JPS58170780A - 新規な化合物、その製法及び組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、有用な薬理作用１．４Ｉにドパ−ギン拮抗活
性を有する新規な化合物、それらを含む製薬組成物及び
その製法に関する。

ヨーロッパ特許出願第ｙｅｓｏｚｓｙｓ、ｓ紘、式（Ａ
） Ｒ′２（ム） ゲン、ＣＦＩ％Ｃｔ−ｙアシル、Ｃ２−７アシルア電ノ
、又は１箇又は２箇の０１−４アルキルによ多置換され
ていてもよいア建ノ、アンノカルポニル又はアミノスル
ホン、Ｃ１−４アルキルスルホン又ハニトロであｌ、Ｒ
−は水素又はＣ１−６アルキルであシ、８′　はＣ１−
１アル中ル又は−（ＣＨ”）　、Ｒ′、（ｆＦ−だし蔦
Ｓは０乃至２であ）、Ｈ’、　ハＣ１−・シクロアルキ
ルである）又は−（ＣＨ２）　ｔ’　Ｂ−（ただし、ｔ
′は１又は雪でＴｏ）、８−唸Ｃト１アルケニル又はＣ
１−６アルキル、Ｃｌ−４フルコキシ、トリフルオロメ
チル及びハロゲンより遥ばれえ１箇又は２箇の置換基に
よ多置換されていてもよいフェニルであ〕、ｎｓＸ”、
’ｌ’はそれぞれ０乃至２である）の化合物及びその製
薬上許容しうる塩が有用な薬理作用を有することを開示
している。さらに、式（ム）の化合物は、欠陥のある両
層の運動性に関する疾患の治療及び／又は中枢神経系の
疾患の治療に有用であると述べられている。ナベての化
合物は、制吐作用を有するとされる。

ヨーロッパ特許出願第８０８５０１０４．３号は、式（
Ｂ） （Ｂ） （ただし、式中ＲａＸｎｂ、　Ｒｅ　　ａ同−又は異な
シそしてそれぞれ水素、７％０ゲン、疑嵩原子１．２又
紘３箇を有するアルキル、トリフルオロメチルである）
の化合物を開示し、それは抗精神病活性をもつＯ ドーパミン拮抗作用をもつ構造的に異なる化合物のグル
ープが見い出されえ。

従って、本発明社式（Ｉ） Ｒ２（Ｉ） 〔友だし、式中Ｒ２及びＢｓは同−又紘異ｔｂ、そして
水素、ハロゲン、ＣＦＭ、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−１
７シル、Ｃｌ−７７シルアミノ、又は１１ｉｌｉ又杜意
箇０Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−ａシクロアルキル、Ｃト
ＩシタロアルキルＣ１−４アルキル、フェニル又はフェ
ニルＣ１−４アルキル（友だし、そのいずれのフェニル
部分も１箇又はそれ以上のハロゲン、トリフルオロメチ
ル、Ｃｌ−４フルコキシ又紘ニトロによ多置換されてい
てもよい）によ多置換されていてもよい又はＣ４−１ポ
リメチレン、ＣＩ−ａアルキルスルホニル、Ｃ１−トア
ルキルスルフイニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ−４フ
ルキルチオ、Ｃｔ−ａアルコキシＣ１−４アルキチオに
よりＮ−置換されていてもよいアミノ、アミノカルボニ
ル又はアミノスルホニル％　又ハＣ１−ａアルキルスル
ホニル、Ｃｌ−４アルキルスルフイニル、Ｃ１−ａフル
コキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ア羨コキシＣ
１−４アルキルチオ、ヒドロキシ又はニトロであるか、
又唸Ｒ２及びＲｓは一緒になってメチレンジオキシ又は
エチレンジオキシであＩ、Ｒ４ＦｉＣｌ−７アルキル又
は−（ＣＨ２）　ｓＲ４（九だし、−は０乃至２で１）
、Ｒ４は（ｉ−ｓシクロアルキルである）又は−（ＣＨ
２）　ｔＲｙ　（ただし、ｔ　Ｉｄ　１又は２であ夛、
ＲｙはＣ１−４アルキル、、　Ｃ１−４アルコキン、ト
リフルオーメチル、ハロゲン及びニトロから選ばれえｌ
箇又は２−の置換基によ）置換されていてもよい７エ二
ル又はベンジル、又はカルボキシ、エステル化カルボキ
シ、（：ｔ−ａアルコキシ、又はヒドロキシ、（：＊−
ａアルコキシ、生体内て加水分解されうるアシルオキシ
、カルボキシ又はエステル化カルボキシによ）置換され
ていてもよいＣ１−４アルキル又紘チエニルである）で
６Ｄ、Ｐ及びｑは個々に０乃至２であり、ｒは１又は２
である〕で示される化合物又は七ｏｍａ上許容しうる塩
及び／又は溶媒化物及び／又はＮ−オキシドを提供する
。

Ｒ麿及びＲ叩の好適表例は、下記の基を含む＠水素、塩
素、臭素、アミノ、Ｃ１−４アルカノイル７オノ例えば
ホルミルアイノ、アセテルアンノ、ブーピオニルアミノ
、ｎ−及びイソ−ブチルアミノ、アにノスルホニル、及
び１箇又は２箇のメチル、エチル、ｎ−又紘イソープｐ
ピル、又酸シクロペンチルによシ又はナト２メチレンに
よ多置換されえアミノ及びアミノスルホニル、ニトロ、
メトキシ、エトキシ、ｎ−及びイソ−プロポキシ、メチ
ルチオ、エテルチオ、ｎ−及びイソ−プロピルチオ、ヒ
ドロキシ、メチル−、エチル−及びイソブービービル−
スルホニル。

特に好適なｆｉｔ　及びＲｓは、水素、ハロゲン、メト
キシ、上述の置換され九アミノ及びアミノスルホニル及
びメチルスルホニルを含ｔｒ。

ｆｌｙ　及びＢｓがＣ１−６アルコキシ又はＣ１−４ア
ルキルチオ以外でありそしてｒ　＝　１のとき、Ｒｙが
、式（Ｉ）の得られる化合物の活性を大きくする丸めに
、６位（式（Ｘ）参１１１’）　Ｋあるのが一般に好ま
しい。同じ理由によシ、Ｒｓが５位にあるのが一般に好
ましい。Ｒ１及びＲｓの一つがｃｌ−６フルコキシのと
き、それ社好ましくはメトキシであり、他方は水素であ
る◇特に好ましいＱｓは、５−ハｏ）ノン、Ｎ、ｔば！
−ブロモ及び５−クロｐそして５−アミノである。興味
のあるＲ２は、前述の置換されていてもよい６−アミノ
スルホニル、６−　Ｃ１−４アルキルスルホニル又バー
スルフイニル例えば６−アξノスルホニル及（ｉ＠−）
ｆｓ＝ｘルホニルを含む。

Ｒ２及びＲｓ　がともにメチレンジオキシ又れエチレン
ジオキシのとき、ｋＬ２　及びＲ１ａ好ましくはエチレ
ンジオキシである。

しばしば、ピロリノン及び複素環窒素原子が、意又は３
箇、好ましくは３箇の炭素原子により分秒られている。

Ｒ４がＣｌ−１アル中ルのときの好適な例は、メチル、
エチル、ｎ−及びイソ−１ｓ、ｅｃ−及びｔ＠ｒｔ−ブ
チルを含む。Ｃ１−１アルキルの内でＣ４−１アルキル
に興味がアシ、４１に式（ＣＨｌ）ｕＲｔ轟アシアルキ
ルは、ｎ−１−・Ｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペン
チル、ｎ−ヘプチル、ＩＩ＃にイソ−ブチル、３−メチ
ルブチル、２．２−ジメチルブチル及び３．３−ジメチ
ルブチルを會むＯ Ｒ４が上述の−（ＣＨｌ）　ｓＲ＆のとき、ｆｌｍ　の
好適な例は、Ｃ５−５シタｐアルキル、好ましくはシク
ロヘキシルであシ、−社好ましくは１である。

Ｒ４が前述の−（ＣＨ２）　ｔＲ７のとき、ｔは好まし
くは１である。

Ｒ１が上述の置換されてもよいフェニルのとき、このフ
ェニルの置換基の好適な例ｄ、ＣＦＭ、フルオロ、クロ
ロ又はブロモを含む。

他のＲ７置換基は、Ｌ−１１＊ｓ（友だし、Ｌ紘Ｃ１−
４フルキレンでＩＪ）、Ｒ１＠ａ水素、ヒドロ中７、生
体内で加水分解されうるアシルオキシ、カルボキシ又は
エステル化カルボキシであるか、又はＬは結合であ夛Ｒ
Ｉ・はカルボキシ又はエステル化カルボキシ又はｃｌ−
４アルコキシである）で示される。

Ｌｏｓｈ、Ｉｓ合、メチレン、エタ７−１．２−ジイル
、フロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイ
ル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル
、２−メチルプロパン−１３−ジイル、好ましくはメチ
レンである。

ＲＩＯの例は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ
例えばメトキシ、エトキシ、ｈ−及びイソ−ブロキシ、
生体内で加水解されうるアシルオキシ例えばＣ１−４フ
ルカノイルオ中シ例えば７セトキシ、グロピオノキシ、
及びｎ−及びイソ−ブチロキシ−２，２−ジメチルグロ
パノイルオキシ、Ｃ１−４アルキル、ｃｌ−４フルコキ
タ、トリフルオロメチル、ハｐゲン又はニトロから選ば
れ九１簡又は２簡の置換基によ）フェニル環を置換され
ていてもよいペンゾイルオ中シ、及びスルホノイルオキ
シ例工ばＣ１−４フルカンスルホノイルオキシ例えばメ
タンスルホノイルオキシ、又はベンゾイルオキシの如く
置換されていてもよいベンゼンスルホノイルオキシ、カ
ルボキシ及び以後エステル化カルボキシ置換基として配
される基によジエステル化され九カルボキシを含む。

Ｒ１＠がエステル化カルボキシのとき、好適表エステル
化基は、Ｃｌ−４アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−
及びイソ−プルピルを含む。又、Ｒ７鉱、Ｃｌ−４アル
キル、Ｃ１−４フルコキシ、トリフルオロメチル、ハｐ
ゲン又はニトロから選ばれ九１箇又は２簡の置換基によ
り置換されていてもよいフェニル又紘ベンジルでるるＯ Ｒ１が置換されていてもよいフェニルのときの一つは、
未置換のものである。好ましい置換され九フェニル社、
４−メチルフェニル、４−７ｋｋロフェニルｋＵ４−り
ｐロフェニルテアル。

Ｒ１がチェニルのとき、それは２−又は３−チェニル、
一般に２−チェニル−１”４ル。

Ｒ４け、好ましくは、ベンジル（上述の如く置換されて
いて屯よい）、又＃ｉ２−チェニルメチル（又は２−チ
ェニルともいう）である。置換されていてもよいベンジ
ルが好ましく、特に４−メチル−１４−クロロ−及ヒ４
−フルオロ−ベンジルである。

ｑＦｉ好適には０又Ｆｉ１、好ましくは１である。

ｒは好適には０又Ｆｉ１、好ましくは０、特に好ましく
は１である。

ｒは、好ましくｔｉｔでおる。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容しうる塩は、通常のｆＲ
例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、修酸、酒石酸、
乳酸及び酢酸との酸付加塩を含む。

式（１’）の化合物の製薬上許容しうる塩は、又第四級
アンモニウム塩を含む。このような塩の例は、Ｒ１−Ｙ
　（丸だし、Ｒ＠ａｃｔ’−ａアルキル、フェニル−Ｃ
１−４アルキル又ハｃｓ−ｙシクロアルキルであり、Ｙ
は酸のアニオンに相当する基である）の如き化合物によ
〕１ｓ四級化された化合物を含む。

Ｒ・Ｏ好適な例は、メチル、エチル及びｎ−及びイソ−
プロピルそしてベンジル、フェネチルである。Ｙの好適
な例は、クロ２イド、ブロマイド及び１−ダイトの如き
ノ・ライドを含む。

製薬上許容しうる塩の例は、又Ｎ−オキサイドの如き分
子内塩を含む。

式（Ｉ）の化合物は、又ハイドレートの如き溶媒化物を
形成し、そして本発明はこのような溶媒化物４含む。

ＲＲ及びＲ１が同−又は異な夛、そして水素、ハロゲ７
、ＣＦ　ｓ　％Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−７７シル、Ｃ
ｌ−７アシルアミノ、又は１箇又は２箇のＣ１−４アル
キル又はＣｓ−・シクロアルキルによシ又はＣ４−５ポ
リメチレン、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−６ア
ルｄｆｋスルフイニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃｌ−４
アルキルチオによシ置換されてもよいアミノ又社アずノ
カルボエル又はアミノスルホニル、又はヒドロキシ又は
ニトロであるか、又はＨｍ及びＲ２はともにメチレンジ
オキシ又鉱工チレンジオキシであり、残〕の変化基れ式
（Ｉ）において規定し九通シである。式（Ｉ）のＭ凹円
の化合物のグループがある。

上述から、好適には式（Ｉ）の化合物中の式（Ｉｆ） の部分祉、式（ＩＩＩ） Ｒ４（ＩＮＩ） であり、ａ；　は水嵩又はノ・ロゲンである）の構造を
もつことが分る。

式（Ｉ）の化合物内のものの好ましいグループは、式（
ＩＶ） （ただし、式中Ｒ４、Ｒ′２、Ｒ；、ｐ及びｑは式（Ｉ
）及び（ｍ）で規定した通シである）のものである。

さらに好適ＫＦｉｐはＯ又は１である。好ましくは、ｑ
はｌであ）、式（ｎ）の部分は次に３位（４１準Ｏ数見
方）Ｋ結合する。

式（［Ｖ）の８４の好適且好ましい例は、Ｒ４として式
（Ｉ）で挙げられているものを含む。Ｒ４０４１１ＫＮ
ましい例紘、式（Ｉ）で規定され九如くフェニル環で置
換されでいてもよいベンジルを含む。未置換のベンジル
、４−メチル−１４−フルオロ−及び４−クロロ−ベン
ジルは好ましいＲ４に含まれる。

好ましくは、Ｒ７は水素、臭素、塩素又はアミノであシ
、Ｒ：は水素であるか、Ｒ；はアミノででありＲ；は塩
素である。

式（ＩＶ）の４のの内の化合物のグループ祉式（Ｖ） （ただし、式中Ｒ工はＣ４−１アル中ル又は−（Ｃ１（
２）　ｓＲ？　（ただし、ｓ　ｉｊ　Ｏ乃至２でＴｏ夛
、Ｒ９はＣ３−−７クロアルキルである）であシ、Ｒ；
及びＲ１は前記同様である）のものである〇Ｒ二の好適
な例は、式（Ｉ）でＲ４Ｃ４−７アルキルとして記載さ
れたものである。

ビーリノン部分が、ノルトロノくン環に対してβ−配位
、即ち （２ｇ及び２ｐの配位も示した）にあるのが好ましい。

式（ＩＶ）の範囲内の化合物の好ましいグループは、式
（ＶＩ） Ｘ′皇 （ただし、式中ｋｔ：紘−（ＣＨｔ）ｔＲ；　　（えだ
し、ｔはｌ又１ｉ、２であ夛、Ｒ′、は式（Ｉ）で規定
された置換されてもよいフェニル又は２−チェニ羨メチ
ルであり、Ｒ↓及びＲｚは舖記１ｉ１１１である）のも
のである。

好適且好ましいＲｚは、又式（Ｉ）で対応するＲ４　Ｋ
ついて記されえものである。

ベンジル、４−メチ＾ベンジル、４−フルオロベンジル
及び４−クロロベンジルは、好ましいＲ４に含まれる。

ピロリノン部分が、ノルトロパン環に対してβ−配位に
あるのが好ましい。

興味のある式（ＩＶ）の範囲内の化合物のグループは、
式（■） （丸だし、式中Ｒｚ、Ｒ；及びＲ；は式（Ｖ）で規定し
走通シである）の化合物である。

好遥且好ましいＲｚは、式（Ｖ）について述べ走通シで
ある。

ピロリノア部分がグラナタン環に対してβ−配位にあり
、Ｉ−配位は前述のノルトロパンにおけるのと同じであ
るのが好ましい。

式（ＩＶ）の範囲内の化合物の特に好ましいグループは
、式（橿） ４　　　　　　　　　　（■） （ただし、式中Ｂｉ　、Ｂ１１及びＲｚは式（Ｖｌ）で
規定し九通夛である）の化合−である。

Ｒ：の好適且好ましい例は、式（Ｖｌ）で述べ走通シで
ある。

ピロリノン部分がグラナタン環に対してβ−配位にある
のが好ましいっ 興味のある式（Ｉ）の範囲内の化合物の總二のグループ
は、式（ＩＸ） （ただし、式中Ｒ；及びＲ１は同−又は異なプ、そして
水素、Ｒ：及びＲ：が−緒に水素でないという条件下で
、１箇又は２箇のＣ１−４アルキルによ多置換されてい
てもよいアミノスルホニル、Ｃｔ−ｂアルキルスルホニ
ル、Ｃｌ−４フルキルスルフイニル、Ｃｌ−４アルコキ
シス紘ヒドロキシであシ、又はＲ；及びＲｚはともにメ
チレンジオキシであり、Ｒ４は式（１）で規定し九′Ｊ
Ｉｋシである）のものでめる。

ピロリノン部分が二環に対してβ−配位にあるのが好ま
しい。

Ｒ：及びＲｚの一つが好ましく紘水嵩で、他方が好まし
くはメトキシである。

好適且好ましいＲ４ａ、式（Ｖｌ）で述べ走通シである
。

式（［）０範囲内の化合物のグループは、式（Ｘ） （ただし、式中Ｒ：／ｌ１ＩＩＩＩ又は２箇のＣｔ−４
アルキｋＫよ）置換されてもよいアミノスルホニル又は
Ｃ１−ａアルキルスルホニル又ＵＣＩ−４フルキルスル
フイニルであり、Ｒ：は前記同様である）の化合物であ
る。

Ｒｓは、好ましくはアオノス羨ホニル又はメチにスルｙ
ｌｚ　＝ｓ、、、％Ｋ　６　　フイノスルホニル又ハロ
ーメチルスルホニルで、４る。

好適且好ましいＲ：は、式（ＶＩ）で述べた通）である
。

ｒが２で１７、残シの変化基がそこで規定されている式
（ＩＶ）乃至（Ｘ）にそれぞれ対応する式（Ｉ）の化合
物のグループもある。

勿論、式（Ｉ）の化合物線キラル又はグロキ２ル中心を
もち、従って多数の立体異性体の形で存在しうろことが
理解されよ５０本発明は、これらの立体異性体、の形の
それぞれとその混合物（ラセミ体を含む）を包含する。

異なった立体異性体の形は、普通のやシ方にょシ他から
−っに分離されるか、又は任意の異性体は立体特異的又
は不斉的合成により得られる。

（ただし、式中ＸはＨであ夛ＹａＨであるか、Ｘ線ｘ及
びＹはともにオキソ基を形成し、Ｑｌ及びＱｌ蝋それぞ
れ脱離基か又はと４ｈ−に０であり、６＃ｉｅ又紘１で
あシ、残〉の変化基は式（Ｉ）と同じである）の酸誘導
体と式（Ｕ） （ＸＩ） （え疋し、式中変化基は式（Ｉ）に規定した通プである
）の化合物と反応させ、次に必要に応じＸ及びＹをオキ
ソ基のとき両者が水素であるＸ及びＹＫ還元し、そして
もし望むならば又紘必要ならば形成され走化７合物中の
Ｒ２又ａＲ８をそれぞれ他のＲ２又はＲ１に転換し、Ｒ
４を水素のとき他のＲ４に転換し、そして式（Ｉ）の得
られ良化合物の製薬上許客しうる塩を形成してもよいこ
とにより成る。式（Ｉ）の化合物の製法を提供する。

脱離基Ｑ１及びＱｆｆｉは、求核基によシ置換されやす
い基である。Ｑｌ及びＣ２について好適な基は、ハロゲ
ン例えば塩素又は臭素、カルボキシル性アシルオキシ例
えばＣ１−４アルカノイルオキシ、及びヒドロキシ、そ
してそれらは又ともＫＯである。ＱｌについてセしてＱ
ｔＫついて好適な基Ｌ１Ｘ及びＹがともにオキソ基であ
るとき、又活性化されたヒドロカルビルオキシ例えばペ
ンタクロロフェノキ７を含む。

Ｃ２について好適な基は、Ｘ及びＹがそれぞれ水素であ
るとき、不安定なアシルオキシ例えはメシルオキ７、ト
シルオキシ又はトリフレートである０ ａ）Ｘ及びＹがともにオキソ基であるとき、Ｑｌ及びＱ
ｌは、それぞれ個々にハロゲン、カルボキシル性アシル
オキシ、ヒドロキシ又は活性化され九ヒト四カルビルオ
キシ、Ｘ線ともに０であって、フタール駿の活性アシル
化誘導体を形成する。Ｑｌ及びＱＲａ、Ｌばしば同一で
ある。

反応は、普通不活性溶媒例えばベンゼン、トルエン、Ｔ
ＨＦ又はＤＭＦ中で実施される。

これらの反応は、任意の極端でない温度例えば２０＠−
１００℃セしてさらに好適には３Ｇ’−８０℃で実施さ
れる。式（ｎ）のよ）活性の低い鹸銹導体では、高い反
応温度が用いられるが、一方式（ＸＩ）のより反応性の
高い酸鋳導体で社低い温度が用いられる。

Ｑｌ及び９重がハロゲン又はカルボキシ性アシルオキシ
のとき、反応線好ましくは酸受容体の存在下である〇 蒙受隻体は、好適には、有機塩基例えば第三級アミン即
ちトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン又は
ピコリン、又は無磯駿受容体例えば炭酸カルシウム、縦
置ナトリウム、縦置カリクムである。又、例えば有機塩
基の如き成る酸受容体を不活性の溶媒を用いることが出
来ることに注意すべきであ７る。

Ｑｌ及びＱｔは、又それぞれヒドロキシルであシ、そし
て反応は、脱水触媒例えばジシクロへキシルカルボジイ
ミドの如きカルポジ゛′イミドの存在下酸（Ｘ［Ｖ　）
　　と化合物（ＸＩ［）　　とを反応させることによプ
実施される。

生成物の次の反応は、好ましく社、生成物を単離するか
又はすることなく、高温で錫／塩酸によシ実施される。

式（ＸＩ）の化合物は、この場合、公知の化合物である
か又は公知の化合物によるアナロジ−によって作られる
。

ｂ）Ｘ及びＹがそれぞれＨであるとき、Ｈａ上述の任意
の基である。好適１ｋｑｔ　！、ハロゲン、ヒドロキシ
、不安定なアシルオキシか、又ＦｉＱ。

及びＱｔはともに０である。

ともに０である以外の９１及びＱｌについて、好適な反
応条件は、上述のａ）における対応する基についてのも
のである。

９重は、好ましくはハロゲン又は不安定なアシルオキシ
である。Ｑｌ及びＱｔは、しばしば同一のハロゲンであ
る。

この場合−＝０である式（ＸＩ）の中間体は、公知の方
法で作られ、例えば式＜　ｘｉｎ　＞（えだし、式中変
化１祉式（ＪＧ）で規定し九通シである）の化合物と、
電子欠除メチ羨に対するハ四ゲン化鋼例えばＮ−プロモ
サクシンイ建ド、塩素又は臭素とを、Ｑｔがハロゲンで
は反応させ、Ｑｌがヒドロキシでは生成物を塩基加水分
解し、そしてＱｔが不安定なアシルオキシではヒドロキ
シル化合物をアシル化する。

式（Ｘｌ［Ｉ　）　　の化金物は公知であるか、又は公
知の化合物についてのアナ−ジーによって作られる。

Ｑｌ及びＱｔがともＫＯのとき、反応線好ましくは密閉
された容器内で不活性ｓＳ中で反応物の混合物を加熱す
るととＫよ）行われる。

式（ＸＩＩ）　　の化合物は、公知の化合物であるか、
又は公知の化合物へのアナロジ−によって作られる０ 式（１）の化合物において、環状アミド結合は、それが
結合している二環部分の環に対してａ又は−の配位を有
することが理解されよう。式（Ｉ）の化合物のＣ及びβ
異性体の混合物は、立体特異性なしに合成され、所望の
異性体はそれから例えばクロマトグラフィにより、普通
のや多方で分離されるか、又は一方ａ又はβ異性体は、
もし所望ならば、式（ＸＩＩ　）　　の化合物の対応す
るＣ又はβ型から合成される。

式（ＸＪＩ　）　　の化合物の対応するａ又はβ異性体
からの合成が、一般に、好ましい。

式（Ｘｌｌ）　　の化合物のａ又は−製が、もし望むな
らｄ１公知の立体特異的方法によシ作られ、例えば反応
図１に示された式（ＸＩＩ）　　の化合物のａ又は−異
性体に達するものがそれである。

式（ＸＩ［）　　の化合物の前駆体は、反応図１に示さ
れたアジドの如く立体特異的に合成され、次に配置を保
ちつつ非立体特異的条件の下で式（ＸＩＩ）の化合物の
対応する所望の異性体へ転換される。

一方、ｅＩＩＪＩＫ体はそれ自体関係のある位置に不斉
中心又はプロ中うル中心をもたないが、立体特異的な条
件下に式（ＸＩ　）　　の化合物の所望の異性体に転換
させられる。

一方、式（ＸＩ　）　　の化合物のａ及び−異性体の混
合物Ｌ１非立体特異的に合成され、所望の異性体はそれ
から例えばクロマトグラフィによ）、通常のや〕方で分
離される。しかし、この場合、混合物を反応させて式（
１）の化合物の夜及びβ異性体の混合物を得、そしても
し望むならばｌ５ｌｒ述の如くこれらを分離するのが、
一般によシ都合が良いＯ 次の反応図１は、式（ＸＩ）Ｏ中間体への立体特異的及
び非立体特異的の合成ルートを説明する。

（ＸＩＩ）　　　　　　　　　（Ｘ■）　１・（環シス
テムの残りは、明確にする丸めに除いた）Ｒ２及び／又
はｇａを他のＲ２及び／又はｆｌ、ｓに転換する選択Ｘ
線必要性は、置換ｊ＆Ｒ１、Ｒｆｆｉ及びＲｊ　１０性
質及び位置によりきまることは、当業者は理解でさよう
。

他（＞Ｒ１、Ｒ暴又はＲ４に転換しうるＲ叩、Ｒｓ又は
Ｒ４を含む式（Ｉ）の化合物が有用な中間体であり、そ
れ自体で本！ａｌｌの重要な函を形成する。

このような転換の説明のために、Ｒ１及び／又はＲｓが
カルｌニルに対してメタ位のニトロである式（１）の化
合物は、ｆｌｙ及び／又はＢｓが水素である対応する中
間体生成物のニトロ化を通って作られる。

又、Ｒ１又はｆｌｓがニトロでるる中間体のＲｚ／Ｂｓ
アミノへの還元は、ニトロアーレンをアミノアーレンに
還元するのに好適なことが知られている試系によ）行わ
れる。

Ｒｍ又はＲＭがＣ１−７アシルアミノ　である本妬明の
化合物は、ｋＬ！又はｋＬｓがアミノである対応する中
間体からへ例えば好適なアシル化ｉＩ４体として迷べら
社友如きアシル化鱒導体（例えば、式（ＸＩＶ）　　の
酸の）との反応によ）作られるＯ反応は、式（Ｘ［Ｖ　
）　　及び（ＸＶ　）　　の化合物の反応について述べ
たように進む。Ｒｔ／ｋＬｓがホルムアミドのとき、ア
シル化は遊−の＃によや行われる。

本発明は、従って、又１１を又はｉｎがＣ１−７アシル
アミノである対応する中間体の脱アシル化よ）成る、Ｒ
２又はＲ１がアミノで６る製法も提供する。

一般に、川水分解反応は、塩基例えば水酸化アルカリ金
属による処理によ多行われる。

又、Ｒ′２又はＨａがＩ・ロゲンである式（Ｉ）の化合
物は、前記Ｒ１又はＲｈが水素である対応する中間体の
通常のノ・ロゲン化によシ作られる。

同様ＶＣ１Ｒ１又はＲＩがＣｌ−６アルキルチオ又はＣ
１−６アルキルスルフイニルである化合物は、Ｒ１又ｒ
ｉｍｓがそれぞれＣ１−６アルキルスルフイ二／’　又
ｒｉ　Ｃ１−ｂアルキルスルホニルである対応する化合
物に酸化される。

これらの劇化は１非水性不活性反応媒体好ましくは塩基
化炭化水素溶媒例えｄ３−クーロ過安１香駿中で有機過
酸を用いて、又は水溶液中で水溶性無機強酸化剤例えば
過マンガン酸アルカリ金属又状過酸化水嵩を用いて、室
温より低い温度で都合よく行われる。

式（Ｉ）の化合物中の他の特定の置換基に応じて、式（
１）の化合物にお妙るこの酸化は、又その二環部分のＮ
−オキサイドを形成することは、当業者により理解され
よう。

所属の特定の置換がめシそして化合物又はそのＮ−オキ
サイドが必要かどうかがきめられていたならば、このよ
うなＨｘ　／　Ｂ　ｓ間の転換が望ましいかどうかを当
業者は容易に知ることが出来よう。

一般に、カップリングの前に式（雁）の中間体に酸化を
行うことが好ましい。

式（Ｉ）の化合物のＲ４が前述の如き置換されていても
よいベンジルであるとき、Ｒ４は他のｋＬ４　Ｋ−よ）
置換されていてもよいことは理解されよう。

このようなベンジルは、たとえばＲ２はｌ（ｓがハロゲ
ンでないとき、通常の遷移金属触媒による水素化分解に
より除去されて、式（Ｘ［Ｖ　）の化合物を生じ、それ
は次に化合物Ｑｓ　Ｒ４（えだし、Ｒ４は式（Ｉ）で規
定し走通〉であシ、Ｑｓは求核基により容易に置換され
うる基又は原子である）と反応し、そして式（Ｉ）の得
られた化合物の製栗上許容しうる塩を形成してもよい。

ＱＡ　　についての好適な基は、Ｃ１、Ｒｒ、　Ｉ、０
８０１ＣＨ１又は０８０ｆＣ４ＨＪＰＣＨ暴　を含む。

ＱＳ　４Ｃついての好ましい基は、ＣＩ、Ｂｒ％夏を含
む。

化合物ＱＩＲ４は、４１に好適なＯは、ハロゲ／化ベン
ジル例えば臭化ベンジルＸ線塩化ベンジルである。

反応社、通常のアルキル化条件下、例えば酸受容体例え
に炭酸カリウムの存在下不溶性溶媒例えばジメチルホル
ムアミド中で行われる。一般に、反応は極端でない温度
例えば室温又はや＼高い温度で行われる。

カップリング前に式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ　）
の化合物中のＲ４とを転換するのが好ましい。

第一級アミンの通常の保護が好ましい。

Ｒ４０置換基は、特に前述のＬ−Ｒ１・によシ示される
置換基に、Ｒ１・　が転換されるとき、転換される。

従ってＲ１−がカルボキシ又はエステル化カルｌ命ＶＣ
）とき、それは、適尚な通常のエステル化又は脱エステ
ル化によりそれぞれエステル化カルボキシ又紘カルボキ
シに転換される。

Ｒｏｌｌ　　ヒドロキシル、Ｒ％がＣ１−４アルコキシ
でないとき、Ｒ１＃　　０１−４アルコキシから、又は
Ｒ１・　生体内で加水分解されうるアシルオキシから置
部され、そしてＬ−ＲＩＯＣＩ−４とドルキシアルキル
は、とｌ！Ｋａ％ステル化されてもよい、同−炭素原子
敏のＬ−Ｒ１・カルボキシ又はカルｌキシＣ１−１アル
キルから作られる０ ＲＩＯＣ１−４フルコキシのとドロ中７への転換は、通
常の、やり方例えば水性臭化水ｉＡ酸との加温・によシ
都合良く行われる。一方、これはピリジン塩酸塩、＃１
５素三臭化物又はほう素三沃化物又はヨードトリメチル
シランによる処１１によ）行われる０ ＲｌＧ　　が前述の生体内で加水分解されうるアシルオ
キシのとき、転換は例えば酸又は塩基の加水分解により
、通常のように行われる。

Ｌ−１４ｔｏが前述のカルがキシ又はカルボキシＣｌ−
５アルキル（エステル化されてもよい）のとき、ｌ、−
Ｔｆｉ、１ｍ（：１−ａヒドロキシアルキルへの転換は
、例えば通電の条件下でリチウムゲロハイドライドを用
いる、選択的金属コンプレックスＩ・イドライド還元に
よシ行われる０ ＲＩＯがＣ１−４アルコキシ又は生体内で加水分解され
うるアシルオキシである式（Ｉ）の化合物龜、ヒドロキ
クＲ１・　化合物から、それぞれ通常ＯＯ−アルキル化
又はエステル化の反応によ如誘導される。

フルコキシ誘導基については、反応は、式ＲｔｔＱ（ｔ
ＮＬ、　Ｒ１１はＣ１−４アルキルでめ多、Ｑ線求核基
によ）容易に置換されうる基である）の化合物を用いて
、通＠００−アルキル化条件下で行われる・ＱＯ好適亀
例は　／Ｎライド例えばＣＩ、Ｂｒ又ａｌ又は不安定な
アシルオキシ例えば０８Ｏ１ＣＨＡ又はｏｓｏｔ、ｃ　
　Ｈ４，ＰＣＭ墨を會む０反応は、−毅に、不活性溶媒
中で極端でない温度例えば室温又は中中高い温度例えば
＃厳遺流温度で行われる０ 生体内で加水分解されうるエステルについて轄、ｊＥ　
ｆｓ　ｄ　ｓ　式Ｒｕ　’ｑＶ　（丸だし、Ｒ１”ｌは
生体内で加水分解されうゐアシルオキシを拳威しうゐア
シルであシ、Ｗ紘エステル形成を助ける基である）の化
合物を用いて、通常のエステル化条件下で行われる。

Ｗがハライドのとき、反応社一般に塩基の存在下で、Ｗ
がヒドロキシルのとき、それ紘−・紋に脱水＊ＳＳ＊ば
ジシクロへキシルカルボシイイドの存在下で、不活性溶
媒中で、極端でない温度例えば室温又はやや高い温度例
えばｊｌＨ１ｍ還流温度で行われる。

必要に応じ任意の窒素原子が保護されない限り、０−ア
ルキル化又は０−アシル化が又アンンＮ−アルキル化又
はＮ−アシル化に達することは、当業者によシ理解され
よう。

例えば、これは強酸例えばトリフ゛ルオロ酢酸の存在下
でアシル化を行うことにより都合よくなされ、任意のア
ミンは、プロトン化にょシ保護される。酸は都合良く溶
媒として屯働く。

勿論、すべての前述の転換は、式（Ｉ）ではなイ式（ｘ
Ｉ）及び（ＸＩＩ　）　　の化合物のカップリングの反
応生成物中の対応する変化基で行われうろこともａ！解
されよう。

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩れ、塩基型０式（Ｉ）の化
合物と選ばれ九酸とを反応させることにより、全く通常
のや夛方で呵られる。

式（Ｉ）の化合物の第四級アンモニウム塩酸、例えは式
（Ｉ）の選ばれた化合物と前述のＲ・Ｙという化合物と
の反応によシ、この塩の通常のや多方で作られる。この
反応は、好適には、室温Ｘ線高温及び高圧下で、適当な
溶媒例えばアセトン、メタノール、エタノール、ジメチ
ルホルムアミドなどの中で行われる。

璽素環儒鎖の窒素原子は、又Ｎ−オキサイドを形成して
式（Ｉ）の化合物の分子内Ｎ−オキサイド塩を作る。Ｎ
−オキナイドは、例えば式（Ｉ）の選ばれえ化合物と有
機過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸との反応によシ、通
常のや夛方で作られる。この反応は、好適には１、例え
ば、塩素化炭化水素中で、室温以下で行われる。

上述から、本発明は、ａ）式（ＸＶ　）の化合物の還元
、ｂ）又は式（ＸＶＩ　’）の化合物と化合物ＱＪＲ４
との反応を特徴とする式（Ｉ）の化合物の多数の他の製
法を提供することは、明らかであろう。

変化基及び反応条件は、前記した通りである。

前述の如く、式（■１）の化合物は、ドーパミン拮抗作
用薬である。

本発明の化合物は、ドーパミン結抗作用薬であシ、一般
に嘔吐の治療に用いられる。神経系の末梢作用と中心作
用とのバランスに応じて１、それらは又欠陥のある胃腸
の運動性に関係のある疾患例えば遅延性の９胃、消化不
要、鼓張、食道逆流及び消化性潰瘍の治療及び／又は中
枢神経系例えｄ精神病の治療に用いられる。

本発明唸、それ故、又式（Ｉ）の化合物又は七〇Ｓｍ化
物又はＩｍ県上杵容しうる塩と製薬上許容しうみ艦体、
と、よ〉成る製薬組成物を提供する。

このようｔｋｍ成物は、経口Ｘ線非経口の投与に用いら
れ、そしてそれ自体錠剤、カプセル、経口液状剤、粉末
、顆粒、ト田−チ、再生しうる粉末、注射用及び注入用
０１１［又ａｌｌ濁ｉＩＯ形であシ、そして組成物は又
座薬の形でもある０過常、経口投与用組成物が好ｔしい
。

経口投与用Ｏ錠剤及びカプセルは、単位投与の形であ〉
、通常Ｏ左薬例えば結合剤、充填剤、錠剤用潤滑剤、崩
壊剤、許容しうるａ調剤を含む。

錠剤は、又普通のａｍ上の実地において公知のや〉方で
被覆される。経口用の液剤は、例えば、水性又は油性Ｏ
懸濁液、溶液、エマルジョン、シラツブ又はチンキの拳
か、又は使用前水又は他の好適ｔｋ助剤によ〕再生され
る乾燥生成物で提供される。ζＯＩｌ剤紘、通常の添加
剤例えば懸濁剤、工〜マルジ曹ン化剤、非水性媒体（食
用油を會む）、保存剤、そしてもし望むならば通常の香
料又は着色剤を含む。

非経口用投与には、液状の単位投与の形が、式（Ｉ）の
化合物及び滅菌媒体を用いて作られる０用いられる媒体
及び一度に応じて化合物線媒体中に懸濁されるか又は溶
解されるかする。溶液を作るのに当って、化金物は注射
用に溶解され、適轟な容器又はアンプルに入れる曽に滅
菌濾過し、そして密封される。有利に紘助剤例えば局所
麻酔剤、保存剤及び楕衝剤を媒体に溶解する。非経口用
の懸濁液は、実質的に同一の中に方で作られるが、ただ
し化合物は溶解される代）Ｋ媒体Ｋｌｌ濁され、そして
滅菌媒体に懸濁する前に鹸化エチレンにさらして懸濁さ
れる。有利に杜、化合物Ｏ均一０公散を助ける九めに１
表面活性剤又は湿潤剤を組成物に含ませる。

普通の実際におけると岡じ（１，、、組成物は普通関係
のある治療に用いられる九めに書かれ九又は印刷された
能書を添付される。

前述の疾患Ｏ治療に用いられる正確な投与量は、用いら
れる式（Ｉ）の実際の化合物に依存し、セして又病態の
如き他のファクターに依存することは、勿論理解されよ
う。

本発明は、さらに患者に有効量の式（Ｉ）の化合物Ｘ線
そｏｉｉ媒化物又社又状上許容しうる塩を投与する、人
間を含むは乳動物の疾患の治療法を提供する。「有効量
」は、通常のやり方で、多数Ｏファクター例えば治療さ
れるべき疾患の性質及び軽重、患者の体重及び用いられ
る実＊０化合物に依存する。

しかし、説明の九めに１単位投与物線、好適に社、式（
Ｉ）の化金物のａ１〜２０ｑ、例えばａＳ〜１０岬を含
む０ 又、説明のために１このような単位投与物祉、好適には
、１日轟Ｂｏ全投与量が好適には、１８轟）ａｏ　ｉ−
ｓｌ−５ｏ警の範囲であるようなや多方で、Ｉ　Ｅｌ　
１１１以上例、ｔＲＩＥ１２．３．４．５又は＠目投与
される。

式（Ｉ）０化金物妹、鎮痛剤とともに投与されえとき、
片頭痛Ｏ治療に通常の鎮痛剤の効果な高める能力を有す
る。

従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物と鎮痛剤とより成
る製薬組成物を提供する０ 式（Ｉ）の化合物及び鎮痛剤例えばアスピリン又はパラ
セタモールは、それらの通常の有効投与量に一般に以九
量で組成物中に存在する。

組成物は、組合せ例えば経口投与用の式（Ｉ）の化合物
と鎮痛剤との両方を含む錠剤又はカプセル、又は別々の
投与のための二種の活性成分より成る二つのパックであ
る。

従って、本発明は患者に式（１）の化金物と鎮痛剤とを
投与する、片頭痛の治療法を提供する。

本発明は、又人間の胃Ｏ這動性欠陥に関する疾患又はＣ
ＮＳ疾患に用いられる、式（Ｉ）の化合物又はその製薬
上許容しうる塩を提供する〇下記の実施例は、式（りＯ
化金物の製造を説明し、又参考例はその中間体ＯＩｌ造
を説明する。

参考例１ （３７１−Ｎ　−（９（４’−メチルベンジル）−９−
アザビシクロ（ａ　＊　ａ　−ｉ　）ノニル〕フタルイ
イド（ＤＩ） （ＤＩ） 無水フタール酸（（１７４ｆ）をトルエン（５０−）Ｋ
ｆ／ＩＩ解し、５ｏｔＫ加温した。ＮＥ７ｉ）−ラー（
４１−メチルベンジル）−９−アザビシクａ（３，３，
１）ノナン（１，２２Ｆ）をトルエン（！０＋＋＋＋ｇ
）Ｋｉｌ堺し、１５分で滴下した。反応混金物を１６時
間還流し、溶媒を蒸発し、残渣を２００ＣＫ加熱した〇
冷却稜、溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルの
力２ムクロマトグラフイにより、所望の生成物（１，Ｏ
ｆ、５３％）を得た。

参考例２ ４−クロロ−０−）ルイル駿エチルエステル二硫化炭素
（ｓｏｏｓｇ）中のｌ−クロロトルエン（３ｓ　ｔ）及
び塩化アルンニクム（４！Ｌｌｌ　ｆ）の還流混合物に
、塩化アセチル（２本６−）を加えた。反応混合物を１
時間還流し、冷やし、氷（２００ｍｇ）及び濃塩酸（２
００ｍｇ）の混合物に注いだ。溶液をトルエンて抽出し
、有機の抽出物を水洗した。溶媒を蒸発させ、残液を蒸
留すると、２−７セチルー５−クロリトルエンＪ［４−
７セチルー５−クロロトルエンの１：１％合物よ〉成る
透明な液体、（４ｏｒ１７９１ｇ）、沸点８４−８６＠
（９■）を得え。

混合物を、水（Ｓｌｉｎｇ）中に水酸化す）９ウム（ｌ
ｚｏｒ）及び臭素（３ｍ２ｍｇ）を溶解することによ〉
０℃で作ったナトリウムハイポプロマイ）０溶筐に室温
で加えた。１５時間攪拌し先後、亜硫酸水素ナトリウム
（１１Ｌ５Ｆ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、
エーテルで洗い、濃塩酸によ抄酸性化し、クロロホルム
で抽出した。溶媒を蒸発させると、８種の異性体酸よ）
威る白色０１１体（意ｓｆ、６１９ｇ）を得た。

１１０１１合物を工／／　−ｋ　（２５０ｍ）　ニ１ｌ
ｌｌｌ、、濃硫酸（４−）を加え、溶液を４８時間還流
した。

溶媒を蒸発させ、残液をジタロロメタンに溶解し、重炭
酸ナトリウム＊＊及び水で洗った。溶媒を蒸発すると、
淡黄色の油＜ｚＬ＠ｔ、ｓａｇ）として、１：１混金物
として２種の異性体エステルよ〉成る生成物を得九。分
別蒸留すると、７０：３０の比の所望Ｏ化合物と２−ク
ロロ−Ｐ−）ルイル駿との混合物を得え。この混合物を
、さらに精製することなく、次の段階に用い友。

参考例３ エチル２−ブロモメチル−４−クーロ−ベンゾニー　）
（Ｄ３） （Ｄ３） 四塩化炭素（ｓｏｗｔ）中の上述の反応（Ｄ２）の生成
物（３ｔ）及びＮ−プーモナクシンイイド（２，６５ｔ
）を３時間還流した。溶液を濾過し、希釈水酸化ナトリ
ウム及び水で洗つえ。溶媒を蒸発すると、生成物（３ｆ
、７！チ）を得、それを精製することなく次の段階に用
いえ。

参考例４ ２−ヒドロキシ−６−クロロ−トルエン（Ｄ４）Ｌ４４
＠＠　（２８０ｍｇ）　中ノ２−７”／−６−クロ四ト
ルエン（１４，１５ｔ）の溶液を氷冷し、水（２５ｍ）
中の亜硝酸ナトリウム（ｙ、１ｒ）の溶液に靜かに加え
友。室温で１５分後、反応混合物を２０分間還流した。

水蒸気蒸留するとＤ４（＆＠　Ｓ　Ｆ、　・口Ｓ）を得
え。

参考例５ 鵞−メト中シー６−りａｗトルエン（Ｄｉ）ＯＣＨ３（
ＤＩり アセトン（ｘｏｏ−）中の２−ヒドロキシ−６−り−−
トルエン（Ｄ４、＆６ｔ）の溶液を、硫酸ジメチル（Ｔ
、＠ｆ）及び炭酸カリウム（ｔａｒ）とともに、２４時
間攪拌した。１ｌＩＩｌｌＥを濾過し、溶媒を蒸発する
と、ｌ１ｌｌ物を得、それを溶離液として酢酸エチルを
用いるシリカゲルのクロマドグ２フイＫか妙ると％　Ｄ
５　（７ｔ、　　７１ｌＧ）を得え。

参考例６ ３−メトキシ−２−メチル安息香酸（Ｄ６）無水のテト
ラヒドロフラン（３Ｏ−）中の２−メトキク−６−クロ
ロトルエン（Ｄ５．７　ｒ）Ｏ溶液をマグネシウムぐず
（ｔｚｓｆ）及び沃素の結晶とともに２４時間窒素下で
還流した。溶液を冷却し、二酸化炭素を２時間溶液中に
吹き込んだ。

溶媒を蒸発させ、残渣を１０−炭酸ナトリウム溶液に溶
解し、希釈塩酸により酸性化し、酢酸エチルにより抽出
し九。溶媒を蒸発させると、結晶性固体（５−６ｆ、７
６チ）、融点１４５−７℃としてＤ６をイ→た。

参考例７ メチルー３−メトキシ−２−メチルベンゾエート（ＤＩ
） ＯＣＨＩ　　　　　　　（１）　７） 数滴の濃硫酸を含む無水のメタノール（２０ロー）中の
３−メトキシ−２−メチル安息香酸（ＤＩ、ｓ、ｔｔ）
の溶液を２４時間還流した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸
エチルに溶解し、１０チ炭酸ナトリウムにより洗い、溶
媒を蒸発すると、ＤＩ　＜ｓ、＜ｔ、８１％）を得た。

参考例８ メチル−２−ブロモメチル−３−メトキシベンゾ四塩化
炭素（５０ｍ）中の上述の反応（ＤＩ）の生成物（３ｆ
）及びＮ−プ四モサクシンインド（２，９Ｆ）を２４時
間還流した。溶液を濾過し、希釈水酸化す）　９ウム及
び水で洗つ九。＃Ｉ＃１を蒸発すると、生成物＜ｈｚｔ
、７４１Ｇ）を得、それは精製することなく次の段階に
用い丸。

参考例９ ３−ニトロ−６−シアノトルエン（Ｄ９）（Ｄ９） ３−ニトロ−６゛−アミノトルエン（１０ｆ）を、濃塩
酸（ｘｙ−）及び水（１７−）＋１り混合物に、加温し
つつ、溶解した。拠金物を急に冷し、氷（６０ｆ）を加
え、一度に水（！Ｏｓｇ）中Ｏ亜硝酸す）　ＩＪウム（
５ｆ）の溶液を加え九〇溶液を濾過し、７０℃で水（１
５０ｓｄ）中の硫酸鋼（２４ｔ）及びシアン化カリウム
（２＠　ｒ）の溶液に滴下し丸。反応混食物を１時間６
０℃に保ち、冷し、濾過しえ。固体を酢酸エチルで抽出
し、溶媒を蒸発すると、粗１１ＤＩ　（９，４Ｆ、　８
８％）　ヲ得、ツレは精製することな（ＤＩＯＫ転換さ
せえ。

参考例１０ ３−メチル−４−ニトロ安息香酸（］）１０）（１）１
０） ｉｓ＠硫酸（ｔｏｏｋ）中の３−二）Ｉ：１−ＩＩ　−
シアノトルエン（會、４　ｆ）　ｅ）ｆｌｌｊ液を１時
間還流し、冷却し、氷に注いだ。水溶液を酢酸エチルで
抽出し、溶媒を蒸発してＩｌ製物を得、それを溶離液と
して酢酸エチルを用いるシリカゲルのり四マトグツフイ
にかけて、Ｄｌｏ　（７Ｆ、６７１Ｇ）を得た。

参考例１１ エチル−２−メチル−４−二トロペンゾエート（Ｄｌｌ
） 数滴の濃硫酸を含むエタノール（２５０ｍｇ）中の２−
メチル−４−ニド−安息香酸（７Ｆ）０＃液を２４時間
還流した。

溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、１０−炭
酸ナトリウムで洗い、溶媒を蒸発すると、Ｄｌｌ　　（
ｓ、ｓｒ、５ｓ−）を得え。

参考例１２ エチル−２−ブ吐メチルー４−ニトロベンゾニー）（Ｄ
Ｉ２） （ＤＬｘ） 四塩化炭素（Ｓｏｄ）中の上述の反応（ＤＩｌ）Ｏ生成
物（ｔｉｆ）及びＮ−ブｐモナクシンインド（ｚｓｒ）
を５時間還流した。Ｓ波を濾過し、希釈水酸化す）９ウ
ム及び水で洗つ九。溶媒を蒸発すると、０１２　（４，
ｉｆ、１２ｊＧ）を得、それを精製することなくＤＩ　
ｍに転換した。

参考例１３ ５−ニトロ−！−（３７１−Ｎ　−（９−（４’　−フ
ルオロベンジル）−９−アザビシクロ（３，３゜１〕ノ
ニル）〕フタルイミジン（ＤＩ３）（ＤＩＳ） ３声−アンノー１ｌ−（４’−フルオロベンジル）−９
−アずビシクロ（ａ、Ｓ、ｔ）ノナン（ＬｌＦ）を）ル
エン（７１ｓｇ）中で還流シ、トルエン（！Ｓｓｇ）中
の上述の反応の生成物（Ｄｘｚ、２４ｒ）をｌｌｉ分か
けて加ええ。反応混合物を２時間還流し、冷却し、希釈
水酸化ナトリウム及び水により洗った。溶媒を蒸発し、
粗製物をエーテルで洗うと１）１３（五ＩＦ、８４　％
）を得、それを精製することなく次の段階に用いられた
。

参考例１４ ５−ニトロ−２−（３７１−Ｎ　−（ｉｌ−（４’　　
−メチルベンジル）−９−アザビシクロ（３，１，１）
ノニル）７タルインジン（ＤＩ４） （ＤＩ４） ３β−アミノ−５−（４’　　−メチルベンジル）−９
−アザビシクロ（ｓ　ａ　３　ｅ　Ｊ　）ノナンを用い
る以外は参考例１３に述べ九のと岡じや）方によ〉、化
合物１）１４、（ｙｔｌ）を得え。

参考例１！ ｌ−／ロロスルホ二ルー２−メチル安ＪＬ香酸ＣＩ０．
８ （ＤＩＢ） ２−メチル安息香酸（ｉＦ）をクロロスルホン酸（１３
ｍｇ）Ｋ一部ずつ加え、イアの間ｉｃ以下に混合物の温
度を保つ丸。反応混合物を次に５５℃に温め、そして冷
却し氷水に注く°前に２時間この温度に保った。沈でん
した生成物を濾過し、減圧下乾燥すると、ＤＩＳ１（Ｉ
Ｆ）を得、それをＤＩ６に直ちに転換した。

参考例１６ ２−メチル−５−ジメチルアミノスルホニル安ＪＬ香酸
（ＤＩ６） （ＤＩ＠） ５−クロルスルホニル−２−メチル安ＫＴＩ駿（ＤＩ　
５　、　ｔｓ、ｔ）を少量ずつ３３１Ｇジメチルアミン
（２０ｓｄ）の冷却した溶液に加え、得られえ溶液を１
晩放置した。５Ｎ塩酸による酸性化すると、沈でん物を
得、それを濾過、水洗しそして減圧下水酸化カリウムで
乾燥すると、ａｔｓ（ｉｔｓｆ、７３％）融点１８０−
１８２℃を得九。・参考例１７ エチル２−メチル−５−ジメチルアミノスルホニルベン
ゾエート（Ｄｌ７） ２−メチル−５−ジメチルアミノスルホニル安息香酸（
ｐｌ＠、５Ｆ）及び塩化チオニル（２５ｍ）の拠金物を
、過りｌＯ塩化チオニルを減圧で除去する前に、１時間
量流下加熱した。

エタノール性塩化水素（３０ｍｇ）を残液に加え、反応
混合物を、水に注ぐ前に、１晩室温で攪拌し丸。形成し
た沈でん物を濾過し、減圧乾燥すると、Ｄｌｙ　（ｓｒ
、ｓａｇ）、融点８７−９０℃を得た０ 参考例１７ エチル２−ブロモメチル−５−ジ）ｆルアミノスルホニ
ルベンゾニー）（Ｄｌ８） Ｎ−プロモサクシンインド（１，１１７Ｆ）及び２．２
Ｉ　　ビスアずイソブチロニトリル（２０１１Ｆ）ヲ、
四塩化炭素（３０ｓｄ）中のエチル２〜メチル−５−シ
メチルアイノスルホニルペンゾエー）　（Ｄｌ　７　、
３　Ｆ）の溶液に加え、混合物を１５時間還流下加熱し
た。

反応混合物を、水洗する鍵に塩化メチレンにょシ希釈し
、有機炉を乾燥し、濾過し、減圧蒸発すると、Ｄｌ８及
び未反応Ｄ１７のｌ：１混合物（五９６ｔ）を得た。こ
の拠金物を精製することなく用いた。

実施例１ 〔３β−Ｎ−（９−（４’−メチルベンジル）−９−ア
ザピシクＯ（３，３，１）ノニル〕７タルイミジン（Ｅ
ｌ） （Ｅｌ） ３−−Ｎ−（９−（４’　　−メチルベンジル）−９−
アザビシクロ（１，３１１）ノ二ルフタルイｔド（ＬＯ
ｆ）を酢酸（ｌｏｅ）に溶解した。錫（ａｙｓｒ）を加
え、混合物を氷で冷し丸。製塩＠（ｔＳＶ）を滴下し、
反応混合物を１６時間還流した。溶液を蒸発乾固させ、
残渣を希塩酸に溶解し、炭酸カリウムによシアルカル性
にし、ジクロロメタンによシ抽出した。溶媒を蒸発させ
ると、粗製物を得、溶離筐として酢酸エチル／ベトール
を用いるシリカゲルのり四マドグラフィＫかけて生成物
（αｚｒ、ｚｓ＊）、融点８９−９１℃を得九。

実施例２ ５−りｏ　ａ　−２−（３ｆｉ　　Ｎ　　（９（”−メ
チルベンジル）−９−アザビシクロ（３，３，１）ノニ
ル〕７タルイ建ジン（Ｅ２） （Ｅ２） ３β−アミノ−ｅ−（４’−メチルベンジル）−９−ア
ザビシクロ（３、３、１）ノナン（２ｔ）をトルエン（
ｓｏ−ｇ）中で還流し、そしてトルエン（ｘｓｙ）中の
上述の反応の生成物（０３）（ａｙ）を１５分さけて加
え九。反応混合物を１時間還流し、冷却し、希水酸化ナ
トリウム及び水で洗った。溶媒を蒸発すると粗製物を得
、それを溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルの
り關マドグラフィにかけて所望の生成物を得た。酢酸エ
チルの再結晶をすると、精製物（［１８１Ｆ、２０％）
、融点１７６−８℃を得九。

実施例３ ５−クロロ−２−〔３β−Ｎ　−（９−（４’　　−フ
ルオロベンジル）−９−アザビシクロ（３，３”ｌ’ｒ
”フタルイミジン（Ｅ３） （Ｅ３） ３−一アミノ−９−（４’−フルオロベンジル）−９−
７ザビシクロ（３，３，１）−ノナンを用いる以外は実
施例１に記載さｉ＋のと同じゃり方によシ、化合物（Ｅ
３）（２４％）、融点２１０−２℃を得た。

実ＩＩ／ｌＡ１１４ ４−メトキシ−２−（３β−Ｎ−（９−（４’−フルオ
ロベンジル）−９−アザビシクロ（３，３゜ｌ）ノニル
）〕−７タルイミジン（Ｅ４）３ｐ−ア建ノー９−（４
’−フルオロベンジル）−９−アずビシクロ（ａ、ａ、
１）ノナン（１，４ｒ）をトルエン（ＩＳＯｓｍ）中で
遺流し、トルエン（ｌＳ−）中の上述の反応からの生成
物Ｄｉｌ（ＩＪｒ）ｔ−１ｓ分か妙て加えた。反応混合
物を１時間還流し、冷却し、希水酸化す）　ＩＪウム及
び水で洗った。溶媒を蒸発して粗製物を得、それを溶離
液として酢酸エチルを用いるシリカゲルのりｐマドグラ
フィにかけて、所望の生成物を得九。酢酸エチルからの
再結晶により、Ｅ４（αｙｒ、１ｔｌ）、融点１８ｇ−
８℃を得九。

実施例５ ５−アミノ−２−（ｓ　ｐ−Ｎ　−（ｓ　−（４’　　
−フルオロベンジル）−９−アスヒシ／”（ｓｏｓ２、
！〕ノニル）〕フタルイミジン（Ｅ５）（ｇｓ） エタノール（１００ｍｇ）中の上述の反応（Ｄ１３）か
らの生成物（ｔｓｒ）を２ネーニツケル触媒の存在下水
素化した。溶液を濾過し、溶媒を蒸発して粗製物を得、
それを溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルのク
ロマトグラフィにかけて、所望の生成物を得た。酢酸エ
チルからの再結晶によ）、精製物（ａ４Ｆ、２９％）、
融点２３１−３℃を得え。

実施例６ Ｓ−アミノ−２−（ｉ　ｐ−Ｎ　−（９−（４’　−メ
チルベンジル）−ラーアザビシクロ（３，３，１）ノニ
ル）〕ツフタルイミジンＥ６） （Ｅ６） エタノール（２１ＳＯｓｇ）中の上述の反応（Ｄ１４）
からの生成物（４ｔ）をラネーニッケル触媒の存在下で
水嵩化しえ。溶液を濾過し、溶媒を蒸発すると粗製物を
得、それを溶−液として酢酸エチルを用いるシリカゲル
のクロマトグラフィにかけて所望の生成物を得九〇酢酸
エチルからの再結晶によ抄Ｅ６　（２，７Ｆ１７２％）
、融点２２９−３１℃を得た。

実施例７ ５−アセチルアミノ−２−（３ｐ−Ｎ−（１（４’−メ
チルベンジル）−９−アブビシクロ［Ｓ、Ｓ。

ｌ］ノニル）〕７タルインジン（Ｅ７）（Ｅｌ） エタノール（５０ｓｇ）中の上述の反応（Ｅｌ）からの
生成物（１ｔ）を、過剰の無水酢酸とともに２４時間室
温で攪拌した。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、希水酸化ナトリウム溶液で洗い、溶媒を蒸発すると
ＫＶ　（ｕ７Ｆ、６５１Ｇ）を得た。

実施例８ ４−クロロ−及び６−クロａ−５−アミノ−２−（３ｐ
　−Ｎ　−（１＋、　（４１−メチルベンジル）−９−
７ずビシクロ（３，３，１）ノニル）】７タルイミジン
（Ｅｓ） （Ｅｌ） 上述の反応（Ｅ７）からの生成物（（Ｌ７Ｆ）を氷酢酸
（ｔＳ−）に溶解し、氷酢酸中の１轟量の塩素を加えた
。溶液を４時間室温で攪拌し、溶媒を蒸発し、残渣をエ
タノール（２１５ｍ）及び濃塩酸（Ｓ−）中で２４時間
還流しえ。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エテルＥｌｌ解し
、１０−炭酸カリウム溶液及び水で洗った。Ｓ厳を蒸発
させると粗製物を得、溶離液として呻酸エチルを用いる
シリカゲル０／Ｒマトグ２フイにかけて、４−クロロ−
及び６−クロロ−５−アンノー２−〔３β−Ｎ−（ノー
（４′　　−メチルベンジル）−９−アブビシクロ（３
，３，１）ノニル）〕７タルイミジンの２：１混合物と
してＥｓ　（（Ｌ３　ｔ、４３％）　を得たＯ 実施例９ ６−シｌチルアミノスルホニル−２−Ｎ−（３／−（８
−ベンジル−８−７ザビシクロ（３，２゜１〕オクチル
）〕７タルイミジン（Ｅｓ）（Ｅ書） ３−−アミノ−８−ベンジル−＄−アザビシクａ（３，
２，１）＃り）ｙ（ａｓｔ）及び＄１ＤＩＩＩ（１゜Ｏ
ｆ）をトルエンに溶かし、Ｉｓ時間還流下加熱した。

混合物を冷却し、水酸化ナトリウム溶液で洗い、乾燥し
、蒸発させると、油を得、それをカラムクロマトグラフ
ィ（シリカ、酢酸エチル）にょ）精製して、Ｅｓ　（ａ
、ａｔ、ＧＯｌ）、融点２０６−２０７℃を得友。

薬理学上のデータ 下記の表の結果は、標準テストである、マウスにおける
アポモルフイン誘導の登はんの抑制によシ示される、本
化合物の抗精神病活性を示す。

マウスにおけるアポモルフイン誘導登はんの抑制テスト
ＵＸＰｒｏｔａｉｇ、Ｐ、Ｃｏｎ５ｔａｎｔｉｎ。

Ｊ及びＳｃｈｗａｒｔｚ　Ｊ、Ｃ，（１９７６）　。

ＰｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａａｏＩｏｇｙ、ｉｌｌ　、　
１−　ｓに述べられているものを基礎にした。

マウスにアポモルフイン′ｆｒ１■／塾与え、次に閉鎖
され良環境例えばワイヤー、ケージに入れると、マウス
壁を登はんするのが見られる。この行動祉、中隔儒座核
のシナプス後のドーパミン（Ｄ。

Ａ、）受容体の刺戟の結果と思われる。アポモルフイン
誘導登はんの抑制Ｌ１それ故、中隔側座核におけるシナ
プス後のり、Ａ、受答体の閉塞のしるしである。

１０匹のオスＣＩ）１マウスのグループ（体重２５〜３
０ｔ）を、最大下の投与量のアボモル７イン（ｌｑ／Ｉ
＆）の皮下投与前に、適当な時間間隔で、テスト化合物
又は媒体の異った量を経口的に投与した。アポモルフイ
ンの注射直後に、マウスをワイヤー「登はんケージ」に
入れ、各マウスを、アポモルフインの１０及び２０分後
の登はん行動を算えた。

ケージ床上に４肢＝０ ケージ壁土に前肢＝１ ケージ壁土に４肢；２ 全スコアを各グループのマウスについて計算し、登はん
の抑制−として示し喪。

アポモルフインの全スコア ＥＤＳｏ及び信頼限界をＬｔｔａｈ７ｔｓｌａ及びＷｉ
ｆｉｃｏｘｏｎのや多方に従って求め、ＥＤ　５０はア
ポモルフイン銹導の登はんをｓｏｂ抑制する投与量であ
る。

表は、投与仮半時間の５０−抑制のための投与量を示す
。

化合物　ム　　　　　Ｅ　Ｄ　５　Ｇ　（ｑ／′Ｋｐ）
Ｅ　１　　　　　　　　　　　　　　１．ＩＦ５　　　
　　　　　　　　　　　　α５Ｅ　３　　　　　　　　
　　　　　　　１．２Ｅ　４　　　　　１０　ｓｙ／Ｔ
ＩＰ”’Ｃ６５−抑制Ｅ５　　　　　　　　　　　　　
　　α６Ｅ６　　　　　　　　　　　　　　　α３Ｅ　
８　　　　　　　　　　　　　　　０．５Ｅ９　　　　
　　　　　　　五〇（皮下投与）毒性 上述のテスト中には、毒性は見られなかった。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他１名 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ
　３１／４６　　　ＡＡＨ６６７５−４ＣＡ　Ａ　Ｎ　
　　　　６６７５−４　ＣＡＣＬ　　　　　６６７５−
４Ｃ ＡＣＰ　　　　　６６７５−４Ｃ Ａ　Ｅ　Ｄ　　　　　６６７５−４　Ｃ昭和ｆ８年ゲ　
月７７１（ 特許庁玉官　殿 １、事件の表示 り弄　願昭ダＳ−第ｆダＦ？ユ６　号 １１人鞠 ３、補正をする者 事件との関係　田／を受入

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ） 【九だし、式中Ｂｔ及び凰蕃は岡−又は異１ｋ）そして
   水素、７％Ｗゲン、０７１％Ｃ１−４７ｋｄｌｋ、Ｃ看
   −νアシル、Ｃｌ−１アジルア電ノ、叉は１箇又Ｉ／ｉ
   ２　ｆｌＭｏ　Ｃ１−４ｙル＊ｓｙ、ｃｓ−拳ｙり關ア
   ル中に１Ｃト・シクロアルキルＣ１−４７に中ル、７エ
   エル又はフェニルＣ１−４アル中＃（えだし、そのどち
   らのフェニル部分も１−箇又はそれ以上のハ■グン、ト
   リフルオロメチル、Ｃ１−７にスキシ又紘具ト一によ）
   置ａＳれて−てもよい）Ｋよ）置換されて−てもよ−又
   はＣ４−１ｍ菅メチレン、Ｃｌ−４７にキルスにネエｅ
   、（ｔ−ｉアルキルスルフィニル、Ｃ１−蟲アにツ中シ
   、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４７、ルコキｙ　（：
   　＊　−ｂアルキルチオによ〉Ｎ−置換されていてもｔ
   よ一アζ〕、アζノカルボエル叉はアζノスルホエル、
   又ハＣ１−４アル中ルスルホエル、Ｃｌ−６アル中ルス
   ルフイニル、Ｃｌ−５アル３會シ、Ｃｌ−４アＪｋｐｄ
   ｆルチオ、Ｃ１−４アルコキシＣ啼−６アルキルチオ、
   ヒトー命り又はニドｐで番るか、又は置型及びｍｓａ−
   ｍｉｃｅってメチレンジオ中シ叉はエチレンジオキシで
   島）、Ｒ４＃１Ｃ１−Ｆアル４ｆＪｋｙ又は−（Ｃ１１
   重）　ｓｌｉ　（えだし、−は＠　Ｍｊｌｉ　２　”ｔ
   ”番）、翼６はＣ１−・シクロアルキルであｈ）又は−
   （ＣＩＯｓ）　ｔｌｙ　（＊、ｆし、ｔは１又は＝で参
   り、ｌｌｙ＆ｉ（：　彎−ａアルキル、Ｃｌ−４フルコ
   キｙ、ト９ツルオーメチに１＾−ダンｌびエト−から遥
   ばれた１箇叉は３箇Ｏ置換基によ）置換されていてもよ
   いフェニル又ハベンジル、又紘カルボ中シ、エステｋ　
   ４ｋｈ　ＩＩ　ｓｐ　ｄｉ　命Ｖ　、　Ｃ１−ａアル；
   キシ、又紘ヒドロキシ、Ｃｌ−４フルコ中シ、生体内で
   加水分解されうるアシルオ今シ、カルゼキシ、又はエス
   テル化カルボ＋ｙによ）置換されてもよいＣｔ−ａアル
   キル、又はチェニルである）であ）、ν及びｑｄ儒々Ｋ
   Ｏ乃至８であり　、ｒ　Ｆｉ＊又紘２である〕て示され
   る化合物又はそのＩｌｌ上上容しうる塩及び／又は溶媒
   化物及び／又はＮ−オキシド。 偵）式（ＩＶ） （丸だし、式中Ｈ４紘水嵩、バーダン又はア々）であ６
   、Ｈ４Ｆ１水嵩又はバーダンである）で示される化合物
   である特許請求の範囲第（１）項の化金物。 （３）式（■） 〔ただし、式中Ｒ：は−（ＣＨｚ）　ｔＲ；　　（ただ
   し、ｔはｌ又は２であシ、幻は特許請求の範囲第（ＩＪ
   項で規定した置換されていてもよいフェニルである）又
   は２−チェニルメチルでｓｎ、Ｒ；　及びＲ；は特許請
   求の範囲嬉傭）で規定し九通りである〕で示される特許
   請求の範囲第（１）又社（荀填記載の化合物。 ４４）Ｒ；　が水嵩、臭素、塩素又はアミノであＪ）、
   Ｒ４が水嵩である特許請求の範■ｊＩ　（１）〜（３）
   項のいずれか１項記載Ｏ化合物。 １）Ｒ；　がアミノであＪｙ、Ｒ；が塩素である特許請
   求ａＩＩｓ第（１）〜０）項の−ずれか１項記載の化合
   物。 （呻翼４　又ＩＩｉ翼、がベンジル、４−メチルベンジ
   ル、４−フルオロベンジル又は４−クロロベンジルであ
   る特許請求の範囲第（１）〜（荀項Ｑいずれか１項記載
   の化合物。 （７）〔３β−Ｎ−（９−（４’−メチルベンジル）−
   ９−アザビシクａ（ｓ、ｓ、ｔ）ノニル）〕７タルイ電
   ジン、 ５−クロロ−２−〔３β−Ｎ−（１１−（４’−メチル
   ベンジル）−９−アザビシクロ（ａ　、　ｓ　、　ｔ）
   ノニル）〕フタルインジン、 ５−クロロ−２−（３Ｊ−Ｎ−（９−（４’−フルオロ
   ベンジル）−９−７ずビシクａ（ｓ、ａ、ｔ）ノニル）
   〕フタルイズジン、 ５−アミノ−２−（３ＪＩ−Ｎ−（９−４’−フルオロ
   ベンジル）　　−９−アずビシクー（ａ　ｅ　３ｔ　ｔ
   ）ノニル）〕フタルイ建ジン、 ５−アミノ−２−（３ｐ−Ｎ−（ｓ−（＋’−メチルベ
   ンジル）−９−７ザビシクロ（ｓ　、　ｓ　、　ｔ）ノ
   ニル）〕７タルイミジン、又は ６−クロロ−５−アミノ−２−ＣＮｐ−Ｎ−（會−（Ｃ
   −メチルベンジル）−９−アずビ７り四（ｓ　ｅ　ｓ　
   、１　）ノニル）〕フタルイ之ジンである特許請求の範
   囲第（１）項記載の化金物０（畠）式　　（ｎ） （えだし、式中ＸはＨであｊｌＹはＨであるか又紘Ｘ及
   びＹは一緒になってオキソ基を形成し、Ｑｌ及びＱ霊は
   個々Ｋ１１−基であるか又紘ともＫＯであ）、８は０又
   紘１であυ、Ｒ２及びＲ３は特許謔京ＯＳＳ嬉（１）項
   で規定し九通）である）で示され為化合物と式＜ＸＩ） （■） （九だし、式中８４、ｐ％ｑは特許請求の範ＩＩ　ＩＩ
   　（１）項で規定した通りである）で示される化合物と
   を反応させ、次に必ＷＫ応じてＸ及びＹがオキソ基のと
   きＸ及びＹをと−に水嵩Ｋ１１元してもよく、そしても
   し望むか又は必１！ならば形成されえ化合物のＲ２又は
   Ｒ１を個々に他のＲｕ又はＲｓＫ転換してもよ＜、Ｒ１
   −が水素のとき他のＲ４Ｋ転換してもよく、そして式（
   Ｉ）０得られえ化合物の製薬上許容しうる塩を形成して
   もよい、特許請求の範囲第（１７〜（？）項のいずれか
   １項記載０化合物の製法。 （−）特許請求の範ＩＮ　ＩＩ　（１）〜（７）項のい
   ずれか１項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩と
   ＩＩＪＩ上許容しうる担体とによ）成る製薬組成物。