DE10030139A1

DE10030139A1 - Verwendung von Phyllanthusbesandteilen zur Behandlung oder Prophylaxe von Infekten durch Flaviviridae

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Publication number: DE10030139A1
Application number: DE10030139A
Authority: DE
Original assignee: CMI AG
Current assignee: CMI AG
Priority date: 2000-06-20
Filing date: 2000-06-20
Publication date: 2002-01-10
Also published as: US20020054921A1; US20040028754A1; WO2001097824A2; EP1294387A2; AU2001269082A1; WO2001097824A3; CA2413331A1

Abstract

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind. Weiterhin betrifft die Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von einem oder mehreren der Phyllanthusbestandteile(n) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten bei einem Säuger, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind, wobei dem Säuger ein oder mehrere Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische verabreicht wird. Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae, wobei ...

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von einem oder mehreren der Phyllanthusbestandteile(n) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten bei einem Säuger, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind, wobei dem Säuger ein oder mehrere Phyllanthusbestandteil(e) oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische verabreicht wird. Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae, wobei man einen oder mehrere Phyllanthusbestandteil(e) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen mit den Viren in Kontakt bringt. Ein bevorzugtes Virus ist das Hepatitis C Virus.

Die Pflanzengattung Phyllanthus gehört zur Unterfamilie der Phyllanthoideae, die ihrerseits zur Familie der Euphorbiaceae gerechnet wird. Die Gattung Phyllanthus umfaßt insgesamt ca. 700 Arten, die in den tropischen und subtropischen Gebieten in Australien, China, den Philippinen, Thailand, Indonesien, Burma, Indien, Ost- und Westafrika sowie Nordamerika, Mexiko, Kuba, der Karibik und Venezuela beheimatet sind. Nur sehr selten werden Vertreter der Gattung Phyllanthus in den nördlichen gemäßigten Zonen angetroffen.

Aufgrund der Heterogenität der Gattung Phyllanthus sind nur wenige gattungsspezifische Merkmale bekannt. Da die Gattungsgrenzen zwischen den einzelnen Gattungen nicht scharf sind und einige Phyllanthusarten nach Auffassung verschiedenen Gattungen zugeordnet werden können, ist ein klares Bild über hinreichend gattungsspezifische Inhaltsstoffe bzw. Gruppen von Inhaltsstoffen nur schwer zu gewinnen. Einheitlich ist lediglich das Fehlen von Milchsaft, was als Familienmerkmal der Unterfamilie Phyllanthoideae gilt. Einige charakteristische Stoffgruppen treten jedoch in mehr oder weniger großer Verbreitung in Phyllanthus auf. Hierbei sind zunächst die Alkaloide, insbesondere die Alkaloide des vorherrschenden Securinin-Typs zu nennen, die nur in einigen Arten vorkommen. Alkaloide wurden beispielsweise in allen Pflanzenteilen von Phyllanthus niruri nachgewiesen. Weiterhin treten Verbindungen, die zu den cyanogenen Glykosiden gezählt werden, vereinzelt auf. Sie zählen zu den von Tyrosin hergeleiteten Abkömmlingen der Klasse. Ein typischer Vertreter hierfür ist Taxiphyllin und 2-Hydroxy-2-(4-Hydroxyphenyl)acetonitril in den Blättern von Phyllanthus gasstroemii. Gerbstoffe (Tannine), vor allem Gallotannine und Ellagi tannine sowie deren Vorstufen kommen bevorzugt auf holzigen Arten in den Tropen vor. Hauptvertreter hierbei sind Phyllanthus emblica mit Phyllemblin (Ethyl gallat) in den Früchten. Weiterhin ist Phyllanthusin, ein Ellagitannin-Derivat im Kraut von Phyllanthus amarus beschrieben. Eine weitere große Gruppe der In haltsstoffe betrifft die Lignane, wobei im Kraut von Phyllanthus amarus und in allen Teilen von Phyllanthus niruri Lignane wie beispielsweise Phyllanthin und Cyclo lignane oder Tetralignane wie beispielsweise Hypophyllanthin vorkommen. Außer dem sind Sesquiterpene in Phyllanthus acuminatus beschrieben, die chemisch zu den Epoxiden von tricyclischen Sesquiterpenestern mit Spiranstruktur und teil weise esterartig gebundenen Biosen gehören. Daneben kommen Triterpene in allen Pflanzenteilen vergleichsweise häufig vor. Neben Phytosterolen (Sitosterol), Abkömmlingen vom Friedelan-, Olean- und Lupan-Typ (Betulin und Glochidonol in Phyllanthus reticulatus) ist das Auftreten von Verbindung des Euphan-Typs auffällig, wie z. B. Phyllanthenol in Phyllanthus niruri.

Insbesondere Phyllanthus amarus und Phyllanthus niruri finden in der Volksmedizin z. B. in Nigeria, Kuba oder in Jamaika Anwendung bei Fieber (Unander et al. 1991 J Ethno Pharmacol 34: 97-133). Daneben wird das Kraut einiger Phyllanthusarten bei Diarrhöe, zur Steigerung der Harnmenge, als Abführmittel sowie bei Spasmen und Koliken angewandt. Beschrieben sind ferner die Wirksamkeit von Phyllanthus bei Diabetes (Unander a. a. O.), wobei jedoch die Wirksamkeit bei diesen Anwendungen wissenschaftlich nicht belegt ist.

In wissenschaftlichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, daß eine Reihe von hydrolisierbaren Gerbstoffen der Gattung Phyllanthus wichtige eukaryotische Proteinkinasen wie die cAMP-abhängige Proteinkinase der Rattenleber, die CA²⁺- abhängige Proteinkinase des Weizenembryos, die Ca²⁺- und phospholipidabhängige Proteinkinase C (PKC) des Rattenhirns inhibieren, wobei die Gerbstoffe Amariin, Geraniin und das Phenazin-Derivat des Geraniins jeweils am stärksten wirksam sind. Wissenschaftlich belegt ist außerdem eine antimikrobielle Wirkung eines Trockenextraktes von Phyllanthus amarus, der mit 95% Ethanol drei Stunden unter Rückfluß aus der Pflanze extrahiert wurde und das Wachstum von Bacillus subtilis und Staphylococcus aureus inhibierte. Dabei zeigte sich in einem Agarplatten-Diffusionstest eine Gabe von 0,1 ml dieses wäßrigen Extraktes in einer Konzentration von 50 mg/ml eine mäßige Hemmwirkung (Hemmzone < 15 mm) eine Positivkontrolle von 0,1 ml Streptomycin in einer Konzentration von 10 mg/ml bewirkte eine Hemmzone von 35 mm. Im gleichen Testsystem war der Extrakt gegen Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Aspergillus niger und Candida albicans unwirksam. Dagegen zeigte ein Trockenextrakt der mit Methanol bei 20°C extrahierten Ganzpflanze eine Wirkung gegen Staphylococcus aureus, aber nicht gegen E. coli, A. niger und C. albicans.

Ferner ist eine antivirale Wirkung von Phyllanthus gegen das Hepatitis B Virus (HBV) bekannt. Ein wäßriger Extrakt der getrockneten, pulverisierten Droge (40 g in 200 ml Wasser, zwei Stunden bei 60°C extrahiert) inhibiert die Bindung von HBsAg Antikörpern an das Oberflächenantigen von HBV (HBsAg) in vitro und hemmt die virale DNA-Polymerase des HBV und des Hepatitisvirus des Waldmurmeltiers.

Neben HBV sind weiterhin als Hepatitis-verursachende Viren das Hepatitis A Virus und das Hepatitis C Virus (HCV), die aber alle zu unterschiedlichen Virusfamilien gehören, bekannt. Die einzige Gemeinsamkeit dieser Viren ist ihre Replikation in menschlichen Leberzellen (humanen Hepatozyten), welche die primären Zielzellen dieser Viren darstellen.

HCV gehört zu der Familie der Flaviviren, die drei Genera (Flavivirus, Pestivirus, HCV und Hepatitis G Virus (HGV)) aufweist. Zum Genus der Flaviviren gehört neben dem Gelbfiebervirus auch eine Reihe von humanpathogenen Erregern, die durch Insekten und Spinnentiere übertragen werden. Einige konnten mit fieberhafter hämorrhagischen Erkrankungen und Encephalitiden in tropischen Ländern korreliert werden, die sich mit den Verbreitungsgebieten bestimmter Mücken als Überträger des Virus decken. Hierzu gehören u. a. das Denguefieber und vor allem in Mitteleuropa der Erreger der Frühsommer-Meningo-Enzephalitis (FSME), der durch Zeckenstiche verbreitet wird und in bestimmten Regionen endemisch ist Das zweite Genus umfaßt die Pestiviren, die schwere Tierseuchen wie beispielsweise die klassische Schweinepest durch das Hog Cholera-Virus hervorrufen. Diese Viren werden jedoch nicht durch Insekten übertragen.

Das Hepatitis C Virus wurde lange Zeit den sogenannten NichtA-/NichtB- Hepatitisviren zugeordnet. Erst im Jahre 1999 wurde das Genom dieser Viren charakterisiert. Heute sind zwölf verschiedene Genotypen des HCV aus unterschiedlichen geographischen Regionen bekannt. Zu Beginn der 90er Jahre wurde HCV aufgrund seiner molekularbiologischen Charakteristik als eigener Genus in die Familie der Flaviviridae eingeordnet. Vor Einführung geeigneter Testverfahren hat HCV 80-90% der NichtA-/NichtB-Hepatitiden verursacht. HCV kommt nur beim Menschen vor und wurde meist durch Bluttransfusionen oder Blutprodukte übertragen. Eine von 3000-5000 Blutspenden ist positiv, wobei das Risiko sich beim Erhalt einer positiven Blutkonserve zu infizieren ca. 75% beträgt. Die durch Transfusion erworbene Hepatitis verläuft häufig chronisch. Weitere Übertragungsmöglichkeiten sind das gemeinsame Benutzen von Spritzen und Injektionskanülen bei Drogenabhängigen sowie in deutlich geringerem Maße Sexualkontakte mit infizierten Personen. Sehr viel seltener ist die Übertragung durch Haushaltskontakte mit infizierten Patienten bei mangelhaften hygienischen Verhältnissen. Generell muß Krankenhauspersonal als eine sehr gefährdete Personengruppe betrachtet werden. Weiterhin ist bekannt, daß das Virus während der Schwangerschaft von der Mutter auf das Kind übertragen werden kann. Trotz guter diagnostischer Untersuchungsmöglichkeiten ist die Infektionsquelle bei einer Vielzahl von Erkrankungsfällen nicht zweifelsfrei bekannt.

Bei Infektion mit HCV tritt nach einer Inkubationszeit von ca. 6-8 Wochen eine allgemein leicht verlaufende Leberentzündung auf. Etwa 75% der Infektionen verlaufen klinisch inapparent und schwere Verläufe sind sehr selten. Bei bis zu ca. 80% aller Infizierten entstehen chronisch-persistierende oder chronisch-reaktive Hepatitiden. Im Blut dieser Patienten lassen sich Viren nachweisen. Die chronischen Infektionen sind durch erhöhte Transaminasespiegel gekennzeichnet. In 3-20% der chronischen Fälle entsteht eine Zirrhose, bei etwa 4% von diesen Patienten ein primäres Leberzellkarzinom. Die Leber ist das Zielorgan des HCV, wobei das Virus über infizierte Makrophagen zur Leber transportiert wird, dort die humanen Hepatozyten infiziert und diese zerstört. Die Folge ist eine Leberentzündung mit Zellnekrosen. Interferon α wird dabei von den Leberzellen produziert und sezerniert. Elektronenmikroskopisch beobachtet man im Cytoplasma der infizierten Leberzellen tubuläre Strukturen. Jedoch ist über die Details der Pathogenese der akuten Infektion bisher wenig bekannt. Bei der chronischen Infektion bilden sich Antigen-Antikörper-Komplexe, die sich in dem Glomerula ablagern können. Sie werden für die membranproliferative Glomerulonephritis bei diesen Patienten verantwortlich gemacht.

HCV weist eine hohe Mutationsrate auf und verändert sich im Laufe der Infektion im Patienten, weshalb von neuen Quasispezies gesprochen wird. Die Basenveränderung entstehen bei der Replikation mit einer Wahrscheinlichkeit von 2 × 10^-3. Sie sind darauf zurückzuführen, daß die RNA-abhängige RNA- Polymerase des Virus, anders als zelluläre DNA-Polymerasen die Lesegenauigkeit nicht überprüfen kann. Wie bereits erwähnt, gehört HCV zur Gruppe der Flaviviren, deren infektiöse Partikel einen Durchmesser von ca. 40-50 mm aufweisen. Die Capside, die nur aus einem viralen Protein (C-Protein) bestehen, sind von einer Hüllmembran umgeben, in die zwei virale Oberflächenproteine eingelagert sind. Im Inneren der Capside ist das RNA-Genom enthalten, das mit dem stark basischen C-Protein in enger Wechselwirkung vorliegt. Das Genom der Flaviviren besteht aus einzelsträngiger RNA und weist eine Gesamtlänge von ca. 9100-11000 Basen auf, wobei HCV ca. 9500 Basen besitzt. Die RNA liegt in Plusstrangorientierung vor und ist durch einen einzigen großen durchgehenden offenen Leserahmen gekennzeichnet, der für eine Polyprotein kodiert, das proteolytisch in die verschiedenen Proteinkomponenten gespalten wird. Verantwortlich hierfür sind sowohl Enzyme, die als Teil des Polyproteins autokatalytisch wirken und aktiviert werden, als auch zelluläre Signalasen. Das Genom des HCV weist im Vergleich zu den beiden anderen Genera Flavi- und Pestiviren Unterschiede auf. Die nicht translatierte Region am 5'-Ende ist mit 340 Basen deutlich länger und besitzt die Funktion einer IRES (internal ribosomal entry site), welche die Bindung der Ribosomenuntereinheiten vermittelt und für die regulierte Translation des Polyproteins benötigt wird. Die wichtigsten Einzelproteine des HCV im Vergleich zu weiteren 20 Vertretern der Flaviviren (Gelbfiebervirus und FSME Virus) sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

TABELLE 1

Vergleich und Funktion der flavivirusspezifischen Proteine

Wie bereits erwähnt, weist HCV eine hohe Mutationsrate auf, wobei hypervariable und variable Regionen ebenso wie relativ konservierte Sequenzbereiche im Genom beobachtet werden. Die hypervariablen Regionen liegen im aminoterminalen Bereich des E2-Proteins zwischen den Aminosäuren 1-27 und 90-97. Sie werden durch Antikörper erkannt und sind so einem starken immunologischen Selektionsdruck ausgesetzt. Im Verlauf einer chronischen Infektion verändert das Virus beide Epitope so, daß die neutralisierenden Antikörper des Menschen sie nicht mehr erkennen. Vermutlich entstehen hierbei Virusvarianten, die eine chronische Infektion herbeiführen können.

Auf welche Weise HCV eine Entstehung eines primären Leberzellkarzinoms, also die Krebsentstehung fördert, ist noch nicht endgültig geklärt. Es gibt Hinweise, daß bestimmte Sequenzen des C-Proteins mit dem zellulären Ras-Protein wechselwirken und daß hierdurch die Transformation eingeleitet wird (Taylor, 1993 Sem. Virol. 4: 305-312). Die Zeitspanne zwischen der Infektion und der Ausbildung eines primären Lebzellkarzinoms beträgt ca. 40 Jahre. Vor allem in Japan sind Doppelinfektionen mit dem Hepatitis B Virus und HCV bei bis zu 18% der primären Leberzellkarzinome beschrieben (Taylor, a. a. O), wobei eine gleichzeitige Infektion mit beiden Viren eine Verkürzung der Inkubationszeit bis zum Auftreten des Karzinoms bewirkt.

Bisher ist kein Impfstoff gegen HCV erfolgreich entwickelt und angewendet worden. Auch die Anwendung von Interferon-α und/oder Ribavirin beim chronischen Verlauf der Infektion hat sich nur teilweise bewährt. Viele der entstehenden Quasispezies von HCV zeigten sich gegen eine Interferon-Therapie resistent.

Es besteht daher großer Bedarf sowohl bestehende, durch Flaviviren hervorgerufene Infektionen insbesondere von HCV Infektionen zu behandeln als auch bei Risikogruppen wie z. B. Drogenabhängigen oder Kindern infizierter Mütter der Entstehung insbesondere von HCV Infektionen prophylaktisch entgegen zu wirken. Der vorliegenden Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Mittel und Wege bereitzustellen, um Infektionen und darauf beruhende Erkrankungen, die durch Viren der Gruppe der Flaviviridae, insbesondere HCV, ausgelöst werden, zu behandeln und deren Entstehung durch Prävention vorzubeugen.

Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst. Somit betrifft die Erfindung die Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind. Unter den Begriff "Phyllanthusbestandteil(en)", wie erfindungsgemäß verwendet, fallen alle Bestandteile der gesamten Pflanze, wie z. B. Blätter, Rinde, Blüten, Samen, Früchte, Stengel, Äste, Stamm, Wurzeln und Holz, sowie Teile hiervon, wie z. B. Blatt oder Wurzelspitzen. Diese Phyllanthusbestandteile können dieselben, ähnliche oder nicht verwandte Inhaltsstoffe aufweisen. Daher können verschiedene Phyllanthusbestandteile einzeln oder miteinander sowie verschiedene Phyllanthusbestandteile von verschiedenen Phyllanthusarten einzeln oder miteinander verwendet werden. Unter "mehreren" Phyllanthusbestandteilen ist auch die Gesamtheit der Phyllanthusbestandteile beispielsweise in Form von Ganzpflanzen der Extrakten daraus zu verstehen. Die Phyllanthusbestandteile können nach Vorbehandlung oder ohne Vorbehandlung verwendet werden. Eine Vorbehandlung könnte beispielsweise Vorgänge wie das Trocknen von Blättern umfassen.

Unter "Stoffen oder Stoffgemischen", die aus Phyllanthusbestandteilen gewonnen werden können, sind vor allem Wirkstoffe zu verstehen. Diese können in reiner Form oder in mit zusätzlichen Bestandteilen versetzter Form verwendet werden. Diese Wirkstoffe können einzeln oder in Kombination als Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch verwendet werden. Hierbei können unterschiedliche Wirkstoffe in unterschiedlichen Phyllanthusbestandteilen oder denselben Phyllanthusbestandteilen vorliegen. Wirkstoffgemische können aus demselben Phyllanthusbestandteil oder aus verschiedenen Phyllanthusbestandteilen gewonnen werden. Hierbei kann die Gewinnung der Wirkstoffe aus den verschiedenen Phyllanthusbestandteilen zunächst einzeln geschehen, wobei die einzelnen Wirkstoffe anschließend zu einem Wirkstoffgemisch vereint werden oder es kann ein Wirkstoffgemisch gleichzeitig aus zuvor vereinigten Phyllanthusbestandteilen gewonnen werden. Erfindungsgemäße Stoffe oder Stoffgemische können aus derselben oder aus unterschiedlichen Vertretern einer Klasse von chemischen Verbindungen bestehen. Diese chemischen Verbindungen können in natürlicher Form, d. h. unverändert durch den Prozeß der Gewinnung oder aber verändert durch den Prozeß der Gewinnung verwendet werden. Die chemischen Verbindungen können beispielsweise zyklische oder verzweigte oder unverzweigte polare oder unpolare Kohlenwasserstoffe, Lipide, Lipidderivate, Nucleinsäuren, Nucleotide, Nucleotidderivate, Nucleoside, Nucleosidderivate, Polypeptide, Peptide, Aminosäuren, modifizierte Aminosäuren, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren sein. Unter Derivaten sind hierbei alle aus den genannten Verbindungen ableitbaren, durch chemische Modifikation erzielten Verbindungen zu verstehen. Beispielsweise können solche Derivate durch Substitutions-, Additions-, Veresterungs-, Verseifungs- oder Kondensationsreaktionen entstehen. Beispielsweise sind von besonderer Bedeutung als Wirkstoff hierbei: Flavonoide, organische Säuren und ihre Ester, z. B. Kaffeesäureester, Gallotanine, Polysaccharide, Glycoproteine, Peptide und Proteine (Ribosomen inaktive Proteine, sog. RIP's).

Unter "Prävention" ist im Sinne dieser Erfindung die Verwendung von Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen als vorbeugende Maßnahme zur Vermeidung der Infektion mit Flaviviren oder zur Herabsetzung des Virus Load zu verstehen. Weiterhin ist darunter im Sinne dieser Erfindung die Vermeidung des Krankheitsausbruchs oder das Erreichen eines vermindert schweren Krankheitsausbruches zu verstehen. Die zur Prävention verwendeten Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische können sich von den zur Behandlung eingesetzten Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen unterscheiden oder identisch sein. Die Verwendung zur Prävention kann in zur Behandlung unterschiedlicher oder gleicher Dosis sowie durch unterschiedliche oder gleiche Applikation erfolgen. Die Prävention kann durch einmalige oder mehrmalige Applikation(en) erfolgen. Die zur Prävention verwendete Dosis der Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnen Stoffe oder Stoffgemische sollte jedoch hierbei im wesentlichen ausreichend Schutz bieten vor Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind. Dabei sollte die zur Prävention verwendete Dosis keine schädliche Wirkung auf den Organismus haben.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Behandlung von Infektionskrankheiten können diese Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemische ähnlich wie für die Prävention beschrieben eingesetzt werden. Die für die Behandlung eingesetzte Dosis kann sowohl die Ursache der Infektionskrankheiten, nämlich die Viren bzw. deren Vermehrung im Organismus als auch die Symptome der Infektionskrankheiten bekämpfen. Generell ist zu bemerken, daß die Verwendung von natürlichen Therapeutika, wie Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemischen vorteilhaft sowohl für die Prävention als auch die Behandlung von Flaviviren-bedingte Infektionskrankheiten und sekundär dadurch hervorgerufene Erkrankungen sind, da bei natürlichen Therapeutika, insbesondere bei auf Phyllanthisbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen beruhenden, aufgrund einer besseren pharmazeutischen Verträglichkeit häufig weniger Nebenwirkungen, die den Organismus zusätzlich belasten, zu erwarten sind. Darüberhinaus haben aus Pflanzen gewonnene Stoffe oder Stoffgemische meist eine multivalente Wirkung, wie z. B. im Falle von Phyllanthus sowohl eine immunmodulatorische als auch antivirale Aktivität, sowie anti-oxidative und hepatoprotektive Wirkung.

Für die Behandlung werden die Bestandteile bzw. Stoffe oder Stoffgemische als Arzneimittel, Medizinprodukt oder medizinischer Hilfsstoff formuliert. Zur Definition von Arzneimitteln vgl. die Beschreibung weiter unten.

Infektionskrankheiten zeichnen sich insbesondere dadurch aus, daß eine Immunantwort im Organismus, hervorgerufen durch ein Pathogen, ausgelöst wird.

Ziel dieser Immunantwort ist es, das Pathogen zu bekämpfen. Hierbei können jedoch auch bedrohliche Schäden an Zellen und Geweben des betroffenen Organismus entstehen, die in diesem Fall durch das eigene Immunsystem hervorgerufen werden können. Daneben kann es jedoch bei Infektionskrankheiten auch durch Schädigungen durch das Pathogen selbst kommen, da beispielsweise in befallenen Zellen Stoffwechselprozesse oder Differenzierungsprogramme aufgelöst werden können, die schädigende Wirkung auf den Organismus haben. Ursache und Symptome der Infektionskrankheiten können identische Zellen oder Gewebe betreffen aber auch unterschiedliche. So könnte beispielsweise ein veränderter Lebermetabolismus zu einer Veränderung der Zusammensetzung der im Blut enthaltenen Proteine, insbesondere der Enzyme, führen, was wiederum die Schädigung anderer Organe, wie z. B. der Niere zur Folge haben könnte. Die erfindungsgemäße Verwendung von Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen betrifft daher nicht nur die Prävention oder Behandlung von Ursachen der Infektionskrankheiten, wie z. B. eine Infektion durch Viren, sondern auch die Prävention oder Behandlung von sekundär auftretenden Symptomen, die auf der Anwesenheit des Pathogens im Organismus beruhen.

Als "Pathogen" im Sinne der Erfindung sind Viren der Familie der Flaviviridae zu verstehen. Die Familie der Flaviviridae umfaßt derzeit drei Genera, Flavivirus, Hepatitis-C-like Virus, Pestivirus sowie eine Reihe von nicht-klassifizierte Flaviviridae.

Von besonderer Bedeutung aus dem Genus Flavivirus sind hierbei in die Gruppe der Dengue Viren, die derzeit aus Dengue virus, Dengue virus type 1, Dengue virus type 2, Dengue virus type 3 und Dengue virus type 4 besteht, die Gruppe der Japanese encephalitis Viren, die derzeit aus Alfuy virus, Japanese encephalitis virus, Kokoberga virus, Koutango virus, Kunjin virus, Murray Valley encephalitis virus, St. Louis encephalitis virus, Stratford virus, Usutu virus und West Nile virus besteht, die Gruppe der Modoc Viren, die derzeit aus Cowbone Ridge virus, Jutiapa virus, Modoc virus, Sal Vieja virus und San Perlita virus besteht, die Gruppe der mosquito-borne Viren, die derzeit aus Ilheus virus und Sepik virus besteht, die Gruppe der Ntaya Viren, die derzeit aus Bagaza virus, Israel turkey meningoencephalitis virus, Ntaya virus, Tembusu virus und Yokose virus besteht, die Gruppe der Rio Bravo Viren, die derzeit aus Apoi virus, Bukalasa bat virus, Dakar bat virus, Entebbe bat virus, Rio Bravo virus und Saboya virus besteht, die Gruppe der tick-borne encephalitis virus, die derzeit aus Carey island virus, deer tick virus, Karshi virus, Kumlinge virus, Kyasanur forest disease virus, Langat virus, Louping ill virus, Negishi virus, Omsk hemorrhagic fever virus, Phnom-Penh bat virus, Powassan virus, Royal Farm virus, Skalica virus, Tick-borne encephalitis virus und Turkish sheep encephalitis virus besteht, die Gruppe der Tyuleniy Viren, die derzeit aus Meaban virus, Saumarez Reef virus und Tyuleniy virus besteht, die Gruppe der Uganda-S-Viren, die derzeit aus Banzi virus, Bouboui virus, Edge Hill virus und Uganda S Virus besteht, die Gruppe der Gelbfieberviren, die derzeit aus Yellow fever virus besteht, sowie eine Gruppe nicht-klassifizierten Mitglieder des Genus Flavivirus, die derzeit Aroa virus, Batu Cave virus, Bussuquara virus, Cacipacore virus, Flavivirus FSME, Gadgets Gully virus, Greek goat encephalitis virus, Iguape virus, Jugra virus, Kadam virus, Kedougou virus, Montana myotis leukoencephalitis virus, Naranjal virus, Potiskum virus, Rocio virus, Russian Spring-Summer encephalitis virus, Saint Louis encephalitis virus, Sokuluk virus, Spanisch sheep encephalitis virus, Spondweni virus, Tick-borne flavivirus, Yaounde virus, Zika virus und Flavivirus sp. umfaßt.

Von besondere Bedeutung aus dem Genus Hepatitis-C-like Virus sind hierbei die Hepatitis C Viren: Hepatitis C virus (isolate 1), Hepatitis C virus (isolate BK), Hepatitis C virus (isolate EC1), Hepatitis C virus (isolate EC10), Hepatitis C virus (HC-J2), Hepatitis C virus (isolate HC-J5), Hepatitis C virus (isolate HC-J6), Hepatitis C virus (isolate HC-J7), Hepatitis C virus (isolate HC-J8), Hepatitis C virus (isolate HC-JT), Hepatitis C virus (isolate HCT18), Hepatitis C virus (isolate HCT27), Hepatitis C virus (isolate HCV-476), Hepatitis C virus (isolate HCV-KF), Hepatitis C virus (isolate Hunan), Hepatitis C virus (isolate Japanese), Hepatitis C virus (isolate Taiwan), Hepatitis C virus (isolate TH), Hepatitis C virus isolate H, Hepatitis C virus type 1, Hepatitis C virus type 10, Hepatitis C virus type 2, Hepatitis C virus type 3, Hepatitis C virus type 4, Hepatitis C virus type 5 und Hepatitis C virus type 6.

Von besondere Bedeutung aus dem Genus der Pestiviren sind hierbei die Gruppe der Bovine viral diarrhea virus-2 Viren, die derzeit aus border disease virus strain C413, Bovine viral diarrhea virus-2 isolate 230/98-K1 (Gi-4), Bovine viral diarrhea virus-2 isolate 230/98-K2 (Gi-5), Bovine viral diarrhea virus-2 isolate 230/98-K3 (Gi-6), Bovine viral diarrhea virus-2 isolate Giessen-3 und Bovine viral diarrhea virus-2 isolate SCP besteht, die Gruppe der Pestiviren Giraffe H138 oder Strain Girafe-1, die Gruppe der Typ 1 Pestiviren, die derzeit aus Bovine viral diarrhea virus (isolate NADL), Bovine viral diarrhea virus (strain SD-1), Bovine viral diarrhea virus strain 4979, Bovine viral diarrhea virus strain 5.19006, Bovine viral diarrhea virus strain 5.19516, Bovine viral diarrhea virus strain 60.875, Bovine viral diarrhea virus strain 6384, Bovine viral diarrhea virus strain 7923, Bovine viral diarrhea virus strain 97/123, Bovine viral diarrhea virus strain 97/360, Bovine viral diarrhea virus strain 97/730, Bovine viral diarrhea virus strain Bovax20, Bovine viral diarrhea virus strain Changchun 184, Bovine viral diarrhea virus strain Cumulus, Bovine viral diarrhea virus strain D, Bovine viral diarrhea virus strain H, Bovine viral diarrhea virus strain L1305, Bovine viral diarrhea virus strain L4262, Bovine viral diarrhea virus strain Oregon C24V, Bovine viral diarrhea virus strain Rit 4350, Bovine viral diarrhea virus strain V071094, Bovine viral diarrhea virus strain V110794, Bovine viral diarrhea virus strain V111295, Bovine viral diarrhea virus strain 130995b, Bovine viral diarrhea virus strain V190695, Bovine viral diarrhea virus strain Yak, Bovine viral diarrhea virus-1 und pestivirus type 1 strain R2727, die Gruppe der Typ 2 Pestiviren, die derzeit aus Hog cholera virus besteht, die Gruppe der Pestiviren Typ 3, die derzeit aus border disease virus strain 135661, border disease virus strain 137/4, border disease virus strain 170337, border disease virus strain 8320-22NZ, border disease virus strain 8320-31 NZ, border disease virus strain A1263/2, border disease virus strain A1870, border disease virus strain A841/1, border disease virus strain Cumnock, border disease virus strain D1586/2, border disease virus strain Frijters, border disease virus strain G1305, border disease virus strain G2048, border disease virus strain JH2816, border disease virus strain K1729/3, border disease virus strain L83-84, border disease virus strain L991, border disease virus strain Moredun, border disease virus strain Moredun cp, border disease virus strain Moredun ncp, border disease virus strain Q1488/1, border disease virus strain Q1488/6, border disease virus strain Q1673/2, border disease virus strain T1789/1, border disease virus strain T1802/1, border disease virus strain V-TOB, border disease virus strain V1414, border disease virus strain V2377/12, border disease virus strain V2536/2, border disease virus strain V3196/1 und border disease virus strain X818 sowie eine Gruppe von nicht-klassifizierten Mitgliedern des Genus Pestivirus, die derzeit border disease virus strain 90/8320/31, border disease virus strain 91/5809, border disease virus strain A1263/1, border disease virus strain CB2, border disease virus strain CB5, border disease virus strain Idaho207, border disease virus strain Idaho209, border disease virus strain Idaho211, Bovine viral diarrhea virus-1 strain R2727, pestivirus isolates, porcine pestivirus, Pestivirus sp., Pestivirus sp. Bison-1 und Pestivirus sp. Reindeer-1 umfaßt.

Die nicht-klassifizierten Flaviviridae umfassen derzeit douroucouli hepatitis GB virus A, GBV-A-like virus, die Gruppe der GBV-C/HG Viren, die derzeit aus Hepatitis G virus, Hepatitis GB virus C, Hepatitius GB virus C-like virus und Hepatitis GB virus C/G (Hepatitis GB virus 0/Hepatitis G virus) besteht, Hepatitis GB virus A, Hepatitis GB virus B, marmoset hepatitis GB virus A, Mosquito cell fusing agent und turkey meningoencephalitis virus.

Unter der Familie der Flaviviridae sind neben den derzeitige oben aufgeführten Mitgliedern auch alle zukünftig entdeckten oder der Familie zugeordnete Viren zu verstehen. Unter die Familie der Flaviviridae fallen auch Mutanten einzelner Mitglieder. Unter Mutanten sind Viren mit veränderter genetischer Information zu verstehen. Die veränderte genetische Information kann z. B. Resistenzen gegen Therapeutika hervorrufen. Diese Resistenzen könnten beispielsweise auf der Bildung von mutierten Proteinen als Resultat der veränderten genetischen Information beruhen. Die Mitglieder der Familie der Flaviviridae zeichnen sich vor allem dadurch aus, daß sie allesamt bedrohliche Infektionskrankheiten hervorrufen. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die durch das Hepatitis C-Virus ausgelöste Hepatitis, wobei es zu für den Organismus lebensbedrohlichen Veränderungen der Morphologie und damit einhergehend der Funktion der Leber kommt. Weiterhin sind aufgrund der Übertragungswege für diese Viren, insbesondere Speichel und Blut, prophylaktische Maßnahmen wie die erfindungsgemäße Verwendung von Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Prävention angezeigt. Die erfindungsgemäße Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische können die Infektionskrankheit, die durch die Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden, lindern insbesondere durch Inhibierung der Vermehrung der Viren in den befallenen Zellen und Geweben. Dies kann beispielsweise durch die Inhibition einzelner oder verschiedener Enzyme geschehen, die den zellulären Veränderung im Zusammenhang mit der Infektionskrankheit zugrunde liegen. Die erfindungsgemäß verwendeten Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische können jedoch zusätzlich beispielsweise als Immunmodulatoren eine Prävention oder Behandlung der Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden, positiv beeinflussen.

Unter dem Begriff "Entwicklung oder Progression" ist zu verstehen, daß die Viren der Familie der Flaviviridae als Pathogen entweder Ursache und damit an der Entwicklung entweder allein oder in Kombination mit weiteren Pathogenen beteiligt sein können oder aber die Progression einer bereits bestehenden Infektionskrankheit entweder allein oder in Kombination mit anderen Pathogenen fördern können.

Die erfindungsgemäße Verwendung zeigt überraschende und unerwartete positive Effekte bei der Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, insbesondere solchen, die auf HCV Infekten beruhen.

Diese positiven und überraschenden Effekte waren aus den bislang bekannten Daten zur Wirkung von Phyllanthusbestandteilen nicht zu erwarten. Es war aber bekannt, daß Phyllanthusarten eine antibakterielle Wirkung entfalten, allerdings hängt dieser Wirkung, wie vorstehend dargestellt, von der Bakterienart ab. Somit sind Rückschlüsse der Wirkung von Phyllanthusbestandteilen auf noch nicht ausgetestete Bakterienarten nicht möglich, da die molekulare Grundlage der antibakteriellen Wirkung von Phyllanthusbestandteilen bislang nicht bekannt ist. Gleichermaßen kann aus der antiviralen Wirksamkeit von Phyllanthus bei der Behandlung von Hepatitis B-Infektionen nicht auf eine entsprechende Wirkung von Viren aus einer völlig anderen Familie geschlossen werden. Dies liegt unter anderem daran, daß die Virusstrukturproteine und Virusenzyme bei Hepatitis B und Hepatitis C völlig anders strukturiert sind. Selbst wenn man von den im Stand der Technik bekannten positiven pharmazeutischen Wirkungen gegen Hepatitis B- Virus Erkrankungen durch Applikation von Phyllanthusbestandteilen ausgeht, so ist die überaus starke Reduzierung des Virus Load bei behandelten Patienten als überraschend anzusehen: Innerhalb von weniger als einem ¾ Jahr wurde die Belastung mit HCV bei einem Patienten mit chronischer HIV-Infektion quasi bis an die Nachweisgrenze gedrückt.

Weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen gegenüber herkömmlichen Behandlungsmethoden liegt vor allem darin, daß trotz des Titerabfalls keine nennenswerte Nebenwirkungen auftreten und eine Verbesserung der klinischen Befunde wie Depression und dadurch bedingte Arbeitsunfähigkeit erzielt wurde.

Weiterhin betrifft die Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Herstellung eines Arzneimittels, Medizinproduktes oder medizinischen Hilfsstoffes zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind.

Arzneimittel sind erfindungsgemäß als Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen definiert, die dazu bestimmt sind, durch Anwendung am oder im menschlichen Körper Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschwerden zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen.

Medizinprodukte sind erfindungsgemäß alle einzeln oder miteinander verbunden verwendeten Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen oder andere Gegenstände, die vom Hersteller zur Anwendung für Menschen mittels ihrer Funktionen zum Zwecke der Erkennung, Verhütung, Überwachung, Behandlung oder Linderung von Krankheiten zu dienen bestimmt sind und deren bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird, deren Wirkungsweise aber durch solche Mittel unterstützt werden kann.

Medizinische Hilfsstoffe sind erfindungsgemäß solche Stoffe, die zur Produktion (als aktive Ingredienzen) von Arzneimitteln eingesetzt werden.

Die wesentlichen Begriffe dieser Ausführungsform wurden bereits oben erklärt und definiert. Die Arzneimittelformulierung enthaltend die Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische erfolgt gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Verdünnungsmittel.

Beispiele für geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger sind dem Fachmann bekannt und umfassen Phosphat-gepufferte Kochsalzlösungen, Wasser, Emulsionen wie z. B. Öl/Wasser-Emulsionen, verschiedene Arten von Detergenzien, sterile Lösungen, etc. Arzneimittel, die solche Träger umfassen, können mittels bekannter konventioneller Methoden formuliert werden. Diese Arzneimittel können einem Individuum in einer geeigneten Dosis verabreicht werden. Die Verabreichung kann auf verschiedenen Wegen erfolgen, z. B. oral, intravenös, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär, lokal oder intradermal. Die Art der Dosierung wird vom behandelnden Arzt entsprechend den klinischen Faktoren bestimmt. Es ist dem Fachmann bekannt, daß die Art der Dosierung von verschiedenen Faktoren abhängig ist, wie z. B. der Größe, der Körperoberfläche, dem Alter, dem Geschlecht oder der allgemeinen Gesundheit des Patienten, aber auch von dem speziellen Mittel, welches verabreicht wird, der Dauer und Art der Verabreichung und von anderen Medikamenten, die möglicherweise parallel verabreicht werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Infektionskrankheit Gelbfieber, Denguefieber, Frühsommer-Meningo- Enzephalitis (FSME), Zirrhose, Leberzellkarzinom oder membranproliferative Glomerulonephritis.

Zu den charakteristischen Symptomen der genannten Erkrankungen wird auf medizinische Standardwerke wie z. B. Pschyrembel, verwiesen. Die genannten Infektionskrankheiten bzw. deren Symptome können hierbei direkt auf die Infektion zurückgehen oder als Folge davon auftreten.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von einem oder mehreren der Phyllanthusbestandteile(n) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae.

Unter Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae ist zu verstehen, daß die Replikation der Viren in der befallenen Wirtszelle oder das Ausknospen der Viren aus einer befallenen Wirtszelle oder beides verhindert wird. Weiterhin könnte der Befall von weiteren Wirtszellen der Viren verhindert werden und eine Vermehrung der Viren durch eine Blockade der Zielzellen (Wirtszellen) erzielt werden. Bei der Inhibition der Neubildung der Viren in einer befallenen Wirtszelle können vor allem Enzyme, die an der Neubildung der Viren beteiligt sind, inhibiert werden. Insbesondere sind dies Enzyme, die beispielsweise an der Replikation der viralen Nucleinsäuren (Polymerasen und Helicasen) oder an der Prozessierung viraler Proteine (Proteasen) beteiligt sind. Die Inhibierung der Vermehrung durch Inhibierung des Ausknospens von Viren aus einer befallenen Wirtszelle könnte insbesondere durch Inhibition der für den Ausknospungsvorgang essentiellen viralen und/oder zelluläre Protein hervorgerufen werden. Die Inhibition der Vermehrung der Blockade von weiteren Wirtszellen könnte durch Inhibierung der Mechanismen, die an der Erkennung von Wirtszellen und Virus beteiligt sind oder die an der Aufnahme des Virus in die Wirtszelle beteiligt sind oder durch Inhibierung bewerkstelligt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung ist die Inhibierung ex vivo oder in vitro. Diese Ausführungsform ist insbesondere für die Weiterentwicklung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen, die Analyse neuer Wirkstoffe oder zur Qualitätskontrolle derselben von Bedeutung. Insbesondere kann die Inhibierung auch außerhalb des Organismus in isolierten Zellen oder Geweben, so z. B. in Zellkultur, durchgeführt werden. Insbesondere in in vitro Systemen, z. B. in Zellkulturen, kann analysiert werden, welche Bestandteile von Phyllanthus die vorteilhaftesten Eigenschaften aufweist. Sofern kann eine Optimierung an Stoffen oder Stoffgemischen auf der Basis von in vitro Testsystemen vorgenommen werden. Vorzugsweise werden dazu Phyllanthusbestandteile nach üblichen chemischen/physikalischen Verfahren in Gruppen von Wirkstoffen oder in Einzelkomponenten aufgeteilt und die Einzelkomponenten in derartigen Testsystemen auf Inhibierung der Virusvermehrung getestet.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung stammen das eine oder die mehreren Phyllanthusbestandteile oder die daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemische aus Phyllanthus amarus, Phyllanthus niruri, Phyllanthus emblica, Phyllanthus urinaria, Phyllanthus acidus, Phyllanthus acuminatus und Phyllanthus reticulatus oder aus mehreren dieser Phyllanthusarten.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung gehören die Viren der Familie der Flaviviridae dem Genus Flavivirus an.

In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt das Genus Flavivirus die Gruppe der Dengueviren, der Japanese encephalitis Viren, der Modoc Viren, der Mosquito borne Viren, der Ntaya Viren, der Rio Bravo Viren, der tick-borne encephalitis Viren, der Tyuleniy Viren, der Uganda-S-Viren, der Gelbfieberviren, und der nicht-klassifizierten Flaviviren, insbesondere das FSME Flavivirus.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung gehören die Viren der Familie der Flaviviridae dem Genus Hepatitis- C-artige Viren an.

In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt das Genus Hepatitis-C-artige Viren das Hepatitis-C-virus.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung gehören die Viren der Familie der Flaviviridae dem Genus Pestivirus an.

In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt das Genus Pestivirus die Gruppe der Bovine viral diarrhea virus-2, der Pestivirus Giraffe H138, den Pestivirus Stamm Giraffe-1, das Pestivirus Typ 1, das Pestivirus Typ 2, insbesondere das Hog cholera virus, und Pestivirus Typ 3.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung gehören die Viren der Familie der Flaviviridae dem Genus der nicht- klassifizierten Flaviviren an.

In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfassen die nicht-klassifizierten Flaviviren das douroucouli Hepatitis GB Virus A, das GBV-A-like Virus, die Gruppe der GBV-C/HG Viren, insbesondere das Hepatitis G Virus, das Hepatitis GB Virus A, das Hepatitis GB Virus B, das marmoset Hepatitis GB Virus A, das Mosquito cell fusing agent und das Turkey meningoencephalitis Virus.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt die Prävention oder Behandlung die Inhibition von einem oder mehreren viralen Enzymen.

Unter der Inhibition von einem oder mehreren viralen Enzymen ist zu verstehen, daß die Funktion dieser Enzyme entweder direkt oder indirekt negativ beeinflußt wird. Beispielsweise kann (ohne daß die Erfinder hier oder bei den weiteren Ausführungen an eine wissenschaftliche Therapie gebunden sein wollen) eine direkte Inhibierung durch Interaktion von einer oder mehreren inhibierenden Substanzen, die in den erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen enthalten sind, mit einem oder mehreren Enzymen vorliegen oder eine indirekte Inhibierung durch Interaktion dieser Inhibitoren mit Faktoren, die entweder für die Expression, die Translation oder die Prozessierung dieser Enzyme notwendig sind. Insbesondere ist hierbei die Inhibition von viralen Enzymen, wie z. B. Helicasen, Polymerasen oder Proteasen zu verstehen. Eine direkte Inhibition dieser Enzyme könnte beispielsweise auf der Interaktion von in Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen enthaltenen Inhibitoren mit den katalytischen Zentrum dieser Enzyme beruhen oder mit einer Domäne, die die Aktivität reguliert. Außerdem könnten aber auch zelluläre Enzyme, die beispielsweise an der Expression, Translation oder posttranslationalen Modifikation der viralen Enzyme beteiligt sind und somit deren Funktion steuern, durch diesen Inhibitoren entweder betroffen werden oder zusätzlich betroffen werden. In jedem Fall wird aber durch die erfindungsgemäße Inhibition von einem oder mehreren viralen Enzymen die Vermehrung und/oder die aus dem Befall des Virus resultierende Infektionskrankheit bzw. deren Entwicklung oder Progression gelindert.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt die Inhibition die Inhibition der Prozessierung von einem oder mehreren viralen Enzymen.

Unter den zuvor beschriebenen posttranslationalen Modifikationen viraler Enzyme durch erfindungsgemäße Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische steht vor allem die Prozessierung von einem oder mehreren viralen Enzymen im Vordergrund. Unter Prozessierung ist zu verstehen, daß ein zunächst inaktives Enzym durch posttranslationale Modifikationen, beispielsweise proteolytische Spaltung, Phosphorylierung oder Glycosylierung, aktiviert wird. Durch eine erfindungsgemäße Inhibition der Prozessierung von einem oder mehreren viralen Enzymen kann daher die Funktion dieser Enzyme beeinträchtigt oder komplett inhibiert werden. Die erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische, die zur Inhibition der Prozessierung verwendet werden, können hierbei entweder ein oder mehrere virale Enzyme gleichzeitig inhibieren. Dies kann entweder durch Inhibition des gleichen oder aber durch Inhibition von unterschiedlichen Prozessierungsschritte, die für die Aktivierung des Enzyms benötigt werden, geschehen.

In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung sind die viralen Enzymen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS5, NS5A und NS5B.

Die Enzyme NS2A, NS2B, NS3 und NS4A gehören zu der Klasse der viralen Proteasen und/oder Helicasen. Die Enzyme NS5, NS5A und/oder NS5B gehören zur Familie der viralen Polymerasen.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfassen die Phyllanthusbestandteile Herba-Droge, Blätter, Rinde, Blüte, Samen, Früchte, Stengel, Äste, Stamm, Wurzel und Holz.

Ebenfalls bevorzugt ist eine Ausführungsform, in der die Stoffe oder Stoffgemische ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkaloiden, Taninen, Gallotanine, Lignanen, Sesquiterpenen, Triterpenen, Proteinen, Peptiden, Polysacchariden, Glycoproteinen, Flavonoiden, Sterole und Kaffeesäureester.

Bei Alkaloiden handelt es sich um eine Stoffgruppe, die sich dadurch auszeichnet, daß sie ein oder mehrere Stickstoff Atome enthält, meist als Heterozyklus vorliegt und im Allgemeinen salzartig an eine pflanzliche Säure gebunden ist. Chemisch können Protoalkaloide, hierunter fallen auch biogene Amine als Alkaloidvorstufen, und Pseudoalkaloide unterschieden werden. Unter Alkaloiden im engeren Sinne sind Abkömmlinge bestimmter Säurenfamilien, wie z. B. Präsekurine zu verstehen. Tanine zeichnen sich insbesondere durch phenolische Hydroxylgruppen aus. Die Gruppe der Lignane zeichnet sich chemisch durch Phenylpropankondensatverbindungen (zyklisch, offenkettig) aus. Die Gruppe der Terpene, zu denen die Sesquiterpene und die Triterpene gehören, bestehen aus ungesättigten Kohlenwasserstoffen, die aus Isoprengrundeinheiten aufgebaut sind und als Polymer vorliegen. Die erfindungsgemäßen Stoffe oder Stoffgemische können als Reinstoff vorliegen oder zusätzliche Bestandteile aufweisen. Weiterhin können Stoffgemische aus verschiedenen Mitgliedern dieser Gruppe bestehen und darüber hinaus zusätzlich noch weitere Stoffe oder Stoffgemische enthalten.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung werden Alkohole und/oder eine Mischung davon bei der Extraktion des Stoffes oder Stoffgemisches verwendet.

Unter Alkoholen versteht man insbesondere Kohlenwasserstoffe, die eine oder mehrere OH-Gruppen, die eine detergens- oder amphotere Wirkung haben, an Kohlenstoffatomen besitzen. Der Extraktion der erfindungsgemäßen Stoffe oder Stoffgemische werden vor allem Alkohole mit einem Gerüst von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Mischungen davon eingesetzt. Hierbei sind von besonderer Bedeutung Methanol oder Ethanol-Gemische.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung sind die Alkohole kurzkettige primäre C1- bis C4-Alkohole und/oder Mischungen davon.

In der am meisten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung sind die Alkohole Methanol und/oder Ethanol.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung werden eines oder mehrere der Phyllanthusbestandteile oder die daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemische in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen eingesetzt.

Die erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteile oder die daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemische können auch in Kombination, d. h. entweder direkt als Gemisch, parallel oder nacheinander zusammen mit einen oder mehrere anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Unter anderen Wirkstoffen sind vor allem die in der Therapie von Infektionskrankheiten, die durch Mitglieder der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden, bekannten Arzneimittel allein oder eine Kombination davon zu verstehen.

Als Wirkstoffe bei der Behandlung oder Prävention von Infektionskrankheiten, die auf Mitglieder der Familie der Flaviviridae beruhen, haben sich insbesondere Cytokine wie Immunmodulatoren, z. B. Interferon α, Interferon β sowie Interferon γ, oder Interleukine, Nucleosid Analoga, wie Ribavirin, Adefovir Dipivoxil, Famciclovir oder FTC sowie Antikörper, hierbei insbesondere monoklonale Antikörper, bewährt. Die Wirkung von Interferonen beruht hierbei vor allem auf deren modulierende Effekte auf die Zellen des Immunsystems wohingegen Ribavirin insbesondere durch Inhibition von Enzymen wirkt. Eine Kombinationstherapie mit zwei oder mehr dieser Wirkstoffe sollte sich bei der Prävention wie auch bei der Behandlung des Krankheitsverlaufs besonders günstig auswirken.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung sind die anderen Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Cytokine.

In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt die Gruppe der Cytokine Immunmodulatoren, insbesondere Interferon-α, Interferon-β, Interferon-γ und Interleukine.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung sind die anderen Wirkstoffe aus der Gruppe der Nucleosidanaloga ausgewählt.

In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung umfaßt die Gruppe der Nucleosid Analoga Ribavirin, Adefovir Dipivoxil, Famciclovir und FTC.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung sind die anderen Wirkstoffe aus der Gruppe der Antikörper ausgewählt.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt die Anwendung in Form einer Infusionslösung, Injektionslösung, oralen Darreichungsform, Salbe, Heilpackung, eines Granulats, Nahrungsergänzungsmittel, oder in Form von Klysmen.

Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische können in unterschiedlichen Formen entweder getrennt oder in Kombination angewendet werden. Insbesondere können die erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteile oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische in Form von Infusionslösungen oder Injektionslösungen appliziert werden. Hierbei werden aus Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen isolierte Wirkstoffe in reiner Form oder in mit zusätzlichen Bestandteilen versetzter Form mit einem pharmazeutisch verträglichem Lösungsmittel versetzt und in die Blutbahn eines Patienten, der an einer Infektionskrankheit, die auf der Infektion durch Flaviviridae beruht, gebracht. Infusionslösungen und Injektionslösungen als Anwendungsform eignen sich daher vorzugsweise zur Behandlung. Unter oralen Darreichungsformen versteht man z. B. ein pulverförmiges oder granuliertes Gemisch von Wirk- und Hilfsstoffen in Form von regelmäßigen immer gleichen Formen (z. B. Diskus-, Zylinder-, Ei-, Kugel-, Stäbchen-, oder Würfelform) zur einheitlichen Dosierung. Die Wirkstoffe können hierbei in reiner Form oder in mit zusätzlichen Bestandteilen versetzter Form aus den erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteilen oder Stoffen oder Stoffgemischen, die daraus gewonnen werden, isoliert werden. Die Hilfsstoffe dienen hierbei insbesondere zur pharmazeutischen Verträglichkeit und dazu die Wirkstoffe haltbar und lagerfähig zu machen. In einer anderen Ausführungsform werden die Wirkstoffe in einer ölhaltigen Flüssigkeit in Kapselform verabreicht. Eine Salbe, die einen Wirkstoff, der in reiner Form oder in mit zusätzlichen Bestandteilen vorsetzter Form vorliegen kann und aus den erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen hergestellt werden kann, ist eine plastisch verformbare Arzneizubereitung, die neben dem Wirkstoff eine Salbengrundlage als Basis oder Vehikel umfaßt. Ferner können die Wirkstoffe beispielsweise als Emulsionen verabreicht werden.

Heilpackungen, die z. B. auf die Haut aufgetragen werden können, können insbesondere entweder die erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteile als solche enthalten oder die daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemische in reiner Form oder in mit zusätzlichen Bestandteilen versetzter Form sowie die aus Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen isolierten Wirkstoffe in reiner Form oder in mit zusätzlichen Bestandteilen versetzter Form in Kombination mit Trägermaterialien sowie weiteren Wirkstoffen umfassen. Unter einem Granulat ist ein grobkörniges, granulathaltiges Pulvergemisch zu verstehen, das Wirkstoffe aus den erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen enthält. Ein Granulat kann auch in oraler Darreichungsform vorliegen. Die erfindungsgemäßen Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen können auch als Nahrungsergänzungsmittel eingesetzt werden. Hierunter sind insbesondere neben der Verwendung von Phyllanthusbestandteilen in Form von Nahrungsmitteln auch Nahrungsergänzungsmittel z. B. in Form von oralen Darreichungsformen, Granulaten oder als Heiltees zu verstehen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt die Anwendung oral, topisch oder parenteral.

Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten bei einem Säuger, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind, wobei dem Säuger ein oder mehrere Phyllanthusbestandteil(e) oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische verabreicht wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann neben dem Schritt der Verabreichung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteilen oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen auch weitere Schritte, wie beispielsweise die Verabreichung anderer Therapeutika oder zusätzliche therapeutische Maßnahmen umfassen. Für die erfindungsgemäßen Verfahren bzw. die in der Beschreibung derselben verwendeten Begriffe gelten ebenfalls die Definitionen gemäß der erfindungsgemäßen Verwendungen. Desweiteren umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren auch alle Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verwendungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der Säuger ein Mensch.

Die Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae, wobei man einen oder mehrere Phyllanthusbestandteil(e) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen mit den Viren in Kontakt bringt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Inhibierung ex vivo oder in vitro.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist das Virus das Hepatitis C Virus (HCV).

Die für die erfindungsgemäße Verwendung beschriebenen weiteren bevorzugten oder besonders bevorzugten Ausführungsformen gelten mutatis mutandis auch für die erfindungsgemäßen Verfahren.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel (1) Verwendung von Phyllanthusbestandteilen zur Behandlung einer chronischen HCV Infektion

Ein 34 Jahre alter, männlicher Patient stellte sich am 3. November 1995 mit einer chronischen HCV Infektion vor. Die HCV Infektion war bereits im Januar 1995 diagnostiziert worden. Gemäß der Mori-Klassifikation von HCV wurde der Genotyp 3a festgestellt. Der Patient litt an Müdigkeit, reduziertem Appetit und verringerter Belastbarkeit. Ferner wies er eine vergrößerte Leber auf. Da bekannt war, daß der Patient bis Januar 1995 drogenabhängig war, wird die Kontamination von Spritzen und/oder Nadeln als Infektionsweg angenommen.

Der Patient wurde bis Mai 1996 mit Herba Phyllanthus amarus (getrocknetem Pflanzenpulver) in einer täglichen Dosis von 2250 mg/d bis 29. Januar 1997 therapiert. Danach wurde die Dosis auf 3000 mg/d erhöht. Außerdem wurde die Therapie mit Liv-52 vom 14. Oktober 1996 bis Dezember 1997 ergänzt.

Während der Therapie verschwand die Müdigkeit, der Appetit und die Belastbarkeit steigerten sich deutlich. Insgesamt verbesserte sich die Lebensqualität des Patienten beträchtlich. Die Belastung des Körpers mit viraler RNA verringerte sich von 8,09 × 10⁶ Kopien/ml zu Beginn der Therapie auf 0,14 × 10⁶ Kopien/ml am Ende der Therapie. Der Verlauf der Reduktion der Kopienzahl der HCV RNA ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.

Tabelle 2

Bei chronisch mit HCV infizierten Patienten können normalerweise stabile und gleichbleibende RNA Mengen über einen langen Zeitraum nachgewiesen werden (Gordon 1998 Hepatology 28 (6): 1702-1796). Dabei werden hohe Werte an HCV RNA als negative Anzeichen für eine erfolgreiche Interferon α und Ribavirin- Therapie angesehen (Weiland 1999 J of Hepatology 31: 168-173). Der hier beschriebene Patient wies hohe HCV RNA Mengen vor der Behandlung mit Phyllanthus amarus auf, so daß gezeigt werden konnte, daß Phyllanthus amarus einen direkten Effekt auf die Replikation von HCV besitzt. Während der Therapie wurde die HCV RNA Belastung des Körpers dramatisch reduziert und persistierte anschließend auf niedrigem Niveau. Weiterhin konnte die serologische Verringerung der viralen Belastung mit einer Verbesserung der Lebensqualität korreliert werden.

Beispiel 2 In vitro Nachweis für die Wirkung von Phyllanthusbestandteile

KL-2 Rinderlungenzellen werden in Mikrotiterplatten in einer Dichte von 1 × 10⁵/mL ausgesät. Nach 24 Stunden werden die Zellen mit BVDV in einer m. o. i. von 0,01 infiziert. 30 Minuten nach Infektion werden die Substanzen in Endverdünnungen von z. B. 1 : 100, 1 : 1,000 und 1 : 10,000 zugegeben (Ansätze jeweils im Triplikat). Endpunkt ist die Überprüfung jeder Einzelkultur auf virusinduzierte Cytopatische Effekte (CPE). Als antiviral wirksam wird eine Substanz dann gewertet, wenn in der Kultur weder cytotoxische Effekte noch virusinduzierte cytopatische Effekte zu beobachten sind. Dienen uninfizierte Kulturen als Negativkontrolle, eine Titrationsreihe von BVDV dient als Positivkontrolle.

Claims

1. Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind.

2. Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteil(en) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Herstellung eines Arzneimittels, Medizinpräparats oder medizinischen Hilfsstoffes zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Infektionskrankheit Gelbfieber, Denguefieber, Frühsommer-Meningo-Enzephalitis (FSME), Zirrhose, Leberzellkarzinom, membranproliferative Glomerulonephritis umfaßt.

4. Verwendung von einem oder mehreren Phyllanthusbestandteile(n) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae.

5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Inhibierung ex vivo oder in vitro erfolgt.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das eine oder die mehreren Phyllanthusbestandteile oder die daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemische aus Phyllanthus amarus, Phyllanthus niruri, Phyllanthus emblica, Phyllanthus urinaria, Phyllanthus acidus, Phyllanthus acuminatus und Phyllanthus reticulatus oder aus mehreren dieser Phyllanthusarten stammen.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Viren der Familie der Flaviviridae dem Genus Flavivirus angehören.

8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Genus Flavivirus die Gruppe der Dengue Viren, der Japanese encephalitis Viren, der Modoc Viren, der Mosquito borne Viren, der Ntaya Viren, der Rio Bravo Viren, der Tick-borne Viren, der Tyuleniy Viren, der Uganda-S-Viren, der Gelbfieberviren, und der nicht-klassifizierte Flaviviren, insbesondere das FSME Flavivirus umfaßt.

9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Viren der Familie der Flaviviridae dem Genus Hepatitis-C-artige Viren angehören.

10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei das Genus Hepatitis-C-artige Viren das Hepatitis-C-Virus umfaßt.

11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Viren der Familie der Flaviviridae dem Genus Pestivirus angehören.

12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei das Genus Pestivirus die Gruppe der Bovine viral diarrhea virus-2 Viren, der Pestiviren Giraffe H138, der Pestiviren Stamm Giraffe 1, der Pestiviren Typ 1, der Pestiviren Typ 2, insbesondere das Hog Cholera Virus, und der Pestiviren Typ 3 umfaßt.

13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Viren der Familie der Flaviviridae den nicht-klassifizierten Flaviviren angehören.

14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die nicht-klassifizierten Flaviviren das douroucouli Hepatitis GB Virus A, das GBV-A-like Virus, die Gruppe der GBV-C/HG Viren, insbesondere das Hepatitis G Virus, das Hepatitis GB Virus A, das Hepatitis GB Virus B, das marmoset Hepatitis GB Virus A, das Mosquito cell fusing agent und das Turkey meningoencephalitis Virus umfassen.

15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Prävention oder Behandlung die Inhibition von einem oder mehreren viralen Enzymen umfaßt.

16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Inhibition die Inhibition der Prozessierung von einem oder mehreren viralen Enzymen umfaßt.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 oder 16, wobei die viralen Enzyme ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS5, NS5A und NS5B.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei die Phyllanthusbestandteile die Herba-Droge, Blätter, Rinde, Blüte, Samen, Früchte, Stengel, Äste, Stamm, Wurzel und Holz umfassen.

19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Stoffe oder Stoffgemische ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkaloiden, Taninen, Gallotanine, Lignanen, Sesquiterpenen, Triterpenen, Proteinen, Peptiden, Polysacchariden, Glycosiden, Glycoproteinen, Flavonoide, Sterole und Kaffeesäureester.

20. Verwendung nach Anspruch 19, wobei Alkohole und/oder eine Mischung davon bei der Extraktion des Stoffes oder Stoffgemisches verwendet werden.

21. Verwendung nach Anspruch 20, wobei die verwendeten Alkohole kurzkettige primäre C1- bis C4-Alkohole und/oder Mischungen davon sind.

22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei die verwendeten Alkohole Methanol und/oder Ethanol sind.

23. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei eines oder mehrere der Phyllanthusbestandteile oder die daraus gewonnenen Stoffe oder Stoffgemische in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen eingesetzt werden.

24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die anderen Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der Cytokine.

25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Gruppe der Cytokine Immunmodulatoren, insbesondere Interferon-α, Interferon-β, Interferon-γ und Interleukine umfaßt.

26. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die anderen Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der Nucleosid Analoga.

27. Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Gruppe der Nucleosid Analoga aus Ribavirin, Adefovir Dipivoxir, Famciclovir und FTC umfaßt.

28. Verwendung nach Anspruch 23, wobei die anderen Wirkstoffe ausgewählt sind aus der Gruppe der Antikörper.

29. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei die Anwendung in Form einer Infusionslösung, Injektionslösung, orale Darreichungsformen, Salbe, Heilpackung, eines Granulats, Nahrungsergänzungsmittel, oder in Form von Klysmen erfolgt.

30. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei die Anwendung oral, topisch oder parenteral erfolgt.

31. Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Infektionskrankheiten bei einem Säuger, die durch Viren der Familie der Flaviviridae hervorgerufen werden oder an deren Entwicklung oder Progression Viren der Familie der Flaviviridae beteiligt sind, wobei dem Säuger ein oder mehrere Phyllanthusbestandteil(e) oder daraus gewonnene Stoffe oder Stoffgemische verabreicht wird.

32. Verfahren nach Anspruch 31, wobei der Säuger ein Mensch ist.

33. Verfahren zur Inhibierung der Vermehrung von Viren der Familie der Flaviviridae, wobei man einen oder mehrere Phyllanthusbestandteil(e) oder daraus gewonnenen Stoffen oder Stoffgemischen mit den Viren in Kontakt bringt.

34. Verfahren nach Anspruch 33, wobei die Inhibierung ex vivo oder in vitro erfolgt.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 31 bis 34, wobei das Virus das Hepatitis C Virus (HCV) ist.