JPH05501255A

JPH05501255A - 複素環式化合物

Info

Publication number: JPH05501255A
Application number: JP2514808A
Authority: JP
Inventors: ウォード，テレンス・ジェイムズ; ホワイト，ジャネット・クリスティン
Original assignee: ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
Priority date: 1989-10-14
Filing date: 1990-10-10
Publication date: 1993-03-11
Also published as: DE69025621D1; PT95583B; CA2066640A1; KR0154316B1; CA2066640C; IE64455B1; DK0494978T3; ES2083464T3; ATE134631T1; DE69025621T2; IE903617A1; US5362734A; GB9021697D0; WO1991005783A1; FI921560A0; FI921560A; GB2236751A; GB2236751B; AU6621090A; EP0494978B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】慢素環式化合物本発明は攪素環式化合物に関する。詳しくは、本発明は新規なアミド類およびエステル類、それらの製造方法、それらの使用ならびにそれらを含膏する医薬組成物に関する。本発明の新規化合物は、以下に説明するように、特定の５−ヒドロキシトリブタミン（５−ＨＴ）レセプターの拮抗薬として有用である。

多くの従前の特許明細書が種々の構造の５−ＨＴ、拮抗薬を開示している。例えば、欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ−０２００４４４、ドイツ特許出願公開ＧＢ−Ａ −２１５３８２１ＧＢ−Ａ−２１２５３９８および欧州特許出願公開ＥＰ−Ａ− ３２３０７７゜本発明の新規化合物は、一般式：を有する化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩である。この式中、Ｒ１は水素、または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコ牛シ、゛ハロゲン、メチレンジオキシ、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノから選択される１もしくはそれ以上の置換基を表し、Ｘは一〇−または−ＮＲ″−を表し、Ｒ”は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ（低級）アルキル、シフａ（低級）アルキル −低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、式−（ＣＨ，）、−Ｙ −Ｒ”の基（ここで、ｒは１〜４の整数であり、ＹはＯ，ＳまたはＮＲ’であり、ＲＢは水素または低級アルキルであり、ＲＢは水素、低級アルキルまたはシクロ低級アルキルである）または芳香環の８位に結合して５〜７員の複素環を形成する式−２−の基を表し、２で表される環メンバーは１またはそれ以上のメチレン基（所望により１またはそれ以上の低級アルキル基によって置換されていてもよい）および所望によりｏ、ｓ、ｓｏ、またはＮＲ’（ここで、ＲＢは水素または低級アルキルである）から選択されるヘテロ基であり、ＹはＯまたはＮＲ３を表し、Ｒ３は水素または低級アルキルであり、Ｂｉ１飽和アザビシクロ環またはそれらのＮ−オ牛シトを表し、該飽和アザビシクロ環は式［式中、ｍは２．３または４であり、Ｒ４は水素または（低級）アル［式中、ｐは１．２または３であり、Ｒ４は上記意味を存する〕または［式中、ｑは０．１または２である］を有する。

本明細書で使用される「低級」なる語は、引用した基が６個までの炭素原子を含有することを意味する。該基は４個までの炭素原子を含有するのが好ましい。例えば、低級アルキル基は直鎖状または分枝鎖状であってよく、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであってよい。低級アルケニルの好ましい例はアソルである。低級アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキ／、プロポ牛ンまたはブト牛／であってよい。／クロ（低級）アルキル基は、例えば、シクロブロビル、シクロブチル、／クロペンチルまたはシクロヘキ／ルであってよい。アリール基は、所望により、Ｒ１について上記したような１またはそれ以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基であるのが好ましい。Ｒ１が１またはそれ以上のハロゲン置換基を表す場合、該置換基は塩素またはフッ素であるのが好ましい。

ハロ（低級）アルキル置換基はトリフルオロメチルであるのが好ましい。シクロ（低級）アルキル−低級アルキルの好ましい例は、シクロプロピルメチルである。アリール（低級）アルキル基は、ベンジル、または置換基が例えばＲ１に関して上記したようなものである置換ベンジルであるのが好ましい。

Ｘが−ＮＲ”−を表し、Ｒ２が−Ｚ−を表す場合、当該化合物は、式式中、Ｚの好ましい例としては、−（ＣＨりｆ、−（ここで、ｎは２または３）、アルキル置換ジーもしくはトリーメチレン鎖、例えば−ＣＨ，ＣＨ（低級アルキル）−１−ＣＨ，Ｃ（低級アルキル）、−またはアルキレン基（所望により低級アルキルによって置換されていてもよい）およびペテロ基からなる鎖、例えば −〇ＣＨ，−１−〇Ｃ（低級アルキル）、−１−３，ＣＨ，ＣＨｆｆｉ−および −ＣＨ，ＯＣＨ，−が挙げられる。

式（ＩＩ）の基において、好ましくは、ｍが２であり、Ｒ４が低級アルキル、好ましくはメチルである。ｍが２であり、Ｒ４がメチルである基はトロパン−３− イル、別名８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，ｌ］オクタン−３−イルとして知られている。

式（Ｉ［１）の基はキヌクリジニル、別名１−アザビシクｏ［２，２，２］オクンタ−３−イルとして知られている。

式（ＩＶ）の基において、好ましくはｐは２であり、Ｒ４は好ましくはＣ１−４アルキル、特にメチルである。

式（Ｖ）の基において、ｑは好ましくはＩである。

本発明の化合物は、該化合物が種々の立体異性体形態で存在することができるように１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有してよい。該化合物は、例えば、ラセミ体または光学的に活性な形態として存在することができる。光学的に活性な形態は、以下に説明する方法において、出発物質のラセミ体の分割によって、または出発物質の光学的に活性な形態を１吏用することによって得ることができる。

さらにまた、式（ｎ）および（ＩＶ）で示されるような基は、トロピンにおけるようなエンド立体配置およびプソイドトロピンにおけるようなエキソ立体配置に対応する種々の立体配置で存在することができる。エンド立体配置が好ましい。

本発明化合物は、公知の出発物質または慣用の方法によって製造され得る出発物質から、当技術分野において公知の方法によって製造されてもよい。Ｙが−ＮＲ ’である式（夏）のアミドを製造する１つの方法において、式％式％（）［式中、Ｒ３およびＢは上記定義と同じ］で示されるアミンを式［式中、Ｒ１およびＸは上記定義と同じ］で示される酸またはそれらのアシル化誘導体でアシル化する。アシル化誘導体の例としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩化物）、アジド類、無水物、イミダゾリド類（例えば、カルボニルジイミダゾールから得られる）、活性エステル類またはジアルキルカルボジイミドのようなカルボジイミド、特にジシクロへキシルカルボジイミドから得られるＯ−アシル尿素類が挙げられる。好ましくは、アミンを、ジシクロへキシルカルボジイミド、ｌ、１°−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸１ｓｏ−ブチルまたはジフェニルホスフィニル塩化物のようなカップリング剤の存在下、酸でアシル化する。Ｙが一〇−である本発明のエステルは、式（■）の酸の式Ｂ−ＯＨ（■）［Ｂは上記意味を有する］で示されるアルコールによるエステル化によって製造され得る。エステル化は、当技術分野において公知の一般的な方法によって行ってよい。例えば、アルコールを、例えば酸アクセプターの存在下、酸ハロゲン化物と反応させてよい。

式（■）の酸は公知であるか、または公知の方法によって製造されてよい。例えば、Ｘが−ＮＲ″−である酸は、以下の反応式。

によって製造され得る。

本発明のアミド類（Ｙ＝−ＮＲ’−）の池の製造方法は、式　−［式中、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ３およびＢは上記定義と同じであり、Ｒ＠は（低級）アルキル、例えばエチルである］で示される化合物を環化することからなる。該環化は、ポリリン酸のような脱水環化剤の存在下で行うことができる。式（ＩＸ）の出発物質は、式１式中、Ｒ１およびＲ’は上記定義と同じＪで示されるアミンを式［式中、Ｒ３、Ｒ＠およびＢは上記定義と同じであり、Ｒ７は（低級）アルキル、好ましくはエチルである］で示される不飽和化合物と反応させることによって製造されてよい。

該反応は、反応物だけまたは適当な溶媒の存在下で加熱することによって行うことができる。

Ｘが−ＮＲ’−であり、Ｒ２が低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、／クロ（低級）アルキル−低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは −（ＣＨ、）、−Ｙ　−Ｒ’である本発明の化合物の池の製造方法は、式［式中、Ｒ’、Ｒ’、ＹおよびＢは上記定義と同じであり、Ｒ９はハロゲン（例えば、フッ素または塩素）またはアルキル−もしくはアリール−スルホニルオキシ基のようなｔ１離基である］で示される化合物の環化からなる。該環化は、強塩基、例えば水素化ナトリウムによる処理によって行ってよい。式（Ｘｌ）の出発物質は、類似化合物について知られている方法によって製造してもよい。

Ｘが−ＮＲ’−であり、Ｒ′が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは−（ＣＨ、）ｒ−Ｙ　−Ｒ’である本発明化合物は、Ｘが−ＮＨ−である対応する化合物のアルキル化によって製造されることができる。アルキル化は、例えば、塩基の存在下、（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ（低級）アルキル、シクロ＜低級）アルキル −低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは−（ＣＨ、）、− Ｙ　−Ｒ・ハロゲン化物との反応によって行ってよい。

Ｘが−ＮＨ−である出発物質は、適当に置換された化合物（■）がε上記と同様の方法で製造されてよい。

Ｂが基（ＩＩ）〜（Ｖ）のＮ−オキシドを表す本発明化合物は、Ｂが遍（ＩＩ）〜（Ｖ）を表す化合物を、例えば過酸化水素または過酸で酸化することによって製造されてよい。

上記製造方法のいずれかにおいて、反応物が該反応について使用した反応条件下で影響を受けるであろう基を含有する場合、該基ＩＪ保護されていてよく、該保護基はその後に除去される。

上記製造方法において、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は該酸付加塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基である場合、酸付加塩、特に医薬的に許容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための慣用の方法に従って、適当な有機溶媒中に該ｉ１Ｍ塩基を溶解し、該溶液を酸で処理することによって得てもよい。

酸付加塩の例は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酒石酸、フ７／Ｌ’Ｌマレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルポン酸、ら　ｐ−ｈルエンスルポン酸、シュウ酸およびコハク酸のような無機および有機酸から形成されたものである。

１　本発明化合物は医薬的な活性を有する。特に、それらは、温血動ｔ　物において特定の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプターを拮抗する。特に、該化合物は、５−ＨＴ、拮抗活性を有し、Ｉ　故に、５−ＨＴ、レセプターの拮抗作用が望ましい症状において価よ　値あるものである。５−ＨＴ、−拮抗薬はニューロンの［５−ヒトａキシ−トリプタミンレセプター」の「拮抗１ｆ！Ｊおよび「セロトニｔ　ン（５−ヒドロキシ−トリプタミン）Ｍ−レセプター拮抗薬Ｊ七も称ご　される。

日　本発明化合物を以下の方法によってラット迷走神経における５−Ｋ　ＨＴ、拮抗活性について試験する。

【　該方法は、アイルランド（Ｉ　ｒｅｌａｎｄ）およびタイヤーズＣＴｙｅｒｓ）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ、Ｊ。

Ｐ　ｈａｒａ＋ａｃ、）、１９８７、飢、２２９−２３８によって開示されている方法と同様であり、５−　ＨＴのｉｎ　ｖｉＬｒｏで迷走神経を脱分極する能力に依存している。

スプラーギュードウレイ（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａｗｌｅｙ）ラット由来の迷走神経の切片をパースベクス（ｐｅｒｓｐｅｘ）チャンバー中に置き、クレブス溶液を潅流する。神経切片の両端に配置した電極を使用して、種々の濃度の５ −ＨＴの神経切片の一端への添加によって起こる電位差を記録する。５−ＨＴに対する濃度一応答曲線は、試験物質を含有するクレブス溶液による神経切片の平衡化の前後でこの方法において得られた。ｐＡｔ値として表される拮抗効力の測定を得るためにこれらの結果についてシルト（Ｓｃｈｉｌｄ）分析を行った。この方法によって試験すると、本発明の代表的な化合物、（エンド）−Ｎ−［８− アザ−８−メチルビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イルコー１−メチル牛ノリンー４−オン−３−カルボキシアミドは８．４のｐＡｔを有した。

さらに本発明は、哺乳動物における５　ＨＴｓレセプターを拮抗する際に用いるための式（ｒ）の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩を提供する。

５　ＨＴａ拮抗薬は、不安のような神経精神病学的障害、精神病的障害（例えば精神分裂病）、薬物または他の乱用物質への依存症、認識障害の治療；嘔吐および悪心のような胃腸障害の治療および片頭痛の治療において有用であり得る。したがって、本発明は、ｌまたはそれ以上の上記治療に用いるための本発明化合物の使用を提供する。本発明は、また、治療を必要とする温血動物に有効量の本発明化合物を投与することからなる１またはそれ以上の上記治療のための方法を提供する。

上記症状のいくつかについて、該化合物が予防的におよび急性症状の緩和のために使用され得るのは明らかである。本明細書において「治療Ｊという用語またはその類いのものは、予防的治療および急性症状の治療を含むと解すべきである。

該化合物の抗嘔吐作用特性は、癌化学療法薬および放射線療法に関連する悪心および嘔吐の治療において特に優れている。したがって、該化合物は、化学療法薬（シスプラチン、ドキソルビシンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性または細胞増殖抑制性薬物）ならびに放射線による癌の治療において有用なものである。したがって、本発明は、また、癌治療において、同時に、別々にまたはその後に使用するために合わせた製剤としての、癌化学療法薬および本発明化合物を含有する生成物を提供するものでもある。

さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物を提供するものでもある。当技術分野において知られているいずれの適当な担体も、当該医薬組成物を製造するのに使用することができる。このような組成物において、担体は、通常、固体もしくは液体または固体および液体の混合物である。

固体形態組成物としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル（例えば、ゼラチン硬および軟カプセル）、平削およびペッサリーが挙げられる。固体担体は、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤（ｇｌｉｄａｎＬｓ）、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用し得る１またはそれ以上の物質であり得る；被包材料でもあり得る。粉末において、担体は、微細に分割された有効成分との混合物形態である微細に分割された固体である。錠剤において、有効成分は、適切な割合で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形およびサイズに圧縮打錠される。粉末および錠剤は、９９％まで、例えば０．０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の有効成分を含有するのが好ましい。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

「組成物」なる語は、有効成分（他の担体を含有または不含）が担体によって包囲されており、かくしてそれと混合されているカプセルを得るための担体としての被包材料を有する有効成分の製剤を含むことを意図している。同様に、サシェが含まれる。

液体形態組成物としては、例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ンロップ、エリキシルおよび加圧組成物（ｐｒｅｓｓｕｒｉｓｅｄ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）が挙げられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、両者の混合物または医薬的に許容される油もしくは脂肪のような医薬的に許容される液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、濃化剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透調節剤のような他の適当な医薬的に許容される添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用液体担体の適切な例としては、水（特に、上記添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を含有している）、アルコール（−価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリセロールおよびグリコールが挙げられる）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、精留ヤン油および落花生油）が挙げられる。非経口投与については、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルのような油性エステルであり得る。無菌性液体担体は、非経口投与用無菌性液体形態組成物において使用される。

無菌性溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内または皮下注射によって利用され得る。無菌性溶液は、静脈内投与することもできる。

該化合物が経口活性である場合、液体または固体のいずれの形態の組成物でも経口的に投与され得る。

本発明組成物は、鼻経路によっても投与することができる。鼻投与用に製剤化される場合、該組成物は、液体担体中における本発明化合物からなってよ（；このような組成物は、例えばスプレィの形態で、または点滴剤として投与されてよい。液体担体は、水（該組成物の所望の等優性および粘性を提供するために別の成分を含有してよい）であってよい。該組成物は、保存剤、界面活性剤などのようなさらなる補形剤を含有してもよい。該組成物は、該組成物が薬剤としてまたはスプレィとして投与されるのを可能にする赤用アプリケーター中に収容されてよい。エアロゾル容器からの投与については、該組成物は噴射剤も含むべきである。

悪心または嘔吐の治療および／または予防のための医薬組成物は、本発明化合物に加えて、ンクローオキシゲナーゼ抑制剤を含有してよい。シクロ−オキシゲナーゼ抑制剤の例としては、全身系ＮＳＡ！Ｄ、９＋１えばインドメタンン、ピロキンカムが挙げられる。

好ましくは、医薬組成物は、単位投与形態、例えば錠剤またはカプセルである。

このような形態で、該組成物は適切な雇の有効成分を含有する単位投与に細分化され；単位投与形態は包装された組成物、例えば包装された粉末、バイアル、アンプル、前充填注射器または液体含有サシェであり得る１、単位投与形態は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であることができ、あるいは、包装形態の適当な数のいずれの該組成物であることができる。

組成物の単位投与におｉる有効生物の量は、個体の要求および有効成分の活性によって、０．５ｏまたはそれ以下〜７５０ｕまたはそれ以上に変化または調節してよい。

本発明は、化合物が単位投与形態である場合に担体の非存在下での化合物も含む。

以下の実施例は本発明を説明する。

夫施湾」（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビンクロ［３，２，１］オクタン−３ −イル）−Ｉ、４−ジヒドロ−■−メチルー４−オキシキ／リンー３−カルボキシアミドジメチルホルムアミド（１５ｕ２）に１，４−ジヒドロ−１−メチル−４〜オキソキノリンー３−カルボン酸（］、、００２ｇ５ミリモル）およびカルボニルジイミタゾール（０，８５９，５ミリモル）を入れた懸１Ｂ液を撹拌し、８０℃で０．５時間加熱して、透明溶液を得た。次いで、（エンド）−３−アミメトロパン・二塩酸塩（１，０６ｇ、５ミリモル）を添加し、次いでトリエチルアミン（１，３ｙ）を添加し、該反応を８０°Ｃでさらに２時間撹拌した。次いで、該混合物を冷却し、水（２５Ｍ（１）Ｃ希釈し、沈殿生成物（１，２ｇ）を回収し、水（１５０ｘＣ）から再結晶して、標記塩基０，７９を得た。該塩基をエタノール（７貫のに溶解し、エーテル性塩化水素で酸性化して、塩酸塩として標記化合物（０，５５ｙ）を沈殿させた［融点＞３００’Ｃ］。

失堀男ノ（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビンクロ［：３．２．Ｉ］オクタン− ３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミドｌ−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ牛／リン−３−カルホン酸（０，９８ｇ、４　ミリモル）、カルボニルジイミタゾール（０，０７ｇ、４４ミリモル）およびジメチルホルムアミド（１２＊のの混合物を８０°Ｃで１．５時間撹拌した。次いで、（エンド）−３−アミメトロパン（０，５６９，４ミリモル）を添加し、同一温度でさらに１５時間撹拌し続けた。溶媒を除去］７、残留物を水 −水（１５ｙ）で希釈した。沈殿した固体を回収し、氷冷水で洗浄し、風乾した。該塩基を水（５ｊ！のおよびエタノール（３ｘｌりの熱混合物に溶解し、次いで、水冷し、濃アンモニア水溶液の添加によってｐＨ１１に塩基性化して、結晶性生成物を沈殿させ、これを回収し、冷たい希アンモニア溶液で洗浄した。次いで、精製した塩基（０，８２ｙ）をエタノール（８峠）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ２で酸性化し、エーテル（：Ｍ）で希釈した。水冷によって塩酸塩として生成物（０，４９ｇ）を得た［融点２６７〜２６８°Ｃ］。

（エンド）−Ｎ−（８−メチル二８〜アザピンクｏ［３，２，１］オクタン−３ −イル）−１〜ベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキフキ／リン−３−カルボキシアミド室温で、乾燥ＤＭＦ（２０貢Ｃ）中のＩ−ベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１，９６ｇ、７．０３ミリモル）をカルポニルジイミダ′／−ル（１，１４ｇ、７．０４　ミリモル）で処理し、該混合物を８０°Ｃで３時間加熱した。（エンド）−３−アミノトロパン（０，９９９，７０７ミリモル）を添加し、−晩（１９時間）加熱し続けて、懸濁液を得る。該混合物を水（４０１１２）で希釈し、製炭酸カリウム水溶液の添加によってｐＨを９〜１０に調整した。固体を回収し、水でよく洗浄し、乾燥し、エタノール（２０ｘ９）および水（２０ｉｆりから再結晶して、生成物遊離塩基（１，７２ｇ）を得た。これを４Ｍエタノール（１５ｘＮ）中に溶解し、該溶液をエタノール性塩化水素で酸性化した。得られた沈殿物を回収し、エタノールで洗浄し、真空下、８０℃で乾燥して、塩酸塩・水和物・１八エタ／ラードの標記化合物（１，９１ｇ）を得た［融点２９６〜２９７℃］。

実施例４（エンド）−Ｎ−（８−アザ−８−メチルビシクロ［３，２，１］オクタン−３ −イル）クロモン−３−カルボキシアミドＣａ’）　クロモン−３−カルボン酸（１，２５９）および塩化チオニル（６ｆｆ□の混合物を、５分間、還流加熱した。次いで、反応混合物をシクロヘキサン（１５ｚ（りで希釈し、水冷した。結晶性沈殿物を濾過によって回収し、シクロへ半サンで洗浄し、真空乾燥して、クロモン−３−カルボニル塩化物（１，２９）を得た。

（ｂ）　（エンド）−３−アミノトロパン（０，７）、５ミリモル）、無水に＝Ｃ０３（３９）およびＣＨｔＣ（！ｔ（２０ｚのを水冷撹拌した混合物に、Ｃ：ＨｔＣＬ（２０Ｒの中にクロモン−３−カルボニル塩化物（１，０４９，５ミリモル）を入れた溶液を約５分間かけて滴下した。添加終了後、さらに０．５時間撹拌し続け、該混合物を水（５０＋ｆ）で希釈した。

有ｉ相を分離し、乾燥しくＮａ＊Ｓ　Ｏ−）、蒸発させて、固体（Ｌ７ｙ）を得た。該塩基をエタノール（１５ｘＱ）中に溶解し、エタノール性ＨＣＣで酸性化して、粗塩酸塩（０，９９）を沈殿した。エタノールで３回再結晶して、純粋な塩酸塩として標記化合物（０，３９）を得た［融点〉３００°Ｃ］。

実施例５（エンド）−Ｎ−（９〜メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン−３− イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドＤＭＦ（１５村）に１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３〜カルボン酸（１，０２ｇ、５ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０，８５９，５ミリモル）を入れた懸濁液を撹拌し、８５℃で３時間加熱して、透明溶液を得た。（エンド）−３−アミノホモトロパン・二塩酸塩（１，１３９，５ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１，２９９，１（Ｎ９モル）を添加し、−晩（１９時間）加熱し続けた。該溶液を室温まで冷却し、水（２５ｚＮりで希釈した。少量の水酸化カリウム水溶液の添加によってｐＨを１０〜１１に調整した。沈殿した固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、標記塩基（１，２５９）を得、これを水／エタノール混合物から３回再結晶した。該塩基を熱エタノール（１２ｚＱ）中に溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化して、塩酸塩・１〜水和物として標記化合物（０゜９２ｇ）を得た［融点２７８〜８ピＣ（分解）］。

大嵐湾下（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１コオクトジメチルホルムアミド（１５１ｅ）に１．８−エタノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノシン−３−カルボン酸＜１．０８ｇ、５ミリモル）およびカルボニルジイミダゾール（０，８９ｙ、　５．５　ミリモル）を入れた懸濁液を撹拌し、８０° Ｃで１．２５時間加熱して、透明溶液を得た。次いで、（エンド）−３−アミメトロパン（０，７ｇ、５ミリモル）を一度に添加し、該反応を８０’Ｃで２時間撹拌した。該反応を水冷し、水（２５１ので希釈上沈殿生成物を回収し、エタノール：水（２：１）から２回再結晶して、標記塩基０．７９を得た。該塩基を熱エタノール（１５１１２）中に溶解し、エタノール性塩化水素で酸性化して、塩酸塩として標記化合物（０，５５ｙ）を得た［融点〉３００°Ｃ〕。

実施例７（エンド）−Ｎ−（８−アザ−８−メチルビシクロ［３，２，１］オクタ１．８ −エタノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を１，８− プロパノ−１，４−ジヒドロ−４〜オキソキノリン−３−カルボン酸に代えた以外は実施例６の方法に従７て標記化合物を製造した。該生成物は塩酸塩として得られた［融点〉３００’Ｃ］。

実施例８（エンド）〜Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタアルゴンガス／−ル下、ジククロメタン（２０ｊｆ）中に１．４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロピルキノリン−３−カルボン酸（］、５５８ｇ６．８２ミリモル）およびトリエチル７″ミン（０７ｇ、７ミリモル）を溶解した。撹拌しつつ、ジフェニルホスフィン酸塩化物（］、６９．６　フロミリモル）を一度に全部添加した。該溶液を６時間放置【２、次いで、（エンド）−３−アミメトロパン（１０９，７゜１４ミリモル）およびトリエチルアミン（０，７ｇ、７　ミリモル）を添加した。該溶液を３日間放置し、次いで、蒸発させた。残留物を水に溶解し、濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、廃棄した。濾液を炭酸ナトリウムで塩基性化し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで２回トリヂュレー１−Ｌ、酢酸エチルを蒸発させ、残留物を水（６ｆｆＱ）および濃アンモニア（１１）でトリチコレートして、白色固体（１，３４９）を得た。この物質（３，６８ミリモル）を熱エタノール（１５夏Ｑ）に溶解し、シュウ酸・二水和物（０，４７ｉｉ、３．７３ミリモル）を添加１．た。得られた溶液を一晩冷凍した。沈殿物を回収し、エタノールで洗浄し、乾燥して、ンコウ酸塩・半水和物と１゜て標記化合物（１，２４ｙ）を得た［融点２２７〜２３１’］。

１．４＝ジヒドロ−１〜メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を以下の反応物に代えた以外は実施例１の方法に従って、以下の生成物を得た。

実施例９、反応物：ｌ、４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸生成物：　（エンド１−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１，４・−ジヒドロ−１−エチル−４−オキフキ／リン− ３−カルボキン°フミド・塩酸塩・半水ｆｄ物、融点２９８〜３０２°Ｃ０１０反応物　１，４−ジヒドロ−１−（２−メトキンエチル）−４−オキソキノリン−３−カルボン酸生成物、　（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒド１コー１−（２−メトキンエチル）−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミド・１１フマル酸塩、融点２４３〜２４５°Ｃ０＋１　反応物：　９−フルオロ−６、’？−ジヒドロー５〜メチルー１−４キソ −ＩＨ，５）１−ベンゾ［１」Ｊキノリジン−２−カルボン酸生成物、　（エンド）−Ｎ＝−（８−メチル−８−アザビンクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ「１ｊ」キノリジン−２−カルボオー７ｒミド・＋１酸塩・ζ水相物、融点＞３２ｏ’ｃ。

１２　反応物　ｌ−シクロヘ・ｔノ・ルー看、４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボン酸生成物、　（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビンクロ［３，２，ｌ］オクタン−３−イル）−１−／クロヘキシルー　１．４−ジヒドロ−４−オキツキ／リン−３−カルボキンアミド・１，１シユウ酸塩、１−水和物、融点２１７° Ｃ０１３゜反応物　１−（シクロプロピルメチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸生ｄ物：　（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８− アザビシクロし３．２．１１オクタン＝−３−イル）−１−シクロプロビルメチルー１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミド・塩酸塩・０７５水相物、融点１６４〜１６６°Ｃ（分解）。

１４　反応物：　１−（４−フルオロフェニル）−１，４−＝ジヒドロ−４−オキサキノリン−３−カルボン酸生成物（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１，−（４−フルオロフェニル）＝ｌ１４−ジヒドロー４−オキソキノリン−３−カルボキンアミド・塩酸塩、融点２４０’（分解）。

実施例Ｉ５（エンド）−３−アミノトロパンを１−アザビシクロ［２，２，２］オクタン− ３−アミン（３−アミノキヌクリジン）に代えた以外は実施例」の方法に従って、Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２３オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミド・塩酸塩・水和物を得た［融点１７９〜（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１３ノナン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミドアルゴン下、室温で１時間、ジクロロメタン（２０３＋１２）中に１．４＝ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１，５２ｇ、７ミリモル）およびトリエチルアミン（０，７ｙ、７ミリモル）を入れた懸ｉＲ液を撹拌した。クロロギ酸イソブチル（０，９６ｙ、７．０３ミリモル）を添加し、該混合物を１時間撹拌した。トリエチルアミン（１，４９、■４ミリモル）および（エンド）−３−アミ／−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン・二塩酸塩（１，５８９，６，９６ミリモル）を添加した。３日後、該反応をメタノールで急冷し、溶媒を蒸発させた。残留物を水（１０１１２）および濃アンモニア（２峠）でトリチュレートし、固体を回収し、濃アンモニアで洗浄し、乾燥シタ。Ｉ　ＰＡ　：　メ９／−ル＜２　：　１．１５１１２）中で、この物質をその１：ｌフマル酸塩に転換し、ｌ：ｌフマル酸塩・半水和物として標記化合物を得た（７３．１％）［融点１８４〜１８５℃］。

実施例１７（エンド）−Ｎ−（９〜メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン−３− イル）−１−ブチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボキシアミド実施例１６の方法に従って、１．４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソ牛ノリンー３−カルボン酸を（エンド）−３−アミノ−９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナンと反応させ、標記化合物を１：１マレイン酸塩として得た［融点２０３〜２０５℃］。

実施例１８実ｍ例１６の方法に従って、１．４−ジヒドロ−１−エチル−６＝フルオロ−４ −オキソキノリン−３−カルボン酸を（エンド）−３−アミメトロパンと反応させ、標記化合物を塩酸塩・〜水和物として得た［融点３１５〜３１７℃］。

実施例１９適切な反応物を使用して、上記方法に従って、体ブド）−Ｎ−（８−メチル−８ −アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１− シクロプロピル−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミドおよび対応するｌ −シクロブチル、１−シクロペンチル、ｌ　−ｔａｒｔ−ブチルおよび１−（ブドー３〜エニル）類似体；（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３〜イル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−６，７−メチレンジオキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミド。

（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３ −イル）−１，４−ジヒドｃ７−１〜エチル−７−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドならびに７−フルオロ置換基を７−トリフルオロメチル；８−フルオロ；６，７−ジフルオロおよび６−クロロ−８−メチルに代えた類似体が得られる。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の７第１項）１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１５６１、発明の名称複素環式化合物３、特許出願人名称　ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド４、代理人住所　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番６１号ツイン２１　ＭＩＤタワー内１９９１年２月１４日（９）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロピルキノリン− ３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１゜４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８ −アザビシクロ［３゜２、ｌ］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１− （２−メトキンエチル）−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３− イル）−９−フルオロ−６，７−シヒドロー５−メチル−１−オキソ−ＩＨ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ− （８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４ −オキ゛ノキノリンー３−カルボキシアミドまたは（エンド）−３−アミントロパンまたはＮ−（１−アザビシク＝＝［２，２，２］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドである請求項（１）記載の化合物またはソノ医ｉ的ｉ：許容される酸付加塩。

（１０）　（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）ｌ−シクロヘキソルー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルホキ／アミドである請求項（１）記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。

（１１）　（ａ）式％式％（）［式中、Ｒ３れよびＢは請求項（１）にお（ブる定義と同じである］で示されるアミンを式［式中、Ｒ１およびＸは請求項（１）における定義と同じである］で示される酸で、またはそのアノル化誘導体でアシル化するか、または（ｂ）上記式（■）で示される酸を式Ｂ−ＯＨ（■）［式中、Ｂは請求項（１）において与えられた意味を有する］で示されるアルコールでエステル化するか、または（ｃ）Ｙが−ＮＲ’−である請求項（１）記載の化合物を得るために、式［式中、ＲＩＳＲｌ、Ｒ３およびＢは請求項（１）における定義と同じであり、Ｒ＠はく低級）アルキルである］で示される化合物を環化するか、または（ｄ）Ｘが−ＮＲＩ−であり、Ｒ１が低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは−（ＣＨ、）、−Ｙ　−Ｒ”である請求項（１）記載の化合物を得るために、式Ｃ式中、Ｒ′、ＹおよびＢは請求項（１）における定義と同じであり、Ｒ′は上記定義と同じである］で示される化合物を環化するか、（ｅ）Ｘが−ＮＲ’−であり、Ｒ″が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、７クロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは−（ＣＨ、）、−Ｙ　−Ｒ”である請求項（１）記載の化合物を得るためにＸが−ＮＨ−である請求項（１）記載の化合物をアルキル化するか、または（ｆ）Ｎ−オキシドを得るためにＢが基（Ｉ［）〜（Ｖ）のうちの１つを表す請求項（１）記載の化合物を酸化するか、または（ｇ）請求項（］）記載の塩基をその医薬的に許容される塩に転換するか、または（ｈ）請求項（１）記載の化合物の塩を遊離塩基に転換することを特徴とする請求項（１）記載の化合物の製造方法。

（１２）請求項（１）記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。

（１３）化合物が請求項（１１）記載の方法によって製造される請求項（１２）記載の医薬組成物。

（１４）　シクロ−オキシゲナーゼ抑制剤も含有する請求項（１２）または（Ｉ３）記載の医薬組成物。

（１５）請求項（１）記載の化合物および医薬的に許容される担体を担持させることからなる医薬組成物の製造方法。

（１６）　＠乳動物において５−ＨＴ、レセプターを拮抗するのに用いるための請求項（１）記載の化合物。

（１７）不安、精神病的障害、薬物または他の乱用物質への依存症、認識障害、胃腸障害または嘔吐の治療において使用するための請求項（１）記載の化合物。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）１、特許出願の表示ＰＣＴ／ＧＢ９０１０１５６１、発明の名称複素環式化合物３、特許出願人名称　ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド４、代理人住所　大阪府大阪市中央区域見２丁目１番６１号１９９１年９月１８日６、添付書類の目録（８）　（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ７り口［３，２，１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソキノリン−３− カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−アザ−８−メチルビシクロＣ３，２゜１３オクタン−３−イル）クロモン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビンクロ［３，３，１］ノナン−３−イル）ｉ、４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビンクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−１，８−エタノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミドまたはくエンド）−Ｎ〜（８−アザ−８−メチルビ／クロ［３，２，１］オクタン−３−イル）１．４−ジヒドロ−１，８−プロパノキノリン−４−オン−３−カルボキシアミドである請求項（１）記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。

（９）　（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロビルキ／リン −３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビ／り口［３，２，１］オクタン−３−イル）−１゜４−ジヒドＣｆｆ−１−エチルー４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ〜（８−メチル−８−アザビシクロ［３゜２１′Ｊオクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ −１−（２−メトキシエチル）−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１コオクタンー３−イル）−９−フルオロ−６，７−ジヒト狛−５−メチルーＩ−オキソ−ＩＨ２５）［−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル） −１−シクロプロピルメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ牛／ワンー３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）１．４−ジヒドロ−４−オキツキ／ワン−３−カルボキンアミドまたはＮ−（１−アザビンクロ［２゜２．２Ｊオクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキンアミドである請求項（１）記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。

国際ｔｊ４査報告１、ｌｅＭ＃ｌ１ａｅ＋ｌ＾−１，１，。−ｍ＆ＰＣＴ／ＧＢ　９０１０１５６１

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素、または低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、メチレンジオキシ、ハロ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、（低級）アルキルアミノおよびジ（低級）アルキルアミノから選択される１もしくはそれ以上の置換基を表し、Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ２−を表し、Ｒ２は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル− 低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキル、式−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ− Ｒ８の基（ここで、ｒは１〜４の整数であり、ＹはＯ、ＳまたはＮＲ５であり、Ｒ５は水素または低級アルキルであり、Ｒ８は水素、低級アルキルまたはシクロ低級アルキルである）または芳香環の８位に結合して５〜７員の複素環を形成する式−Ｚ−の基を表し、Ｚで表される環メンバーは１またはそれ以上のメチレン基（所望により１またはそれ以上の低級アルキル基によって置換されていてもよい）および所望によりＯ、Ｓ、ＳＯ２またはＮＲ５（ここで、Ｒ５は水素または低級アルキルである）から選択されるヘテロ基であり、Ｙは、ＯまたはＮＲ３を表し、Ｒ３は水素または低級アルキルであり、Ｂは飽和アザビシクロ環またはそれらのＮ−オキシドを表し、該飽和アザビシクロ環は式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、ｍは２、３または４であり、Ｒ４は水素または（低級）アルキルである）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）または ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、ｐは１、２または３であり、Ｒ４は上記意味を有する）または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、ｑは０、１または２である）］で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。（２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、ＢおよびＹは請求項（１）において与えられた意味を有し、Ｚは −（ＣＨ２）ｎ−（ｎは２または３）、アルキル置換ジ−もしくはトリ−メチレン鎖、−ＯＣＨ２−、−ＯＣ（低級アルキル）２−、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２−である］で示される請求項（１）記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。（３）Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である請求項（２）記載の化合物。（４）Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ２−であり、Ｒ２が低級アルキルまたはシクロ（低級）アルキル−低級アルキルである請求項（１）記載の化合物。（５）Ｘが−ＮＲ２−であり、Ｒ２がアリール（低級）アルキルである請求項（１）記載の化合物。（６）Ｂが式ＩＩ（式中、ｍは２、Ｒ４はメチル）を有している請求項（１）〜（５）いずれか１項記載の化合物。（７）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドである請求項（１）記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。（８）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−ブチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−ベンジル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−アザ−８−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）クロモン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ［３．２．１］ノナン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１，８−エタノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−アザ−８−メチルビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１，８− プロパノキノリン−４−オン−３−カルボキシアミドである請求項（１）記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。（９）（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１−ｎ−プロピルキノリン− ３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−エチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８ −アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１− （２−メトキシエチル）−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３− イル）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉｊ］キノリジン−２−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ− （８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−シクロプロピルメチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル） −１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドまたは（エンド）−３−アミノトロパンまたはＮ−（１−アザビシクロ〔２．２．２］オクタン−３−イル）−１，４−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシアミドである請求項（１）記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加塩。（１０）（ａ）式ＮＨＲ３Ｂ（ＶＩ）［式中、Ｒ３およびＢは請求項（１）における定義と同じである］で示されるアミンを式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１およびＸは請求項（１）における定義と同じである］で示される酸で、またはそのアシル化誘導体でアシル化するか、または（ｂ）上記式（ＶＩＩ）で示される酸を式Ｂ−ＯＨ（ＶＩＩＩ）［式中、Ｂは請求項（１）において与えられた意味を有する］で示されるアルコールでエステル化するか、または（ｃ）Ｙが−ＮＲ３−である請求項（１）記載の化合物を得るために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢは請求項（１）における定義と同じであり、Ｒ８は（低級）アルキルである］で示される化合物を環化するか、または（ｄ）Ｘが−ＮＲ２−であり、Ｒ２が低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒ８である請求項（１）記載の化合物を得るために、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）［式中、Ｒ１、ＹおよびＢは請求項（１）における定義と同じであり、Ｒ２は上記定義と同じである］で示される化合物を環化するか、または（ｅ）Ｘが−ＮＲ２−であり、Ｒ２が低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキル−低級アルキル、アリール、アリール（低級）アルキルまたは−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−Ｒ８である請求項（１）記載の化合物を得るためにＸが−ＮＨ−である請求項（１）記載の化合物をアルキル化するか、または（ｆ）Ｎ−オキシドを得るためにＢが基（ＩＩ）〜（Ｖ）のうちの１つを表す請求項（１）記載の化合物を酸化するか、または（ｇ）請求項（１）記載の塩基をその医薬的に許容される塩に転換するか、または（ｈ）請求項（１）記載の化合物の塩を遊離塩基に転換することを特徴とする請求項（１）記載の化合物の製造方法。（１１）請求項（１）記載の化合物および医薬的に許容される担体からなる医薬組成物。（１２）化合物が請求項（１０）記載の方法によって製造される請求項（１１）記載の医薬組成物。（１３）シクローオキシゲナーゼ抑制剤も含有する請求項（１１）または（１２）記載の医薬組成物。（１４）請求項（１）記載の化合物および医薬的に許容される担体を担持させることからなる医薬組成物の製造方法。（１５）哺乳動物において５−ＨＴ３レセプターを拮抗するのに用いるための請求項（１）記載の化合物。（１６）不安、精神病的障害、薬物または他の乱用物質への依存症、認識障害、胃腸障害または嘔吐の治療において使用するための請求項（１）記載の化合物。