JPH02311423A - ドラスタチン13及びそのデヒドロ体 - Google Patents
ドラスタチン13及びそのデヒドロ体Info
- Publication number
- JPH02311423A JPH02311423A JP2105489A JP10548990A JPH02311423A JP H02311423 A JPH02311423 A JP H02311423A JP 2105489 A JP2105489 A JP 2105489A JP 10548990 A JP10548990 A JP 10548990A JP H02311423 A JPH02311423 A JP H02311423A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- per
- dolastatin
- substance
- body weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BIMGQOUOXLLEMX-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 13 Natural products CN1C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C2=O)C(O)CCC2NC(=O)C(=CC)NC(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)OC)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 BIMGQOUOXLLEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 108010045564 dolastatin 13 Proteins 0.000 claims abstract description 29
- BRMNYDXCDQXKEU-YSGASBTCSA-N dolastatin 13 Chemical compound CN1C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)N(C2=O)C=CCC2NC(=O)\C(=C\C)NC(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CO)OC)C(C)OC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 BRMNYDXCDQXKEU-YSGASBTCSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 abstract description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- KUOAZCNKYQPRHR-UHFFFAOYSA-N Dehydrodolastatin 13 Natural products COC(CO)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC1C(C)OC(=O)C(NC(=O)C(Cc2ccccc2)N(C)C(=O)C(Cc3ccccc3)N4C(=CCC(NC(=O)C(=CC)NC1=O)C4=O)O)C(C)C KUOAZCNKYQPRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 abstract description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 abstract description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 abstract 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 241000237967 Aplysia Species 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 6
- 241000221377 Auricularia Species 0.000 description 5
- 241000237379 Dolabella Species 0.000 description 5
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 N,N-disubstituted phenylalanines Chemical class 0.000 description 5
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 5
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 5
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 5
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- UPPBZOFWXKFRHI-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CCCCCC UPPBZOFWXKFRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.CCOC(C)=O INCWELKXTZCRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 240000005928 Pogostemon auricularius Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006629 SLC13A2 Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 2
- 108010027075 dolastatin 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- MNZZKKFBIKYMGP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-hydroxypiperidin-2-one Chemical compound NC1CCC(O)NC1=O MNZZKKFBIKYMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000101006 Aplysia pulmonica Species 0.000 description 1
- 241000237373 Aplysia sp. Species 0.000 description 1
- 241000473391 Archosargus rhomboidalis Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 241000439007 Gaius Species 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001374849 Liparis atlanticus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000997826 Melanocetus johnsonii Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000424092 Nemipterus peronii Species 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- QDQNBKZMEYMOEH-UHFFFAOYSA-H [Ce+3].[Ce+3].OS(O)(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].OS(O)(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O QDQNBKZMEYMOEH-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC.CCOC(C)=O AZLPEJUVWWGLHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002196 fr. b Anatomy 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032197 kyphoscoliotic type 1 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000622 liquid--liquid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、インド洋産の、外皮のよい軟体動物Dola
be目a auriculariaから得られたドラス
タチン13及びデヒドロドラスフチン13と命名された
細胞活動停止性の鎖状デプシベプチドに関し、またドラ
スタチン13を必須の有効成分として含有する医薬製剤
に関し、さらに細胞成長に苦しむ患者の該成長を阻害す
るために該製剤を使用する方法に関するものである。
be目a auriculariaから得られたドラス
タチン13及びデヒドロドラスフチン13と命名された
細胞活動停止性の鎖状デプシベプチドに関し、またドラ
スタチン13を必須の有効成分として含有する医薬製剤
に関し、さらに細胞成長に苦しむ患者の該成長を阻害す
るために該製剤を使用する方法に関するものである。
(従来の技術)
ローマの偉人な自然科学者ガイウス・プリニウスH世(
プリニー・ザ・エルダー)は西暦約60年頃の研究にお
いて、インド洋産のトラベラ属のアメフラシについて始
めて記述している。(ローマ人達はウサギの耳と、この
襟足網動物の耳形の触角の類似性の故に、このアブリン
ト科の軟体動物を始めてアメフラシ(sea hare
、すなわち「海うさぎ」〕と命名した)。しかし、この
インド洋産のトラベラ属動物を近代医学的に考慮したの
はごく最近のことである。ドラスタチン1〜3について
のアメリカ特許4414205(1983年11月8日
)、ドラスタチンA及びBについてのアメリカ特許44
86414(1984年12月4日)、及びドラスタチ
ン10についてのアメリカ特許4816444(198
9年3月28日)を参照されたし。
プリニー・ザ・エルダー)は西暦約60年頃の研究にお
いて、インド洋産のトラベラ属のアメフラシについて始
めて記述している。(ローマ人達はウサギの耳と、この
襟足網動物の耳形の触角の類似性の故に、このアブリン
ト科の軟体動物を始めてアメフラシ(sea hare
、すなわち「海うさぎ」〕と命名した)。しかし、この
インド洋産のトラベラ属動物を近代医学的に考慮したの
はごく最近のことである。ドラスタチン1〜3について
のアメリカ特許4414205(1983年11月8日
)、ドラスタチンA及びBについてのアメリカ特許44
86414(1984年12月4日)、及びドラスタチ
ン10についてのアメリカ特許4816444(198
9年3月28日)を参照されたし。
これらドラスタチンは、活性のあるり、auricu−
1aria成分と対応するものと考えられる。1969
年のi、Wat50n (ハワイ)の学位論文「ハワイ
産アメフラシ、特にり、 auricularia及び
Aplysiapulmonicaの中腸腺毒素の薬理
学、化学及び生物学」 (ミシガン州、アン・アーバー
市ユニバシティー・マイクロフィルムInc、)を参照
されたし。
1aria成分と対応するものと考えられる。1969
年のi、Wat50n (ハワイ)の学位論文「ハワイ
産アメフラシ、特にり、 auricularia及び
Aplysiapulmonicaの中腸腺毒素の薬理
学、化学及び生物学」 (ミシガン州、アン・アーバー
市ユニバシティー・マイクロフィルムInc、)を参照
されたし。
D、 auricularjaのもつ生物学的性質は何
世紀にもわたって追求されたが、このウミアラシのイン
ド洋産のものの抽出物が、アメリカ国立がん研究所(N
CI)のネズミのP388リンパ球白血病(PS系)に
対して有効(生存期間を100%以上延長させる)であ
ることが当研究所において判明したのはようや< 19
72年のことである。それ以来、当研究所はドラスタチ
ン1から10と命名(ただし、該命名はその起源による
ものであって、化学構造上の類似性によるものではない
)された10種の新規で強力な細胞成長阻害物質及び/
又は抗新生物性のペプチドを単離するのに成功した。
世紀にもわたって追求されたが、このウミアラシのイン
ド洋産のものの抽出物が、アメリカ国立がん研究所(N
CI)のネズミのP388リンパ球白血病(PS系)に
対して有効(生存期間を100%以上延長させる)であ
ることが当研究所において判明したのはようや< 19
72年のことである。それ以来、当研究所はドラスタチ
ン1から10と命名(ただし、該命名はその起源による
ものであって、化学構造上の類似性によるものではない
)された10種の新規で強力な細胞成長阻害物質及び/
又は抗新生物性のペプチドを単離するのに成功した。
当初はドラスタチン1が最も活性(最小用量)な抗新生
物剤(l1g/kgでN(jネズミ816メラノーマに
対し33%の治癒率)であった。ドラスタチンの活性の
故に、これらペプチドの単離と構造決定には極めて少量
(100kgから1 mg)のウミアラシが必要であっ
た。次いで、別の物質が単離され、ユニークな鎖式ペン
タペプチドであることが判り、ドラスタチン10と命名
された。このものは、当時では、最も重要なり、aur
iculariaの抗新生物成分で、最も活性(1用量
)な抗新生物剤であった。例えば、ドラスタチン10は
、NCIのヒトのメラノーマ・キセノグラフ(ヌード・
マウス)に対し3.25−26μg/kgで17−67
%の治癒反応を示し、B16メラノーマでは1.44−
11.1μg/kgで42−138の延命率を示し、p
s白血病(ED50= 4.6 x 10−’pg /
ml )には1〜4μg/kgで69−102%の延命
率を示した。
物剤(l1g/kgでN(jネズミ816メラノーマに
対し33%の治癒率)であった。ドラスタチンの活性の
故に、これらペプチドの単離と構造決定には極めて少量
(100kgから1 mg)のウミアラシが必要であっ
た。次いで、別の物質が単離され、ユニークな鎖式ペン
タペプチドであることが判り、ドラスタチン10と命名
された。このものは、当時では、最も重要なり、aur
iculariaの抗新生物成分で、最も活性(1用量
)な抗新生物剤であった。例えば、ドラスタチン10は
、NCIのヒトのメラノーマ・キセノグラフ(ヌード・
マウス)に対し3.25−26μg/kgで17−67
%の治癒反応を示し、B16メラノーマでは1.44−
11.1μg/kgで42−138の延命率を示し、p
s白血病(ED50= 4.6 x 10−’pg /
ml )には1〜4μg/kgで69−102%の延命
率を示した。
これに対して、ドラスタチン15は、EDS。 =0.
0024μg/ mtlでNCIのP388リンパ球白
血病(PS系)(シュミットほか: Experien
ta、 197B、34.659−660参照)Ill
胞系に対し強度に活性である。
0024μg/ mtlでNCIのP388リンパ球白
血病(PS系)(シュミットほか: Experien
ta、 197B、34.659−660参照)Ill
胞系に対し強度に活性である。
このPS系は、種々のタイプのヒト新生物病に対する活
性の優れた予知物である。(ウエンデッティほか; L
loydia s 30.321以下(1967)及び
そこに引用されている文献を参照されたし。〕(発明が
解決しようとする課題) 本発明は、インド洋産の無外皮の軟体動物であるDol
abella auriculariaから抽出され「
ドラスタチン13」と命名された新規かつ有用な細胞制
御物質の発見に関するものである。これと関連のある物
質すなわちジヒドロドラスフチン13もまた開示されて
いる。これらの物質、その合成物及び無毒の薬学的に許
容される誘導体は、アメリカのNCIで使用され一般的
に承認されているプロトコールで測定したときに、認め
得られかつ確認できる水準の細胞成長阻害活性をもつと
ころの有用な医薬製剤に処方することができる。
性の優れた予知物である。(ウエンデッティほか; L
loydia s 30.321以下(1967)及び
そこに引用されている文献を参照されたし。〕(発明が
解決しようとする課題) 本発明は、インド洋産の無外皮の軟体動物であるDol
abella auriculariaから抽出され「
ドラスタチン13」と命名された新規かつ有用な細胞制
御物質の発見に関するものである。これと関連のある物
質すなわちジヒドロドラスフチン13もまた開示されて
いる。これらの物質、その合成物及び無毒の薬学的に許
容される誘導体は、アメリカのNCIで使用され一般的
に承認されているプロトコールで測定したときに、認め
得られかつ確認できる水準の細胞成長阻害活性をもつと
ころの有用な医薬製剤に処方することができる。
従って、本発明の第一の目的は、悪性細胞の生長遅延や
寛解に有用な新規物質を提供することにある。
寛解に有用な新規物質を提供することにある。
他の目的は、ヒトに発生するいろいろな新生物病の治療
や管理に容易かつ有利に使用し得るように、水産動物か
ら細胞生長阻害物質を単離する方法を提供することにあ
る。
や管理に容易かつ有利に使用し得るように、水産動物か
ら細胞生長阻害物質を単離する方法を提供することにあ
る。
更に別の目的は、インド洋産の無外皮の軟体動物たるD
olabella auriculariaから得た特
異的な細胞制御因子、その合成物及び無毒性の薬学的に
活性な誘導体を必須有効成分として含有するところの、
新生物病の治療や管理に有用な薬剤を作る手段や方法を
提供することにある。
olabella auriculariaから得た特
異的な細胞制御因子、その合成物及び無毒性の薬学的に
活性な誘導体を必須有効成分として含有するところの、
新生物病の治療や管理に有用な薬剤を作る手段や方法を
提供することにある。
(課題を解決するための手段)
以上の、及びこれ以外の本発明の目的は以下の実施例な
どから容易に理解されるであろう。
どから容易に理解されるであろう。
(原料動物とその分類学)
Dolabella aurfculariaは、Mo
1lusa門のGa−5tropoday4のΔply
sidae科に属する。H,エンゲルのrZoolog
ische Mededeelingen J (ラ
イデン)24.197−239 (1945)にはDo
labellaの標本の多くのカラー図がある。更に、
この文献には、後に到ってり、 auriculari
aと同定されるようになった種々のDolabella
属のリストがある。それらの種名はり、 agassi
zi、 D、 ander50nii 、 D、has
seltii 。
1lusa門のGa−5tropoday4のΔply
sidae科に属する。H,エンゲルのrZoolog
ische Mededeelingen J (ラ
イデン)24.197−239 (1945)にはDo
labellaの標本の多くのカラー図がある。更に、
この文献には、後に到ってり、 auriculari
aと同定されるようになった種々のDolabella
属のリストがある。それらの種名はり、 agassi
zi、 D、 ander50nii 、 D、has
seltii 。
D、 hemprichii s D、 neira、
、 D、 peronii、。
、 D、 peronii、。
D、 rumphiiXo、 teremidi %
D、 tongana。
D、 tongana。
D、 truncata 、、D、 variegat
a 及びり、 5capulaである。
a 及びり、 5capulaである。
本発明で使用されるDolabella属の外観は、オ
リーブグリーン色で、平均長さが15−20cmの梨の
ような形をしている。前出1!ngelの文献には、世
界中から採集されたDolabella属についての詳
しい記述がある。
リーブグリーン色で、平均長さが15−20cmの梨の
ような形をしている。前出1!ngelの文献には、世
界中から採集されたDolabella属についての詳
しい記述がある。
当初、トラスチン類の単離のために用いたDolabe
lla属はインド洋のモーリシャス島の東部(南緯21
度、東経56度あたり)の海岸の水深4〜5フイートか
ら採取された。このほかフィリピンのネグロス島近辺(
北緯9度、東経123度あたり)からのものも用いられ
た。5ケ所の異なる採集地からのDolabella属
の標本はすべて抗新生物活性を有していた。
lla属はインド洋のモーリシャス島の東部(南緯21
度、東経56度あたり)の海岸の水深4〜5フイートか
ら採取された。このほかフィリピンのネグロス島近辺(
北緯9度、東経123度あたり)からのものも用いられ
た。5ケ所の異なる採集地からのDolabella属
の標本はすべて抗新生物活性を有していた。
(単離と精製)
アメフラシ標品から種々のドラスタチン類を単離し精製
するには、例えば溶媒抽出、分配クロマト、シリカゲル
クロマト、クレープ又はイト−の装置を用いての液々分
布、樹脂への吸着及び溶媒からの再結晶のようないろい
ろな方法が用いられる。
するには、例えば溶媒抽出、分配クロマト、シリカゲル
クロマト、クレープ又はイト−の装置を用いての液々分
布、樹脂への吸着及び溶媒からの再結晶のようないろい
ろな方法が用いられる。
(ドラスタチン13の単離)
D、auricularia (湿潤重量1,000
kg ; 1982年採集)のエタノール−2−プロパ
ツール合併抽出液を、一連の溶媒分布ステップにより活
性メチレンクロイド分画に濃縮する。PSバイオアソセ
ーによる勾配溶出法を用いてのカラムクロマト分離(セ
ファデックス上での立体排除及び分配、シリカゲルでの
分配及び吸着、そしてHPLC)を行って、純ドラスタ
チン13を25.2 mg (1000kgの湿ったア
メフラシから2xlO−’%の収率)を得た。
kg ; 1982年採集)のエタノール−2−プロパ
ツール合併抽出液を、一連の溶媒分布ステップにより活
性メチレンクロイド分画に濃縮する。PSバイオアソセ
ーによる勾配溶出法を用いてのカラムクロマト分離(セ
ファデックス上での立体排除及び分配、シリカゲルでの
分配及び吸着、そしてHPLC)を行って、純ドラスタ
チン13を25.2 mg (1000kgの湿ったア
メフラシから2xlO−’%の収率)を得た。
ドラスタチン13の精製標本は、メチレンクロリド−ヘ
キサンから結晶として得られる。
キサンから結晶として得られる。
10.6mg(収率: 6 x 10−1′%)、mp
286−289℃; 〔α)a+94°(C=0.01
、 CIl:+OH):Rf O,56(90:10
:0.8 CH2C1z−Clholl−HzO) ;
質量スペクトルはチャート1を参照のこと; UV(C
HffOH)λ、mmx (togg) 220 (3
,04)fill;及びIR(NaC1プレート)ニジ
□、3384.3315.2960.2930,173
3.1677.1653.1529.1205.750
及び700cm相。
286−289℃; 〔α)a+94°(C=0.01
、 CIl:+OH):Rf O,56(90:10
:0.8 CH2C1z−Clholl−HzO) ;
質量スペクトルはチャート1を参照のこと; UV(C
HffOH)λ、mmx (togg) 220 (3
,04)fill;及びIR(NaC1プレート)ニジ
□、3384.3315.2960.2930,173
3.1677.1653.1529.1205.750
及び700cm相。
詳細な広域(400MLz) ’ H−及び’ ”C−
NMR及び高解像5P−5IMSビーク・マッケングの
結果から、ドラスタチンエ3の分子式はCa6Hb3H
tO+zである。
NMR及び高解像5P−5IMSビーク・マッケングの
結果から、ドラスタチンエ3の分子式はCa6Hb3H
tO+zである。
’H−、’H−CO5HY、 ’H,13C−COSY
及びIH,IH−リレーcosy実像の組み合わせ
から、8個の控え目なスピン結合系が示され、そのうち
4個は公知のアミノ酸すなわちスレオニン(Thr)、
N−メチルフェニルアラニン(MePhe)及びバリン
(Val、 2単位)である。スレオニン及び2個のバ
リン単位は酸触媒による加水分解(6NHCA、110
°C124時間)生成物のアミノ酸分解からも見出され
た。N、N−ジ置換フェニルアラニンとしての5番目及
び6番目の単位のアサインメントは、NMRの解釈から
判明した。一連の二重及び三重リレー・コヒーレンス・
トランスファー実験(等核リレー)及び感度を高めたヘ
テロ核多重結合相関実験(HMBC)から、後者のPh
e誘導体は、多分Phe−Gluジペプチド前駆体(G
lu−γ−カルボキシアルデヒド)から誘導された新規
な環状へミアセタール体、即ち3−アミノ−6ヒドロキ
シー2−ピペリドン(Ahp)であることがわかった。
及びIH,IH−リレーcosy実像の組み合わせ
から、8個の控え目なスピン結合系が示され、そのうち
4個は公知のアミノ酸すなわちスレオニン(Thr)、
N−メチルフェニルアラニン(MePhe)及びバリン
(Val、 2単位)である。スレオニン及び2個のバ
リン単位は酸触媒による加水分解(6NHCA、110
°C124時間)生成物のアミノ酸分解からも見出され
た。N、N−ジ置換フェニルアラニンとしての5番目及
び6番目の単位のアサインメントは、NMRの解釈から
判明した。一連の二重及び三重リレー・コヒーレンス・
トランスファー実験(等核リレー)及び感度を高めたヘ
テロ核多重結合相関実験(HMBC)から、後者のPh
e誘導体は、多分Phe−Gluジペプチド前駆体(G
lu−γ−カルボキシアルデヒド)から誘導された新規
な環状へミアセタール体、即ち3−アミノ−6ヒドロキ
シー2−ピペリドン(Ahp)であることがわかった。
引続いてのNMR実験により、第7番目の単位は稀なデ
ヒドロアミノ酸、即ち、α、β−デヒドコー2−アミツ
ブクン酸(cis−Abu) (多分子hrの脱水によ
るもの)で、第8番目は2−o−メチルグリセリン酸(
MeG lc) とアサインされた。若干の不明瞭さの
故に、Abuオレフィンは単に一時的にZ−配位とアサ
インされた。Abu及びMeGlcのアサインメントの
i認は)IMBGの実験の結果から得られた。nOeデ
ータを用いてドラスタチン13の配列を知ろうとする最
初の試みは不成功に終わったが、これは多分析り畳み溶
液配座及びnoeのマグニチュードの小さいことに起因
するものであろう。ユニットの正しい配列はHMBCを
用い、そして2つの異なった溶媒(第1表参照)におけ
る実験結果を総合することによって得られた。ジクロロ
メタン−d2を溶媒としてドラスタチン13のいろいろ
なセグメントが確かめられたが、カルボニル領域のシグ
ナルの重複のために、僅か2つのカルボニルのケミカル
シフトが重複しているのみのピリジン−aS中で得たデ
ータを用いる必要があった。
ヒドロアミノ酸、即ち、α、β−デヒドコー2−アミツ
ブクン酸(cis−Abu) (多分子hrの脱水によ
るもの)で、第8番目は2−o−メチルグリセリン酸(
MeG lc) とアサインされた。若干の不明瞭さの
故に、Abuオレフィンは単に一時的にZ−配位とアサ
インされた。Abu及びMeGlcのアサインメントの
i認は)IMBGの実験の結果から得られた。nOeデ
ータを用いてドラスタチン13の配列を知ろうとする最
初の試みは不成功に終わったが、これは多分析り畳み溶
液配座及びnoeのマグニチュードの小さいことに起因
するものであろう。ユニットの正しい配列はHMBCを
用い、そして2つの異なった溶媒(第1表参照)におけ
る実験結果を総合することによって得られた。ジクロロ
メタン−d2を溶媒としてドラスタチン13のいろいろ
なセグメントが確かめられたが、カルボニル領域のシグ
ナルの重複のために、僅か2つのカルボニルのケミカル
シフトが重複しているのみのピリジン−aS中で得たデ
ータを用いる必要があった。
全構造を知る唯一の予測は、174.38ppmのカル
ボニル基がエステルに対応し、そしてその故にThr酵
素に結合しているに違いないということである。得られ
た下記の構造は、後に記載のチャート1に示す配列決定
及びタンデム質量分光測定により確認された。ドラスタ
チン13の構造は下記の如くでRI=OH,1h=Hで
ある。
ボニル基がエステルに対応し、そしてその故にThr酵
素に結合しているに違いないということである。得られ
た下記の構造は、後に記載のチャート1に示す配列決定
及びタンデム質量分光測定により確認された。ドラスタ
チン13の構造は下記の如くでRI=OH,1h=Hで
ある。
3b 3(。
(デヒドロドラスタチン130単離)
インド洋(東アフリカ)で採取したり、 auri−c
ularia 1600kg (湿重量)から、少量(
1,72g)ではあるがPS活性のフラクションを得た
。これを、さらに勾配HPLC(RP8シリカゲル、1
:lメタノール−水−100%メタノールを移動相とし
て使用)により、PSSバイオアッセイ分離してドラス
タチン13を得た。次いで、同一のフラクションからド
ラスタチン13と共に少量成分としてデヒドロドラスタ
チン13を得た。
ularia 1600kg (湿重量)から、少量(
1,72g)ではあるがPS活性のフラクションを得た
。これを、さらに勾配HPLC(RP8シリカゲル、1
:lメタノール−水−100%メタノールを移動相とし
て使用)により、PSSバイオアッセイ分離してドラス
タチン13を得た。次いで、同一のフラクションからド
ラスタチン13と共に少量成分としてデヒドロドラスタ
チン13を得た。
メチレンクロリド−ヘキサンからの結晶(0,74mg
、収率は4 x 10−9χ)は、mp127−132
℃、〔α〕。+38°(C・0,05 、CI、(11
1); Rf 0.64(前述の溶媒系) i H
R5P−3HMS (M +H) ” 888゜44
92 i C4&116□N、0.、としての計算値は
888.450B 。
、収率は4 x 10−9χ)は、mp127−132
℃、〔α〕。+38°(C・0,05 、CI、(11
1); Rf 0.64(前述の溶媒系) i H
R5P−3HMS (M +H) ” 888゜44
92 i C4&116□N、0.、としての計算値は
888.450B 。
UV(CH30H) λwax (logg) 2
20 (3,11)nm i I R(NaC1!プレ
ート)ニジ、、、 3382.3311.2960.2
930、1732.1678.1653.1530.1
467.1202.750及び700cm ””。
20 (3,11)nm i I R(NaC1!プレ
ート)ニジ、、、 3382.3311.2960.2
930、1732.1678.1653.1530.1
467.1202.750及び700cm ””。
詳細な高領域(400MHz) ’ H−及び’ ”C
−NMR及び高分解能SP−SIMSピーク・マツチン
グの結果から、デヒドロドラスタチン13に対しC46
H6□N7oz の分子式が与えられた。デヒドロドラ
スタチン13の構造アサインのためにIH−1’ll−
C05Y 、 ’H−1” c−cosy、及び’1I
−1’l+−リレーC05Y (パックスほか: J
、Magn、Res、62.306−320 %−19
85)実験の組み合わせが用いられた。
−NMR及び高分解能SP−SIMSピーク・マツチン
グの結果から、デヒドロドラスタチン13に対しC46
H6□N7oz の分子式が与えられた。デヒドロドラ
スタチン13の構造アサインのためにIH−1’ll−
C05Y 、 ’H−1” c−cosy、及び’1I
−1’l+−リレーC05Y (パックスほか: J
、Magn、Res、62.306−320 %−19
85)実験の組み合わせが用いられた。
ドラスタチン13の構造が判明した以上、デヒドロドラ
スタチン13は、ドラスタチン13のAphデヒドロ体
であって下記のような構造を有することは、NMI?及
びスペクトル研究の組み合わせから明瞭である。これら
2つのデブシペプチドのIH−及び” C−NMRスペ
クトルは、Ahpシグナル及び7.42 (H−2)の
Val−2のアミドプロトン(これはデヒドロ化により
1 ppm上方ヘシフトする)の点を除いて、はとんど
同一である。後者のシフトはドラスタチン13における
H−4と0−15の間の水素結合をあられす。デヒドロ
ドラスタチンに与えられた構造は次のようである。
スタチン13は、ドラスタチン13のAphデヒドロ体
であって下記のような構造を有することは、NMI?及
びスペクトル研究の組み合わせから明瞭である。これら
2つのデブシペプチドのIH−及び” C−NMRスペ
クトルは、Ahpシグナル及び7.42 (H−2)の
Val−2のアミドプロトン(これはデヒドロ化により
1 ppm上方ヘシフトする)の点を除いて、はとんど
同一である。後者のシフトはドラスタチン13における
H−4と0−15の間の水素結合をあられす。デヒドロ
ドラスタチンに与えられた構造は次のようである。
ただし、R1・R2・Δ14+15である。
3b 3C。
次の第1表は、CD2C12溶液中でのドラスタチン1
3の1■−及び”C−NMRアサインメント及び若干の
noe 、及びCD2CI2並びにC3DSN溶液から
のHMBC相関を示す。ただし多重性のよいところはシ
グナルの重複のため決定できなかった。また、ケミカル
シフト値(#)は相互変換可能である。
3の1■−及び”C−NMRアサインメント及び若干の
noe 、及びCD2CI2並びにC3DSN溶液から
のHMBC相関を示す。ただし多重性のよいところはシ
グナルの重複のため決定できなかった。また、ケミカル
シフト値(#)は相互変換可能である。
」1
〃”C(mult、) ’H(multl、 J 01
z) ) nOe IIM
BcValt 2 174.38 3 59、Q5 4.18 t、 7.5
2.3a、 3b、 3<、5−
3a 30.93 2.02 oct、 6.8
4 3.3b、 3c3b
19.26 0.92 a、 6.7.38
3.3a、 3c3c 19
.59 0.95 d、 6.9.311’
3.3a、 3b4
7.42 3a
5.6MePhe 5 171.86 6 62.39 5.28
5.6a、6b6a 34.14
3.85 dd、 14.0.2.8 62.8
1 dd、 14.0.11.5 6.6c
6.6b、 6c6b 137.96 6c 129.72 7.35
6a、 6d、 6e6d 129
.31 7.36
6b、6c6a 127.55 7.26
1x17b 3
1.69 2.89 s、 3H−6,8Phe
8 172.49 9 51.46 5.07 dd、 11.2.5.
0 9a、9c、15 8,9a、9b、11
.+59a 35.27 2.93 dd、 +4
.6.11.2 9c、 15 B、
9.9112.09 dd、 14.6.4.8
9.9b9b 136.28 9c 129.55 6.84dd、7.7.2.1
9.9a、15 9a、!k1.9c’
kl 128.69 7.24
9b、曳9e 127.30
7.23 9d
Mρ 11 171.1lffi 12 49.52 4.05
1113 22.21 2.21dq、
3.0,14.6 15.16 11,1
2.14,151.68 14 29.80 1.85 ddd、 14.0.
5.0.2.6 121.59 15 75.85 5.22 9.
Qa、9c、12 11,1315a
3.98 16 7.12 d、 9.5 1
9 12.17ΔAbu 17 163
.78 18 129.53 18a 134.+5 6.76 brq、 7.0
1?、 18b18b 1
3.24 1.66d、?、Q、311 19
17.18.18a、 2岨19
7.99 br s 16.21.2
3.29 20霜r 20 169.94 21 55.40 4.90 d、 10.4
Zl!b 否、 22.22b、
2422 73.96 5.24
3Z2a 21.06 1.41d、6.8.31
1 21 ’ 21.2223
6.72 d、 10.4 19.
26 鍬Val、 24 172.56 25 61.93 4.01
24.25a、 25b25a 29.
59 2.41 oct、 6.9 Z3.
26 24.25.25b、 25c25b
19.42 1.13 d、 6.9.3H25,2
5a、 25c25c 19.EI2 1.11 d
、 6.9.3H25,25a、 25c26
7.3B 25a、 25b
25.25a、 27VJle 27 1
72.82 28 83.43 3.74 t、 1.8
28b で、28b28a 58.23
3.38g、3)1 28 28
29 63.09 4.01 3.63 ddd、 12.0.4.7.1.829b
η、28心 4.42 t、
5.1 19.29 29本発明の理解
を更に助けるため、実験方法を更に詳細に次に示す。
z) ) nOe IIM
BcValt 2 174.38 3 59、Q5 4.18 t、 7.5
2.3a、 3b、 3<、5−
3a 30.93 2.02 oct、 6.8
4 3.3b、 3c3b
19.26 0.92 a、 6.7.38
3.3a、 3c3c 19
.59 0.95 d、 6.9.311’
3.3a、 3b4
7.42 3a
5.6MePhe 5 171.86 6 62.39 5.28
5.6a、6b6a 34.14
3.85 dd、 14.0.2.8 62.8
1 dd、 14.0.11.5 6.6c
6.6b、 6c6b 137.96 6c 129.72 7.35
6a、 6d、 6e6d 129
.31 7.36
6b、6c6a 127.55 7.26
1x17b 3
1.69 2.89 s、 3H−6,8Phe
8 172.49 9 51.46 5.07 dd、 11.2.5.
0 9a、9c、15 8,9a、9b、11
.+59a 35.27 2.93 dd、 +4
.6.11.2 9c、 15 B、
9.9112.09 dd、 14.6.4.8
9.9b9b 136.28 9c 129.55 6.84dd、7.7.2.1
9.9a、15 9a、!k1.9c’
kl 128.69 7.24
9b、曳9e 127.30
7.23 9d
Mρ 11 171.1lffi 12 49.52 4.05
1113 22.21 2.21dq、
3.0,14.6 15.16 11,1
2.14,151.68 14 29.80 1.85 ddd、 14.0.
5.0.2.6 121.59 15 75.85 5.22 9.
Qa、9c、12 11,1315a
3.98 16 7.12 d、 9.5 1
9 12.17ΔAbu 17 163
.78 18 129.53 18a 134.+5 6.76 brq、 7.0
1?、 18b18b 1
3.24 1.66d、?、Q、311 19
17.18.18a、 2岨19
7.99 br s 16.21.2
3.29 20霜r 20 169.94 21 55.40 4.90 d、 10.4
Zl!b 否、 22.22b、
2422 73.96 5.24
3Z2a 21.06 1.41d、6.8.31
1 21 ’ 21.2223
6.72 d、 10.4 19.
26 鍬Val、 24 172.56 25 61.93 4.01
24.25a、 25b25a 29.
59 2.41 oct、 6.9 Z3.
26 24.25.25b、 25c25b
19.42 1.13 d、 6.9.3H25,2
5a、 25c25c 19.EI2 1.11 d
、 6.9.3H25,25a、 25c26
7.3B 25a、 25b
25.25a、 27VJle 27 1
72.82 28 83.43 3.74 t、 1.8
28b で、28b28a 58.23
3.38g、3)1 28 28
29 63.09 4.01 3.63 ddd、 12.0.4.7.1.829b
η、28心 4.42 t、
5.1 19.29 29本発明の理解
を更に助けるため、実験方法を更に詳細に次に示す。
(一般的方法)
クロマトに使用する溶媒は再蒸留する。ゲル透過クロマ
ト及び分配クロマトに用いるセファデックスLl(−2
0(25−100μ)はスウェーデン、ウプサラ市のフ
ァルマシア・ファイン・ケミカルズABから入手。ギル
マンHM UV−可視ホロクローム検出器に接続するギ
ルマンFC−200レース・トランク及びFC−80マ
イクロフラソシヨネーターをクロマト分配実験用に使用
した。シリカゲルを用いてのカラムクロマト処理では、
E、メルク(ダルムシュタット)から捉法されている7
0−230メソシユ又はシリカゲル60のプレバックカ
ラムを用いた。
ト及び分配クロマトに用いるセファデックスLl(−2
0(25−100μ)はスウェーデン、ウプサラ市のフ
ァルマシア・ファイン・ケミカルズABから入手。ギル
マンHM UV−可視ホロクローム検出器に接続するギ
ルマンFC−200レース・トランク及びFC−80マ
イクロフラソシヨネーターをクロマト分配実験用に使用
した。シリカゲルを用いてのカラムクロマト処理では、
E、メルク(ダルムシュタット)から捉法されている7
0−230メソシユ又はシリカゲル60のプレバックカ
ラムを用いた。
バラティシルM 9101500os−2(c−18逆
相)カラム(内径9.4mm x 500mm) にュ
ージャージー州りリフトンのワットマンInc、から入
手できる)をHPLCに使用した。
相)カラム(内径9.4mm x 500mm) にュ
ージャージー州りリフトンのワットマンInc、から入
手できる)をHPLCに使用した。
分離用の層プレートもまたワットマンから入手でき、ま
たTLC用のシリカゲルGFユニプレートはプラウエア
州ニューアークのアナルテフクInc、から入手できる
。TLCプレートは紫外線照射し、アニスアルデヒド−
酢酸−硫酸スプレー(約105℃に10分間加熱)また
は硫酸セリウム−硫酸(10分間加熱)で展開する。
たTLC用のシリカゲルGFユニプレートはプラウエア
州ニューアークのアナルテフクInc、から入手できる
。TLCプレートは紫外線照射し、アニスアルデヒド−
酢酸−硫酸スプレー(約105℃に10分間加熱)また
は硫酸セリウム−硫酸(10分間加熱)で展開する。
アミノ酸分析はベックマンのモデル121ユニツトで行
う。紫外スペクトルは、HP7225プロッターを備え
たヒユーレット・パソカード8450A UV/VIS
分光光度計を用いて記録する。
う。紫外スペクトルは、HP7225プロッターを備え
たヒユーレット・パソカード8450A UV/VIS
分光光度計を用いて記録する。
赤外スペツクルはニコレMX−I FT 機器に記録す
る。高分解能SP−SIMS質量スペクトルはV、G、
アナライザーMM ZAB−2F及びクラトスMS−5
0)リプルアナライザー質量分光器を用いて得る。高分
解能電子衝撃質量スペクトル(m/m 10.000)
は、CADスペクトルと共にクラトスMS−80及びM
S−50機器に記録する。適当な誘導体のガスクロマド
質量分光測定(GC−MS)は、J&−溶融シリカDB
−5(0,243mm x 30cm)のカラムを用い
て行う。引き続いてのGC−MSは、化学的イオン化C
m/m 1000、NH3試薬)、低分解能(m/m
1000>及び高分解能(m/m 3000)の電子衝
撃法を用いる。NMR実験(ブランカ−5−mm ’H
”C二重変換可能プローブヘッドを用いての種々の溶媒
での)は、IH−及び’ ”C−NMRに対しそれぞれ
400.13及び100.62 MHzで作動するAS
PECT 3000電算機及びパルスプログラマ−と共
にブラソカーAM−400のナロー・ボア・スペクトロ
メーターを用いて行う。
る。高分解能SP−SIMS質量スペクトルはV、G、
アナライザーMM ZAB−2F及びクラトスMS−5
0)リプルアナライザー質量分光器を用いて得る。高分
解能電子衝撃質量スペクトル(m/m 10.000)
は、CADスペクトルと共にクラトスMS−80及びM
S−50機器に記録する。適当な誘導体のガスクロマド
質量分光測定(GC−MS)は、J&−溶融シリカDB
−5(0,243mm x 30cm)のカラムを用い
て行う。引き続いてのGC−MSは、化学的イオン化C
m/m 1000、NH3試薬)、低分解能(m/m
1000>及び高分解能(m/m 3000)の電子衝
撃法を用いる。NMR実験(ブランカ−5−mm ’H
”C二重変換可能プローブヘッドを用いての種々の溶媒
での)は、IH−及び’ ”C−NMRに対しそれぞれ
400.13及び100.62 MHzで作動するAS
PECT 3000電算機及びパルスプログラマ−と共
にブラソカーAM−400のナロー・ボア・スペクトロ
メーターを用いて行う。
(原料の採取、抽出及び予備実験)
当初は西部インド洋(モーリシャス島)のアメフラシ(
D、 auricularia)を1972年10月に
採取した。1975年3月までに、NCIのP388リ
ンパ細胞白血病(PS系)に対するエタノール抽出物の
確実な活性が確立し、T/C235(60(lag)か
ら167(176mg/kg)と判明した。その後に採
取したアメフラシについての一連の同様な抽出物も同等
の結果を与えた。ここに述べた実験は、エタノール中に
保存した1982年の採取孔(同一地方)について行っ
た。動物(1000kg) とエタノール保存品の総量
は700ガロンである。
D、 auricularia)を1972年10月に
採取した。1975年3月までに、NCIのP388リ
ンパ細胞白血病(PS系)に対するエタノール抽出物の
確実な活性が確立し、T/C235(60(lag)か
ら167(176mg/kg)と判明した。その後に採
取したアメフラシについての一連の同様な抽出物も同等
の結果を与えた。ここに述べた実験は、エタノール中に
保存した1982年の採取孔(同一地方)について行っ
た。動物(1000kg) とエタノール保存品の総量
は700ガロンである。
抽出及び溶媒分配の後、大スケールの分取HPLCのた
めのメチレンクロリド濃縮物2.75kgが得られる。
めのメチレンクロリド濃縮物2.75kgが得られる。
シリカゲル(ダビシル633.200−400メツシユ
、7:3のヘキサン−酢酸エチル中にスラリーバックさ
れている)を用いて2つのカラムを並列(6”xlo’
)にパックする。濃色(濃緑)の濃縮物2.75kgを
酢酸エチル2ガロンに熔かし、次の溶媒勾配を毎時60
〜72リツトル用いてカラムにポンプで送りクロマト処
理する。
、7:3のヘキサン−酢酸エチル中にスラリーバックさ
れている)を用いて2つのカラムを並列(6”xlo’
)にパックする。濃色(濃緑)の濃縮物2.75kgを
酢酸エチル2ガロンに熔かし、次の溶媒勾配を毎時60
〜72リツトル用いてカラムにポンプで送りクロマト処
理する。
フラクション
?名相剤 (番号
>mリットル No、 g 70/30ヘキサン・酢酸エチル 200
1 64・960/40
120 2〜828250・50
240 8〜9781
0〜14 160.1 15〜1658 17〜18 72.2 100χ 酢酸エチル 120
19〜21 74.922〜25 70.6 951510.7酢酸エチル・メタノール・水 120
26〜28 156.429〜31 50
.5 83/17/1.4酢酸エチル・メタノール・水240
32〜35 42.736〜3B 50.3 39 66.2 41〜45(A) 132 67/33/25酢酸エチル・メタノール・水 240
46〜50 (B) 7252〜55 209
.5 5015015酢酸:L+ル・/’ 夕)−ルー水
56〜605645/45/ICm1llx−
f−ルー メタ/−ルー水 61〜65 1
0066〜69 30.5 各フラクションを溶媒20リツトルで溶離し、(TLC
で)比較できるフラクションを合併する。
>mリットル No、 g 70/30ヘキサン・酢酸エチル 200
1 64・960/40
120 2〜828250・50
240 8〜9781
0〜14 160.1 15〜1658 17〜18 72.2 100χ 酢酸エチル 120
19〜21 74.922〜25 70.6 951510.7酢酸エチル・メタノール・水 120
26〜28 156.429〜31 50
.5 83/17/1.4酢酸エチル・メタノール・水240
32〜35 42.736〜3B 50.3 39 66.2 41〜45(A) 132 67/33/25酢酸エチル・メタノール・水 240
46〜50 (B) 7252〜55 209
.5 5015015酢酸:L+ル・/’ 夕)−ルー水
56〜605645/45/ICm1llx−
f−ルー メタ/−ルー水 61〜65 1
0066〜69 30.5 各フラクションを溶媒20リツトルで溶離し、(TLC
で)比較できるフラクションを合併する。
(ドラスタチン13の単離)
分取NPLCフラクションのうち、次の二つが2388
系に対し優れた活性を示した。すなわち、フラクション
A (132,Og PS T/C毒性→30165−
7.5mg/kg及びEDS6 < 10−9及びフラ
クションB(72,0g 、 PS T/C毒性−35
で141−8.7 mg/kg及びED、。<10−”
)。フラクションを合併し乾燥して190.4gとする
。主要部分(152g)は、次のチャート(その1,2
及び3)に示すように処理する。
系に対し優れた活性を示した。すなわち、フラクション
A (132,Og PS T/C毒性→30165−
7.5mg/kg及びEDS6 < 10−9及びフラ
クションB(72,0g 、 PS T/C毒性−35
で141−8.7 mg/kg及びED、。<10−”
)。フラクションを合併し乾燥して190.4gとする
。主要部分(152g)は、次のチャート(その1,2
及び3)に示すように処理する。
分離Lヒ」二は辺1)
フラクション八(38g)
T/C(mg)、有毒性−16,5(30−7,5)2
.4g 7.9g 4.1g 3.
9g 1.7g 5.9g 0.6gEDS。
3.4xlO−’ 2.3xlO−1,50,
251,12,4T/C(mg) 有毒性
有毒性(29→3.6) (22→2.7)0.3
95g 0.771g 1.44g
0.359g 0.580gED50
1.9xlO” 1.9xlO−” 1.9xlO
−” 57 56T/C(mg) 有毒
性−138有毒性 有毒性−140有毒性 有毒
性(13−3,2) (11−2,7) (11−
2,7) (9,3−1,17) (17−2,1
)廻P昭二Σμ≦1) お、8mg 155.8mg ドラスタチン13 ドラスタチン10ゝ チャート
その3) フラクションN−1(0,359g) 50mg 43mg ED50 2.5 x 10−” 3.8 x
10−”17.5mg ED、。 3.0 x 10” (9,2mg) ドラスタチン13 廻胆昭二二に部1) フラクションA+8 (152g) 1.78g 6.87g 12.5gED
、。 約10−’ 10−”〜io−’
io−’0.66g 0.50g 1.
田g 0077g 、 1.10g
0.44gEDs。1.5xlo−’ 2.7xl
O−’ 2.7xlO−’ 1.7xlO−’
2.5xlO−33xlO−”T/C有毒性−120を
毒性 有毒性 有毒性−150有毒性→131 11
9→119(5−0,63) (6−0,75)
(6,8−0,85) (8,8−t、D (M、
D (6,6−0,83)578.4mg
695.7mgED50 2.1
x 10−3.4 x 10−’分11ヒ」二餐9五) 合併フラクション j+ k(1,27g)[1D50
7.2 x 10 2.9 x 10−’
5.9 x 10−”EDsa 1
.5 x 10−” 1.4 x 10−’
ドラスタチン13及びデヒドロドラスフチン13を上述
のようなウミアラシから単離し精製するには種々の方法
がある。
.4g 7.9g 4.1g 3.
9g 1.7g 5.9g 0.6gEDS。
3.4xlO−’ 2.3xlO−1,50,
251,12,4T/C(mg) 有毒性
有毒性(29→3.6) (22→2.7)0.3
95g 0.771g 1.44g
0.359g 0.580gED50
1.9xlO” 1.9xlO−” 1.9xlO
−” 57 56T/C(mg) 有毒
性−138有毒性 有毒性−140有毒性 有毒
性(13−3,2) (11−2,7) (11−
2,7) (9,3−1,17) (17−2,1
)廻P昭二Σμ≦1) お、8mg 155.8mg ドラスタチン13 ドラスタチン10ゝ チャート
その3) フラクションN−1(0,359g) 50mg 43mg ED50 2.5 x 10−” 3.8 x
10−”17.5mg ED、。 3.0 x 10” (9,2mg) ドラスタチン13 廻胆昭二二に部1) フラクションA+8 (152g) 1.78g 6.87g 12.5gED
、。 約10−’ 10−”〜io−’
io−’0.66g 0.50g 1.
田g 0077g 、 1.10g
0.44gEDs。1.5xlo−’ 2.7xl
O−’ 2.7xlO−’ 1.7xlO−’
2.5xlO−33xlO−”T/C有毒性−120を
毒性 有毒性 有毒性−150有毒性→131 11
9→119(5−0,63) (6−0,75)
(6,8−0,85) (8,8−t、D (M、
D (6,6−0,83)578.4mg
695.7mgED50 2.1
x 10−3.4 x 10−’分11ヒ」二餐9五) 合併フラクション j+ k(1,27g)[1D50
7.2 x 10 2.9 x 10−’
5.9 x 10−”EDsa 1
.5 x 10−” 1.4 x 10−’
ドラスタチン13及びデヒドロドラスフチン13を上述
のようなウミアラシから単離し精製するには種々の方法
がある。
本発明の好ましい実施態様では、フラクション(A十B
)の38gをセファデックスL)I−20(10x12
0cm )カラム上で1:1メチレンクロリド−メタノ
ールでクロマト処理する。同様のフラクションを合併し
たものは、既述の分離チャート(その1)に示すように
、フラクションC−3を与える。
)の38gをセファデックスL)I−20(10x12
0cm )カラム上で1:1メチレンクロリド−メタノ
ールでクロマト処理する。同様のフラクションを合併し
たものは、既述の分離チャート(その1)に示すように
、フラクションC−3を与える。
インビボで活性なフラクションp及びEを合併しシリカ
ゲルカラムクロマトを用いて、2つの等量(各6.0g
)に分ける。
ゲルカラムクロマトを用いて、2つの等量(各6.0g
)に分ける。
1−1シリーズは、さらに990 : 10 : Ol
−100:100:1の酢酸エチル−メタノール−水の
勾配を用いる乾性カラムクロマト処理により活性フラク
ションに、L及び門とする。同様なI−2シリーズもま
た99:1−1:1勾配のメチレンクロリド−メタノー
ルを用いる乾性カラムクロマト処理により活性フラクシ
ョンNとする。フラクションに、L及び門を合併しく2
.6 g) 、99: 1−1:1メチレンクロリド−
メタノールを用いる乾性カラムシリカゲルクロマト処理
により、処理チャート(その2)に詳述するように、活
性フラクション0〜S(1,15g)とする。活性フラ
クションO−3を合併し、再び99:l−4:1メチレ
ンクロリド−メタノールを用いてシリカゲルカラム上で
分離し、flからflOの10フラクシヨンに分離する
。フラクションf6 (155,8mg)をさらに99
:1−1:1酢酸エチル−メタ少−ルを用いるシリカゲ
ル(湿性)カラム上で分離シテ、f6−1のほかに活性
フラクションV及び−とする。■と賀のフラクションを
合併しく7.4mg)、次の3工程により最終的分離を
行う。すなわち、まず9:1:0.8メチレンクロリド
−メタノール−水による分取TLC、次いで9 : 1
: 0.1#酸エチル−メタノール−水を用いて同様
に処理し、最後に5:5:1ヘキサン−メチレンクロリ
ド−メタノールによるセファデックスL)l−20を用
いて分配クロマトグラフィーを行う、このようにして[
1シリースから5.0mgのドラスタチン10を得る。
−100:100:1の酢酸エチル−メタノール−水の
勾配を用いる乾性カラムクロマト処理により活性フラク
ションに、L及び門とする。同様なI−2シリーズもま
た99:1−1:1勾配のメチレンクロリド−メタノー
ルを用いる乾性カラムクロマト処理により活性フラクシ
ョンNとする。フラクションに、L及び門を合併しく2
.6 g) 、99: 1−1:1メチレンクロリド−
メタノールを用いる乾性カラムシリカゲルクロマト処理
により、処理チャート(その2)に詳述するように、活
性フラクション0〜S(1,15g)とする。活性フラ
クションO−3を合併し、再び99:l−4:1メチレ
ンクロリド−メタノールを用いてシリカゲルカラム上で
分離し、flからflOの10フラクシヨンに分離する
。フラクションf6 (155,8mg)をさらに99
:1−1:1酢酸エチル−メタ少−ルを用いるシリカゲ
ル(湿性)カラム上で分離シテ、f6−1のほかに活性
フラクションV及び−とする。■と賀のフラクションを
合併しく7.4mg)、次の3工程により最終的分離を
行う。すなわち、まず9:1:0.8メチレンクロリド
−メタノール−水による分取TLC、次いで9 : 1
: 0.1#酸エチル−メタノール−水を用いて同様
に処理し、最後に5:5:1ヘキサン−メチレンクロリ
ド−メタノールによるセファデックスL)l−20を用
いて分配クロマトグラフィーを行う、このようにして[
1シリースから5.0mgのドラスタチン10を得る。
一方、フラクションf5(33,8mg) (その2
)を99:1−4:1酢酸エチル−メタノール−水(水
ハO,1%)を用いて、シリカゲルでクロマト処理しフ
ラクションf5−2 (13mg ; ED50= 2
.2 X 10−’)を得る。このフラクションをTL
C分析によりフラクションf6−1 (20,9mg;
ED50=1.6 xlo−”) と合併する。f
5−2とf6−1の合併フラクションを、ドラスタチン
IOの分離用のチャート(その5)に示すと同様の3つ
のステップに付し、結晶性のドラスタチン13 (ED
50 = 1.3 x 10−”) 6.4 mgを得
る。
)を99:1−4:1酢酸エチル−メタノール−水(水
ハO,1%)を用いて、シリカゲルでクロマト処理しフ
ラクションf5−2 (13mg ; ED50= 2
.2 X 10−’)を得る。このフラクションをTL
C分析によりフラクションf6−1 (20,9mg;
ED50=1.6 xlo−”) と合併する。f
5−2とf6−1の合併フラクションを、ドラスタチン
IOの分離用のチャート(その5)に示すと同様の3つ
のステップに付し、結晶性のドラスタチン13 (ED
50 = 1.3 x 10−”) 6.4 mgを得
る。
その1におけるI−2シリースから、さらにドラスタチ
ン13が得られる。I−2シリースについて分離を続行
して、フラクションN−1(0,359g )を得る。
ン13が得られる。I−2シリースについて分離を続行
して、フラクションN−1(0,359g )を得る。
フラクションN〜1を445:1ヘキサン−メチレンク
ロリド−メタノールを用いてのセファデックスL)l−
20分配クロマト処理に付し、その3に示すような2つ
のフラクションf2及びf3を得る。これらを合併しく
93mg) 、99 : 1−4 :1メチレンクロリ
ド−メタノールでシリカゲルカラムクロマト処理して活
性フラクションf2(17,5mg)を得る。1:1−
971メタノール−水を用いる逆相(パーティシル−1
0,0DS−2)のHPLC分離により結晶性のドラス
タチン13 (9,2mg)を得る。
ロリド−メタノールを用いてのセファデックスL)l−
20分配クロマト処理に付し、その3に示すような2つ
のフラクションf2及びf3を得る。これらを合併しく
93mg) 、99 : 1−4 :1メチレンクロリ
ド−メタノールでシリカゲルカラムクロマト処理して活
性フラクションf2(17,5mg)を得る。1:1−
971メタノール−水を用いる逆相(パーティシル−1
0,0DS−2)のHPLC分離により結晶性のドラス
タチン13 (9,2mg)を得る。
フラクションAとB (152g)の大部分を、上記の
分離チャート (その1〜3)に示すように、5つの1
:1のメチレンクロリド−メタノールの部分にセファデ
ックスLH−20のカラム(10x120cm)でクロ
マト処理する。活性フラクションを合併し、シリカゲル
のカラム(4,5x80cm; 1.2kg)及び段階
勾配のメチレンクロリド−メタノール(4!hl 、2
3:2.9:1.22:3.17:3.4:1.1:1
及び最後に100χメタノール)を用いて分離して活性
フラクションb(6,87g)を得る。このフラクショ
ンbを、99:l−1:1のメチレンクロリド−メタノ
ール勾配を用いてシリカゲル(乾燥品)で再クロマト処
理する。得た活性フラクションd=i (4,6g)
G合併し、99:1→1:1の酢酸エチル−メタノール
勾配を用いてシリカゲル(乾燥カラム)でクロマト処理
して活性フラクションj及びk (1,27g)を得
る。両フラクション(j及びkを合併)を5:5:1ヘ
キサン−メチレンクロリド−メタノール分配系を用いて
セファデックスLH−20上でクロマト処理してフラク
ションmをうる。このフラクションmを99:1→1:
1のメチレンクロリド−メタノール勾配を用いシリカゲ
ル(サイズB、メルク社のプレバンク)上で分離して活
性成分o−1(58,5mg)、o−2(20,6mg
)及びo (91、6mg) とする。ここでフラクシ
ョンOは2つの部分で使用する。
分離チャート (その1〜3)に示すように、5つの1
:1のメチレンクロリド−メタノールの部分にセファデ
ックスLH−20のカラム(10x120cm)でクロ
マト処理する。活性フラクションを合併し、シリカゲル
のカラム(4,5x80cm; 1.2kg)及び段階
勾配のメチレンクロリド−メタノール(4!hl 、2
3:2.9:1.22:3.17:3.4:1.1:1
及び最後に100χメタノール)を用いて分離して活性
フラクションb(6,87g)を得る。このフラクショ
ンbを、99:l−1:1のメチレンクロリド−メタノ
ール勾配を用いてシリカゲル(乾燥品)で再クロマト処
理する。得た活性フラクションd=i (4,6g)
G合併し、99:1→1:1の酢酸エチル−メタノール
勾配を用いてシリカゲル(乾燥カラム)でクロマト処理
して活性フラクションj及びk (1,27g)を得
る。両フラクション(j及びkを合併)を5:5:1ヘ
キサン−メチレンクロリド−メタノール分配系を用いて
セファデックスLH−20上でクロマト処理してフラク
ションmをうる。このフラクションmを99:1→1:
1のメチレンクロリド−メタノール勾配を用いシリカゲ
ル(サイズB、メルク社のプレバンク)上で分離して活
性成分o−1(58,5mg)、o−2(20,6mg
)及びo (91、6mg) とする。ここでフラクシ
ョンOは2つの部分で使用する。
フラクションp及びqを、分取TLC(90:10:1
酢酸エチル−メタノール−水の移動相)を用いて平行的
に精製し、次いで5:5:1ヘキサン・メチレンクロリ
ド−メタノール、5:5:1ヘキサン−酢酸エチル−メ
タノール及び最後は575:1ヘキサン−トルエン−メ
タノール溶媒系で逐次セファデックスLH−20分配を
行う。フラクションpは8.6mgの、フラクションq
は11.3mgの純ドラスタチン10を与え、総収量は
28.7 mgで、メチレンクロリド−メタノールから
無定形で無色の粉末、mp107−112℃、となる。
酢酸エチル−メタノール−水の移動相)を用いて平行的
に精製し、次いで5:5:1ヘキサン・メチレンクロリ
ド−メタノール、5:5:1ヘキサン−酢酸エチル−メ
タノール及び最後は575:1ヘキサン−トルエン−メ
タノール溶媒系で逐次セファデックスLH−20分配を
行う。フラクションpは8.6mgの、フラクションq
は11.3mgの純ドラスタチン10を与え、総収量は
28.7 mgで、メチレンクロリド−メタノールから
無定形で無色の粉末、mp107−112℃、となる。
活性フラクションo−2(20,6mg;ED50=1
.5x 10−”)を1:1→9:1メタノール−水で
逆相HPLC(ODS−2)により分離してドラスタチ
ン13の結晶9.6mgを得る。
.5x 10−”)を1:1→9:1メタノール−水で
逆相HPLC(ODS−2)により分離してドラスタチ
ン13の結晶9.6mgを得る。
高度に活性なフラクションlを、99:1−1:1のメ
チレンクロリド−メタノール勾配を用いてシリカゲル(
サイズB1メルク社のプレパック)上で分離して活性フ
ラクションf4 (12,8mg、 ED50=7.2
xlO−’)を分離チャート(その3)に示すように得
る。得られた活性フラクションを1:1→9:1のメタ
ノール−水勾配でHPLC(シリカゲルODS〜2カラ
ム)を用いて最終的に分離する。以上の方法で、6.2
mgの純ドラスタチン13を得た。
チレンクロリド−メタノール勾配を用いてシリカゲル(
サイズB1メルク社のプレパック)上で分離して活性フ
ラクションf4 (12,8mg、 ED50=7.2
xlO−’)を分離チャート(その3)に示すように得
る。得られた活性フラクションを1:1→9:1のメタ
ノール−水勾配でHPLC(シリカゲルODS〜2カラ
ム)を用いて最終的に分離する。以上の方法で、6.2
mgの純ドラスタチン13を得た。
ドラスタチン13の構造は該述の如くであり、そのスペ
クトル値とHMBCの相関関係は第1表に記載の通りで
ある。
クトル値とHMBCの相関関係は第1表に記載の通りで
ある。
ドラスタチンやその合成品及びその薬学的に活性で生理
的に禁避でない誘導体の投与は、例えば急性骨髄性白血
病、急性リンパ性白血病、悪性メラノーマ、肺がん、神
経芽腫、肺の小細胞がん、胸部がん、結腸がん、卵巣が
ん、膀胱がん等のヒトや動物の新生物病の治療に用いら
れる。
的に禁避でない誘導体の投与は、例えば急性骨髄性白血
病、急性リンパ性白血病、悪性メラノーマ、肺がん、神
経芽腫、肺の小細胞がん、胸部がん、結腸がん、卵巣が
ん、膀胱がん等のヒトや動物の新生物病の治療に用いら
れる。
投与量は、新生物病のタイプや、年齢、健康状態、体重
のような患者の状態、同時に行われている治療法及び治
療の頻度と比率といった要因に依存する。
のような患者の状態、同時に行われている治療法及び治
療の頻度と比率といった要因に依存する。
例えば、患者の体重1kg当りの活性成分のmgで表し
た量は、静脈注射では0.1から約20mg、筋肉内注
射では1から50mg、経口投与では約5から100m
g、経鼻吸入では5から約100mg、そしてエアゾル
の場合は5から約100mgである。
た量は、静脈注射では0.1から約20mg、筋肉内注
射では1から50mg、経口投与では約5から100m
g、経鼻吸入では5から約100mg、そしてエアゾル
の場合は5から約100mgである。
濃度で表すと、局所への用途、例えば経皮、経鼻、経咽
頭、経気管支、経膣、経直腸、又は眼部からの投与では
、本発明組成物中の活性成分は約0.01から約50−
八χ、好ましくは、約1から約20−/―χであり、腸
管外用途では約0.05から約50w/wχであり、好
ましくは、約5から約20w/wXである。
頭、経気管支、経膣、経直腸、又は眼部からの投与では
、本発明組成物中の活性成分は約0.01から約50−
八χ、好ましくは、約1から約20−/―χであり、腸
管外用途では約0.05から約50w/wχであり、好
ましくは、約5から約20w/wXである。
本発明の組成物は、好ましくは単位用量形態、例えば活
性成分の適量を含む錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒
、坐剤、無菌の腸管外用溶液又は懸濁液、経口の溶液又
は懸濁液の形でヒトや動物に投与する。
性成分の適量を含む錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒
、坐剤、無菌の腸管外用溶液又は懸濁液、経口の溶液又
は懸濁液の形でヒトや動物に投与する。
経口投与のためには、固形又は液状の単位用量形態が製
造される。
造される。
粉末剤は、活性成分を適当な細かいサイズに粉砕し希釈
剤と混合することにより極めて容易に得られる。希釈剤
は、例えば乳糖やデンプンのような可食性の炭水化物で
あって良い。好ましくは蔗糖のような甘味剤が賦香油と
同様に用いられる。
剤と混合することにより極めて容易に得られる。希釈剤
は、例えば乳糖やデンプンのような可食性の炭水化物で
あって良い。好ましくは蔗糖のような甘味剤が賦香油と
同様に用いられる。
カプセル剤は、上述のような粉末をゼラチン製のカプセ
ルに充填して製造する。好ましくは、充填の操作を助け
るために、充填に先立って、タルク、ステアリン酸、マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム等のような滑剤を
粉末に加える。
ルに充填して製造する。好ましくは、充填の操作を助け
るために、充填に先立って、タルク、ステアリン酸、マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム等のような滑剤を
粉末に加える。
ゼラチンの軟カプセル荊は、活性成分のスラリーを、植
物油、軽質の液状ペトロラクタム、その他の不活性油や
トリグリセリドと共に機械的カプセル化で製造する。
物油、軽質の液状ペトロラクタム、その他の不活性油や
トリグリセリドと共に機械的カプセル化で製造する。
錠剤は、粉末混合物を準備し、顆粒化又はスラング化し
、滑剤を加えそして圧縮して製造する。
、滑剤を加えそして圧縮して製造する。
粉末混合物は、活性成分を混合し、希釈剤や基剤例えば
デンプン、乳糖、カオリン、リン酸カルシウムなどと共
に適宜細粉化して製造する。粉末混合物は、結合剤、例
えばコーンシロップ、ゼラチン液、メチルセルロース液
やゴムのりで湿らせ、次いで網目を強制通過させて顆粒
とすることができる。顆粒化する代わりに、粉末混合物
を、例えば錠剤機の中を通し、得られた不完全な形の錠
剤を小片(スラグ)に粉砕してスラグ化することができ
る。スラグには、ステアリン酸、ステアリン塩、タルク
や鉱物油を添加して、錠剤成形用の型に付着するのを防
ぐために潤滑化することができる。潤滑化された混合物
を圧縮して錠剤とする。
デンプン、乳糖、カオリン、リン酸カルシウムなどと共
に適宜細粉化して製造する。粉末混合物は、結合剤、例
えばコーンシロップ、ゼラチン液、メチルセルロース液
やゴムのりで湿らせ、次いで網目を強制通過させて顆粒
とすることができる。顆粒化する代わりに、粉末混合物
を、例えば錠剤機の中を通し、得られた不完全な形の錠
剤を小片(スラグ)に粉砕してスラグ化することができ
る。スラグには、ステアリン酸、ステアリン塩、タルク
や鉱物油を添加して、錠剤成形用の型に付着するのを防
ぐために潤滑化することができる。潤滑化された混合物
を圧縮して錠剤とする。
好ましくは、錠剤は、シェラツクの封止コーティングや
腸浴コーティング、糖やメチルセルロースのコーティン
グ及びカルナウバろうのポリッシュ・コーティングから
成る保護コーティングを施すことができる。
腸浴コーティング、糖やメチルセルロースのコーティン
グ及びカルナウバろうのポリッシュ・コーティングから
成る保護コーティングを施すことができる。
シロップ、エリキシル、懸濁液のような経口投与のため
の液状の単位用量形態(その−さし分が一定量の活性成
分を含むようにしたもの)とすることもできる。水溶性
の形態は、糖と香料と保存剤とを一緒に水性ベヒクル中
に溶解してシロップとすることによって製造する。エリ
キシルは、水性アルコールベヒクルを適当な甘味剤と香
料と共に用いて製造する。懸濁剤は、アラビアゴムやト
ラガカントやメチルセルロースのような懸濁用剤を用い
、適当なベヒクルと共に不溶性の形で作ることができる
。
の液状の単位用量形態(その−さし分が一定量の活性成
分を含むようにしたもの)とすることもできる。水溶性
の形態は、糖と香料と保存剤とを一緒に水性ベヒクル中
に溶解してシロップとすることによって製造する。エリ
キシルは、水性アルコールベヒクルを適当な甘味剤と香
料と共に用いて製造する。懸濁剤は、アラビアゴムやト
ラガカントやメチルセルロースのような懸濁用剤を用い
、適当なベヒクルと共に不溶性の形で作ることができる
。
腸管外投与のために、活性成分と無菌ベヒクル(水が好
ましい)を用いて液状の単位用量形態を製造する。活性
成分はその形態や濃度に応じて、ベヒクル中に懸濁させ
るか又は溶解させる。溶液を作るには、水溶液の活性成
分を、注射用の水に溶かし、適当なバイアス又はアンプ
ルに封入する前に、無菌口過する。好ましくは、ベヒク
ル中に佐剤、例えば局所麻酔剤、保存剤や緩衝剤を溶解
させる。腸管外用懸濁剤は、活性成分をベヒクル中に溶
解させずに懸濁させ、そして滅菌工程は口過によって完
結しない点を除けば、実質的に上記と同様にして製造さ
れる。腸管外用懸濁剤に関して、活性成分は、無菌ベヒ
クルに懸濁する前に、好ましくはエチレンオキシドと接
触させて滅菌する。好ましくは、界面活性剤又は湿潤剤
を組成物に含有させ、活性成分の分布を均一にする。
ましい)を用いて液状の単位用量形態を製造する。活性
成分はその形態や濃度に応じて、ベヒクル中に懸濁させ
るか又は溶解させる。溶液を作るには、水溶液の活性成
分を、注射用の水に溶かし、適当なバイアス又はアンプ
ルに封入する前に、無菌口過する。好ましくは、ベヒク
ル中に佐剤、例えば局所麻酔剤、保存剤や緩衝剤を溶解
させる。腸管外用懸濁剤は、活性成分をベヒクル中に溶
解させずに懸濁させ、そして滅菌工程は口過によって完
結しない点を除けば、実質的に上記と同様にして製造さ
れる。腸管外用懸濁剤に関して、活性成分は、無菌ベヒ
クルに懸濁する前に、好ましくはエチレンオキシドと接
触させて滅菌する。好ましくは、界面活性剤又は湿潤剤
を組成物に含有させ、活性成分の分布を均一にする。
経口及び腸管外投与の他に、直腸や膣からのルートも使
用できる。活性成分は、坐剤という手段で投与できる。
用できる。活性成分は、坐剤という手段で投与できる。
融点がほぼ体温であるか又は容易に溶けるベヒクルが用
いられる。例えばカカオ脂や種々のポリエチレングリコ
ール類(カーボワックス)が、高い効果をもつ坐剤用の
ベヒクルとして使用できる。
いられる。例えばカカオ脂や種々のポリエチレングリコ
ール類(カーボワックス)が、高い効果をもつ坐剤用の
ベヒクルとして使用できる。
鼻内滴下のためには、活性成分と適当な医薬ベヒクル(
好ましくはパイロジエンを含まない水)を用いて液状の
単位用量形態を製造する。もし投与法として吸入が選択
されたときは、乾燥粉末が処方し得る。
好ましくはパイロジエンを含まない水)を用いて液状の
単位用量形態を製造する。もし投与法として吸入が選択
されたときは、乾燥粉末が処方し得る。
エアロシンとしての用途のためには、活性成分を気体の
、又は液化した噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメ
タン、二酸化炭素、窒素、プロバン等)、及び必要又は
所望に応じ通常の佐荊(例えば共溶媒や湿潤剤)と共に
、加圧エアロゾル容器中に封入して製造する。
、又は液化した噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメ
タン、二酸化炭素、窒素、プロバン等)、及び必要又は
所望に応じ通常の佐荊(例えば共溶媒や湿潤剤)と共に
、加圧エアロゾル容器中に封入して製造する。
本願明細書において使用する「単位用量形態」という用
語は、ヒトや動物の単位用として適当な物理的に個々の
単位を意味し、ここに各々の単位は、必要な医薬用希釈
剤、担体又はベヒクルと一緒になって所望の治療効果を
生ずるように計算された量の活性成分を含有するもので
ある。本発明の新規な単位用量形態の明細は次の条件に
より指示され直接に保存する。すなわち (a)活性成分の特性及び特定の所望の治療効果、及び (b)この明細書に開示しであるように、ヒトにおける
治療用途のための活性成分を配合する技術に本質的な限
界。
語は、ヒトや動物の単位用として適当な物理的に個々の
単位を意味し、ここに各々の単位は、必要な医薬用希釈
剤、担体又はベヒクルと一緒になって所望の治療効果を
生ずるように計算された量の活性成分を含有するもので
ある。本発明の新規な単位用量形態の明細は次の条件に
より指示され直接に保存する。すなわち (a)活性成分の特性及び特定の所望の治療効果、及び (b)この明細書に開示しであるように、ヒトにおける
治療用途のための活性成分を配合する技術に本質的な限
界。
これらは、本発明の特徴である。本発明における適当な
単位用量形態の例としては、錠剤、カプセル剤、トロー
チ、坐剤、粉末剤、カシェ剤、茶さじ用剤、大さじ用剤
、滴剤、アンプル剤、バイアル剤、以上のいずれかの複
合形態、その他ここに述べられるような他の形態がある
。
単位用量形態の例としては、錠剤、カプセル剤、トロー
チ、坐剤、粉末剤、カシェ剤、茶さじ用剤、大さじ用剤
、滴剤、アンプル剤、バイアル剤、以上のいずれかの複
合形態、その他ここに述べられるような他の形態がある
。
新生物病治療剤として用いられる活性成分は、それ自体
容易に入手できそして既に確立され、ここには再揚掲す
る必要のない方法で製造できるような医薬用材料を用い
ることによって、容易に単位用量形態として作ることが
できる。
容易に入手できそして既に確立され、ここには再揚掲す
る必要のない方法で製造できるような医薬用材料を用い
ることによって、容易に単位用量形態として作ることが
できる。
(実施例)
本発明の理解を更に助けるために、ただし本発明を限定
する意味ではなく、本発明を一層明瞭に開示するための
実施例を以下に掲げる。
する意味ではなく、本発明を一層明瞭に開示するための
実施例を以下に掲げる。
大旌■−上
本発明の実施化のために幾つかの用量形態を製造した。
これは以下に例示される。ここに「活性成分」とはドラ
スタチン15とその合成品及びその非毒性の薬学的に活
性な該条件を表す。
スタチン15とその合成品及びその非毒性の薬学的に活
性な該条件を表す。
組成物 A (硬ゼラチン カプセル剤)−カプセル
中に活性成分20mgを含有する、二軸式硬質ゼラチン
カプセル剤1000個を、次のタイプと分量の成分から
製造する。
中に活性成分20mgを含有する、二軸式硬質ゼラチン
カプセル剤1000個を、次のタイプと分量の成分から
製造する。
活性成分(微粉化) 20gトウモロコシ
デンプン 20gタルク
20gステアリン酸マグネシウム 2gエ
ア・マイクロナイザーで微粉化した活性成分を、他の微
粉化成分に加え、完全に混合し、常用に従ってカプセル
に充填する。
デンプン 20gタルク
20gステアリン酸マグネシウム 2gエ
ア・マイクロナイザーで微粉化した活性成分を、他の微
粉化成分に加え、完全に混合し、常用に従ってカプセル
に充填する。
ここに得たカプセル剤は、1回1〜2カプセル1日1〜
4回経口投与すれば新生物病の治療に有用である。
4回経口投与すれば新生物病の治療に有用である。
上記の方法に準じ、活性成分量を29gの代わりに、5
g、25g、又は50gを用いることにより、1カプセ
ル中に活性成分をそれぞれ5mg。
g、25g、又は50gを用いることにより、1カプセ
ル中に活性成分をそれぞれ5mg。
25mg、又は50mg含有する製剤を製造することが
できる。
できる。
組成物B(軟ゼラヂンカプセル剤)
まず最初に、化合物をトウモロコシ油側0.5mlに懸
濁して材料をカプセル化できるようにし、次いで上述の
方法でカプセル化して、■カプセル中に活性成分(エア
・マイクロナイザーで微粉化)20■を含有する経口投
与用の一鞘式ソフトゼラチンカプセル剤を製造する。
濁して材料をカプセル化できるようにし、次いで上述の
方法でカプセル化して、■カプセル中に活性成分(エア
・マイクロナイザーで微粉化)20■を含有する経口投
与用の一鞘式ソフトゼラチンカプセル剤を製造する。
このカプセル剤は1回1〜2カプセルを1日1〜4回経
口投与すれば新生物病(腫瘍)の治療に有用である。
口投与すれば新生物病(腫瘍)の治療に有用である。
組成物C(錠剤)
1錠中に活性成分20■を含有する錠剤L OOO92
を、次のタイプと分量の成分から製造した。
を、次のタイプと分量の成分から製造した。
活性成分(微粉化)20g
乳 糖 300gトウ
モロコシデンプン 50 gステアリン酸マグ
ネシウム 4g 軽軽質液状ベトシレータム 5g エアマイクロナイザーで微粉化した活性成分を他の成分
に加え、完全に混合しスラグ化し、このスラグを16番
篩を通して力を加えて粉砕し、得られた顆粒を圧縮して
錠剤とし、1錠中に活性成分が200■含まれるように
なる。
モロコシデンプン 50 gステアリン酸マグ
ネシウム 4g 軽軽質液状ベトシレータム 5g エアマイクロナイザーで微粉化した活性成分を他の成分
に加え、完全に混合しスラグ化し、このスラグを16番
篩を通して力を加えて粉砕し、得られた顆粒を圧縮して
錠剤とし、1錠中に活性成分が200■含まれるように
なる。
上述の錠剤は1回1〜2錠、1日1〜4回経口投与する
ことによって、新生物病を治療するのに有用である。
ことによって、新生物病を治療するのに有用である。
上述と同様にして、活性成分20gの代りに25g又は
10gを用いることにより、1錠中に活性成分を25■
又は10n+g含有する錠剤を製造できる。
10gを用いることにより、1錠中に活性成分を25■
又は10n+g含有する錠剤を製造できる。
組成物D(経口用懸濁剤)
次のタイプと量の成分を用いて、各条さじ1杯(5ml
)用量あたり5■の活性成分を含有する水性懸濁液10
00a+gを製造する。
)用量あたり5■の活性成分を含有する水性懸濁液10
00a+gを製造する。
活性成分(微粉化) 1gクエン酸
2g 安息加酸 1g 蔗 tF 790 g
トラガカント 5gレモン油
2g脱イオン水を加え全量
1000 mlクエン酸、安息香酸、蔗糖、トラガ
カント及びレモン油を充分な量の水に分散させ850m
1の懸濁液とする。エアマイクロナイザーで微粉化した
活性成分を、それが均一に分布するまでシロップ中で攪
拌し、充分な量の水を加え10100Oとする。
2g 安息加酸 1g 蔗 tF 790 g
トラガカント 5gレモン油
2g脱イオン水を加え全量
1000 mlクエン酸、安息香酸、蔗糖、トラガ
カント及びレモン油を充分な量の水に分散させ850m
1の懸濁液とする。エアマイクロナイザーで微粉化した
活性成分を、それが均一に分布するまでシロップ中で攪
拌し、充分な量の水を加え10100Oとする。
このようにして製造された組成物は1凹条さじ1杯(1
5ml)1日3回投与することにより、新生物病を治療
するのに有用である。
5ml)1日3回投与することにより、新生物病を治療
するのに有用である。
組成物E(非経口用製品)
新生物病治療用活性物930■をその1ml中に含有す
る非経口注射用無菌水性懸濁液を、次のタイプと量の成
分から製造する。
る非経口注射用無菌水性懸濁液を、次のタイプと量の成
分から製造する。
活性成分(微粉化)30g
ポリソルベート80 5 g
−メチルパラベン 2.5gプ
ロピルパラベン 0.17 g注射用
水を加え全量 1000 ml活性成分比
外のすべての成分を水に溶かし、溶液を濾過して無菌と
し、これにエアマイクロナイザーで微粉化した無菌の活
性成分を添加し、得られる懸濁液を無菌のバイアルに充
填し、バイアルを密閉する。
−メチルパラベン 2.5gプ
ロピルパラベン 0.17 g注射用
水を加え全量 1000 ml活性成分比
外のすべての成分を水に溶かし、溶液を濾過して無菌と
し、これにエアマイクロナイザーで微粉化した無菌の活
性成分を添加し、得られる懸濁液を無菌のバイアルに充
填し、バイアルを密閉する。
このようにして得られる組成物は、1回1ml<IM
)を1日3回用いることにより新生物病の治療に有用で
ある。
)を1日3回用いることにより新生物病の治療に有用で
ある。
組成物F(経直腸及び経膣坐剤)
次のタイプ量の成分を用い、1個の重12.5 gでか
つ活性成分20■を含有する坐剤1000個を製造する
。
つ活性成分20■を含有する坐剤1000個を製造する
。
活性成分(微粉化) 1.5 gプロ
ピレングリコール 150gポリエチレング
リコール4000を加え全量2500 g 活性成分をエアマイクロナイザーを用いて微粉化し、プ
ロピレングリコールに添加し、混合物が均一に分散され
るまでコロイドミルを通過させるqポリエチレングリコ
ールを融かし、プロピレングリコール分散液をゆっくり
と、撹拌しつつ添加する、この懸濁液を、冷却してない
型(40℃)に注入し、組成物を放冷して固化させ、型
から取り出し、各々の坐剤をホイルで包む。
ピレングリコール 150gポリエチレング
リコール4000を加え全量2500 g 活性成分をエアマイクロナイザーを用いて微粉化し、プ
ロピレングリコールに添加し、混合物が均一に分散され
るまでコロイドミルを通過させるqポリエチレングリコ
ールを融かし、プロピレングリコール分散液をゆっくり
と、撹拌しつつ添加する、この懸濁液を、冷却してない
型(40℃)に注入し、組成物を放冷して固化させ、型
から取り出し、各々の坐剤をホイルで包む。
上述の坐剤は新生物病の治療のために直腸又は膣に挿入
する。
する。
組成物G(経鼻用懸濁剤)
次のタイプと分量の成分を用いて、1mlあたり20+
ngの活性成分を含有する経鼻点滴用の無菌水性懸濁液
10100Oを製造する。
ngの活性成分を含有する経鼻点滴用の無菌水性懸濁液
10100Oを製造する。
活性成分(微粉化) 1.5 gポリ
ソルベート80 5 gメチルパラベ
ン 2.5gプロピルパラベン
0.17 g脱イオン水を加え全量
1000 ml活性成分以外のすべての成分を水
に溶かし、その溶液を濾過して無菌とし、この無菌液に
、エアマイクロナイザーで微粉化した無菌の活性成分を
加え、得た懸濁液を無菌容器へ無菌充填する。
ソルベート80 5 gメチルパラベ
ン 2.5gプロピルパラベン
0.17 g脱イオン水を加え全量
1000 ml活性成分以外のすべての成分を水
に溶かし、その溶液を濾過して無菌とし、この無菌液に
、エアマイクロナイザーで微粉化した無菌の活性成分を
加え、得た懸濁液を無菌容器へ無菌充填する。
この組成物は0.2〜0.5 mlを1日1〜4回点鼻
することにより新生物病の治療に有用である。
することにより新生物病の治療に有用である。
活性成分はまた、非希釈の純品形態で皮膚、経鼻、経咽
喉頭、経気管支又は経口的に局所使用のために存在し得
る。
喉頭、経気管支又は経口的に局所使用のために存在し得
る。
組成物H(粉末剤)
バルク形態の活性成分5gをエアマイクロナイザーを用
いて微粉化し、シエイカータイプの容器に入れる。
いて微粉化し、シエイカータイプの容器に入れる。
上記組成物は1日1〜4回局所に適用することにより新
生物病の治療に有用である。
生物病の治療に有用である。
組成物I(経口用粉末剤)
バルク形態の活性成分100gをエアマイクロナイザー
を用いて微粉化し、各々20■ずつ分包する。
を用いて微粉化し、各々20■ずつ分包する。
上述の粉末は、1回1〜2包を1日1〜4回、コツプ一
杯の水に懸濁させて経口投与することにより、新生物病
の治療に有用である。
杯の水に懸濁させて経口投与することにより、新生物病
の治療に有用である。
組成物J(吸入剤)
バルク形態の活性成分10gを、エアマイクロナイザー
を用いて微粉化する。
を用いて微粉化する。
このものは30mgを1日1〜4回吸入することによっ
て新生物病の治療に有用である。
て新生物病の治療に有用である。
組成物K(硬ゼラチンカプセル剤)
lカプセル当り20■の活性成分を含有する、二軸式ハ
ードカプセル剤100個をつくる。
ードカプセル剤100個をつくる。
エアマイクロナイザーを用いて活性成分を微粉化し、こ
れを常法に従ってカプセル充填する。
れを常法に従ってカプセル充填する。
上述のカプセルは、1回1〜2個、1日1〜4回経口投
与することにより新生物病の治療に有用である。
与することにより新生物病の治療に有用である。
上述の方法により、活性成分20■の代りに5g、25
g又は50g用いて同様の操作により、夫々lカプセル
中に活性成分を5.25及び50■含有するカプセル剤
を製造できる。
g又は50g用いて同様の操作により、夫々lカプセル
中に活性成分を5.25及び50■含有するカプセル剤
を製造できる。
大旌炭−1
実施例1に記載の組成物のようにして作ったドラスタチ
ン13の単位用量形態を、リンパ球白血病P388につ
いてCancer Chemotherapy Rep
orts −。
ン13の単位用量形態を、リンパ球白血病P388につ
いてCancer Chemotherapy Rep
orts −。
第3部、3巻、2号、1972年9月、p、9以下に記
載のプロトコール1200を用いてスクリーニングを行
った。ドラスタチン13はインヒドロ細胞系でP2S5
の生長を著しく阻害した(EDS。−2,4Xl0−’
μg/mg)。
載のプロトコール1200を用いてスクリーニングを行
った。ドラスタチン13はインヒドロ細胞系でP2S5
の生長を著しく阻害した(EDS。−2,4Xl0−’
μg/mg)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次の構造式をもち、ドラスタチン13と命名された
細胞生長阻害物質。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしR_1はOH、R_2はHである。 2、次の構造式をもち、デヒドロドラスタチン13と命
名された細胞生長阻害物質。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしR_1=R_2=Δ^1^4^,^1^5である
。 3、次の構造式をもつ天然の、もしくは合成により得ら
れる物質、又はその無毒性の薬学的に活性な誘導体の有
効量と、薬学的に許容される担体とから成る医薬製剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしR_1=OH、R_2=Hである。 4、次の構造式をもつ天然の、もしくは合成による物質
、又はその無毒性で薬学的に活性な誘導体の有効量と、
薬学的に許容される担体とから成る医薬製剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしR_1=R_2=Δ^1^4^,^1^5である
。 5、次の構造式をもつ天然の、もしくは合成による物質
、又はその無毒性で薬学的に活性な誘導体の有効量が、
薬学的に許容しうる担体中に含有されたものを、悪性の
細胞生長をもつ新生物病の患者に投与することから成る
該患者の治療方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしR_1=OH、R_2=Hである。 6、次の構造式をもつ天然の、もしくは合成による物質
、又はその薬学的に活性で無毒の誘導体の有効量が薬学
的に許容しうる担体中に含有されたものを、悪性の細胞
生長をもつ新生物病の患者に投与することから成る該患
者の治療方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ただしR_1=R_2=Δ^1^4^,^1^5である
。 7、該物質を患者の体重1kgあたり0.1から約20
mgの用量レベルで静脈内に投与することから成る第5
項の方法。 8、該物質を患者の体重1kgあたり約1mgから約5
0mg用量レベルで皮下に投与することからなる第5項
の方法。 9、該物質を愚者の体重1kgあたり約5mgから約1
00mgの用量レベルで経口投与することから成る第5
項の方法。 10、該新生物病がリンパ球白血病である第5項の方法
。 11、少量の、ただし有効な量が患者の体重1kgあた
り約1mgから約4mgである第10項の方法。 12、該物質を患者の体重1kgあたり0.1から約2
0mgの用量レベルで静脈内に投与することから成る第
6項の方法。 13、該物質を患者の体重1kgあたり約1mgから約
50mgの用量レベルで皮下に投与することから成る第
6項の方法。 14、該物質を患者の体重1kgあたり約5mgから約
100mgの用量レベルで経口投与することから成る第
6項の方法。 15、該新生物病がリンパ球白血病である第6項の方法
。 16、少量の、ただし有効な量が患者の体重1kgあた
り約1mgから約4mgである第15項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/353,960 US4986988A (en) | 1989-05-18 | 1989-05-18 | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptides dolastatin 13 and dehydrodolastatin 13 |
US353,960 | 1989-05-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02311423A true JPH02311423A (ja) | 1990-12-27 |
Family
ID=23391329
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2105489A Pending JPH02311423A (ja) | 1989-05-18 | 1990-04-23 | ドラスタチン13及びそのデヒドロ体 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4986988A (ja) |
EP (1) | EP0399685B1 (ja) |
JP (1) | JPH02311423A (ja) |
AT (1) | ATE94170T1 (ja) |
CA (1) | CA2013766A1 (ja) |
DE (1) | DE69003168T2 (ja) |
DK (1) | DK0399685T3 (ja) |
ES (1) | ES2060035T3 (ja) |
Families Citing this family (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9302046D0 (en) * | 1993-02-03 | 1993-03-24 | Pharma Mar Sa | Antiumoral compound-v |
WO2001024763A2 (en) | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
AU2004213053C1 (en) | 2003-02-20 | 2009-07-16 | Seagen Inc. | Anti-CD70 antibody-drug conjugates and their use for the treatment of cancer and immune disorders |
AU2004260936B2 (en) | 2003-06-27 | 2010-06-10 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies directed to the deletion mutants of epidermal growth factor receptor and uses thereof |
DE602005022928D1 (de) | 2004-11-30 | 2010-09-23 | Abgenix Inc | Antikörper gegen gpnmb und ihre verwendungen |
CA2605507C (en) | 2005-04-19 | 2016-06-28 | Seattle Genetics, Inc. | Humanized anti-cd70 binding agents and uses thereof |
HUE035853T2 (en) | 2005-07-18 | 2018-05-28 | Seattle Genetics Inc | Beta-glucuronide-linker-drug conjugates |
US7910108B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-03-22 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases |
ES2523915T5 (es) | 2006-12-01 | 2022-05-26 | Seagen Inc | Agentes de unión a la diana variantes y usos de los mismos |
AU2008308509B2 (en) | 2007-10-04 | 2014-10-23 | Zymogenetics, Inc. | B7 family member zB7H6 and related compositions and methods |
WO2009067546A2 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Celera Corpration | Lung cancer markers and uses thereof |
AU2009205995B2 (en) | 2008-01-18 | 2014-04-03 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
PL2282773T3 (pl) | 2008-05-02 | 2014-08-29 | Seattle Genetics Inc | Sposoby i kompozycje do wytwarzania przeciwciał i pochodnych przeciwciał o obniżonej fukozylacji rdzeniowej |
EP2445520A4 (en) | 2009-06-22 | 2013-03-06 | Medimmune Llc | MANIPULATED FC REGIONS FOR LOCAL SPECIFIC CONJUGATION |
BR112012007523A2 (pt) | 2009-10-23 | 2017-06-20 | Amgen British Columbia | moléculas de anticorpo anti-gcc e composições e métodos relacionados |
PL2510011T3 (pl) | 2009-12-09 | 2015-02-27 | Inst Nat Sante Rech Med | Przeciwciała monoklonalne, które wiążą B7H6 i ich zastosowania |
WO2011097627A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to 161p2f10b proteins |
CN102933231B (zh) | 2010-02-10 | 2015-07-29 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
LT3178851T (lt) | 2010-03-31 | 2020-08-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anti-cd40 antikūnai |
IL290591B2 (en) | 2010-09-29 | 2024-08-01 | Seagen Inc | Antibody drug preparations (ADC) that bind to 191P4D12 proteins |
WO2012054748A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Synergistic effects between auristatin-based antibody drug conjugates and inhibitors of the pi3k-akt mtor pathway |
CN103732257A (zh) | 2011-05-16 | 2014-04-16 | 皇家飞利浦有限公司 | 生物正交药物活化 |
ES2643694T3 (es) | 2011-05-19 | 2017-11-23 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Anticuerpos anti-HER3 humanos y sus usos |
CN106110332B (zh) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | 梅尔莎纳医疗公司 | 蛋白质-聚合物-药物共轭物 |
EP2723376B1 (en) | 2011-06-22 | 2018-12-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anti-axl antibodies and uses thereof |
ES2677367T3 (es) | 2011-06-22 | 2018-08-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Anticuerpos anti-Axl y usos de los mismos |
PE20141937A1 (es) | 2011-11-16 | 2014-12-18 | Amgen Inc | Metodos para tratar trastornos relacionados con mutante viii de eliminacion de factor de crecimiento epidermico |
WO2013093809A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Pfizer Inc. | Engineered antibody constant regions for site-specific conjugation and methods and uses therefor |
JP2015505537A (ja) | 2012-01-20 | 2015-02-23 | シー レーン バイオテクノロジーズ, エルエルシー | 結合分子コンジュゲート |
US9156915B2 (en) | 2012-04-26 | 2015-10-13 | Thomas Jefferson University | Anti-GCC antibody molecules |
US9522940B2 (en) | 2012-05-23 | 2016-12-20 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Lipocalin muteins with binding-affinity for glypican-3 (GPC-3) and use of lipocalin muteins for target-specific delivery to cells expressing GPC-3 |
SI2859017T1 (sl) | 2012-06-08 | 2019-05-31 | Sutro Biopharma, Inc. | Protitelesa, ki vsebujejo specifične nenaravne aminokislinske ostanke, postopki njihove priprave in postopki njihove uporabe |
AU2013277169B2 (en) | 2012-06-19 | 2017-02-02 | Ambrx, Inc. | Anti-CD70 antibody drug conjugates |
WO2014004639A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
US8968742B2 (en) | 2012-08-23 | 2015-03-03 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 158P1D7 proteins |
ES2907763T3 (es) | 2012-08-31 | 2022-04-26 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
DK2922574T3 (da) | 2012-11-22 | 2023-08-21 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Kemisk spaltbar gruppe |
WO2014093394A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
WO2014093640A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Mersana Therapeutics,Inc. | Hydroxy-polmer-drug-protein conjugates |
WO2014152199A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Abbvie Inc. | Antibody drug conjugate (adc) purification |
SI2968588T1 (sl) | 2013-03-15 | 2019-05-31 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Formulacije konjugatov protitelo proti-EGFR zdravilo |
EP3019522B1 (en) | 2013-07-10 | 2017-12-13 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
WO2015017552A1 (en) | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (adc) that bind to cd37 proteins |
CA2922562A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
CA2927022C (en) | 2013-10-11 | 2018-08-21 | Asana Biosciences, Llc | Protein-polymer-drug conjugates |
EP3620470B1 (en) | 2013-10-11 | 2023-07-26 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Tem8 antibodies and their use |
AU2014331714B2 (en) | 2013-10-11 | 2019-05-02 | Mersana Therapeutics, Inc. | Protein-polymer-drug conjugates |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
WO2015057461A2 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that specifically bind ataxia telangiectasia-mutated and rad3-related kinase phosphorylated at position 1989 and their use |
EP3066118B1 (en) | 2013-11-06 | 2020-01-08 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Alk antibodies, conjugates, and chimeric antigen receptors, and their use |
CA2929386C (en) | 2013-11-07 | 2023-01-03 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Neuregulin allosteric anti-her3 antibody |
WO2015103549A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services | Neutralizing antibodies to hiv-1 env and their use |
WO2015108998A2 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Cartilage targeting agents and their use |
AU2015231001A1 (en) | 2014-03-21 | 2016-09-29 | Abbvie Inc. | Anti-EGFR antibodies and antibody drug conjugates |
FR3020063A1 (fr) | 2014-04-16 | 2015-10-23 | Gamamabs Pharma | Anticorps humain anti-her4 |
US10934360B2 (en) | 2014-07-31 | 2021-03-02 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use |
WO2016130969A1 (en) | 2015-02-13 | 2016-08-18 | George Robert Pettit | Silstatin compounds |
WO2016138160A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Middle east respiratory syndrome coronavirus immunogens, antibodies, and their use |
BR112017019062A2 (pt) | 2015-03-09 | 2018-04-17 | Agensys Inc | conjugados de anticorpo-fármaco (adc) que se ligam a proteínas flt3 |
EP3091033A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-09 | Gamamabs Pharma | Anti-human-her3 antibodies and uses thereof |
US10591465B2 (en) | 2015-05-12 | 2020-03-17 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for labeling, detection and isolation of Foxp3+ regulatory T cells, isolated population of Foxp3+ regulatory T cells thus obtained and uses thereof |
JP6770533B2 (ja) | 2015-05-22 | 2020-10-14 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | Cath−Dの触媒活性と、そのLRP1レセプターへの結合との両方を阻害するヒトモノクローナル抗体フラグメント |
WO2016189091A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions (ntsr1 inhibitors) for the treatment of hepatocellular carcinomas |
WO2016189118A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods of prognosis and treatment of patients suffering from acute myeloid leukemia |
AU2016277121C1 (en) | 2015-06-12 | 2022-07-14 | Lentigen Technology, Inc. | Method to treat cancer with engineered T-cells |
WO2017062748A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Il-7r-alpha specific antibodies for treating acute lymphoblastic leukemia |
CN108779162B (zh) | 2015-10-09 | 2021-12-07 | 美天施生物科技有限公司 | 嵌合抗原受体和使用方法 |
WO2017064034A1 (en) | 2015-10-12 | 2017-04-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | An agent capable of depleting cd8 t cells for the treatment of myocardial infarction or acute myocardial infarction |
SG11201806419RA (en) | 2016-01-27 | 2018-08-30 | Sutro Biopharma Inc | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
US11191821B2 (en) | 2016-02-27 | 2021-12-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Peptide vaccine formulations and use thereof for inducing an immune response |
TW201740979A (zh) | 2016-02-29 | 2017-12-01 | 瑪德瑞高製藥公司 | 熱休克蛋白(hsp)90抑制劑藥物共軛物 |
WO2017161206A1 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Halozyme, Inc. | Conjugates containing conditionally active antibodies or antigen-binding fragments thereof, and methods of use |
EA201892040A1 (ru) | 2016-03-25 | 2019-04-30 | Сиэтл Дженетикс, Инк. | Способ получения пегилированных соединений лекарственный препарат - линкер и их промежуточных соединений |
CA3027044A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
JP6751165B2 (ja) | 2016-06-08 | 2020-09-02 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗b7−h3抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
BR112018075630A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo |
CN109562168A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗cd98抗体及抗体药物偶联物 |
BR112018075649A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-04-09 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo |
EP3474901A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-05-01 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Cleavable tetrazine used in bio-orthogonal drug activation |
WO2018045325A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with duocars |
US11135307B2 (en) | 2016-11-23 | 2021-10-05 | Mersana Therapeutics, Inc. | Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates |
JP6706394B1 (ja) | 2017-01-09 | 2020-06-03 | レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッドLentigen Technology, Inc. | 抗メソセリン免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法 |
WO2018175994A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Seattle Genetics, Inc. | Process for the preparation of glucuronide drug-linkers and intermediates thereof |
WO2018175988A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd33 immunotherapy |
EP3612567B1 (en) | 2017-04-19 | 2024-09-11 | Bluefin Biomedicine, Inc. | Anti-vtcn1 antibodies and antibody drug conjugates |
JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
WO2018237262A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Mersana Therapeutics, Inc. | METHODS FOR PRODUCING POLYMERIC MATRICES TRANSPORTING MEDICAMENTS, AND PROTEIN-POLYMER-MEDICINE CONJUGATES |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
CA3071624A1 (en) | 2017-07-31 | 2019-02-07 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd20 immunotherapy |
US10501539B2 (en) | 2017-09-15 | 2019-12-10 | Lentigen Technology Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19 immunotherapy |
SG11202002310UA (en) | 2017-09-18 | 2020-04-29 | Sutro Biopharma Inc | Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
WO2019079249A1 (en) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Lentigen Technology, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER WITH ANTI-CD22 IMMUNOTHERAPY |
US11629167B2 (en) | 2017-11-09 | 2023-04-18 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | Betulastatin compounds |
WO2019126464A2 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating hiv/aids with immunotherapy |
EP4382167A3 (en) | 2018-05-04 | 2024-08-28 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Compounds comprising a linker for increasing transcyclooctene stability |
AU2019262520A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-01-14 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Tetrazines for high click conjugation yield in vivo and high click release yield |
KR20210027436A (ko) | 2018-06-29 | 2021-03-10 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 자가면역 질환을 치료하는데 사용하기 위한 항-cd40 항체 |
US11186651B2 (en) | 2018-07-11 | 2021-11-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibody for the detection of the antiretroviral drug emtricitabine (FTC, 2′,3′-dideoxy-5-fluoro-3′-thiacytidine) |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
CN118291501A (zh) | 2018-09-20 | 2024-07-05 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用抗cd123免疫治疗来治疗癌症的组合物和方法 |
US10822412B2 (en) | 2018-09-26 | 2020-11-03 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD19/CD22 immunotherapy |
US20230021500A1 (en) | 2018-10-29 | 2023-01-26 | Mersana Therapeutics, Inc. | Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers |
US11103533B2 (en) | 2018-11-30 | 2021-08-31 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD38 immunotherapy |
EP3898699A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d |
CN113924103A (zh) | 2019-03-06 | 2022-01-11 | 莱蒂恩技术公司 | 用于用自驱动的嵌合抗原受体来治疗癌症的组合物和方法 |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
AU2020283027A1 (en) | 2019-05-30 | 2021-12-23 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-BCMA immunotherapy |
IL289094A (en) | 2019-06-17 | 2022-02-01 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Tetrazines for increasing the speed and yield of the "click release" reaction |
DK3983363T3 (da) | 2019-06-17 | 2024-06-24 | Tagworks Pharmaceuticals B V | Forbindelser til hurtig og effektiv klikfrigivelse |
AU2020299382A1 (en) | 2019-07-02 | 2022-01-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies that bind EGFRvIII and their use |
EP3812008A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-28 | Gamamabs Pharma | Amh-competitive antagonist antibody |
TW202138388A (zh) | 2019-12-30 | 2021-10-16 | 美商西根公司 | 以非海藻糖苷化抗-cd70抗體治療癌症之方法 |
EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
AU2021296423A1 (en) | 2020-06-22 | 2023-02-02 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with TSLPR-CD19 or TSLPR-CD22 immunotherapy |
TW202229344A (zh) | 2020-09-21 | 2022-08-01 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 抗-cd40抗體用於治療發炎病況之用途 |
WO2022099026A1 (en) | 2020-11-05 | 2022-05-12 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-cd19/cd22 immunotherapy |
TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶c(gcc)抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
CA3208365A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-18 | Chantal KUHN | Cell therapy compositions and methods for modulating tgf-b signaling |
WO2022232488A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | Celgene Corporation | Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi) |
KR20240025597A (ko) | 2021-06-29 | 2024-02-27 | 씨젠 인크. | 비푸코실화 항-cd70 항체 및 cd47 길항제의 조합으로 암을 치료하는 방법 |
WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び/又は予防用医薬組成物 |
JP2024532537A (ja) | 2021-09-06 | 2024-09-05 | ヴェラクサ バイオテック ゲーエムベーハー | 真核生物における遺伝暗号の拡張のための新規アミノアシルtRNA合成酵素変異体 |
WO2023094525A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-06-01 | Veraxa Biotech Gmbh | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
EP4186529A1 (en) | 2021-11-25 | 2023-05-31 | Veraxa Biotech GmbH | Improved antibody-payload conjugates (apcs) prepared by site-specific conjugation utilizing genetic code expansion |
KR20240119102A (ko) | 2021-12-08 | 2024-08-06 | 유럽피안 몰레큘러 바이올로지 래보러토리 | 표적화 접합체의 제조를 위한 친수성 테트라진-관능화 페이로드 |
AU2023221765B2 (en) | 2022-02-15 | 2024-09-19 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Masked il12 protein |
US11590169B1 (en) | 2022-03-02 | 2023-02-28 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with anti-CD123 immunotherapy |
US20230338424A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-10-26 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Anti-CD123 Immunotherapy |
TW202408589A (zh) | 2022-06-30 | 2024-03-01 | 美商舒卓生物製藥公司 | 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物,及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法 |
WO2024013724A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Pheon Therapeutics Ltd | Antibody-drug conjugates |
WO2024026107A2 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Lentigen Technology, Inc. | Chimeric antigen receptor therapies for treating solid tumors |
US20240075142A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-03-07 | Lentigen Technology, Inc. | Compositions and Methods for Treating Cancer with Fully Human Anti-CD20/CD19 Immunotherapy |
WO2024080872A1 (en) | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Tagworks Pharmaceuticals B.V. | Strained bicyclononenes |
WO2024153789A1 (en) | 2023-01-20 | 2024-07-25 | Basf Se | Stabilized biopolymer composition, their manufacture and use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4414205A (en) * | 1981-08-28 | 1983-11-08 | University Patents, Inc. | Cell growth inhibitory substances |
US4486414A (en) * | 1983-03-21 | 1984-12-04 | Arizona Board Of Reagents | Dolastatins A and B cell growth inhibitory substances |
US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
-
1989
- 1989-05-18 US US07/353,960 patent/US4986988A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-03 CA CA002013766A patent/CA2013766A1/en not_active Abandoned
- 1990-04-23 JP JP2105489A patent/JPH02311423A/ja active Pending
- 1990-05-04 DE DE90304859T patent/DE69003168T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-04 EP EP90304859A patent/EP0399685B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-04 DK DK90304859.3T patent/DK0399685T3/da active
- 1990-05-04 AT AT90304859T patent/ATE94170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-04 ES ES90304859T patent/ES2060035T3/es not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2013766A1 (en) | 1990-11-18 |
DE69003168D1 (de) | 1993-10-14 |
EP0399685A1 (en) | 1990-11-28 |
ATE94170T1 (de) | 1993-09-15 |
DK0399685T3 (da) | 1993-10-25 |
US4986988A (en) | 1991-01-22 |
ES2060035T3 (es) | 1994-11-16 |
EP0399685B1 (en) | 1993-09-08 |
DE69003168T2 (de) | 1994-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH02311423A (ja) | ドラスタチン13及びそのデヒドロ体 | |
JP2627930B2 (ja) | 細胞生長抑制物質 | |
JPH02311496A (ja) | ドラスタチン15とその応用 | |
US5138036A (en) | Isolation and structural elucidation of the cytostatic cyclodepsipeptide dolastatin 14 | |
JP2929025B2 (ja) | 細胞生長阻害性の大環状ラクトン | |
US4414205A (en) | Cell growth inhibitory substances | |
CA2282504A1 (en) | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear and cyclo-depsipeptides dolastatin 16, dolastatin 17, and dolastatin 18 | |
JPH0665675B2 (ja) | 新規なブリオスタチン4〜8 | |
JP3430322B2 (ja) | スポンギスタチン5、7、8及び9 | |
JPH0543469A (ja) | β−グルクロニダーゼ阻害剤 | |
EP0848612A2 (en) | Use of calendula glycosides for the treatment of psoriasis | |
EP0018231A2 (en) | A process for the preparation of bis-indole-alkaloids and acid addition salts thereof and new bis-indole-alkaloids, pharmaceutical compositions containing them and their use as antitumour agents | |
JP3128823B2 (ja) | 制癌化合物およびその製造法 | |
US4279916A (en) | Method of treatment using new leurosine derivatives | |
JPH0952899A (ja) | ロイコトリエン拮抗剤 | |
JP2001316398A (ja) | 抗アレルギー剤 | |
JPH0285211A (ja) | 新規フェネチルアルコール配糖体および免疫抑制剤 | |
JPS62207213A (ja) | 抗癌剤 | |
JPH0710774B2 (ja) | アンジオテンシンi転換酵素阻害剤 | |
CN114478700A (zh) | 鸡冠花子中荨麻科类型环肽的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
JPH0710775B2 (ja) | アンジオテンシンi転換酵素阻害剤 | |
WO1998032761A1 (en) | Use of stereoisomers of calendula glycosides for the treatment of psoriasis | |
JPH06256261A (ja) | エンドセリン−1拮抗物質 | |
JPH03120215A (ja) | 消化器系疾患予防治療剤 | |
JPS63179886A (ja) | 新規サポニン誘導体、該誘導体を有効成分とする抗炎症剤 |