JPS62126168A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理学上の活性を有するＶｔ侠ベンズアミド及
びベンゾエートに関し、その製法に関しそして医薬品と
しての七の用途に関する。

〔従来の技術〕

ジエー・ファーム・ア／ドーファーマク（Ｊ。

Ｐｈａｒｍ　　ａｎｄ　　Ｐｈａｒｍａｅ、）１９７７
、　２９．　１４７：ヨーロツパ特許出願公開第Ａ−１
３１３８号、英国特許＠２１００２５９人号及び同第２
１２５３９８Ａ号及びヨーロッパ特許出願公開第五−１
１５９８３号明細書環状／二環状側鎖を有し且薬理学上
の活性分有するアリールアミド及びエステルを記載して
いる。

〔発明の概要〕

構造上具る群の化合物が見い出されそれら化合物物は冑
の運動性の増大及び／又は抗嘔吐性の活性及び／又は５
−）ＩＴ受容体抗拮抗体活性を有する。

従って不発明は式（１） ％式％（１） （式中 （式中Ｒｔ　Ｆｉ　Ｃｔ〜、アルコキシであり−ｔｔ、
てＲ１゜Ｒ１及びＲｓの一つは水素でありそして他の二
っＦｌ　水Ｘ　、　ハロゲン、　　ＣＦ’、、　Ｃ，〜
、アルキルチオ。

Ｃ１−、、、アシルｅ　　Ｃ１””’１０カルボキシリ
ンクアシルアミノ＊　　”１〜＠アＡ、　？　ルＳ　（
０）　ｎ　Ｃ式中ｎは１又は２である〕、ニトロである
か、又はＣ１〜。アルキル。

Ｃ３，１シクロアルキル、Ｃｓ、、−、シクロアルキル
Ｃ，〜、アル千ル、　　又１’ｉ７ニニルＣ１２，アル
千ル基〔任意の七のフェニル部分はハロゲン、　　ＣＦ
、。

ＣＩ−、−＠　アルキル又はＣＩ”−＠　アルフ午７か
ら選ばれた１又は２個の基により置換されていてもよい
〕により任意に置換されていてもよいアミノ、アミ７カ
ルボニル又はアミノスルホニルがら選ばれるか：又はＲ
ｔＶｉ水素でおりそしてＲｓ、Ｒ，及びＲ，は独立して
水素＋Ｃ１〜、アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−、−ｅア
ルコキシ＊　　Ｃ，、、Ｗ、アルキルチオ又はハロゲン
でるるか；又は隣接した炭素原子上の任意の二つは一緒
になってｃＩ〜、アルキレンジオキシでありそして第三
の基は水素ｒ　　Ｃ１〜、アルキル。

Ｃ１〜・アルコキシ又はハロゲンでるる）の基でらり； 又は人ｒＶｉ基（ｂ） （式ＣＰＷはＣＨ，、Ｏ，Ｓ又はＮＲ？Ｃ式ｌＰＲ？ｉ
′ｉ水素、Ｃ１〜、アルキル、Ｃ１〜、アルケニル−メ
チル。

フェニル又ハフェニルＣＩ〜、アルキル＜ソｔｖフェニ
ル部分の何れも１又は２個のハロゲン、ＣＦ、。

Ｃ１〜、アルコキシ又はＣ１〜、アルキルにより置換さ
れていてもよい）である〕であるか；そしてＶＶｉＣＨ
又はＮであるか：又はＷはＣＨ又はＮでありそしてＶ　
Ｆ′ｉＮ　Ｒａ　（式〒Ｒ＆は＠記のＲ１について規定
した通りでｂる）でろるか又はＣＨＲｅ（式中Ｒｃは後
記のＲ６について規定した通りでるる）でｂす；Ｒｂは
ＣＯＸ結合フェニル項に結合しているとき存在しそして
水素、ハロゲン、ＣＦｓ、ヒドロキシ、　　Ｃ１、＠ア
ルコキシ又はＣ１〜、アルキルから選ばれ；Ｒ１は水素
、ハロゲン＋　　ｃＰＲ＋　ｃＩ〜。

アル中ル、Ｃ１１，−、アルコキシ、Ｃ１２，アルキル
チオ＊　　Ｃ１，９アシル、　　Ｃ１−，１１アシルア
ミノ、ＣＩＰ−６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ
，〜、アシルルスルホニル）−Ｎ−Ｃ，、、アルキルア
ミノ。

Ｃ３、。アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニトロで
あるか、又はＣ３〜”、アルキル、ｃ、〜１シクロアル
キル＋　　ＣＩ”−１シクロアルキルＣ１−、，４アル
キル。

フェニル又はフェニルＣ１〜、アルキル基からａばれた
１又は２個の基により任意にＮ−置換されていてもよい
又はＣ４〜、ポリメチレンにより任意にＮ−ジ置換され
ていてもよいアミノ、アミ７カルボニル、アミノスルホ
ニル、アミノスルホニルアミノ又１ｄＮ−（アミノスル
ホニル）−Ｃ＋〜、アルキルアミノである）であり； ＸはＮＨであるか：又はＡｒが式（＆）であってＲ２が
水素のとき又はＡｒが式（ｂ）の基であるとき０であり
： Ｙは式（ｃ）、　（ｄ）又は（ｅ）　：（式ｃＰｐ及び
ｑは独立して０又は１である）の基でらり； ２は１又は２個のＣＩ　”−”４アルキル基により任意
に置換されていてもよいＣ３又はＣ，ポリメチレンでろ
り；そしてＲ８は水素又はＣ１〜、アルキルでろるか又
はＯＲ，は生体内で加水分解しうるアシルオ午シ基であ
る〕 の化合物又は七の製薬上許容しうる塩を提供する。

Ａｒが式（ａ）の基のときＲ１がＣ８〜、アルコキシの
ときの例はメトキシ、エトキン及びｎ−及びイソ−プロ
ポキシを含む。好ましくはＲ８はメト千シ基である。

Ｒ，、Ｒ４及びＲｓの適当なガは下記の原子及び基を含
む。水素：塩素、臭素、ＣＦ、、メナルチオ、エチルチ
オ、ｎ−及びイノ−プロピルチオ：ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ｎ−及びイソ−ブチリル；ホルミルア
ミノ、アセチルアミノ。

プロピオニルアミノ、ｎ−及びイノ−ブチリルアミノ；
メチル、エテル及びｎ−及びイソーグロビルスルホニル
、−スルフィニル、　　−＋ア：ニトロ：メトキ／、エ
トキシ及びｎ−及びイソ−プロポキノ：ヒドロキン；１
又は２個のメチル、エチル。

ｎ−又はイソ−プロピル基により又はＣ，、Ｃ４又はＣ
５シクロアルキルにより又は前記の如く任意に置換され
てもよいベンジルにより置換されたアミノ、アミノスル
ホニル〇 特に適当なＲ，及びＲ３基は水素、ハロゲン及びアミノ
：そして「中間体」としてアシルアミノ及びニトロ（好
都合に対応するアミノ基へ転換されうる）を含む。

特に好ましい８４基は４−７ミ／及び４−７フルアミノ
を含む。最も好ましくはＲ４は４−アミノである。特に
好ましくはＲ５基は５−・・ロゲンｆｌｌえば５−クロ
ロを含む。

化合物の他の１１ＶこおいてＲ４は水素、４−ノ・ロゲ
ン（ｆｉｌえげ塩素）又はアミノであり：そしてＲ１ｒ
ｉ５−Ｃ，〜、アルｑ　ルＳｉ、０）ｎ（９１１えば５
−メチルスルホニル、−スルフィニル又１−ｆ−７）又
１ｄ５−任意にアルキル化されたアミノスルホニルであ
る。

Ｒ２が水素のときＲ３の世）けハロゲン例えば塩素ｓｃ
Ｉ〜、アルコキシ例えばメトキ／−ｔＬ、てＣ１〜、ア
ルキル例えばメチルを含む。好ましくはＲ１は塩素であ
る。

Ｒ１の汐］Ｊは水素、ハロゲン例えば塩素、ヒドロキシ
及びＣ１〜、アルコ平シ例えばメトキ７を含む。

好ましくはｌ七、は水素又は塩素でろる。

Ｒ１の例は水素、ハロゲン例えば塩素、Ｃ１〜。

アルコ午シｖＪえばメトキン及びＣ８〜、アルキル例え
ばメチルを含む。好ましくはＲ５は水素又は塩素である
。

ＷはしばしばＮＲ，でありＶはＣＨ又はＮであるか：又
はＷはＮでろりＶはＮ　Ｒａ　（式中ＲａはＲ，ｉｃつ
いて規定した通りでろる）であるか：又はＷＶｉＮであ
りヤしてＶはＣＨＲｃ（式中ＲｅはＲ１について規定し
た通りである）である。

Ｒ１又はＲａの適当な基は水素、メチル、エチル、ｎ−
及びイソ−フロビル：クロブー２−工二ル、ブドー２−
エニル、ブドー３−エール。１−メチレンプロピル及び
１−メチルプａブー２−イル（立体異性が存在するとき
七のＥ及び２型）。

又は１又は２個の塩素、臭素、ＣＦ、、メトキシ。

エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、メチル。

エチル、ｎ−及びイン−プロピルにより任ｆｉｃｈｊ換
きれていてもよいフェニル、及びベンジｋ　’ｃ　含ｔ
ｒ。

しばしばＲ？／Ｒ１は水素、メチル又はエチルである。

Ｗｂが存在するとき七の適当な基は水素、塩素。

臭素、ＣＦ、、メトキ７．エトキシ、ｎ−及びイソ−プ
ロポキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイン−プロピルを
含む。

しばしば−Ｃ０Ｘ−結合は式（ｂ）において示されるよ
うに３位又は６位に結合する。

Ｒ６の基は水素、弗素、塩素、臭素、ｃ）、、メチル、
エチル、メト千シ、エト千シ、メチルチオ。

エテルチオ、アセチル、グロビオニル、アセチルアミノ
、メチルスルホニルアミノ、メチルスルフィニル、ヒト
Ｃ２ｄＰシ、ニトロ：及びアミノ、アミノカルボニル、
アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ又ＦｉＮ−
（アミノスルホニル）−メチルアミ／（任意のそれらは
任意に１又は２個のメチル基により又はシクロペンチル
又は７クロヘ千シル基により置換されていてもよく又は
Ｃ，又はＣ，ポリメチレンによりジ置侯さｔしていても
よい）を含み、Ｒ６はしばしば水素又は５−フルオロで
ある。

ＸはしばしばＮＨでろる。

ｚｏ例は１又は２個のメチル基により任意に置換されて
いてもよいＣ１又はＣ，ポリメチレンを含む。

Ｚは好ましくは−（ＣＨり一である。

Ｒ３の適当な基は水素、メチル、ｎ−及びづノーグロビ
ル、ｎ−，イン−及び三級−ブチルを含むか；又はＯＲ
，は生体内で加水分解しうるアンルオキシ基でろって０
１〜．アルカノイルオキシ例えばアセトキ７．　　プロ
ビオノ千ン、ｎ−及びイノ−ブチロキシ、２．３−ジメ
チルプロパノイルオキシ、ベンゾイルオキシ又ハベンゼ
ンスルホニルオキ／（その何れもが任意にフェニル環に
おいてＣ７〜、アルキル＋　　ＣＩ＋＋４　アルフ＋？
／、トリフルオロメチル、ハロゲン又ハニトロ又はスル
ホニルオキシ基例えばＣＩ−。アルカンスルホニルオキ
シ基例えばメタンスルホニルオキ７から選ばれた１又は
２個の置換基により置換されていてもよい）を含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は従来の酸例え
ば＠酸、臭化水素酸、はうは、りん酸、硫酸及び製薬上
許容しうる有機酸例えば酢酸、酒石酸。

マレイン酸、くえん酸、ζは〈酸、安息香酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン敵、α−ケトゲルタール酸、α
−グリセロりん酸及びグルコース−１−りん酸との酸付
加塩を含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩は通常酸例えば
塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸、くえん酸。

酒石酸、乳酸及び酢酸との酸付加塩である。

好ましくＦｉ酸寸加塩は塩酸塩である。

製薬上許容しうる塩の例は式＜１）の化合物の四級化誘
導体例えば化合？！ｌ　（Ｒ，−Ｔ）　（式中Ｒ６にＣ
１，、、、アル千ル、フェニルー〇、、、フルキル又ハ
Ｃ，〜、シクロアルキルであり、そしてＴは酸の陰イオ
ンに相当する部分である〕により四級化でれた化合物を
含む。Ｒ１の適当な例はメチル、エチル及びｎ−及びイ
ノ−プロピルそしてベンジル及びフェネチルを含む。Ｔ
の適当な例はハロゲン化物例えば塩化物、臭化物及び沃
化物を含む。

式（１）の化合物の製薬上許容しうる塩の例は又分子内
塩例えば製薬上許容しうるＮ−オキシドを含むＯ 式（１）の化合物、その製薬上許容しうる塩（四級化誘
導体及びＮ−オキシドを含む）は又製薬上許容しうる溶
媒化物例えば水加物を形成しそしてこれらは式（１）の
化合物又は七の塩が本明細書において引用されるどきは
何時でも含まれる。

式（１）の化合物の成るものはキラル又は７’Ｈ午ラル
中心を有しそして従って視像異性体を含む多数の立体異
性体の形で存在しうる。本発明はこれらの立体異性体の
形（境偉異性体を含む）のそれぞれ及びその混合物（ラ
セミ体を含む）を包含する。

異った立体異性体の形は通常の方法により互に分離され
よう。

又Ｒ１が水素でろる式（１）の化合物が２種の互変異性
体の形即ちＲ７が水素であってＶがＣＨ又はＮでろる場
合とＲａが水素でろってＷがＮである場合として存在し
うろことは理解されよう。本発明はこれらの形のそれぞ
れ並ＶＣその混合物を包含する。主な互変異性体の形は
通常Ｒ１が水素であるものでろる。

１１１１ｉｆｉＹ　−Ｚ　−ＯＲ，はＡｒＣ０Ｘに対し
てエンド又は皿中ソ配向でろることは又理解されよう。

エンド配向が好ましい。

式（１）内の一群の化合物は式（ｎ） ＣＯＮＨ−Ｙ−Ｚ−ＯＲ。

（式中ＲｆｆｉｌはＣ１〜、アルコＩ？−／であり：Ｒ
−はアミノ又はＣ１〜！アルカノイルアミノでらり；Ｒ
１１はハロゲン又はＣ１〜、アル中ルテオでろり：そし
て残９の＆換基は式（１）において規定した通りである
） の化合物である。置換基の適当な例及び好ましい基は式
（０の下で対応する置換基ＶＣついて記載された通りで
ある。

式（ＩＩＩ） ４Ｌ （式中Ｒ−はハロゲン、Ｃ１〜、アルコキン又はＣ１〜
、アルキルでろり：Ｒ４！は水素又はＣ１〜、アルコキ
ンでろ’）　：　Ｒ−ハハロゲン、Ｃ１〜　アルコキン
又はＣ８〜、アルキルでろり：（−して残りの置換基は
式＜１）において規定した通りでるる）の式（１）内の
他の群の化合物が存在する。置換基の適当な例及び好ま
しい基は式（１）の下の対応する置換基について記載さ
れた通りである。

式（ＩＶ） （式中ｔｔｔ換基は式（１）において規定した通りであ
る）の式＜１）内の他の群の化合物が存在する。

置換基の適当な例及び好ましい基は式（１）の下の対応
する置換基について記載された通りである。

Ｒ１がそれぞれ規定された式（ｅ）、　（ｄ）又は（・
）の基である式（Ｅｌ）、　（ＩＩＩ）及び（Ｆ／）の
それぞれ内の３種の下位群がおる。

本発明は文武（Ｖ） ＡｒＧ　　　　　　　　　　　（Ｖ） ■化合物と式（■） Ｌ−Ｙ−Ｒ，。

の化合物とを反応させ〔式中Ｇ１−１ｃＯＱ（式中Ｑは
求核基によりｆｔｔ換されうる基である）でありそして
Ｌ＃１ＮＨ１又はＯＨ又は七の反応性誘導基でろり；Ｒ
１１は式（１）において規定されたＺ−ＯＲ，又は水素
化５）解しうる保ｄ基でおりニーｆ″して残りの置換基
は前Ｃ同様である〕、セして次に任意のＲ１゜Ｒ１ｇ　
”４　＊　Ｒａ　＊　Ｒ６９Ｒ畠及びＲｈ基又はＲ１１
基をそれぞれ他のＲｌｓ　Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒｅ、　
Ｒａ及びＲｂ基又はＺ−ＯＲ，へ転換させてもよくそし
て任意に式（りの得られた化合物の製薬上許容しうる塩
を形成させてもよいことよ抄なる式＜１）の化合物を製
造する方法を提供する。

求核基により置換しうる脱離基Ｑの例はハロゲン例えば
塩素及びＡ索、ヒドロ千シ、カルボ中７リツクアシルオ
千ン例えばＣＩ　””４　アルカノイルオキシ又は０１
〜．アルフ午シカルボニルオギシ及び活性化ヒドロカル
ビルオキシ例えばペンタクロロフェノキシを含む。

文武（Ｖ）　ｔＣおいてＧがＣＯＱ　　でらり人ｒが式
（ｂ）で６すＷがＮＨであるとき、窒素複素環は脱離基
即ちＧがＣｏ、Ｈである式（Ｖ）の化合物と塩化チオニ
ルとの反応により得られたものとして作用してジインダ
ゾロ〔２，３−息、　２’、　３’−ｄ）−ピラジン−
７，１４−ジオンを与える。

もし基Ｑがハロゲン化物ならば反応は好ましくは不活性
の非ヒドク午シル性！＠媒例えばベンゼン。

ジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテル。

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）中で極端ではない温度で行われる〇それは
又好ましくは酸受容体例えば有機塩基特に三級アミン例
えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン又
はピコリン（七の成るものは又Ｚ媒として働く）の存在
下行われる。又酸受容体は無機物例えば炭酸カルシクム
、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムでもよい。００〜１
００℃特に１０〜８０℃の温度が適している。

もし基Ｑがヒドロ中シならば反応は一般に不活性の非ヒ
トａ中シル性醇媒輿えばジクロロメタン。

ＴＨＦ又はＤＭＦ中で任意には脱水剤例えばカルボジイ
ミド例えばジクロロへｄＰフルカルボジイミドの存在下
行われる。反応は極端でない温度例えば−１０〜１００
℃例えば０〜８０℃で行われよう。一般に反応温度が高
いと活性化合物は少くなり一万温度が低いと活性化合物
は多くなる。

１　基Ｑがカルボ中りリックアシルオ中シならば反応は
好ましくはＱがハロゲン化物であるときの反応と実質的
に同一の方法で行われる。アシルオキシ脱離基の適当な
例はＣＩ　％４アルカノイルオ中７及びｃ　１　””４
アル；キシカルボニルオキシラ含ミ。

その場合反応は好ましくは酸受容体倒えばトリエチルア
ミンの存在下他端でない温度例えば常温で不活性溶媒例
えばジクロΩメタン中で行われる。

Ｃ１〜、アルコ午７カルポニルオキシ脱離基はＱがヒド
ロ中７である対応する化合物のＣ３〜４アルキルクロロ
ホルメートによる処理によりその場で生成されよう。

もし基Ｑが活性化ヒト″ロ力ルビルオキンならば反応は
好ましくは不活性のう性浴媒例えばジメチルホルムアミ
ド中で行われる。ｆ＆Ｂ化され念ヒドロカルビルオー？
７基１ｔｉヘンメクロロフェニルエステルでろリセして
反応は′ｇ−で行われるのが又好ましい。

脱賄基Ｑが前記の如き窒素複素環のとき反応はＱが・・
ロゲン化物であるときと同様な方法で行われる。

ＬがＯＨ又はその反応性−尋基のとき反応性誘４基はし
ばしば堪例えばリチウム塩である。

本発明の化合物の製薬上＃ｆ８しうる塩は従米通りに形
成されよう。

塩は例えば式（１）の塩基性化合物と製薬上許容しうる
有機又は無銀の酸との反応により形成されよう口 他のＲｔ　ｅ　Ｒｊ　＊　Ｒ４＋　Ｒ５＋　Ｒ，ｌ　Ｒ
１’又はＲｂ基へ転換されうるＲ１　＋　Ｒｓ＋　Ｒ４
＋　８％　＊　Ｒ６、Ｒ’又はＲｂを含む式＜１）の化
合物が有用な新規な中間体であることは明ら′Ｄ≧であ
ろう。多数のかかる転換は式（［）の最終化合物のみな
らずその（：Ｐ量体についても下記の如く可能である。

（１）　　水素置換基はニトロ化によりニトロＩｊＬ架
懸へ転換しうる。

（１１）　　ニトロ置換基は還元によりアミン置換基へ
転換しうる。

（１！り　Ｃ＋〜、アシルアミノ置換基は脱アシル化に
よりアミン置換基へ転換しうる。

（ＪＶ）　　アミン置換基はカルボン酸誘尋体とのアシ
ル化によりＣ１〜、アンルアミノ置換基へ転換しうる。

（Ｖ）　　水素置換基はハロゲン化によりノ・ロゲンｄ
換基へ転換しうる。

（ｖＤ　　Ｃ＋〜ｅアルキルチオ又はＣ３〜、アルキル
スルフィニル置換基はそれぞれ酸化によりＣ１〜、アル
キルスルフィニル又ａｃ、〜、アルキルスルホニルへ転
換しうる〇 （ｖ＋ｉ）　　アミノ、アミノカルボニル、アミノスル
ホニル、アミノスルホニルアミノ又はＮ−（アミノスル
ホニル）−Ｎ−Ｃ，〜、アルキルアミノ置換基はＮ−ア
ルキル化によすＣ，〜＠アルキルｅ　　Ｃ８”’−１シ
クロアルキル、　　Ｃｍ”−＠　　フクロアル中ルＣ８
〜、アルキル、フェニル又はフェニルＣＩ−、，４アル
キル（七の任意のフェニル基はハロゲン、トリフルオロ
メチル、ｃ１％＋＠　アルキルｔ　　Ｃ１〜、アルコキ
シ及びニトロから選ばれる１個以上の２＆によりｆＩｔ
換されていてもよく又はＣ１〜、ポリメチレンによりジ
置換されていてもよい）から選ばれた１又は２個の基に
より置換された対応する置換基へ転換しうる。

（Ｖ！１１）　　アミノｗｐ２６ａｃ、〜・アル中ルス
ルホニルクロリド又はジ置換アミノスルホニルクロリド
によるアシル化により、規定された如く任意にＮ−置換
されていてもよいＣ，、、アルｄＰルスルホニルアミノ
基又はアミ／スルホニルアミノ基へ転換しうるＯ （＋ｘ）　　Ｃｚ〜、アルキルアミノ置換基はＣ１〜、
アルキルスルホニルクロリド又はジ置換アミノスルホニ
ルクロリドによるアシル化により、規定された如く任意
にＮ−１ｄ換されていてもよいＮ　−（Ｃ，〜・アルキ
ルスルホニル）Ｎ−Ｃ，〜、アルキルアミ７基又はＮ−
（アミノスルホニル）Ｎ−Ｃ，〜、アシキルアミノ基へ
転換しうる。

転換（ｉ）〜（ｉｘ）は例示に過ぎずセして可能性のす
べてをつくしていない口 （ｉ）に関しニトロ化は周知の方法により行われる。

（ｒｌ）Ｋ　ＩＩし還元はニトロアニソールをアミノア
ニンールへ還元するのに適した試薬により行われる。

Ｇ１１）に関し脱アシル化は塩基例えばアルカリ金属水
酸化物による処理により行われる。

（ｉｖ）、　（ＶＩＩＬ）及び（ＩＸ）に関しアシル化
はアシル化ｇ＋＋　汐＋＋えば対応する酸又は酸塩化物
により行われる。ホルミル化は遊離の敵により行われる
。

Ｃｖ）Ｋ関しハロゲン化は従来のハロゲン化剤により行
われる。

（ｖｌ）に関し酸化は水性のＡ酸化水素中又はｏＴ浴性
の強無機酸化剤例えばアルカリ金属過マンガン＃１塩の
存在下の水中又は有機過酸例えば３−クロロ過安息香酸
の存在下の非水性溶媒例えば塩素化炭化水素中で常温以
下で行われる。この方法は又側鎖中のＮ一部分をＮ−酸
化しセして適当な予防法が当業者によりいつもの通り採
られることは埋解されよう。

（ｖｕ）　ｖｃ関しアルキル化は従来の条件下で対応す
るアルキル化々（１例えば塩化物又は臭化物により行わ
れる。

ＲＩ＋　が水素化分解しうる保護基のときの例は任意に
置換されていてもよいベンジル基例えば１又は２個のハ
ロゲン、ＯＦ’、、Ｃ，〜、アルフキシ又はＣ３〜、ア
ルキル基により任意に置換されていてもよいベンジルを
含む。このようなベンジル基は例えば従来の造林金属触
媒による水素化５）解によりＡｒ置換基の１個以上がノ
・ロゲン以外であるとき除去されて式（■） ＾ｒ−Ｃｏ−Ｘ−Ｙ−Ｈ（■） の化合物を与えよう。

本発明は文武（■）の化合物をＮ−置換しヤして任意に
式（１）の得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成
してもよいことよりなる式（１）の化合物を製造する他
の方法を提供する。本発明のこの他の方法において「Ｎ
−置換」は基Ｚ−ＯＲ，による式（〜υのＹのＮ−原子
を置換することよりなる。これは式（■）の化合物とＱ
、が脱離基である化合物Ｑ！−Ｚ−ＯＲ，との反ＩＣＶ
こより達成されよう。

Ｑ、の適当な基は求核基により置換嘔れうる基例えばＣ
１，Ｂｒ、　Ｉ、　０ＳＯＩＣＨｓ又は０ＳＯｘＣｅＩ
（＊　ｐｃＨｓ　’ｒ含む。Ｑｉ　（Ｄ好ましい基はＣ
４，Ｂｒ及び工を含む。

反応は従来のアルキル化条件下例えば酸受容体例えば炭
酸カリウムの存在下不活性浴媒例えばジメチルホルムア
ミド、アセトン又ｉｉンメテルスルホオキンド中で行わ
れよう。一般に反応は極端でない温度例えば常温又はそ
れよりやや高い温度で行われる。

又Ｎ−置換はＺが式（１）の得られた化合物中で−（ｃ
Ｈｔ）ｚ−のとき不活性４媒例えば前述のもの中でエチ
レンオキシドとの反応により行われよう。

Ｒ５がＨである式（１）の化合物ｔｉ従来のアルキル化
又はアシル化の方法によりＲ１がアルキル又はＯＲ，ア
シルオキシである化合物へ転換されてもよいＯ アルキル化ｉＬ極端ではない温度沙りえば常温又はそれ
よりやや高い温度又は還流温度で不活性済媒甲で従来の
条件下で行われる。アル中ル化剤は求核基により容易に
置換されうる脱離基を有する。

脱離基の例はハロゲン化物例えば塩化物、臭化物又は沃
化物又は又化し易いアシルオキシ基例えばメシルオ中シ
及びトシルオキシを含む。

アシル化は従来の条件下アシル化剤（生体内で加水分解
しうるアシルオキシ基を形成しうるアシル基及び脱離基
例えばハロゲン化物例えば塩化物及び臭化物及び水素を
有する）により行われる。

ハロゲン化物が脱離基のとき反応は一般に塩基の存在下
行われる。ヒドロキシが脱離基のとき反応は一般に極端
ではない温度例えば常温又はそれよりやや高い温度又は
還流温度で平箔性溶媒中で脱水剤例えＦ１ノックロヘキ
フルカルボジ１ミドの存在下行われる。

Ｒ１がアルキルか又はＯＩζ１がアシルオキシである式
（１）の化合物はそれイれ脱アルキル化又は加水分解に
よりＲ１がＨでちる化合物へ転換されよう、脱アルキル
化は従来通り水性の臭化水素酸との加温により又はピリ
ジン塩酸塩、はう素工臭化物、はう素工沃化物又はヨー
ドトリメチルシラ／′／Ｃよる処理により行われよう。

生体内で加水分解しうるアシルオキシ基は酸又は塩基の
加水分解によりＲ，＝Ｈへ転換しうる。

任意のとれらの転換を行う前に他の置換基に対する作用
がもしるるならば考慮すべきでおりそして適切な試薬が
必賛な予防手段の採用とともに選択されるべきである。

例えば０−アルキル化及びＯ−アシル化は又窒素原子の
少くとも１個が予め保護されない限りそれぞれＮ−アル
キル化及びＮ−アシル化生成物を生成しよう。これはプ
ロトン化しそれにより１個以上の窒素原子を保護する強
酸例えばトリフルオロ酢酸中のアルキル化又はアシル化
反応を行うことにより達成されよう。

Ｒ１１が保護基である式（Ｖ）及び（■）の化合物は周
知であるか又は周知の化合物から類似又はいつも行われ
ている方法で製造されうる・ Ｙが式（１）でｓｂｚが−（ＣＨｔ）ｔ−である化合物
以外のＲ１１がＺ　−ＯＲ，である式（■）の化合物は
新規であり本発明の一面を形成する。

本発明の化合物Ｆｉ胃の運動性の増大及び／又は抗嘔吐
活性及び／又は５−）（Ｔ桔抗削活性を有する。胃の運
動性を増大きせる活性を有する化合物は障害例えば遅延
性胃内容排出、消化不艮、鼓張。

食道逆流及び消化器潰瘍の治療に有用である。５−ＨＴ
拮抗剤活性を有する化合物は偏頭痛９群発性頭痛、三叉
神経痛及び／又は細＠毒削又は放射線により誘発された
悪心及び嘔吐の治療に有用である。細胞毒剤の例はシス
プラチン、ドキソルビシン及びシクロホスファミドを含
む。５−ＨＴ拮抗剤である化合物は又ＣＮＳ障害例えば
不安及び精神病：不整脈、肥満及び神経性大腸症候群の
治療に用いられる可能性があるだろう。

その５−ＨＴ拮抗剤活ａ［りいてｐ４味の６る式（１）
の化合物は人ｒが式（ｅ）のものでろりＲ８が水素でる
るか又はＡｒが式（ｂ）である式（１）の化合物である
。七の冑の運動性増大活性及び抗嘔吐活性について特に
興味のおる式（Ｉ）の化合物は人ｒが式（ｅ）であって
Ｒ３がＣ１〜・アルキルである式（１）の化合物である
。

本発明は文武（１）の化合物又は七の製薬上許容しうる
塩及び製薬上許容しうる担体よりなる製薬組成物である
。

このような組成物は混合により製造されそして適当には
経口又は非経口投与に適合されそしてそれ自体錠剤、カ
プセル、経ロ液削、粉末、顆粒。

トローチ、再溶解しうる粉末、注射用及び、・筺（ｆｒ
Ｌ用の浴液又は懸濁液又は座削の形でおろう。それらが
一般的な使用により好都合なので経口で投与しうる組成
物が好ましい。

経口投与用の錠剤及びカプセルは通常＃Ｌ位投与で提供
され％そして従来の添加物例えば結合剤。

充填剤、希釈剤、打錠用Ａｌｌ　、滑沢剤、崩壊剤１層
色剤、香味剤及び湿潤剤を含む・錠剤は当業者に周知の
方法９′ＩＪえば腸瘍性コーティングによりコーティン
グされよう。

使用に適した充填剤はセルロース、マンニトール、ラク
トース及び他の同様な削を含む。適当な崩壊剤はでん粉
、ポリビニルポリピロリドン及びでん粉誘導体例えばす
）　ＩＪウムでん粉グリコラートを含む。適当な滑沢剤
は例えばステアリン酸ｉグネシウムを含む。

適当な製薬上許容しうる湿潤剤はナトリウムラウリルチ
ルフェートを含む。経口液剤は例えば水性又は油性の懸
濁液、溶液、エマルジョン、シロップ又はエリキシルの
形か又は使用前に水又は他の適当な媒体により再溶解し
うる乾燥製品として提供されよう。このようなｇ削は従
来の添加物例えば懸濁剤例えばソルビトール、シロップ
、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ中７エチルセル
ロース、カルボ：？７メテルセルロース、ステ’！’）
ン酸アルミニウムゲル又は水素化食用脂肪、乳化郊ｊ例
えばレシチン、ンルビタ／モノオレエート又はアラビア
ガム：非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモンド油
９分留ココナツツ油、油状エステル例えばグリセリンの
エステル、グロビレングリコール又はエチルアルコール
；保存剤例えばメチル又ハフロビルｐ−ヒドロ午ジベン
ゾエート又はソルビン酸セしてもし所望ならば従来の香
味料又は着色剤を含むだろう。

経口液剤は通常水性又は油性の懸濁液、浴液。

エマルジョン、シロップ又はエリキシルの形であるか又
は使用咄に水又は他の適当な媒体により再溶解される乾
燥生成物として提供される。このような液剤は従来の添
加物例えば懸濁剤、乳化剤。

非水性媒体（食用油を含む）、保存剤及び香味料又は着
色剤′ｆｃ言むだろう。

経口組成物は混合、充填又は打錠の従来の方法により製
？ｆＬ″ｌ！れよう。混合操作の繰返しは多忙の充填剤
を用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布するのに用
いられよう。このような操作は勿論当業者にとシ従米か
ら行われている。

非経口投与として液体単位投与の形が製造され本発明の
化合物及び滅菌妊体を含む。化合物は媒体及び濃度に応
じて懸濁又は浴解される。非Ｕ口浴液は造言化合′ｌす
を媒体に浴解しそして適当なバイアル又はアンプルに充
填する前に滅１濾過しシールすることにより製造される
◇ 有利には助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及びバソファリ
ング剤が又媒体に溶解される。安定性を増大させるため
に組成物はバイアルに充填された後に凍結されセして水
を真空下除去する。

非経口懸濁液は実質的に同一の方法で１Ｅ！遺されるが
化合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌媒
体に懸濁でれる前にエチレンオキシドに曝すことにより
滅菌される。有利には界面活性剤又は湿潤剤が組成物に
含まれて本発明の化合物の均一な分散を助ける。

本発明はさらに有効蓋の式（１）の化合物又は七の製薬
上許容しうる塩を投与することよりなるは乳動物例えば
ヒトにおける欠損のめる胃腸の運動性及び／又は嘔吐及
び／又は偏頭痛１群発性頭痛。

三叉神経痛及び／又は細胞掬剤又は放射場により９発て
れた嘔吐に関する障害の治療又は予防をする方法を提供
する。

前述の障害を治療するのに有効な量は本発明の化合物の
相対的有効性、治療される障害の性質及び程度及びは乳
動物の体重に依存する。しかし７０匂の成人の単位投与
は通常０．５〜１０００９例えば１〜５００叩　の本発
明の化合物を含むだろっ。単位投与は１日１回以上例え
ば１日２．３又は４回より普通には１日１〜３回投与さ
れて約０．００１〜５０岬／Ｋｔ／臼より普通には０．
００２〜２５η／Ｋｆ／臼の範囲にあるだろう。

有害な毒性掌上の効果はＡｌ１述の投与の範囲のすべて
において示きれない。

本発明は又活性治療物質としての用途特に欠損のろるｇ
腸の運動性及び／又は嘔吐及び／又は偏頭痛９群発化頭
痛、三叉神経痛及び／又ｉｉ私、鴨毒剤又は放射線によ
り誘発きれた嘔吐に関する障害の治療の用途に用いられ
る式（１）の化合物又ｉｉ七の製薬上許容しうる塩を提
供する。

〔実施例〕

下記の実九例は式（１）の化合物の製造を説明し下記の
参考例は中間体の製造を説明する。

参考例１ ３α−アミノ−８−（β−ヒト０千シエ５Ｓル）トロパ
／ ヨーロッパ特許公開第五−１３１３８号明細書に記載さ
れた方法に従って８−（β−とドロ中ジエチル）トロバ
／−３−オンオ中シム（７，Ｏｆ　）の溶液をアミルア
ル；−ル（２００ｄ）中のナトリウム（７，Ｏｆ　）に
より還元して粗３α−アミノ−８−（β−ヒドロ平フジ
エチルトロバ／を？ｉ九〇＋１００チ）。

同様に３α−アミノ−８−（β−メトギシエテル）トロ
パンを製造した。

実施例１ ４−アセトアミド−５−りａロー２−メトキシ−Ｎ−（
１’−β−ヒドロキシエチルピペリド−４−イル）ベン
ズアミド（Ｅｌ） トルエン（２００ｄ）中の４−アセトアミド−５−クロ
ロ−２−メト＋？７ペンゾイルクロリド（１，Ｏｆ）、
４−アミノ−１−β−ヒドロキシエチルピペリジン〔イ
ー・イー・ミキナ（Ｅ、　Ｅ。

Ｍｉｋｈｉｎａ）及びエム虐ブイ・ルプツオフ（ＶＩ、
　Ｖ。

Ｒｕｂｔｓｏｖ）ｒツエーオプシエ・キム（２ｈ、　０
ｂｓｈｅｈ。

Ｋｋｉｒｏ、）Ｊ１９６３．、Ｌ！、、２１６７）（０
，５４Ｆ）及びトリエチルアミン（Ｏ８Ｓ−）の溶液を
１晩室温で攪拌した。生成物を２Ｎ　　ＨＯ２（２Ｘ２
０ｄ）に抽出しそしてに、Ｃｏ、による水性抽出物の塩
基性化後にＣもＣＬｔ　Ｃ３ｘｓｏ＊）へ再抽出し丸。

粗生成物をカラムクロｉトグラフイ（アルミナ、　ＣＨ
Ｃ４）Ｋより精製してＥ　１　（０，４Ｆ、　２９チ）
を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、’） ６　　　　８．１８　　（ｓ、　　ＩＨ）８．０５　　
（ｓ、　　ＩＨ） ７．４０−８．０５　　（ｍ、２Ｈ） ３．８２　　（ｇ、　　３Ｈ） ３．２０−４．１０　　（ｍ、　　４Ｈ）２．１８　　
（ｇ、　　３Ｈ） ０．４０−３．２０　　（ｍ、　　ｌ０Ｈ）実施例２ ４−アミ７−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１′−
β−ヒドロキシエチルピペリド−４−イル）ぺ／ズアミ
ド（Ｃ２） ＮＨ。

０．６ＮＮ息ＯＨ（４１，Ｌ／）を含むエタノール（１
〇−）中のＥｌ（０，４Ｆ）の俗液を１．５時間水蒸気
浴上で加熱した。浴媒を減圧下除去しそして生成物をＣ
Ｈｔ　Ｃ４（３Ｘ　４０ａｊ）に抽出した。酢酸エチル
により粗生成物を再結晶してＥ　２　Ｃ０，２３Ｆ、６
１÷）を得た口融点１８２〜４℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） δ　　　８．０９　（ｓ、　ＩＨ） ７．５５−７．７３　　（ｍ、　ＩＨ）６．２９　（ｓ
、　ＩＨ） ４．４５　（ｂｒｍ、　２Ｈ） ３．９４−４．１２　（ｍ、　ＬＨ） ３．８８　（富、３Ｈ） ３．５６−３．７０　　（ｍ、　２Ｈ）３．０３　（ｂ
ｒｓ、　１１（） ２．７６−２．９５（ｍ、　２Ｈ） ２．５０−２．６６　（ｍ、　２Ｈ） ２．２２−２．４３　（ｒｎ、　２Ｈ）１．９５−２．
１５　（ｍ、　２Ｈ） １．４６−１．７１　　（ｍ、　２Ｈ）実施例３〜７ 同様にして以下のものを製造した。

（エキソ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（８’−β−ヒドロキ７エチルトロパンー３１−イ
ル）ベンズアミド（Ｃ３） 融点２１９Ｃ。

（エキソ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（８’−β−メトキシエテルトロパン−３１−イル
）べ／ズアミド（Ｃ４） 融点１６８００ （エンド）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキク−
Ｎ−（８’−β−ヒドロ午フジエチルトロパン−３′イ
ル）ベンズアミド（Ｃ５） ｏ−Ｎｕ 融点１８９〜１９２ｃ０ （エンド）−４−７ミノー５−クロロ−２−メトキシ−
Ｎ−（８’−β−メトキシエテルトロパン−３′−づル
）ベンズアミド（Ｃ６） 融点１９０℃ （エンド）−Ｎ−（８’−β−ヒドロキンエテルトロパ
ン−３１−イル）−１−メチルインダゾール−３−カル
ボキサミド（Ｅ７） 融点２６３〜５℃。

Ｅ５及びＥ７の対応する８′−β−ア七チル訪導体は同
様に又は対応するヒドロキシ化合物のアセチル化により
製造される。

薬理学上のデータ １、ラットにおける胃内部の圧力 胃内の圧力の変化を恒久的な胃フイステルを経て冑の内
腔↓で七う入された生食水を満したカテーテルを用いて
絶食され且意識のある抑制されたラットから記録した。

カテーテルを生理学的圧力トランスデ二−サーＶＣ度続
し圧力の窒化を！１！！電ワイヤーベンレコーダーに記
録した。活性のインデックスは１０分間の期間中の圧力
の彼の平均の高さを測定することにより求めた。４旦の
このよう全期間の価は投与＠そして化合物又は媒体の投
与後４０分間の期間についての自然発生的な活性の評価
中得られた。ステニープントのｒｔＪテストを処理前後
の活性について得られた平均値に適用した。

１０頭の動物のグループをそれぞれの処理に用いた。

実施例２の化合物は＜、　０．５　ｍ９／　Ｋ４　ｓ、
　ｃ、のＥＤ、。値を有し実施ｆ１１４の化合物は≦１
．０〜／　Ｋｖ慕、ｃ、のＥＤ、。値を有した。

λイヌのハイデンハイン（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ）ポー
チにおける内腔内圧力 圧力の変化を予め絶食させ軽く抑制された意鑓のちるイ
ヌの慢性ハイデンハインボーテのアイステル中に気密的
にそう入された生食水を満したカテーテルを経て記録し
た０カテーテルを生理学的圧カドランスデューサーに級
伏し圧力の変化を通２ワイヤベンレコーダーに記Ｏした
。化合物を運吻註が比較的低い活性の相のときに投与し
そして少くとも４〜５５）量体動的な収縮の度合の増大
を誘発した投与範囲を求めた。

実施ｆ１１２．５及び６の化合物は０．０１〜／Ｋｆ３
、ｃ、の投与で活性であった。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） Ａｒ−ＣＯ−Ｘ−Ｙ−Ｚ−ＯＲ＿１（ I ） 〔式中 Ａｒは式（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） （式中Ｒ＿２はＣ＿１＿〜＿６アルコキシでありそして
   Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿５の一つは水素でありそして他
   の二つは水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキルチオ、Ｃ＿１＿〜＿７アシル、Ｃ＿１〜＿１＿０
   カルボキシツクアシルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル
   Ｓ（Ｏ）ｎ〔式中ｎは１又は２である〕、ニトロである
   か、又はＣ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿６シク
   ロアルキル、Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＣ＿１＿〜
   ＿４アルキル、又はフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル基
   〔任意のそのフェニル部分はハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキル又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシから
   選ばれる１又は２個の基により置換されていてもよい〕
   から選ばれる１又は２個の基により任意に置換されてい
   てもよいアミノ、アミノカルボニル又はアミノスルホニ
   ルから選ばれるか；又はＲ＿２は水素でありそしてＲ＿
   ３、Ｒ＿４及びＲ＿５は独立して水素、Ｃ＿１＿〜＿６
   アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ
   ＿１＿〜＿６アルキルチオ又はハロゲンであるか；又は
   隣接した炭素原子上の任意の二つは一緒になってＣ＿１
   ＿〜＿２をアルキレンジオキシでありそして第三の基は
   水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコ
   キシ又はハロゲンである） の基であり； 又はＡｒは基（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） （式中ＷはＣＨ＿２、Ｏ、Ｓ又はＮＲ＿７〔式中Ｒ＿７
   は水素、Ｃ＿１＿〜＿６アルキル、Ｃ＿３＿〜＿７アル
   ケニル−メチル、フェニル又はフェニルＣ＿１＿〜＿６
   アルキル（そのフェニル部分の何れも１又は２個のハロ
   ゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ又はＣ＿１
   ＿〜＿６アルキルにより置換されていてもよい）である
   〕であり；そしてＶはＣＨ又はＮであるか；又はＷはＣ
   Ｈ又はＮでありそしてＶはＮＲａ〔式中Ｒａは前記のＲ
   ＿７について規定した通りである〕であるか又はＣＨＲ
   ｃ〔式中Ｒｃは後記のＲ＿６について規定する通りであ
   る〕であり； ＲｂはＣＯＸ結合がフェニル環に結合しているとき存在
   しそして水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、ヒドロキシ、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルコキシ又はＣ＿１＿〜＿６アルキルから
   選ばれ； Ｒ＿６は水素、ハロゲン、ＣＦ＿３Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルチオ、Ｃ＿１＿〜＿７アシル、Ｃ＿１＿〜＿７アシ
   ルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニルアミノ、
   Ｎ−（Ｃ＿１＿〜＿６アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ＿
   １＿〜＿４アルキルアミノ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルス
   ルフィニル、ヒドロキシ、ニトロであるか、又はＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６シクロアルキルＣ＿
   ３＿〜＿８シクロアルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキル、
   フェニル又はフェニルＣ＿１＿〜＿４アルキル基から選
   ばれる１又は２個の基により任意にＮ−置換されていて
   もよい又はＣ＿４＿〜＿５ポリメチレンにより任意にＮ
   −ジ置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル、
   アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ又はＮ−（
   アミノスルホニル）−Ｃ＿１＿〜＿４アルキルアミノで
   ある）であり； ＸはＮＨであるか；又はＡｒが式（ａ）であってＲ＿２
   が水素のとき又はＡｒが式（ｂ）の基であるときＯであ
   り； Ｙは式（ｃ）、（ｄ）又は（ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （式中ｐ及びｑは独立して０又は１である）の基であり
   ； Ｚは１又は２個のＣ＿１＿〜＿４アルキル基により任意
   に置換されていてもよいＣ＿２又はＣ＿３ポリメチレン
   であり；そしてＲ＿１は水素又はＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ルであるか又はＯＲ＿１は生体内で加水分解しうるアシ
   ルオキシ基である〕の化合物又はその製薬上許容しうる
   塩。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿２＾１はＣ＿１＿〜＿６アルコキシであり；
   Ｒ＿４＾１はアミノ又はＣ＿１＿〜＿７アルカノイルア
   ミノであり； Ｒ＿５＾１はハロゲン又はＣ＿１＿〜＿８アルキルチオ
   であり；そして残りの置換基は特許請求の範囲第（１）
   項で規定した通りである） の特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）Ｒ＿２＾１がメトキシであり、Ｒ＿４＾１がアミ
   ノでありそしてＲ＿５＾１が塩素、臭素又はメチルチオ
   である特許請求の範囲第（２）項記載の化合物。
4. （４）Ｙが特許請求の範囲第（１）項で規定した式（ｅ
   ）の基である特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れ
   か一つの項記載の化合物。
5. （５）ｑが式（ｅ）の基において０である特許請求の範
   囲第（４）項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＿１が水素又はメチルである特許請求の範囲第
   （１）〜（５）項の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）化合物が４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
   −Ｎ−（１′−β−ヒドロキシエチルピペリド−４−イ
   ル）ベンズアミドである特許請求の範囲第（１）項記載
   の化合物。
8. （８）化合物が（エキソ）−４−アミノ−５−クロロ−
   ２−メトキシ−Ｎ−（８′−β−ヒドロキシエチル−ト
   ロパン−３′−イル）ベンズアミドである特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。
9. （９）化合物が（エキソ）−４−アミノ−５−クロロ−
   ２−メトキシ−Ｎ−（８′−β−メトキシエチル−トロ
   パン−３′−イル）ベンズアミドである特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。
10. （１０）化合物が（エンド）−４−アミノ−５−クロロ
    −２−メトキシ−Ｎ−（８′−β−ヒドロキシエチル−
    トロパン−３′−イル）ベンズアミドである特許請求の
    範囲第（１）項記載の化合物。
11. （１１）化合物が（エンド）−４−アミノ−５−クロロ
    −２−メトキシ−Ｎ−（８′−β−メトキシエチル−ト
    ロパン−３′−イル）ベンズアミドである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
12. （１２）化合物が（エンド）−Ｎ−（８′−β−ヒドロ
    キシエチルトロパン−３′−イル）−１−メチル−ィン
    ダゾール−３−カルボキシアミドである特許請求の範囲
    第（１）項記載の化合物。
13. （１３）式（Ｖ） ＡｒＧ（Ｖ） の化合物と式（VI） Ｌ−Ｙ−Ｒ＿１＿１（VI） の化合物とを反応させ、〔式中ＧはＣＯＱ（式中Ｑは求
    核基により置換しうる基である）であり、ＬはＮＨ＿２
    又はＯＨ又はそれらの反応性誘導基であり；Ｒ＿１＿１
    は特許請求の範囲第（１）項で規定されたＺ−ＯＲ＿１
    又は水素化分解しうる保護基であり；そして残りの置換
    基は前記同様である〕；そして次に任意に任意のＲ＿２
    、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒａ及びＲｂ基又
    はＲ＿１＿１基をそれぞれ他のＲ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
    、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒａ及びＲｂ基又はＺ−ＯＲ＿１へ
    それぞれ転換させてもよく、そして任意に式（ I ）の
    得られた化合物の製薬上許容しうる塩を形成してもよい
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載された式
    （ I ）の化合物を製造する方法。
14. （１４）化合物が３α−アミノ−８−（β−ヒドロキシ
    エチル）トロパンである特許請求の範囲第（１３）項記
    載の化合物。
15. （１５）化合物が３α−アミノ−８−（β−メトキシエ
    チル）トロパンである特許請求の範囲第（１３）項記載
    の化合物。
16. （１６）特許請求の範囲第（１）項に規定された式（
    I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩及び製薬上許
    容しうる担体よりなる製薬組成物。
17. （１７）実施例の任意の一つに関して実質的に記載され
    た特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。