JPS6259278A - 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物Info
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- JPS6259278A JPS6259278A JP61190676A JP19067686A JPS6259278A JP S6259278 A JPS6259278 A JP S6259278A JP 61190676 A JP61190676 A JP 61190676A JP 19067686 A JP19067686 A JP 19067686A JP S6259278 A JPS6259278 A JP S6259278A
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は薬理学的活性を有する置換ベンズアミド及びベ
ンゾエートに関し．それらの製造方法に関しそして製薬
剤としてそれらの使用に関する。
ンゾエートに関し．それらの製造方法に関しそして製薬
剤としてそれらの使用に関する。
ヨーロッパ特許出願公開第９９７８９号明細書は３−キ
ヌクリジニル（ ３ − ｑｕｉｎｕｃ目旧ｎｙｌ）Ｉ
ｌｌ鎖を有しすして財自動運動増大活性を有する一群の
ベンズアミドを開示している。英国特許出願公開第２１
２５３９８号明卸１誉はキヌクリジニル側鎖を有しそし
てセロトニンＭ拮抗作用を有する一群のベンズアミド及
びベンゾエートを開示している。
ヌクリジニル（ ３ − ｑｕｉｎｕｃ目旧ｎｙｌ）Ｉ
ｌｌ鎖を有しすして財自動運動増大活性を有する一群の
ベンズアミドを開示している。英国特許出願公開第２１
２５３９８号明卸１誉はキヌクリジニル側鎖を有しそし
てセロトニンＭ拮抗作用を有する一群のベンズアミド及
びベンゾエートを開示している。
冑自動運動増大活性及び（または）抗一嘔吐活性及び（
または）５−ＨＴ受容体拮抗活性を有する。
または）５−ＨＴ受容体拮抗活性を有する。
構造的に異々る一群の化合物が今や見い出された。
したがって本発明は式（し
｛式中， ｒｒｉ 十ｎ 十ｐ≧４となるように．ｎは
１，２または３でありそしてｍ及びｐは独立して１また
は２であり。
１，２または３でありそしてｍ及びｐは独立して１また
は２であり。
ＸはＮ｝−｛であるかあるいはＡｒが式（ａ）の基であ
り且つＲ４が水素である場合またはＡｒが式（ｂ）の基
である場合ＶＣ Ｏであシ。
り且つＲ４が水素である場合またはＡｒが式（ｂ）の基
である場合ＶＣ Ｏであシ。
Ｒ，、Ｒ２及びＲ３は独立して水素１ ０１−６アル
キル。
キル。
７ｘニルマタハフエニルー０１−Ｓアルキル（フエニル
Ｈ分ｉｔ： ０１−６アルキル＆ ０１−Ｓアルコキ
シまたはハロゲンによって置換されていてもよい〕であ
シ。
Ｈ分ｉｔ： ０１−６アルキル＆ ０１−Ｓアルコキ
シまたはハロゲンによって置換されていてもよい〕であ
シ。
Ａｒけ式（ａ）
〔式中、Ｒ４は０１−６アルコキシであってそしてＦＬ
５゜Ｒ及びＦＬ７の一つが水素でありそして他の二つが
水累、ハロゲン、ＵＦＯアルキルチオ−０１−７７シル
Ｓ ０１−１０カルｌキシル性アクルアミノ、０１−
６アルキル５（０）ｎ（ｎは０，１または２である）。
５゜Ｒ及びＦＬ７の一つが水素でありそして他の二つが
水累、ハロゲン、ＵＦＯアルキルチオ−０１−７７シル
Ｓ ０１−１０カルｌキシル性アクルアミノ、０１−
６アルキル５（０）ｎ（ｎは０，１または２である）。
二） Ｃ１，あるいは場合によ” Ｃｌ−６アルキル、
０３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル０１
−４アルキルまたはフェニルＣ１−４アルキル（フェニ
ル部分はハロゲン、ＯＦＯアルキル１１ｒニー ｔｄ
０１−６７ ル：Ｆ６１−Ｓ キシから選ばれた一つまたは二つの基によって置換され
ていてもより）から選ばれた一つまたは二つの基によ多
置換されていてもよいアミノ、アミノスルホニルまたは
アばノスルホニルから選ばれるかあるいは Ｒ４は水素であってそしてＲ５，Ｒ６及びＲ，は独立し
て水素Ｉ Ｃ１−，６アルキル、ヒドロキシＴｈ
０１−４アルコキシ＝ ０１−６アルキルチオまたは八
ｐから選ばれるかあるいは一緒に隣接する炭素原子上の
任意の二つが０．−２アルキレンジオキシであって第三
のものが水ｘ、 ０１−ｓアルキル＊ ０１−４アルコ
キシまたはハロである〕の基であるかあるいは Ａｒは式（ｂ） 〔式中、Ｚがａｎ２．ｏ、ｓまたはＮＲ，（１’Ｌ’は
水素。
０３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル０１
−４アルキルまたはフェニルＣ１−４アルキル（フェニ
ル部分はハロゲン、ＯＦＯアルキル１１ｒニー ｔｄ
０１−６７ ル：Ｆ６１−Ｓ キシから選ばれた一つまたは二つの基によって置換され
ていてもより）から選ばれた一つまたは二つの基によ多
置換されていてもよいアミノ、アミノスルホニルまたは
アばノスルホニルから選ばれるかあるいは Ｒ４は水素であってそしてＲ５，Ｒ６及びＲ，は独立し
て水素Ｉ Ｃ１−，６アルキル、ヒドロキシＴｈ
０１−４アルコキシ＝ ０１−６アルキルチオまたは八
ｐから選ばれるかあるいは一緒に隣接する炭素原子上の
任意の二つが０．−２アルキレンジオキシであって第三
のものが水ｘ、 ０１−ｓアルキル＊ ０１−４アルコ
キシまたはハロである〕の基であるかあるいは Ａｒは式（ｂ） 〔式中、Ｚがａｎ２．ｏ、ｓまたはＮＲ，（１’Ｌ’は
水素。
０１−６アルキル＝ ０２−７フルケニル、フェニル
マタハフェニル０１−４アルキル（フェニル部分ハハロ
ゲン。
マタハフェニル０１−４アルキル（フェニル部分ハハロ
ゲン。
ＯＦ３，０．、アルコキシまたは０．−６アルキルによ
り置換されていてよい］であってそしてＹがＯＨまたけ
Ｎであるかあるいは ＺがＯＨまたはＮであってそしてＹがＮＦＬ または
０ＨＲａ（１’Ｌａは上にＲ２について定義したと”お
９のものである）であシ。
り置換されていてよい］であってそしてＹがＯＨまたけ
Ｎであるかあるいは ＺがＯＨまたはＮであってそしてＹがＮＦＬ または
０ＨＲａ（１’Ｌａは上にＲ２について定義したと”お
９のものである）であシ。
Ｒ１はＣＯＸ結合がフェニル環に結合している場合に存
在しそして水素、ノ１０ゲン、 ＯＦ３．ヒドロキＡ
Ｃアルコキシまたは０．−６アルキルから選ばれる〕の
基であシ； Ｒ１け水素、 ＯＦ３． Ｏ，−、アルキル、０１
−６アルコキシｋ ０１−６アルキルチオ＆ ０１−
７アシルー ０１−７アシルアミノ、０１−６アルキ
ルスルホニルアミノ５Ｎ−（０１−６アルキルスルホニ
ル） −Ｎ −０，、アルキルアミノＳ ０ｊ−６ア
ルキルスルフイニル、ヒドロキシ。
在しそして水素、ノ１０ゲン、 ＯＦ３．ヒドロキＡ
Ｃアルコキシまたは０．−６アルキルから選ばれる〕の
基であシ； Ｒ１け水素、 ＯＦ３． Ｏ，−、アルキル、０１
−６アルコキシｋ ０１−６アルキルチオ＆ ０１−
７アシルー ０１−７アシルアミノ、０１−６アルキ
ルスルホニルアミノ５Ｎ−（０１−６アルキルスルホニ
ル） −Ｎ −０，、アルキルアミノＳ ０ｊ−６ア
ルキルスルフイニル、ヒドロキシ。
ニトロ、あるいは場合によシ０４．．．６アルキルー
０３−８シクロアルキル１ ０３−８シクロアルキル０
１−４アルキル、フェニルまたはフェニル０１−４アル
キルから選ばれた一つまたは二つの基によりＮ−置換さ
れていてもよいまたは場合によ！”４−５ポリメチレン
によりＮ−二置換されていてもよいアずノ、アばノカル
ボニル、アずノスルホニル、アミノスルホニルアずノま
たはＮ−（アミノスルホニル） −０１−４アルキルア
ばノである）の化合物またはその製薬的に許容できる塩
を提供する。
０３−８シクロアルキル１ ０３−８シクロアルキル０
１−４アルキル、フェニルまたはフェニル０１−４アル
キルから選ばれた一つまたは二つの基によりＮ−置換さ
れていてもよいまたは場合によ！”４−５ポリメチレン
によりＮ−二置換されていてもよいアずノ、アばノカル
ボニル、アずノスルホニル、アミノスルホニルアずノま
たはＮ−（アミノスルホニル） −０１−４アルキルア
ばノである）の化合物またはその製薬的に許容できる塩
を提供する。
ブレ
ｌのために適当な値は１．２または３を包含し。
しばしば２である。好ましくはｎは２であシそしてｍ及
びｐは両方ともｌである。
びｐは両方ともｌである。
ＸはしばしばＮＨ″？ｌ’ある。
Ｒ４，ＦＬ２及びＲ３の適当な例は水素、メチル、エチ
ル、ｎ−及びイソ−ゾロピルｓ’−ｍ イソ−１第ニー
及び第三−ブチル；フェニル、フェニルメチル及びフェ
ニルエチル（これらにおいてフェニル部分はメチル、エ
チル、ｎ−及びイソ−ゾロビル。
ル、ｎ−及びイソ−ゾロピルｓ’−ｍ イソ−１第ニー
及び第三−ブチル；フェニル、フェニルメチル及びフェ
ニルエチル（これらにおいてフェニル部分はメチル、エ
チル、ｎ−及びイソ−ゾロビル。
ｎ−、イソ−１第ニー及び第三−ブチルの一つまたは二
つによって置換されてよい］；メトキシ。
つによって置換されてよい］；メトキシ。
エトキシ及びｎ−及びイン−プロポキシ；ＯＩｉ＋３゜
クロ０．クロロまたはブロモを包含する。
クロ０．クロロまたはブロモを包含する。
しばしばＲ１，ＦＬ２及びＦＬうけ水素またはメチルで
あシ、好ましくはそれらはすべて水素である。
あシ、好ましくはそれらはすべて水素である。
Ａｒが式（ａＪの基である場合Ｓ Ｃ１−６アルコキ
シである場合のＲ４の例はメトキシ、エトキシ及びロー
及びイン−プロポキシを包含する。好ましくはＲ４はメ
トキシ基である。
シである場合のＲ４の例はメトキシ、エトキシ及びロー
及びイン−プロポキシを包含する。好ましくはＲ４はメ
トキシ基である。
次にＦＬ６及びＦＬ７の適当な例は次の原子及び基金包
含する；水素；クロロ、ブロモ、ＯＦ３．メチルチオ、
エチルチオ、〇−及びイン−ゾロビルチオ；ホルξル、
アセチル、ｆロビオニル、ｎ−及ＣＦイソーブチリル；
ホルぐルアぐノ、アセチルアミノ。
含する；水素；クロロ、ブロモ、ＯＦ３．メチルチオ、
エチルチオ、〇−及びイン−ゾロビルチオ；ホルξル、
アセチル、ｆロビオニル、ｎ−及ＣＦイソーブチリル；
ホルぐルアぐノ、アセチルアミノ。
ゾ０ビオニルアｄノ、ｎ−及びイソ−ブチリルアミノ；
メチル、エチル及びｎ−及びイソ−７”ｔ−ビルスルホ
ン、−スルフィニル、−チア；ニトロ；メトキシ、エト
キシ及びｎ−及びイソ−７’ｏポキ／；ヒドロキシ；場
合により、メチル、エチル。
メチル、エチル及びｎ−及びイソ−７”ｔ−ビルスルホ
ン、−スルフィニル、−チア；ニトロ；メトキシ、エト
キシ及びｎ−及びイソ−７’ｏポキ／；ヒドロキシ；場
合により、メチル、エチル。
０−またはイングロビル基の一つまたは二つによりある
いは（−１，、、０４’ｔたけ〔〕５／クロアルキルに
よりあるいは上記定義したとおりに場合によ多置換され
たベンジルによシ、置換されたアばノ及びアばノスルホ
ニルを包含する。特に適当なＥＬ６及びＲ７基は水素、
ハロゲン及びアミンそして対応するアずノ基に都合よく
転換できる１中間基〃としてアシルアミノ及びニトロを
包含する。
いは（−１，、、０４’ｔたけ〔〕５／クロアルキルに
よりあるいは上記定義したとおりに場合によ多置換され
たベンジルによシ、置換されたアばノ及びアばノスルホ
ニルを包含する。特に適当なＥＬ６及びＲ７基は水素、
ハロゲン及びアミンそして対応するアずノ基に都合よく
転換できる１中間基〃としてアシルアミノ及びニトロを
包含する。
特に好ましい１１６基１″Ｌ’４−アミノ及び４−アシ
ルアミノを包含する。最も好壕ｊ−いＥＬ６け４−アば
ノである。特に好ましいＲ７基は５−クロロのような５
−ハロを包含する。
ルアミノを包含する。最も好壕ｊ−いＥＬ６け４−アば
ノである。特に好ましいＲ７基は５−クロロのような５
−ハロを包含する。
他の群の化合物において、Ｒ６は水素、４−ハｐ（例え
ばクロロ）またはアばノであシそしてＲ７けＣ５−メｆ
ルスルホニル、−スルフイニルマタハ一チアのような）
５−０１−６アルキル５（０）ｎまたは５−場合によ
ジアルキル化されたアミノスルホニルノである。
ばクロロ）またはアばノであシそしてＲ７けＣ５−メｆ
ルスルホニル、−スルフイニルマタハ一チアのような）
５−０１−６アルキル５（０）ｎまたは５−場合によ
ジアルキル化されたアミノスルホニルノである。
Ｒ４が水素である場合、Ｒ５はクロロのようなハロそし
てメトキシのよりな０．−、アルコキシを包含する。好
まＲ２ぐはＲ５はクロロである。
てメトキシのよりな０．−、アルコキシを包含する。好
まＲ２ぐはＲ５はクロロである。
次Ｋ Ｒ，６０例は水素、クロロのようなハロ、ヒドロ
キシそしてメトキシのよりな０１−６アルコキシを包含
する。好ましくはＲ６は水素またはクロμである。
キシそしてメトキシのよりな０１−６アルコキシを包含
する。好ましくはＲ６は水素またはクロμである。
次にＲ７の例は水素、クロ０ｃ／）ようなハロ及びメト
キンのよりな０１−６アルコキシを包含する。好ましく
はＥＬ、は水素またはクロロである。
キンのよりな０１−６アルコキシを包含する。好ましく
はＥＬ、は水素またはクロロである。
ＺけしばしばＮＩＬ、であってそしてＹがＯＨまたはＮ
であるかあるいはＺはＮであってそしてＲ１が〜につい
て定義したとおシのものである。
であるかあるいはＺはＮであってそしてＲ１が〜につい
て定義したとおシのものである。
Ｒ２またけＲ５ａのために適当なものは水素、メチヘ：
Ｘ−チル、 ｎ ＆、 Ｕ イソーソ目ニル；ヒニ
ル、ソロペー１−エニル、ソ日ペー２−エニル、１−メ
チルビニル、フチ−１−エニル、ブチー２−エニル。
Ｘ−チル、 ｎ ＆、 Ｕ イソーソ目ニル；ヒニ
ル、ソロペー１−エニル、ソ日ペー２−エニル、１−メ
チルビニル、フチ−１−エニル、ブチー２−エニル。
ブチ−３−エニル、１−メチレンゲｐビル、１−メチル
ゾロペー】−エニル及び１−メチルプロピ−２−イル（
それらのＥ及びＺ形において立体異性形が存在する）、
場合によりクロロ、ブロモ、ｏｉｉ’３．メトキシ、エ
トキシ、ｎ−及びイン−プロポキシ、メチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピルの一つまたは二つにより置換さ
れたフェニル及びベンジル全包含する。しばしばＲ９／
Ｒａは水素、メチルまたはエチルである。
ゾロペー】−エニル及び１−メチルプロピ−２−イル（
それらのＥ及びＺ形において立体異性形が存在する）、
場合によりクロロ、ブロモ、ｏｉｉ’３．メトキシ、エ
トキシ、ｎ−及びイン−プロポキシ、メチル、エチル、
ｎ−及びイソ−プロピルの一つまたは二つにより置換さ
れたフェニル及びベンジル全包含する。しばしばＲ９／
Ｒａは水素、メチルまたはエチルである。
存在する場合のＲｂについての適当なものは水素、クロ
ロ、ブロモ、 ＯＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−及び
イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プ
ロピル全包含する。
ロ、ブロモ、 ＯＦ３、メトキシ、エトキシ、ｎ−及び
イソ−プロポキシ、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プ
ロピル全包含する。
しばしば００ Ｘ結合は式（ｂ）において表わされるよ
うに３または６の位置で結合される。
うに３または６の位置で結合される。
式ＣＩ）の化合物の製薬的に許容できる塩は塩酸。
臭化水素酸、硼酸、燐酸、硫酸のような従来の酸そして
酢酸、酒石酸、マレイン酸、くえん酸、とｆｉ（酸、安
息香酸、アスコルビンｒＲ，メタンスルホン酸、α−ケ
トグルタル酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース１−燐
酸のように製薬的に許容できる有機酸との酸付加塩を包
含する。
酢酸、酒石酸、マレイン酸、くえん酸、とｆｉ（酸、安
息香酸、アスコルビンｒＲ，メタンスルホン酸、α−ケ
トグルタル酸、α−グリセロ燐酸及びグルコース１−燐
酸のように製薬的に許容できる有機酸との酸付加塩を包
含する。
式（１）の化合物の製薬的に許容できる塩は通常。
塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、くえん酸、酒石酸、乳
酸及び酢酸のような酸との酸付加塩であム好１しくは酸
付加塩は＃ｉ酸塩である。
酸及び酢酸のような酸との酸付加塩であム好１しくは酸
付加塩は＃ｉ酸塩である。
製薬的に許容できる塩の例はａ、ｏ−Ｔ（但し”１０Ｈ
ｏ アルキル、フェニル−０１−６アルキルまたｉ０
５−７シクロアルキルであシそしてＴは酸のアニオンに
対応するラジカルである〕のような化合物により四級化
されに式（夏）の化合物の四級訪導体を包含する。Ｒ１
０の適当な例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−ゾロ
ビル；及びベンジル及びフェネチルを包含する。Ｔの適
当な例はクロライド。
ｏ アルキル、フェニル−０１−６アルキルまたｉ０
５−７シクロアルキルであシそしてＴは酸のアニオンに
対応するラジカルである〕のような化合物により四級化
されに式（夏）の化合物の四級訪導体を包含する。Ｒ１
０の適当な例はメチル、エチル及びｎ−及びイソ−ゾロ
ビル；及びベンジル及びフェネチルを包含する。Ｔの適
当な例はクロライド。
ブロマイド及びヨーダイトのようなノ＼ライドを包含す
る。
る。
式＜１）の化合物の製薬的に許容できる塩の例はまた製
薬的に許容できるＮ−オキシドのような内部塙を包含す
る。
薬的に許容できるＮ−オキシドのような内部塙を包含す
る。
式（１）の化合物、（四級誘導体及びＮ−オキシドを包
含するりそれらの製薬的に許容できる塩はまた水和物の
ような製薬的に許容できる溶媒和物を形成してもよくそ
してそれらのものは式ＣＩ）の化合物またはその塩が本
明細書において言及される場合はいつでも包含される。
含するりそれらの製薬的に許容できる塩はまた水和物の
ような製薬的に許容できる溶媒和物を形成してもよくそ
してそれらのものは式ＣＩ）の化合物またはその塩が本
明細書において言及される場合はいつでも包含される。
式（しの化合物の成るものはキラールまたはプロキラー
ル中心を有しそしてしたがって光学対掌体を包含する多
ぐの立体異性体形で存在することができることが勿論認
識されよう。本発明は（光学対掌体を包含する〕これら
の立体異性体形の各々にまでわたシそして（ラセミ体を
包含する）その混合物Ｋまでわたる。異なる立体異性体
形は通常の方法によシ一方を他方から分離されることが
できる。
ル中心を有しそしてしたがって光学対掌体を包含する多
ぐの立体異性体形で存在することができることが勿論認
識されよう。本発明は（光学対掌体を包含する〕これら
の立体異性体形の各々にまでわたシそして（ラセミ体を
包含する）その混合物Ｋまでわたる。異なる立体異性体
形は通常の方法によシ一方を他方から分離されることが
できる。
几、が水素である式（１）の化合物が二つの互変異性体
形即ちＲ２が水素であってそしてＹがＯＨまたはＮであ
る互変異性体形及びＢ、ａが水素であってそしてＺがＮ
である互変異性体形として存在することがまた認識され
よう。本発明はこれらの形態の各々にまでそしてそれら
の混合物にまでわたる。主要な互変異性体形は通常Ｒ２
が水素である形態である。
形即ちＲ２が水素であってそしてＹがＯＨまたはＮであ
る互変異性体形及びＢ、ａが水素であってそしてＺがＮ
である互変異性体形として存在することがまた認識され
よう。本発明はこれらの形態の各々にまでそしてそれら
の混合物にまでわたる。主要な互変異性体形は通常Ｒ２
が水素である形態である。
式（１）内の化合物の一つのグループは式（Ｔｌ）（式
中、Ｒ４は０１−６アルコキシであシ。
中、Ｒ４は０１−６アルコキシであシ。
Ｒ２はアは）または０ドアアルカノイルアミノであシ。
Ｒ１，（，１ハロま＊ハ０１，６アルキルチオでありそ
して残シの可変基は式（１）において定義したとおシで
ある）の化合物のグループである。可変基のための適当
な例及び好ましｂものは式（１）の下で対応する可変基
について記載したとおシである。
して残シの可変基は式（１）において定義したとおシで
ある）の化合物のグループである。可変基のための適当
な例及び好ましｂものは式（１）の下で対応する可変基
について記載したとおシである。
式（［［ｌ）
（式中、ＦＬλは八日−０１−６アルコキシまた” ｏ
ｌ−６アルキルであシ。
ｌ−６アルキルであシ。
ＦＬ２は水素または０．−、アルコキシであシ。
Ｒ７はハロＩ Ｃ１−６アルコキシまたはｏｌ−６ア
ルキルであシそして 残シの可変基は式（１）において定義したとおシである
ンの式（１）内の化合物の別のグループがある。
ルキルであシそして 残シの可変基は式（１）において定義したとおシである
ンの式（１）内の化合物の別のグループがある。
可変基のための適当な例及び好ましいものは式ＣＩ）の
下に対応する可変基のために記載したとおシである。
下に対応する可変基のために記載したとおシである。
実用時
式（■）
（式中、可変基は式（ｌｌにおいて定義したと卦り〒あ
る）の式中内の化合物の他のグループがある。
る）の式中内の化合物の他のグループがある。
可変基のための適当な例及び好ましいものは式中の下に
対応する可変基について記載したと卦りである。
対応する可変基について記載したと卦りである。
本発明は式菌
Ａｒ Ｇ Ｍ
（式中、ＧはＣ０Ｑ（但し、Ｑは脱離性基である）であ
りそしてＡｒけまえに定義したとおりである）の化合物
を１式（■） （式中、ＬはＮＴｌ２寸たけＯＨオたにその反応性誘導
体でありそ１．て残りの可変基は渣えに定義したとおり
である）の化合物と反応させそしてその後。
りそしてＡｒけまえに定義したとおりである）の化合物
を１式（■） （式中、ＬはＮＴｌ２寸たけＯＨオたにその反応性誘導
体でありそ１．て残りの可変基は渣えに定義したとおり
である）の化合物と反応させそしてその後。
場合により、任意のＲ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８゜Ｒ
ａ及びＲｂ基をそねぞれ仙のＲ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ，。
ａ及びＲｂ基をそねぞれ仙のＲ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ，。
Ｒ８＋ Ｒａ及びＲｂ基に転換Ｉ７そして場合ｒより式
１１１の得ら′ｉ′またｆヒ合物の製薬的に許容できる
塩を形成することを特徴とする式ｉｌｌの化合物または
その製薬的に許容できる塩の製造方法を提供する。
１１１の得ら′ｉ′またｆヒ合物の製薬的に許容できる
塩を形成することを特徴とする式ｉｌｌの化合物または
その製薬的に許容できる塩の製造方法を提供する。
親核性基により置き代えることができる脱離性基Ｑの例
はクロロ及びブロモのようなハロゲン。
はクロロ及びブロモのようなハロゲン。
ヒ「ロキシ、Ｃ１−。アルカノイルオキシ着たけＣ１−
４アルコキシカルｌニルオキシのようなカルボキシル性
アシルオキシ及びペンタクロロフェノキシのよう々活性
化ヒげロカルピルオキシを包含する。
４アルコキシカルｌニルオキシのようなカルボキシル性
アシルオキシ及びペンタクロロフェノキシのよう々活性
化ヒげロカルピルオキシを包含する。
別法と１７で、ＧけＣＯＱであり、 Ａｒが式（ｂｌの
ものでありそり、て２が式（■に卦けるＮＨである場合
、窒素複素環は脱離性基として、即ちＧがＣ０２Ｈであ
りそして２がＮＨである式Ｍの化合物を塩化チオニルと
反応ζせてジインダゾロ（２，３−ａ。
ものでありそり、て２が式（■に卦けるＮＨである場合
、窒素複素環は脱離性基として、即ちＧがＣ０２Ｈであ
りそして２がＮＨである式Ｍの化合物を塩化チオニルと
反応ζせてジインダゾロ（２，３−ａ。
２’、３’−ｄ）ピラジン−７，１４−ジオンを得るこ
とによりイＩＩらｒｌた脱離性基とＲ７て動らくことが
できる。
とによりイＩＩらｒｌた脱離性基とＲ７て動らくことが
できる。
もし、基ＱがハライＩ′−６ある場合−そのときは本反
応は好捷しくけベンゼン、ジクロロメタン。
応は好捷しくけベンゼン、ジクロロメタン。
トルエン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフ
ラン）またＩＩ−ＩＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の
よう々不活性非ヒＰロキシル系溶媒中Ｔ極蝙でない温度
で行なわｎる。そｆＬｌゴまた。有機塩基、 ％にトリ
エチルアミン−トリメチルアミン。
ラン）またＩＩ−ＩＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）の
よう々不活性非ヒＰロキシル系溶媒中Ｔ極蝙でない温度
で行なわｎる。そｆＬｌゴまた。有機塩基、 ％にトリ
エチルアミン−トリメチルアミン。
ピリジン゛またはピコリン（これらの成るものにまた溶
媒としての機能を果すことができる）ようｈ三級アミン
のような酸受容体の存在下行なわｎるのが好ましい。別
法と１−１て、酸受容体は炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウムのようｈ無機であることができ
る。、０〜１００℃、特ｒ（１０〜８０℃の＠１仄か適
当である。
媒としての機能を果すことができる）ようｈ三級アミン
のような酸受容体の存在下行なわｎるのが好ましい。別
法と１−１て、酸受容体は炭酸カルシウム、炭酸ナトリ
ウムまたは炭酸カリウムのようｈ無機であることができ
る。、０〜１００℃、特ｒ（１０〜８０℃の＠１仄か適
当である。
もし基Ｑがヒドロキシならば−そのときは本反応は一般
に、場合ｆより、カルボキシル）７− 例工げジシクロ
へキシル力ルボジイミＰのような脱水触媒の存在下にジ
クロロメタン、ＴＨＦｔたはＤＭＦのような不活性非ヒ
？ロキル糸溶媒中で行なゎｔ″Ｌる。その反応は−・１
０〜１００℃−例メば０〜８０℃のような任意の極端で
ない湛仰で行なわｎることができる。一般に活性のより
低い化合物を用いてより高い反応温首が使用之れ、シ〃
）るにより高い活性の化合物を用いてより低い温度が使
用される。
に、場合ｆより、カルボキシル）７− 例工げジシクロ
へキシル力ルボジイミＰのような脱水触媒の存在下にジ
クロロメタン、ＴＨＦｔたはＤＭＦのような不活性非ヒ
？ロキル糸溶媒中で行なゎｔ″Ｌる。その反応は−・１
０〜１００℃−例メば０〜８０℃のような任意の極端で
ない湛仰で行なわｎることができる。一般に活性のより
低い化合物を用いてより高い反応温首が使用之れ、シ〃
）るにより高い活性の化合物を用いてより低い温度が使
用される。
もＬ基Ｑがカルボキシル性アシルオキシである々らば、
そのときは本反応はＱがハライｒである場合の反応と実
質的に同じ方法で行なゎｊるのが好ましい。アシルオキ
シ脱離性基の適当な例はＣ１−４了ルカノイルオキシ及
びＣ４−４フルコキシカル、ｈ７ニルオキシを包含し、
この場合において本反応はトリエチルアミンのような酸
受容体の存在下に極端でない温譲”、例えば環境湛変で
ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行なわれるのが
好捷しい。Ｃ１−４了ルコキシ力ルポニルオキシ脱離性
基はＱがヒドロキシである対応する化合物音り１口蟻酸
Ｃ１−４アルキルで処理することによりその楊で生成さ
れることができる。
そのときは本反応はＱがハライｒである場合の反応と実
質的に同じ方法で行なゎｊるのが好ましい。アシルオキ
シ脱離性基の適当な例はＣ１−４了ルカノイルオキシ及
びＣ４−４フルコキシカル、ｈ７ニルオキシを包含し、
この場合において本反応はトリエチルアミンのような酸
受容体の存在下に極端でない温譲”、例えば環境湛変で
ジクロロメタンのような不活性溶媒中で行なわれるのが
好捷しい。Ｃ１−４了ルコキシ力ルポニルオキシ脱離性
基はＱがヒドロキシである対応する化合物音り１口蟻酸
Ｃ１−４アルキルで処理することによりその楊で生成さ
れることができる。
もし基Ｑが活性ｆヒヒドロ力ルビルオキシならばそのと
きけ本反応はジメチルホルムアミドのような不活性極性
溶媒中で行なりおるのが好ましい。
きけ本反応はジメチルホルムアミドのような不活性極性
溶媒中で行なりおるのが好ましい。
活性化ヒＰロカルビルオキシ基がペンタクロロフェニル
エステルでありそして本紋応が環境温度で行なわｎるの
が好ましい。
エステルでありそして本紋応が環境温度で行なわｎるの
が好ましい。
脱離性基Ｑが前に記歓されたとおりの窒素複素環である
場合、本反応けＱがハライＰである場合と同様な方法で
行なわｎる。
場合、本反応けＱがハライＰである場合と同様な方法で
行なわｎる。
ＬがＯＨまたはその反応性誘導体である場合。
その反応性誘導体はしばしばナトＩＩウム塩またはリチ
ウム塩のような塩である。
ウム塩のような塩である。
本発明の化合物の製薬的に許容できる塩は従来法的に形
成さｊることができる。
成さｊることができる。
塩は例メば式ｆｉｌの塩基化合物を製薬的に許容できる
有機または無機酸と反応させることにより形成さ扛るこ
とかできる。
有機または無機酸と反応させることにより形成さ扛るこ
とかできる。
他のＲ４，Ｒ５、Ｒ６，Ｒ，、ＲＢ 、 Ｒａま７？−
ｔｌＪＲｂ基へ転換できるＲ４ 、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ，
、ＲＢ 、 Ｒａ ｔたｉＪ Ｒｂ基を含有する式中の
化合物が有用な新規な中間体であることは明らかであろ
う、多くのそのような転換は式中の目的化合物について
ばかりでなく、それらの中間体１ついても捷た可能であ
り次のとおりである： （１） 水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基に
転換できる； Ｃ１１）ニトロ置換基は還元によりアミノ置換基に転換
できる； （ＩＩＩ）ＣＩ−７丁シルアミノ置換基は脱了シル化に
よ杓アミノ置換基に転換できる； （１いアミノ置換基はカル２ン酸誘導体を用込てのアシ
ル化によりＣ１−４了シルアミノ置換基に転換できる； （い水素置換基はハロゲン化により〕・ロゲン置換基に
転換できる； 〔ｖｌ）Ｃ１−。アルキルチオまたはＣ１−６アルキル
スルフイニル置換基は酸化によりＣ１−６アルキルスル
フイニルｔ ；ｉｔｆ Ｃ１−６アルキルスルホニ２フ ル置換基ｆそわそれ転換することができる；（Ｖｌｌ）
アミノ、了ミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ
スルホニルアミノｉ＊ｔｆＮ−（アミノスルホニル）−
Ｎ−Ｃ４−４アルキル了ミノ置換基けＮ−アルキル化に
より。
ｔｌＪＲｂ基へ転換できるＲ４ 、 Ｒ５、Ｒ６、Ｒ，
、ＲＢ 、 Ｒａ ｔたｉＪ Ｒｂ基を含有する式中の
化合物が有用な新規な中間体であることは明らかであろ
う、多くのそのような転換は式中の目的化合物について
ばかりでなく、それらの中間体１ついても捷た可能であ
り次のとおりである： （１） 水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基に
転換できる； Ｃ１１）ニトロ置換基は還元によりアミノ置換基に転換
できる； （ＩＩＩ）ＣＩ−７丁シルアミノ置換基は脱了シル化に
よ杓アミノ置換基に転換できる； （１いアミノ置換基はカル２ン酸誘導体を用込てのアシ
ル化によりＣ１−４了シルアミノ置換基に転換できる； （い水素置換基はハロゲン化により〕・ロゲン置換基に
転換できる； 〔ｖｌ）Ｃ１−。アルキルチオまたはＣ１−６アルキル
スルフイニル置換基は酸化によりＣ１−６アルキルスル
フイニルｔ ；ｉｔｆ Ｃ１−６アルキルスルホニ２フ ル置換基ｆそわそれ転換することができる；（Ｖｌｌ）
アミノ、了ミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ
スルホニルアミノｉ＊ｔｆＮ−（アミノスルホニル）−
Ｎ−Ｃ４−４アルキル了ミノ置換基けＮ−アルキル化に
より。
Ｃ１−６アルキルー Ｃ５−８シクロアルキル。
Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルオたけフＣ１
−６フルキルーＣ１−６フルコキシ及ヒニトロから選ば
ｆｉた一つまたはそれ以上の基により置換さ１てもよい
）により置換さりたまたはＣ４−５ポリメチレンにより
二置換された対応する置換基に転換できる： ｒｖｉｉｆｌ了ミノ置換基ｉｊｃ、−、アルキルスルホ
ン酸またけ二置換アミノスルホニルクロライドをｆｆ４
イてのアシル化により場合により定義されたとおりＫＮ
置換さｊたＣ１−６アルキルスルホニル了ミノ基または
アミノスルホニルアミノ基に転換できる； （ｉＸ）ｃ、−４アルキル了ミノ置換基ＦｉＣ１−６フ
ルキルスルホン酸または二置換アミノスルホニルクロラ
イドを用いての了シル化により場合により定義さねたと
おりにＮ−置換されたＮ−（Ｃアルキルスルホニル）Ｎ
−０１−４了ルキルアミノ基ｔｆｃＵＮ−Ｃ丁ミノス
ルホニル）Ｎ −Ｃ，、アルキル了ミノ基に転換できる
。
−６フルキルーＣ１−６フルコキシ及ヒニトロから選ば
ｆｉた一つまたはそれ以上の基により置換さ１てもよい
）により置換さりたまたはＣ４−５ポリメチレンにより
二置換された対応する置換基に転換できる： ｒｖｉｉｆｌ了ミノ置換基ｉｊｃ、−、アルキルスルホ
ン酸またけ二置換アミノスルホニルクロライドをｆｆ４
イてのアシル化により場合により定義されたとおりＫＮ
置換さｊたＣ１−６アルキルスルホニル了ミノ基または
アミノスルホニルアミノ基に転換できる； （ｉＸ）ｃ、−４アルキル了ミノ置換基ＦｉＣ１−６フ
ルキルスルホン酸または二置換アミノスルホニルクロラ
イドを用いての了シル化により場合により定義さねたと
おりにＮ−置換されたＮ−（Ｃアルキルスルホニル）Ｎ
−０１−４了ルキルアミノ基ｔｆｃＵＮ−Ｃ丁ミノス
ルホニル）Ｎ −Ｃ，、アルキル了ミノ基に転換できる
。
転換（１１〜（ｌＸ）Ｆｉ単に例示のものでありそして
可能性のすべてでｉＪ表い。
可能性のすべてでｉＪ表い。
（１）に関して、ニトロ化は公知の方法に従って行なわ
ｊ・る◎ （ｉｉｌ Ｋ関して、還元はニトロアニソールをアミノ
アニソールに還元するのに適当である試薬を用いて行表
われる。
ｊ・る◎ （ｉｉｌ Ｋ関して、還元はニトロアニソールをアミノ
アニソールに還元するのに適当である試薬を用いて行表
われる。
（曲に関して、脱了シル化はアルカリ金属水素化物のよ
うな塩基を用いての処理により行なわれる。
うな塩基を用いての処理により行なわれる。
（ｉｖ）、 （ｖｍ）及び（ＩＸ）に関して、アシル
化は対応する１ｔ−ｔたは酸塩化物のよりなアシル化剤
を用いて行なわれる。ホルミル化は遊離酸を用いて行な
われる。
化は対応する１ｔ−ｔたは酸塩化物のよりなアシル化剤
を用いて行なわれる。ホルミル化は遊離酸を用いて行な
われる。
（Ｖ）に関して、ハロゲン化は従来のハロゲン化剤を用
いて行なわれる。
いて行なわれる。
ｔｙｌ）Ｋ関して、酸化は、３−クロロ過安息香酸のよ
うな有機過酸の存在下に塩素化炭化水素のような非水性
溶媒中で、あるいは過マンガン酸アルカリ金属のような
可溶性強熱様酸化剤の存在下に水中で、あるいは水性過
酸化水素中で、環境湯度以下の温度で行なわれる。この
方法はまた。／をＮ−酸化するかもしれないしそして適
当な予防措置が慣例的に当業者によりとられるだろうこ
とは認識されよう （ｖｉｉｔに関して、アルキル化は通常の条件下クロラ
イ＃′またはプロマドのような対応するアルキル化剤を
用いて行なわれる これらの転換のいずれかを行なうまえに、もし存在する
ならば他の置換基上への影響が考慮されるべきでありそ
１．て適当であるようなそのような試薬は必要に応じて
そのような予防的手段の採用と一緒に選択されるべきで
ある。例えは、０−アルギルイヒ及びＯ−アシル化は♀
素原子が予じめ保蝕されない限りＮ−アルキル化生成物
及びＮ−アシル化生ｔｉｙ物それぞれをまた生ずる２、
これはプロトン化しそし７てそれにより窒素原子を保護
するトリクロロ酢酸のような強い酸中でアルキル化また
はアシル化反応を行なうことにより都合よく達成される
ことができる。
うな有機過酸の存在下に塩素化炭化水素のような非水性
溶媒中で、あるいは過マンガン酸アルカリ金属のような
可溶性強熱様酸化剤の存在下に水中で、あるいは水性過
酸化水素中で、環境湯度以下の温度で行なわれる。この
方法はまた。／をＮ−酸化するかもしれないしそして適
当な予防措置が慣例的に当業者によりとられるだろうこ
とは認識されよう （ｖｉｉｔに関して、アルキル化は通常の条件下クロラ
イ＃′またはプロマドのような対応するアルキル化剤を
用いて行なわれる これらの転換のいずれかを行なうまえに、もし存在する
ならば他の置換基上への影響が考慮されるべきでありそ
１．て適当であるようなそのような試薬は必要に応じて
そのような予防的手段の採用と一緒に選択されるべきで
ある。例えは、０−アルギルイヒ及びＯ−アシル化は♀
素原子が予じめ保蝕されない限りＮ−アルキル化生成物
及びＮ−アシル化生ｔｉｙ物それぞれをまた生ずる２、
これはプロトン化しそし７てそれにより窒素原子を保護
するトリクロロ酢酸のような強い酸中でアルキル化また
はアシル化反応を行なうことにより都合よく達成される
ことができる。
式（Ｖ）の化合物は公知でありあるいは公知化合物に類
似的にまたにそれから慣例的につくられることができる 式（Ｖｌ）の化合物は新規でありそして本発明の一面を
形成する。それらはこのあとの説明において記載された
方法に従って捷たはそれに類似方法により対応するケト
ンからつくられることができる。
似的にまたにそれから慣例的につくられることができる 式（Ｖｌ）の化合物は新規でありそして本発明の一面を
形成する。それらはこのあとの説明において記載された
方法に従って捷たはそれに類似方法により対応するケト
ンからつくられることができる。
ＬがＮＨ２である式（ν１）の化合物は対応するケトン
をヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを形成し、
次にＡｌＨ３またはナトリウム／アミ、３１ ルアルコールを用いてこのオキシムを従来的に還元させ
ることによりつくられることができる。
をヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを形成し、
次にＡｌＨ３またはナトリウム／アミ、３１ ルアルコールを用いてこのオキシムを従来的に還元させ
ることによりつくられることができる。
ＬがＯＨである式（Ｖｌ）の化合物は水素化アルミニウ
ムリチウム還元のような従来方法により対応するケトン
の還元によりつくられることが出来る。
ムリチウム還元のような従来方法により対応するケトン
の還元によりつくられることが出来る。
（式（■１）の）ケトンはディークマン（Ｄｉｅｃｋｍ
ａｕｎ）またはソープ（Ｔｈｏｒｐｅ ） ＬＭＩ化ま
たは環拡犬ブＪ法のような当業界に公知の方法に類似の
方法により次のとおりにしてつくられることが出来る：
（■） （■） （但し 式（■）においてＪ及びＴは独立してシアノ基
またはＣ＋ ４アルキルエステル基である）。
ａｕｎ）またはソープ（Ｔｈｏｒｐｅ ） ＬＭＩ化ま
たは環拡犬ブＪ法のような当業界に公知の方法に類似の
方法により次のとおりにしてつくられることが出来る：
（■） （■） （但し 式（■）においてＪ及びＴは独立してシアノ基
またはＣ＋ ４アルキルエステル基である）。
本発明の化合物は胃自動運動増大活性及び（または）抗
嘔吐活性及び（または）５−ＨＴ拮抗活性を有する。冑
自動運動増大活性を有する化合物は遅延した空前化、消
化不良、鼓張、食道逆流及び消化性潰瘍のような病気の
治療において有用である。５−ＨＴ拮抗活性を有する化
合物は片頭痛、複雑頭痛、三叉神経痛及び（または）細
胞毒薬物誘導のまたは照射線誘導の嘔気及び嘔吐の治療
において有用である。細胞毒薬物の例はシスプラチン、
ドキソルビシンまたはシクロホス７アミドを包含する。
嘔吐活性及び（または）５−ＨＴ拮抗活性を有する。冑
自動運動増大活性を有する化合物は遅延した空前化、消
化不良、鼓張、食道逆流及び消化性潰瘍のような病気の
治療において有用である。５−ＨＴ拮抗活性を有する化
合物は片頭痛、複雑頭痛、三叉神経痛及び（または）細
胞毒薬物誘導のまたは照射線誘導の嘔気及び嘔吐の治療
において有用である。細胞毒薬物の例はシスプラチン、
ドキソルビシンまたはシクロホス７アミドを包含する。
５−ＨＴ拮抗質である化合物はまた不安症及び精神病；
不整脈、肥満症及び刺激性腸症候群のようなＣＮＳ （
中枢神経系）の治療において有力な用途の化合物である
。
不整脈、肥満症及び刺激性腸症候群のようなＣＮＳ （
中枢神経系）の治療において有力な用途の化合物である
。
それらの５− ＨＴ拮抗活性のために特に重要である式
（１）の化合物はＡｒ が式（ａ）のものであってそし
てＲ４が水素であるかあるいはＡｒ が式（ｂ）のもの
である式（１）の化合物である。それらの冑自動運動増
大活性及び抗嘔吐活性のために特に重要である式（Ｉ）
の化合物はＡｒ が式（ａ）のものであってＲ４がＣ＋
−ａアルコキシである式（１）の化合物である。
（１）の化合物はＡｒ が式（ａ）のものであってそし
てＲ４が水素であるかあるいはＡｒ が式（ｂ）のもの
である式（１）の化合物である。それらの冑自動運動増
大活性及び抗嘔吐活性のために特に重要である式（Ｉ）
の化合物はＡｒ が式（ａ）のものであってＲ４がＣ＋
−ａアルコキシである式（１）の化合物である。
本発明はまた式（１）の化合物、またはその製薬的に許
容できる塩、及び製薬的に許容できる担体を含む製薬組
成物を提供する。
容できる塩、及び製薬的に許容できる担体を含む製薬組
成物を提供する。
そのような組成物は混合によりつくられそして経口また
は非経口投与のために適当に適合されそしてそのままで
錠剤、カプセル、経口用液体調剤、粉末、顆粒、狐剤、
再調製可能な粉末、注射可能な及び注入可能な溶液また
は懸濁ｌｉｙまたは座薬の形であってよい。経口的に投
与可能な組成物はそれらが一般的使用のために一層都合
がよいので好ましい 経口投与のための錠剤及びカプセルは通常、単位投与量
で提供されそして結合剤、充てん剤、希釈剤、錠剤化剤
、滑剤、崩壊剤、着色料、香味料、及び湿潤剤のような
従来の賦形剤を含有する。錠剤は例えば腸溶性コーティ
ングを用いて当業界に周知の方法に従って被覆されても
よい。
は非経口投与のために適当に適合されそしてそのままで
錠剤、カプセル、経口用液体調剤、粉末、顆粒、狐剤、
再調製可能な粉末、注射可能な及び注入可能な溶液また
は懸濁ｌｉｙまたは座薬の形であってよい。経口的に投
与可能な組成物はそれらが一般的使用のために一層都合
がよいので好ましい 経口投与のための錠剤及びカプセルは通常、単位投与量
で提供されそして結合剤、充てん剤、希釈剤、錠剤化剤
、滑剤、崩壊剤、着色料、香味料、及び湿潤剤のような
従来の賦形剤を含有する。錠剤は例えば腸溶性コーティ
ングを用いて当業界に周知の方法に従って被覆されても
よい。
使用するのに適当な充てん剤はマンニトール。
ラクトース及び他の同様な薬剤を包含する。適当な崩解
剤はでんぷん、ポリビニルピロリドン及びナトリウムで
んぷんグリコレートのようなでんぷん誘導体を包含する
。適当な滑剤は例えばステアリン酸マグネシウムを包含
する。
剤はでんぷん、ポリビニルピロリドン及びナトリウムで
んぷんグリコレートのようなでんぷん誘導体を包含する
。適当な滑剤は例えばステアリン酸マグネシウムを包含
する。
適当な裏薬に許容できる湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウ
ムを包含する。経口液体調剤は例えば水性″！、たは油
性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはユリキシル
の形であってよくあるいは使用まえに水または他の適当
な仙薬を用いて再調整のための乾燥生成物として提供さ
れてもよい。そのような液体調剤は懸濁剤１例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒ
ドキシエチルセルローズ、カルブキシメチルセルローズ
、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂
肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン
酸エステルまたはアラビアジム；（食用油を包含１−て
もよい）非水性仙薬、例えば、アーモンド油５分留ココ
ナツト油、グリセリンの、プロピレングリコールのまた
はエチルアルコールのエステルのような油性エステル；
保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸及び所望な
らば従来の香味料または着色剤のような従来の添加剤を
含有してもよい１、 経口液体調剤は通常、水性または油性懸濁液、あるかあ
るいは使用Ｘりに水または他の適当な試薬を用いての再
調整のための乾燥生成物として提供される。そのような
液体調剤は懸濁剤、乳化剤、（食用油を包含してもよい
）非水性仙薬、保存剤及び香味料または着色剤のような
従来の添加剤を含有してもよい１、 経口組成物は混合、充てんまたは錠剤化の従来的方法に
よりつくらことが出来る。多量の充てん剤を使用するこ
れらの組成物中の全体にわたって活性剤を分布させるた
めに繰り返えされた混合操作が使用されることができる
。そのような操作は勿論当業界において慣例的である。
ムを包含する。経口液体調剤は例えば水性″！、たは油
性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはユリキシル
の形であってよくあるいは使用まえに水または他の適当
な仙薬を用いて再調整のための乾燥生成物として提供さ
れてもよい。そのような液体調剤は懸濁剤１例えばソル
ビトール、シロップ、メチルセルローズ、ゼラチン、ヒ
ドキシエチルセルローズ、カルブキシメチルセルローズ
、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用脂
肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン
酸エステルまたはアラビアジム；（食用油を包含１−て
もよい）非水性仙薬、例えば、アーモンド油５分留ココ
ナツト油、グリセリンの、プロピレングリコールのまた
はエチルアルコールのエステルのような油性エステル；
保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒ
ドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸及び所望な
らば従来の香味料または着色剤のような従来の添加剤を
含有してもよい１、 経口液体調剤は通常、水性または油性懸濁液、あるかあ
るいは使用Ｘりに水または他の適当な試薬を用いての再
調整のための乾燥生成物として提供される。そのような
液体調剤は懸濁剤、乳化剤、（食用油を包含してもよい
）非水性仙薬、保存剤及び香味料または着色剤のような
従来の添加剤を含有してもよい１、 経口組成物は混合、充てんまたは錠剤化の従来的方法に
よりつくらことが出来る。多量の充てん剤を使用するこ
れらの組成物中の全体にわたって活性剤を分布させるた
めに繰り返えされた混合操作が使用されることができる
。そのような操作は勿論当業界において慣例的である。
非経口投与のために、本発明の化合物及び無菌仙薬を含
有する液体単位投力量形態がつくられる。、枦 仙薬及び濃度に依存して本化合物は懸濁させるがまたは
溶解されることができる。非経口用溶液は通常、仙薬中
に本化合物を溶解しそしてろ過によね無菌化し、その稜
適当な小瓶またはアンプルに充てんにそして密封するこ
とによりつくられる。
有する液体単位投力量形態がつくられる。、枦 仙薬及び濃度に依存して本化合物は懸濁させるがまたは
溶解されることができる。非経口用溶液は通常、仙薬中
に本化合物を溶解しそしてろ過によね無菌化し、その稜
適当な小瓶またはアンプルに充てんにそして密封するこ
とによりつくられる。
有利には局所麻酔薬、保存剤または緩衝剤のような助剤
はまた仙薬中に溶解される。安定性を増大させるために
、本組成物は小瓶に充てん後凍結されそして水が真空上
除去されることができる。
はまた仙薬中に溶解される。安定性を増大させるために
、本組成物は小瓶に充てん後凍結されそして水が真空上
除去されることができる。
非経口懸濁液は本化合物が溶解される代りに仙薬中に懸
濁されそして酸化エチレンにさらすことにより無菌化さ
れ、その後無菌仙薬に懸濁する以外は実質的に同じ方法
でつくられる１、有利には本発明の化合物の均一な分布
を容易にするために界面活性剤または湿潤剤が本組成物
中に包含される。
濁されそして酸化エチレンにさらすことにより無菌化さ
れ、その後無菌仙薬に懸濁する以外は実質的に同じ方法
でつくられる１、有利には本発明の化合物の均一な分布
を容易にするために界面活性剤または湿潤剤が本組成物
中に包含される。
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物またはその裏薬的に許
容できる塩の有効量を投ちすることを特徴とする、ヒト
のような哺乳動物における損傷された胃腸自動運動及び
（または〕嘔吐及び（あるいは）片頭痛、複雑頭痛、三
叉神経痛及°び（あるいは）細胞毒薬物誘導のまたは照
射線誘導の嘔吐に関する病気の治療または予防の方法を
提供する。
容できる塩の有効量を投ちすることを特徴とする、ヒト
のような哺乳動物における損傷された胃腸自動運動及び
（または〕嘔吐及び（あるいは）片頭痛、複雑頭痛、三
叉神経痛及°び（あるいは）細胞毒薬物誘導のまたは照
射線誘導の嘔吐に関する病気の治療または予防の方法を
提供する。
このまえに記載された病気を治療するのに有効ｙ ｔは
本発明の化合物の相対的な効能、治療される病気の性質
及び重症度及び哺乳動物の重量に依存する。しかしなが
ら、７０Ｋｇの成人のための単位投与量は通常本発明の
化合物の０．５〜１０００■１例えば１〜５００ηを含
有する。単位投与量＃ｉ、即ち、約０００１〜５０ダ／
Ｋｌ／日、の範囲。
本発明の化合物の相対的な効能、治療される病気の性質
及び重症度及び哺乳動物の重量に依存する。しかしなが
ら、７０Ｋｇの成人のための単位投与量は通常本発明の
化合物の０．５〜１０００■１例えば１〜５００ηを含
有する。単位投与量＃ｉ、即ち、約０００１〜５０ダ／
Ｋｌ／日、の範囲。
さらに普通には０００２〜２５■／に７／日の範囲で、
１日に１回捷たはそれ以上、例えは、１日に２．３捷た
け４回、さらに普通には１日に１〜３れにおいてもなん
ら示されない。
１日に１回捷たはそれ以上、例えは、１日に２．３捷た
け４回、さらに普通には１日に１〜３れにおいてもなん
ら示されない。
本発明は捷た活性な治療学的物質としての使用のために
５％に損傷された胃腸自動運動および（捷には〕嘔吐及
び（または〕片頭痛、複雑頭痛、三叉神経痛及び（また
は）細胞毒薬物誘導のまたは照射線誘導の嘔吐に関する
病気の治療において使用するために式（、Ｉ ）の化合
物またはその製薬的に許容できる塩を提供する。
５％に損傷された胃腸自動運動および（捷には〕嘔吐及
び（または〕片頭痛、複雑頭痛、三叉神経痛及び（また
は）細胞毒薬物誘導のまたは照射線誘導の嘔吐に関する
病気の治療において使用するために式（、Ｉ ）の化合
物またはその製薬的に許容できる塩を提供する。
次の実施例は式（Ｔ）の化合物の製造を例示し；次の記
載例は中間体の製造を例示する。
載例は中間体の製造を例示する。
参考例１
■−アザビシクロ（３，２，２）ノナン−４−オンメギ
シム地酸塩（ＤＩ） Ｈ（１〜Ｎ （Ｄｌ） ヒドロキシルアミン塩酸塩（２，１ｆ／ ）をエタノｋ
ｃ３０ｍｌ）中の１−アザピシク０ ［３、２。
シム地酸塩（ＤＩ） Ｈ（１〜Ｎ （Ｄｌ） ヒドロキシルアミン塩酸塩（２，１ｆ／ ）をエタノｋ
ｃ３０ｍｌ）中の１−アザピシク０ ［３、２。
２、〕〕ノナンー４−オン ２．７７ ｒ ）の溶液に
加えてそしてその混合物を２時間還流下加熱した、白 反応混合物を室温に冷却の際、ろ過によりｐ色固体を集
めそして真空乾燥すると表題の化合物（２８４？、７５
％）を得た。
加えてそしてその混合物を２時間還流下加熱した、白 反応混合物を室温に冷却の際、ろ過によりｐ色固体を集
めそして真空乾燥すると表題の化合物（２８４？、７５
％）を得た。
’ Ｈ−Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ ６ ）１１
．６５（ｂｒｓ、ＩＨ） １０．７５．Ｉｎ、６５（２ｓ、ＬＨ）３．７０−２．
４０（ｍ、９Ｈ） ２．３５−１．５０（ｍ、４Ｈ） 参考例２ ４−７ミノーｌ−アザビシクロ［３，２，２）ノナ／（
Ｄ２） 還流下加熱されたアミルアルコール（１０ｏｍＡ’）中
の■−アザビシクロＣ３，２，２）ノナン−４−オンオ
キシム塩酸ｔ′Ａ（Ｄｘ）（２，８Ｆ）の懸濁液にナト
リウム（５，６９）ｉ少しづつ加えた。すべてのナトリ
ウムが反応しｆｃ後に、混合物ヲ５０゜に冷却しそして
水（２０＋＋＋／）を注童深く力１］えた。
．６５（ｂｒｓ、ＩＨ） １０．７５．Ｉｎ、６５（２ｓ、ＬＨ）３．７０−２．
４０（ｍ、９Ｈ） ２．３５−１．５０（ｍ、４Ｈ） 参考例２ ４−７ミノーｌ−アザビシクロ［３，２，２）ノナ／（
Ｄ２） 還流下加熱されたアミルアルコール（１０ｏｍＡ’）中
の■−アザビシクロＣ３，２，２）ノナン−４−オンオ
キシム塩酸ｔ′Ａ（Ｄｘ）（２，８Ｆ）の懸濁液にナト
リウム（５，６９）ｉ少しづつ加えた。すべてのナトリ
ウムが反応しｆｃ後に、混合物ヲ５０゜に冷却しそして
水（２０＋＋＋／）を注童深く力１］えた。
水性相を分離しそしてそのアミルアルコールを５Ｎ塩酸
＜２×１５ｍ１）で抽出した。
＜２×１５ｍ１）で抽出した。
合併された酸抽出物をジエチルエーテルで洗浄しそして
溶媒を真空蒸発させると４−アミノ−１−アザビシクロ
［３，２，２）ノナン塩酸塩を得た。その塩酸塩を４０
％水酸化ナトリウムで塩基性にしそして水性相を炭酸カ
リウムで飽和しシュチルエーテルで抽出し、（Ｎ ａ２
ｓ Ｏ４上で）乾燥しそして溶媒全真空蒸発させると表
題の化合物を得た（ １．４Ｓ’、 ６８％）。
溶媒を真空蒸発させると４−アミノ−１−アザビシクロ
［３，２，２）ノナン塩酸塩を得た。その塩酸塩を４０
％水酸化ナトリウムで塩基性にしそして水性相を炭酸カ
リウムで飽和しシュチルエーテルで抽出し、（Ｎ ａ２
ｓ Ｏ４上で）乾燥しそして溶媒全真空蒸発させると表
題の化合物を得た（ １．４Ｓ’、 ６８％）。
実施列ｌ
（±）４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトノニル
〕ベンズアミド（Ｅｌ） θ°で乾燥ジクロロメタン（７５１Ｉ＋７！Ｊ及びトリ
エチルアミン（０，８９ｄＪ中の４−アセトアミド−５
−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド（１，９
６ｙ Ｊに乾燥ジクロロメタン（２０ＴｎｔＪ中の粗製
４−アミノ−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン（
Ｄ２ ） （０，９ｆ ）”ｆ：加えた。反応混合物全
２時間室温でかきまぜ、次に２．５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（１０１ｎｔ）ＦＣ処理した。有機相を分離し、（
Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥（２そして溶媒全真空蒸発させ
ると白色泡状物として表題の化合物（Ｂ’ｌ ）を得た
（ ２．１５ ｔ 、 ９２チ）。
〕ベンズアミド（Ｅｌ） θ°で乾燥ジクロロメタン（７５１Ｉ＋７！Ｊ及びトリ
エチルアミン（０，８９ｄＪ中の４−アセトアミド−５
−クロロ−２−メトキシベンゾイルクロライド（１，９
６ｙ Ｊに乾燥ジクロロメタン（２０ＴｎｔＪ中の粗製
４−アミノ−１−アザビシクロ［３，２，２］ノナン（
Ｄ２ ） （０，９ｆ ）”ｆ：加えた。反応混合物全
２時間室温でかきまぜ、次に２．５Ｎ水酸化ナトリウム
溶液（１０１ｎｔ）ＦＣ処理した。有機相を分離し、（
Ｎａ２ＳＯ４上で）乾燥（２そして溶媒全真空蒸発させ
ると白色泡状物として表題の化合物（Ｂ’ｌ ）を得た
（ ２．１５ ｔ 、 ９２チ）。
’Ｈ−ＮＭＦＬ（Ｏｆ）Ｏｆ３ ）
δ ８．２５ （ｓ 、 Ｉ ＨＪ８．１５ （
ａ 、 Ｉ Ｈ） ７．８５ （ｍ 、 ２ Ｈ） ４．４５−３．８０ （ｍ 、 Ｉ ＨＪ３．９０ （
＊ 、 ３ Ｈ） ３．４０ ２．４０ （ｍ 、 ６ＨＪ２．４０−１．
１０（ｍ、７Ｈ） ２．２５（ｓ、３Ｔ（） 実施列２ （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（
４’−（１’−アザビシクロ［３，２，２］ノニル】〕
ベンズアミド（Ｅ２Ｊ 。
ａ 、 Ｉ Ｈ） ７．８５ （ｍ 、 ２ Ｈ） ４．４５−３．８０ （ｍ 、 Ｉ ＨＪ３．９０ （
＊ 、 ３ Ｈ） ３．４０ ２．４０ （ｍ 、 ６ＨＪ２．４０−１．
１０（ｍ、７Ｈ） ２．２５（ｓ、３Ｔ（） 実施列２ （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（
４’−（１’−アザビシクロ［３，２，２］ノニル】〕
ベンズアミド（Ｅ２Ｊ 。
Ｈ２
（±）−４−アセトアミド−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［４’−（１’−アザビシクロ［３，２，２：］
ノニル】〕ベンズアミド（２，１５ｆ ） ｋエタノー
ル（４０ｍ／Ｊ及び２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４
，７＋＋＋ｇ）中で２時間還流下加熱した。真空濃縮後
、水性残留物をジクロロメタン（２ｘ１００ｄＪで抽出
した。有機相を（Ｎａ２８０４上で）乾燥し、濃縮しそ
して残留物１ｊｔｏｔｉｏｚ４で溶離してアルミナ上で
カラムクロマトグラフィにかけることによシ精製すると
表題の化合物（Ｅ２ン（０，５８９、３１％］を得た。
−Ｎ−［４’−（１’−アザビシクロ［３，２，２：］
ノニル】〕ベンズアミド（２，１５ｆ ） ｋエタノー
ル（４０ｍ／Ｊ及び２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４
，７＋＋＋ｇ）中で２時間還流下加熱した。真空濃縮後
、水性残留物をジクロロメタン（２ｘ１００ｄＪで抽出
した。有機相を（Ｎａ２８０４上で）乾燥し、濃縮しそ
して残留物１ｊｔｏｔｉｏｚ４で溶離してアルミナ上で
カラムクロマトグラフィにかけることによシ精製すると
表題の化合物（Ｅ２ン（０，５８９、３１％］を得た。
融点１６８〜１７２゜
’Ｈ−ＮＭａ（ＯＤＯｔ。
δ ８．１０ （ｓ 、 Ｉ Ｈ）７．９０−７．
６ ５ （ｍ 、 Ｉ ＨＪ６．３０（ｓ、ＩＨ
） ４．６ ５−３．７ ０ （ｍ 、 ３ Ｈ）；
う、９０（ｓ、３ＨＪ ３．４ ０−２．６ ０ （ｍ 、 ６ Ｈ）２
．３０−１．３０ （ｍ 、 ７ Ｈ）実施列３ （Ｅ３） 実施例１に概略した方法に従って、４−アミノ−１−ア
ザビシクロ（３，２，２）ノナン（Ｄ２Ｊ（０，２５ｆ
Ｊ’ｅ３．５−−ｊクロロベンゾイルクロライド（０
，４５ｔ ）と反応させると（±）３．５−ジクロロ−
Ｎ−（４’−＜ １′−アザビシクロ（３，２゜２〕ノ
ニル）］ベンズアミド（Ｅ３１ （１）、３ＴＭ。
６ ５ （ｍ 、 Ｉ ＨＪ６．３０（ｓ、ＩＨ
） ４．６ ５−３．７ ０ （ｍ 、 ３ Ｈ）；
う、９０（ｓ、３ＨＪ ３．４ ０−２．６ ０ （ｍ 、 ６ Ｈ）２
．３０−１．３０ （ｍ 、 ７ Ｈ）実施列３ （Ｅ３） 実施例１に概略した方法に従って、４−アミノ−１−ア
ザビシクロ（３，２，２）ノナン（Ｄ２Ｊ（０，２５ｆ
Ｊ’ｅ３．５−−ｊクロロベンゾイルクロライド（０
，４５ｔ ）と反応させると（±）３．５−ジクロロ−
Ｎ−（４’−＜ １′−アザビシクロ（３，２゜２〕ノ
ニル）］ベンズアミド（Ｅ３１ （１）、３ＴＭ。
６３係）を得た。融点１６９〜１７０゜’Ｈ−ＮＭＲ（
ＯＤＯｔ、５１ δ ７．６０ （ａ 、 ２ ＨＪ７．４８（ｍ
、ＩＨ） ６．２５ （ｂｄ、Ｉ Ｈ） ４．２１ （ｑｕｉｎ 、 ＩＨＪ ３．３４−３．２０（ｍ、ＩＨｊ ３．１８−２．７７ （ｍ 、 ５ＨＪ２．１８−１．
５４ （ｍ 、 ７ ＨＪ実施例４ （±）ｌ−メチルインダゾール−３−イル−Ｎ−（４’
−（１’−アザビシクロ［３，２，２３ノニル］〕カル
ゼキシアミド（Ｅ４Ｊ 実施例１に概略した方法に従って４−アミノ−１−アザ
ピンク０ ［３，２，２’１ノナ７ （Ｄ ２ Ｊ（０
，１ｒｌケ１−メチル−３−インダシロイルクロライド
（０，１７ｙ ＋と反応させると（±）１−メチルイン
ダゾール−３−イル−Ｎ −（４′−ｔ ｔ′−＊ザビ
シクロ［３，２，２：］ノニル」〕カルボキシアミド（
ｇ４＋（０，０６５？ 、 ３１％Ｉを得た。融点１１
７〜１１８゜１１１１−１−Ｎも（０１１０ｚ３ｊ δ ８．３５（ｍ、ＩＨＪ ７．５０ ７．２５（ｍ、３ＨＪ ７．０５ （ｂｄ、１１（） ４．３９−４．２７ （ｍ 、 Ｉ ＨＪ４．１０（ｓ
、３Ｈ１ ３，４０−２，８４（ｍ 、 ６ Ｈ）２．３１−１．
５７＋ｍ、７ＨＪ フオンペンゾルドーヤーリツシュ反射（■０ｎＢｅｚｏ
ｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ ｒｅｆｌｅｘ Ｉ （反射性ショ
ック］の拮抗作用 以下の方法に従って麻酔されたねずみにおける５ −Ｈ
Ｔにより誘導されたフオンペゾルドーヤーリノシュ反射
の拮抗作用について奉仕合物を評価した： ２５０〜３５ Ｏｒの雄ねずみをウレタン＋ １．２５
１／に２．腹腔内」で麻酔しそしてジャーナルオブカル
ジオノ々スキュラールファーマコロ） （Ｊ 、 Ｏ
ａｒ −ｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｉ ２
、２２９−２４５ｆ１９８０Ｊにポザルドジエー、ア
ール、 （Ｆｏｚａｒｄ Ｊ、Ｒ，）等により記載σｊ
ｋとおりにして血圧および心搏度を記録した。５−ＨＴ
の最大下の投１１通常６μｆ／ｋｆＩｆ：静脈内経路に
よυ繰り返して与えそして定針化されに心搏度において
変化させる。化合物ケ静脈内に与えそして次に５− Ｉ
Ｉ Ｔ誘導応答を対照応答の５０係にまで減少させるの
に必要とされる一度（Ｅｌ）５ｏＪ全６川定したつ実施
例３の化合物は０．００８ Ｗｑ ／ ＄ ｉ 、ｖ、
のＥＤ ５ｏケＭした。
ＯＤＯｔ、５１ δ ７．６０ （ａ 、 ２ ＨＪ７．４８（ｍ
、ＩＨ） ６．２５ （ｂｄ、Ｉ Ｈ） ４．２１ （ｑｕｉｎ 、 ＩＨＪ ３．３４−３．２０（ｍ、ＩＨｊ ３．１８−２．７７ （ｍ 、 ５ＨＪ２．１８−１．
５４ （ｍ 、 ７ ＨＪ実施例４ （±）ｌ−メチルインダゾール−３−イル−Ｎ−（４’
−（１’−アザビシクロ［３，２，２３ノニル］〕カル
ゼキシアミド（Ｅ４Ｊ 実施例１に概略した方法に従って４−アミノ−１−アザ
ピンク０ ［３，２，２’１ノナ７ （Ｄ ２ Ｊ（０
，１ｒｌケ１−メチル−３−インダシロイルクロライド
（０，１７ｙ ＋と反応させると（±）１−メチルイン
ダゾール−３−イル−Ｎ −（４′−ｔ ｔ′−＊ザビ
シクロ［３，２，２：］ノニル」〕カルボキシアミド（
ｇ４＋（０，０６５？ 、 ３１％Ｉを得た。融点１１
７〜１１８゜１１１１−１−Ｎも（０１１０ｚ３ｊ δ ８．３５（ｍ、ＩＨＪ ７．５０ ７．２５（ｍ、３ＨＪ ７．０５ （ｂｄ、１１（） ４．３９−４．２７ （ｍ 、 Ｉ ＨＪ４．１０（ｓ
、３Ｈ１ ３，４０−２，８４（ｍ 、 ６ Ｈ）２．３１−１．
５７＋ｍ、７ＨＪ フオンペンゾルドーヤーリツシュ反射（■０ｎＢｅｚｏ
ｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ ｒｅｆｌｅｘ Ｉ （反射性ショ
ック］の拮抗作用 以下の方法に従って麻酔されたねずみにおける５ −Ｈ
Ｔにより誘導されたフオンペゾルドーヤーリノシュ反射
の拮抗作用について奉仕合物を評価した： ２５０〜３５ Ｏｒの雄ねずみをウレタン＋ １．２５
１／に２．腹腔内」で麻酔しそしてジャーナルオブカル
ジオノ々スキュラールファーマコロ） （Ｊ 、 Ｏ
ａｒ −ｄｉｏｖａｓｃ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｉ ２
、２２９−２４５ｆ１９８０Ｊにポザルドジエー、ア
ール、 （Ｆｏｚａｒｄ Ｊ、Ｒ，）等により記載σｊ
ｋとおりにして血圧および心搏度を記録した。５−ＨＴ
の最大下の投１１通常６μｆ／ｋｆＩｆ：静脈内経路に
よυ繰り返して与えそして定針化されに心搏度において
変化させる。化合物ケ静脈内に与えそして次に５− Ｉ
Ｉ Ｔ誘導応答を対照応答の５０係にまで減少させるの
に必要とされる一度（Ｅｌ）５ｏＪ全６川定したつ実施
例３の化合物は０．００８ Ｗｑ ／ ＄ ｉ 、ｖ、
のＥＤ ５ｏケＭした。
代理人 弁理士 秋 沢 政 光信１名
Claims (15)
- （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、ｍ＋ｎ＋ｐ≧４となるように、ｎは１、２また
は３でありそしてｍ及びｐは独立して１または２であり
、 ＸはＮＨであるかあるいはＡｒが式（ａ）の基であり且
つＲ＿４が水素である場合またはＡｒが式（ｂ）の基で
ある場合にＯであり Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は独立して水素、Ｃ＿１＿−
＿６アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ＿１＿−＿
６アルキル（フェニル部分はＣ＿１＿−＿６アルキル、
Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまたはハロゲンによつて置換
されていてもよい）であり、Ａｒは式（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） 〔式中、Ｒ＿４はＣ＿１＿−＿６アルコキシであつてそ
してＲ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７の一つが水素であり、そ
して他の二つが水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−
＿６アルキルチオ、Ｃ＿１＿−＿７アシル、Ｃ＿１＿−
＿１＿０カルボキシル性アシルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６
アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（但しｎは０、１または２である
）、ニトロ、あるいは場合によりＣ＿１＿−＿６アルキ
ル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿８シ
クロアルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルキルまたはフェニル
Ｃ＿１＿−＿４アルキル基（フェニル部分はハロゲン、
ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿６アルキルまたはＣ＿１＿−＿
６アルコキシから選ばれた一つまたは二つの基によつて
置換されていてもよい）から選ばれた一つまたは二つの
基により置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニ
ルまたはアミノスルホニルから選ばれるか、あるいは Ｒ＿４は水素であつてそして Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＲ＿７は独立して水素、Ｃ＿１＿−
＿６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオまたはハロから選ばれる
かあるいは一緒に隣接する炭素原子上の任意の二つがＣ
＿１＿−＿２アルキレンジオキシであつて第三のものが
水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコ
キシまたはハロである〕の基であるかあるいは Ａｒは式（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） 〔式中、ＺはＣＨ＿２、Ｏ、ＳまたはＮＲ＿９（但し、
Ｒ＾９は水素Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿７
アルケニル、フェニルまたはフェニルＣ＿１＿−＿４ア
ルキル（フェニル部分はハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿
−＿６アルコキシまたはＣ＿１＿−＿６アルキルの一つ
または二つにより置換されていてよい）であつてそして
ＹがＣＨまたはＮであるかあるいはＺがＯＨまたはＮで
あつてそしてＹがＮＲａまたはＯＨＲａ（Ｒａは上にＲ
＿９について定義したとおりのものである）であり、 ＲｂはＣＯＸ結合がフェニル環で結合している場合に存
在しそして水素、ハロゲン、ＣＦ＿３、ヒドロキシ、Ｃ
＿１＿−＿６アルコキシまたはＣ＿１＿−＿６アルキル
から選ばれる〕の基であり； Ｒ＿１は水素、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ
＿１＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ
、Ｃ＿１＿−＿７アシル、Ｃ＿１＿−＿７アシルアミノ
、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ
＿１＿−６アルキルスルホニル）−Ｎ−Ｃ＿１＿−＿４
アルキルアミノ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルフィニル
、ヒドロキシ、ニトロ、あるいは場合によりＣ＿１＿−
＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３
＿−＿８シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェ
ニルまたはフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル基から選ば
れた一つまたは二つの基によりＮ−置換されていてもよ
いまたは場合により、Ｃ＿４＿−＿５ポリメチレンによ
りＮ−置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニル
、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノまたはＮ
−（アミノスルホニル）−Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミ
ノである｝の化合物またはその製薬的に許容できる塩。 - （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１＿４はＣ＿１＿−＿６アルコキシであり
、Ｒ＾１＿６はアミノまたはＣ＿１＿−＿７アルカノイ
ルアミノであり、 Ｒ＾１＿７はハロまたはＣ＿１＿−＿６アルキルチオで
ありそして残りの可変基は特許請求の範囲第１項におい
て定義したとおりである）の特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - （３）Ｒ＾１＿４がメトキシであり、Ｒ＾１＿６がアミ
ノでありそしてＲ＾１＿７がクロロまたはブロモである
特許請求の範囲第２項記載の化合物。 - （４）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１＿５はハロ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり、 Ｒ＾２＿６は水素またはＣ＿１＿−＿６アルコキシであ
り、Ｒ＾２＿７はハロ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまた
はＣ＿１＿−＿６アルキルでありそして 残りの可変基は特許請求の範囲第１項において定義した
とおりである）の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （５）Ｒ＾１＿５及びＲ＾２＿７が両方ともクロロであ
るか両方ともメチルでありそしてＲ＾２＿６が水素であ
る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 - （６）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、可変基は特許請求の範囲第１項において定義し
たとおりである）の特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 - （７）ＹがＮでありそしてＺが特許請求の範囲第１項に
おいて定義したとおりのＮＲ＿９である特許請求の範囲
第６項記載の化合物。 - （８）Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がすべて水素であり、
ｍが１であり、ｎが２でありそしてｐが１である特許請
求の範囲第１項〜第７項のいずれか一つの項記載の化合
物。 - （９）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−〔
４′−（１′−アザビシクロ〔３，２，２〕ノニル〕ベ
ンズアミドまたはその製薬的に許容できる塩である特許
請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１０）３，５−ジクロロ−Ｎ−〔４′−（１′−アザ
ビシクロ〔３，２，２〕ノニル〕ベンズアミドまたはそ
の製薬的に許容できる塩である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 - （１１）１−メチルインダゾール−３−イル−Ｎ−〔４
′−（１′−アザビシクロ〔３，２，２〕ノニル〕カル
ボキシアミドまたはその製薬的に許容できる塩である特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 - （１２）式（Ｖ） ＡｒＧ（Ｖ） 〔式中、ＧはＣＯＱ（但しＱは脱離性基である）であり
そして Ａｒは前に定義したとおりである）の化合物を、式（V
I） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、ＬはＮＨ＿２またはＯＨまたはその反応性誘導
体であり、そして 残りの可変基は前に定義したとおりである）の化合物と
反応させ、 そしてその後、場合により、任意のＲ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒａ及びＲ＿ｂ基をそれぞれ他
のＲ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿８、Ｒ＿ａ及
びＲ＿ｂ基に転換させ、そして場合により、得られた式
（ I ）の化合物の製薬的に許容できる塩を形成するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項において定義した
とおりの式（ I ）の化合物またはその製薬的に許容で
きる塩の製造方法。 - （１３）特許請求の範囲第１２項において定義したとお
りの式（VI）の化合物。 - （１４）４−アミノ−１−アザビシクロ〔３．２．２〕
ノナンである特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 - （１５）特許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか一
つの項記載の化合物及び製薬的に許容できる担体を含む
製薬組成物。
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