SE460418B - Derivat av 3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-ol, foerfarande foer framstaellning av detta, farmaceutiska komposition och en mellanprodukt - Google Patents

Derivat av 3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-ol, foerfarande foer framstaellning av detta, farmaceutiska komposition och en mellanprodukt

Info

Publication number
SE460418B
SE460418B SE8406046A SE8406046A SE460418B SE 460418 B SE460418 B SE 460418B SE 8406046 A SE8406046 A SE 8406046A SE 8406046 A SE8406046 A SE 8406046A SE 460418 B SE460418 B SE 460418B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
group
general formula
formula
azabicyclo
hydroxy group
Prior art date
Application number
SE8406046A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8406046D0 (sv
SE8406046L (sv
Inventor
K Nador
G Kraiss
M Fellinoisz
E Karpati
L Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Publication of SE8406046D0 publication Critical patent/SE8406046D0/sv
Publication of SE8406046L publication Critical patent/SE8406046L/sv
Publication of SE460418B publication Critical patent/SE460418B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22Bridged ring systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4§_0_4180 2 grupp eller en cinnamylgrupp, som eventuellt är substituerad med en halogenatom eller C1_4-alk- oxigrupper eller är en benshydryl- eller en 1,1- -difenylhydroximetylgrupp eller är en heterocyk- lisk substituent, som är vald från den grupp som består av tenyl, 9-xantenyl- eller 3-indolyl- _-(C1_3-alkyl)-grupper, liksom stereoisomererna och de farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalterna därav. Uppfinningen avser även ett för- farande för framställning av de nya föreningarna.
De nya föreningarna med den allmänna formeln (I) kan särskil- jas från de inom tekniken kända föreningarna både genom di- alkylamino- eller N-alkyl~N~bensylaminogruppen i position 6 i skelettet och genom föreningarnas utomordentliga anti- arytmiska aktivitet.
Inom tekniken kända azabicyklo[3.3.1]nonaner uppvisar en he- terocyklisk eller N-(monobutylamino)-substituent i position 6 och uppvisar en helt annan effekt, om de över huvud taget uppvisar någon. Strukturundersökningar av 6-(N-butylamino)- -azabicyklononaner rapporteras av A.@. Britten och J. O'Sul- livan fbhem. and Ind. lå, 336 (1972)] utan att någonting nämnes om föreningarnas användbarhet. 6-heterocykel-azabi- cyklo-nonaner med analgetiska och antipyretiska verkningar beskrives i den icke granskade japanska patentansökningen 42-25896 och med hypoglycemisk och CNS-stimulerande aktivi- tet i franska patentskriften 1 557 671.
Det har visat sig att om ett tetrahydropyridinderivat med den allmänna formeln (V) (V) N: b) w 460 418 P ' 3 omsättes med akrolein pà i och för sig känt sätt, så er- hålles en ny 9-on-förening med den allmänna formeln (IV) (IV) i ovan angivna formler har R1, R2 och R3 ovan angivna be- tydelser. Den erhållna föreningen med den allmänna formeln (IV) underkastas därefter reduktion för erhållande av en ny 9-ol-förening med den allmänna formeln (I), vari R4 beteck- nar en hydroxigrupp och R1, H2 och R3 har ovan angivna bety- delse.
Den på så sätt erhållna 9-ol-föreningen kan därefter föret- ras genom användning av ett företringsmedel med den allmän- na formeln (III) R5-x (III) eller förestras med en karboxylsyra med den allmänna formeln (II) eller ett reaktivt derivat därav med acyleringsförmàga R6-coon (rr) för erhållande av ytterligare nya föreningar med den all- .. . 4 U n u . , manna formeln (I), vari R ar en foretrad eller forestrea hydroxigrupp av ovan definierat slag. I den allmänna for- meln (II) har H6 och i den allmänna formeln (III) har RS ovan angivna betydelser och X avser en halogenatom.
Ut ångsmeterialen med den allmänna formeln (V) är nya, med 2 3 R och R är väteatomer och kan :S 13 (L LQ gl! á ID NJ ZU 'i LL (D H1 ä» y . 2-1 (I.
SU" P1 -J 460, 418a 4 (VII) vari R2 och R3 har ovan angivna betydelser, med ett piperid- onderivat med den allmänna formeln (VI) 1 (vn vari R1 har ovan angivna betydelse. En detaljerad redogö- relse för framställningen av utgångsmaterialen ges i ut- föringsexemplen nedan.
De nya föreningarna med den allmänna formeln (I) är farma- ceutiskt aktiva och är primärt användbara vid behandling av hjärtrytmrubbningar. Den antiarytmiska effekten har pro- vats på Wistar-råttor. Djuren erhöll först akonitin intra- venöst för framkallande av rubbningar i hjärtrytmen /M. Fe- kete och J. Borsy: Med. Exp. Basel, 10, 93 (1964)] och erhöll därefter test-(eller referens)-föreningen intrave- nöst- Referensföreningen var lidokain. Den dos som krävdes för att återställa rytmen i 50 % av fallen (ED50 mg/kg) be- stämêes.
Akuta toxiciteter bestämdes på möss intravenöst och den dos som orsakade 50 % mortalitet bestämdes både för testfören- ingarna och för referensföreningen (lidokain).
Resultaten anges i följande tabell, där även LD50/ED50-in- dex liksom indexförhållandet (index för testföreningenzindex för lidokain) återges.
Lu m e' 5 460 418 Föreningens mg/kg LDSOIEDSO Indexe nummer ED50 LDSO in¿ex förhall.
Lidokain 7,7 25,1 3,26 1 1528 (exempel 16) 0,68 1529 (exempel 17c) 0,15 35,2 234,0 71,8 1530 (exempel 17d) 1531 (exempel 17f) 1533 (exempel 10) 1534 (exempel 11c) 1535 (exempel 11b) 1536 (exempel 11a) 1537 (exempel lld) __.
~ G) ~ ~ ~ g g g. _» 5) ...n _: ...n ~ ~ ~ ~|> l\) CJ æ U1 -l eb G 1539 (exempel 11f) , 5 64,0 256,0 78,5 1540 (exempel 12) , 1541 (exempel 22, ögxßß-isomer) 3,5 1542 (exempel 18) 0,43 21,7 50,5 15,5 1543 (exempel 19) 0,6 1544 (exempel 13) 1,4 1545 (exempel 14) 1,8 1547 (exempel 23, éa/ßß-isomer) 0,71 36,3 51,1 15,7 1548 (exempel llg) 2,5 1641 fxxempel 17m) 0,55 1642 (exempel 17i) 0,5 1643 (exempel 17j) 1,2 1644 (exempel 17k) 1,4 1645 (exempel 171) 1,2 1648 (exempel 17m) 1,0 1658 (exempel 21a) 2,3 1797 (exempel 17g) 0,45 1799 (exempel 17a) 1,1 1800 (exempel 17b) 0,75 1801 (exempel 17e) 0,2 1840 (exempel 21b) 0,95 460 41-8- a LN Uï Vid oral administrering var de nya föreningarna även aktiva vid akonitinarytmimodellen. Speciellt uppvisade testfören- ingen nr. 1529 pâ Wistar-råttor en förlängd antiarytmisk effekt i en peroral dos om 20 mg/kg.
De nya föreningarna med den allmänna formeln (I) uppvisade även anmärkningsvärda lokalanestetiska verkningar pà ischi- asnerv som hade isolerats från groda. I detta avseende var testföreningen nr. 1542 fyra gånger effektivare än lidokain och till och med föreningen nr. 1539, som var den minst ef- fektiva, var lika aktiv som lidokain.
De nya föreningarna har icke någon beta-receptorblockerande verkan. Den lokalanestetiska verkansmekanismen hos förening- arna med den allmänna formeln (I) innebär att de påverkar vissa'elektrofysiologiska parametrar hos hjärtat. Så exem- pelvis kunde en ökning av konduktionstiden och den refrak- tära perioden konstateras pâ hjärta, som hade isolerats från marsvin; Vid dessa prövningar var samtliga testfören- ingar överlägsna quinidin och föreningen nr. 1542 var ca. fem gånger aktivare än quinidin.
Den beräknade terapeutiska dosen av de nya föreningarna vid klinisk behandling är ca. 0,5 - 1,0 mg/kg vid intravenös och mg/kg vid oral administrering.
Uppfinningen tillhandahåller även ett förfarande för fram- ställning av de nya föreningarna med den allmänna formeln (I), vari RT, R2, R3 och R4, och vid definitionen av R4 sub- 6 har ovan angivna betydelser, liksom _ 5 stituenterna R och R stereoisomererna och de farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalterna därav, varvid man aï) omsätter ett tetrahydropyridinderivat med den allmänna . . 1 2 3 _ _ formeln (V), vari R , R och R har ovan angivna betydelser, med akrolein för erhållande av en blandning av 6C(- och 6ß- -isomererna av det nya azabicyklononan-9-on-derivatet med w 1 460 418 1 den allmänna formeln (IV), vari R1, R2 och R3 har ovan an- givna betydelser, varefter den erhållna blandningen even- tuellt uppspjälkas i de individuella isomererna och/eller underkastas reduktion för erhållande av den isomera alko- holen eller alkoholerna med den allmänna formeln (I), där 1, R2 och R3 har ovan angivna R4 är en hydroxigrupp och R betydelser, och alkoholen eller alkoholerna eventuellt ef- ter separation uppspjälkas i de individuella isomererna eller, om så önskas, den erhållna blandningen omsättes med ett företringsmedel med den allmänna formeln (III), vari R5 har ovan angivna betydelse och X är en halogen, för erhål- lande av en förening med den allmänna formeln (I), där R4 är en företrad hydroxigrupp med formeln -OR5 och R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, eller med en karboxylsyra med den allmänna formeln (II) eller ett reaktivt derivat därav med acyleringsförmâga, vari R6 har ovan angivna bety- delse, för erhållande av en förening med den allmänna for- meln (I), där R1, R2 R4 är en förestrad hydroxigrupp med formeln -OOCR5, och nâ- 3 . och R har ovan angivna betydelser och gon av föreningarna med den allmänna formeln (I) eventuellt uppspjälkas i de individuella isomererna och, om så önskas, omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt eller att man az) underkastar ett nytt azabicyklononan-9-on-derivat med 1, R2 och R3 den allmänna formeln (IV), vari R har ovan an- givna betydelser, eller en isomer därav reduktion för erhål- lande av den isomera alkoholen eller alkoholerna med den all- männa formeln (I), vari R4 är en hydroxigrupp och 31, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, varefter alkoholen eller alkoholerna eventuellt efter uppspjälkning i de individuel- la isomererna isoleras eller, om så önskas, omsättes med ezt företrlngsmedel med den allmänna formeln (III), där RS har ovan.angivna betydelse och X är halogen, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 är en H . . 5 _ . cretrad hydroxigrupp med formeln -OR , eller med en karr- H1 oxylsyra med den allmänna formeln (II) eller ett reaktivt . .. . H . _ 6 _ derivat darav med acylcringsformaga, vari R har ovan angiv- TS h) C) 468-418 s na betydelse, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (I), där R4 är en förestrad hydroxigrupp med for- meln -OOCR6 och någon av föreningarna med den allmänna for- meln (I) eventuellt uppspjälkas i de individuella isomerer- na och, om så önskas, omvandlas till ett farmaceutiskt god- tagbart syraadditionssalt eller att man a3) omsätter en ny alkohol med den allmänna formeln (I), vari R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser och R4 är en hydroxigrupp, med ett företningsmedel med den allmänna for- meln (III), vari Rs har ovan angivna betydelse och X är en halogen, för erhållande av en förening med den allmänna for- meln (I), där R4 är en företrad hydroxigrupp med formeln -OR5, eller med en karboxylsyra med den allmänna formeln (II) eller ett reaktivt derivat därav med acyleringsförmàga, vari R6 har ovan angivna betydelse, för erhållande av en för- ening med den allmänna formeln (I), vari R4 ar en förestrad hydroxigrupp med formeln -OOCR6 och någon av föreningarna med den allmänna formeln (I) eventuellt uppspjälkas i de in- dividuella isomererna och, om så önskas, omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.
Enligt uppfinningen är utgângsföreningen ett tetrahydropyri- dinderivat (enamin) med den allmänna formeln (V), som kan framställas genom omsättning av en amin med formeln (VII) med ett piperidonderivat med formeln (VI) på i och för sig känt sätt. För att erhålla bättre utbyten bör det vatten som bildas vid reaktionen avlägsnas, antingen med hjälp av ett vattenbindande medel, företrädesvis med en molekylsikt (exempelvis zeolit såsom Klinosorb-4), eller genom azeotro- pisk destillation, som eventuellt utföres i närvaro av en ka- talysator, exempelvis p-toluensulfonsyra.
Enligt uppfinningen omsättes i det första reaktionssteget en enamin med den allmänna formeln (V) med akrolein för er- hållande av en ny azabicyklo[É.3.1]nonan-9-en meâ den all- männa formeln (IV_. I position 6 i den erhållna föreningen 460 418 w KO R1 kan substituenten -N ha K- eller fiëkonfiguration.
R2 Denna isomera blandning uppspjälkas, om så önskas, i de in- dividuella isomererna eller blandningen som sådan användes för framställning av föreningarna med den allmänna formeln (I). Sistnämnda lösning föredrages. Om man skall separera 9-on-isomererna är gaskromatografi lämpligt för detta ända- mål. M-isomeren har den kortare retentionstiden och utgör huvuddelen (ca 70 - 80 %) av blandningen. Enligt uppfinning- en reduceras i det andra Ieäktionssteget 6 aë och/eller 63 - -isomeren eller -isomererna med den allmänna formeln (IV).
Reduktionen kan utföras genom katalytisk hydrering eller ge- nom användning av ett metallalkoholat eller en komplex me- tallhydrid i närvaro av ett organiskt lösningsmedel. När det gäller katalytisk hydrering kan man som katalysator använda en platinametall på en bärare, Raney-nickel eller platinaox- id i en alkohol. Det föredragna metallalkoholatet är alumi- niumisopropylat i isopropanol, de föredragna komplexa metall- hydriderna är alkalimetallborhydrider eller natrium-dihydro- -bis(2-metoxietoxi)aluminat i ett icke-protiskt lösningsme- del.
Nä: en blandning av 6 formeln (I) reduceras resulterar reduktionen i en blandning av fyra isomera alkoholer, vilka visas med de allmänna form- lerna (Ia), (Ib), (Ic) och (Id) nedan.
(Ia) ' 3 460418 o w (nå) (m fi: Rj _ 19/ ï¿H nl. lm-c~u s Den isomer vari hycïroxigruppen (eller -Rq-gruppen) i position 9 är belägen på samma sida som den disubstituerade aminogrup- pen i position 6 benämnas 9 d-isomer, medan den isomer vari hydroxigruppen (eller -R4-gruppen) i position 9 är belägen på motsatta sidan av den disubstituerade aminogruppen po- sition 6 benämnes 9ß -isoiner. Således motsvarar formeln (Ia) GOLEJCK-isomeren, formeln (Ib) motsvarar êßfiß-fisomeren, formel (Ic) motsvarar 618,9 Q-isomeren och formeln (Id) mot- svarar f", LY , 9 ,f3 -isomerem Lu (II 11 460 418 w Bestämningen av förhållandet mellan de individuella isomerer- na i den isomera blandningen kan exempelvis framställas ge- nom gaskromatografi på adsorbermedlet Carbowax 20M, som har förbehandlats med en 2%-ig vattenlösning av kaliumhydroxid.
Ca. 70 % av blandningen visade 962-konfiguration, där mäng- den 6¿X,9cr-isomer övervägde. Resterande 30 % tillskrevs 9¿3- -strukturen, där endast en försumbar mängd uppvisade 6,6,9ß-_ ~ och huvuddelen uppvisade 66¥,9,ß-konfiguration.
Ett möjligt sätt att separera isomererna innebär kristallisa- tion ur ett lämpligt icke-protiskt lösningsmedel, företrä- desvis ur diisopropyleter. Vid kylning utfaller det mesta av 6|w,9 K-isomerkristallerna och dessa kan eventuellt renas genom omkristallisation. Den moderlut eller moderlutar som erhålles vid kristallisationen eller omkristallisationen un- derkastas därefter fraktionerad destillation, där 6ß ,9a'- -isomeren avdestillerar. Återstoden utgöres av en 1:1-bland- ning av 6 ä,9 M- och 6 a,9;9-isomererna och en försumbar mängd av 6 ß,9;3-isomeren. Av dessa bildar 6 a39¿3-komponen- ten kloroform selektivt ester med karboxylsyraklorider, fö- reträdesvis med bensoylklorid, 4-nitrobensylklorid, xanten- -9-karbonylklorid eller liknande. Den på så sätt erhållna estern motsvarar en förening med den allmänna formeln (l), vari R4 är en förestrad hydroxigrupp med formeln -OOCR6.
Den isoleras eller, om så önskas, âteromvandlas till den lämpliga rena 6cz,9/3~olen, som, om så önskas, omvandlas till en annan ester med den allmänna formeln (I).
Ett föredraget sätt att separera 9-ol-isomererna baserar sig på det faktum att 5 aQ9cX-ol-isomeren icke bildar ester med 9-nitrobensoylklorid eller liknande. Når således blandning- en av de fyra isomera alkoholerna acyleras förblir 6 a,9eX~ -olen, som är närvarande i störst mängd i blandningen, inert medan de tre övriga isomererna blir acylerade. Reaktions- blandningens pH-värde inställes på 7,5¿- 8,5 och extraheras därefter med ett lösningsmedel av etertyp. faserna separe- ras. Från vattenskiktet kan vid pH 10 oförändrad 6 tt klorerat kolväte. Från det organiska skik- :J (I) in fb extraheras 460 (Ug- - 12. tet utfälles efter indunstning och upptagning av återstoden blandningen av 6 aUS ß- och 6 ß,9 Gï-olerna med klorvätesyra.
Fällningen avfiltreras och ur filtratet erhålles efter in- dunstning 6 ß,9 ß-ol-kristallerna.
Samtliga erhållna fyra isomerer föreligger i racemisk form.
Om så önskas kan uppspjälkning utföras genom användning av dibensoyl-D- (eller L-)-vinsyra.
Var och en av ovan erhållna föreningar kan företras eller förestras.
När en 9-ol-förening med den allmänna formeln (I) omsättes med en förening med den allmänna formeln (III), erhålles föreningar med den allmänna formeln (I), vari R4 är en för- etrad hydroxigrupp med formeln -OR5. Reaktionen utföres i ett dipolärt aprotiskt lösningsmedel. När det föreligger ett syrabindande medel i mediumet erhålles direkt förening- ar av etertypen. Det föredrages emellertid att före föret- ringen omvandla 9-alkoholen till respektive 9-a1kalimetall- alkoholat, som därefter omsättes medfen förening med den allmänna formeln (III). När en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 är en företrad hydroxigrupp med for- meln ~OR5, skall framställas, vari Rs är en substituent av aryltyp, såsom eventuellt substituerad fenyl-, bensyl- el- ler naftylgrupp, är det föredraget att använda en halid med den allmänna formeln (III), vari X är en fluoratom. När för- etringen har upphört sönderdelas i reaktionsblandningen över- skottet av alkalimetallhydrid och produkten isoleras genom extraktion och/eller indunstning och omvandlas, om så önskas, till ett farmaceutiskt godtagbart syrkadditionssalt.
När en 9-ol-förening med den allmännalformeln (I) omsättes med en karboxylsyra med den allmänna formeln (II) eller ett reaktivt derivat därav, vilket kan acyleras, erhålles för- . _ _ _ _ 4 W _" eningar med den allmänna formeln (I), vari R ar en :crest- . _ _ . Û 6 _ _ _ rad ngaroxigrupp med formeln -OOtR . com reaktiva derivat 460 418 P ' 13 kan karboxylsyrahalider och reaktiva estrar beaktas. I sistnämnda fall sker omestring.
Acyleringen utföres i ett lämpligt organiskt lösningsmedel.
När en ester, företrädesvis en alifatisk C1_5~ester av karb- oxylsyra med den allmänna formeln (II) användes som acyle- ringsmedel, är det föredraget att använda en katalysator för att befrämja omförestringen. Acyleringsreaktionen i klo- roform är selektiv; i detta medium är 6cr,9cr-olen inert mot förestring, medan de övriga komponenterna i isomerbland- ningen blir acylerade. Denna erfarenhet har utnyttjats vid separation av isomerblandningen.
Acyleringsprodukten isoleras på i och för sig känt sätt och omvandlas, om så önskas, till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav.
Uppfinningen âskådliggöres nu närmare medelst följande, icke-begränsande utföringsexempel.
Exemgel 1 Till en lösning av 193 g nydestillerad 1-metyl~4-dimetylami- no-1,2,5,6-tetrahydropyridin i 300 ml dioxan sättes en lös- ning av 77 g akrolein i 300 ml dioxan droppvis under omrö- rinq vid O-SCC inom loppet av 5 timmar. Reaktionsbland- ningen får stå vid omgivningens temperatur över natten.
Därefter avdestilleras dioxanen och återstoden renas genom vakuumdestillation. En ljusgul olja erhålles i ett utbyte av 74,7 %, kokpunkt 80 - 190OC/10 Pa, bestående av 70-80% av 6 Q- och 20-30 % av 6 ß-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyk- lo[3.3.1]nonan-9-on (en blandning av stereoisomererna med den allmänna formeln (IV)).
Utçàngssubstansen med den allmänna formeln (V) kan framstäl- las på följande sätt: _35 4602-418 1-4 Till 1000 g av molekylsikten Klinosorb-4 sättes 500 ml torr eter och 226 g 1-metyl-4-piperidon och därefter får dimet- ylamingas bubbla genom reaktionsblandningen med en hastig- het som medger endast långsam àterloppskokning av bland- ningen i initialskedet av reaktionen. Dimetylamingasen in- föres i reaktionsmediumet under 8 timmar under tre på var- andra följande dagar och därefter filtreras blandningen, Kli- nosorb-molekylsikten tvättas med eter och de kombinerade eterlösningarna indunstas till torrhet under reducerat tryck.
Den oljiga återstoden renas genom destillation i vakuum för erhållande av 70 % 1-metyi-4-aimetyiamino-1,2;s,e-tetranya- ropyridin med kokpunkten 78-82°C/2,66 kPa.
Exemgel 2 » Nydestillerad 1-etyl-4-dimetylamino-1,2,5,6-tetrahydropyri- din omsättes med akrolein såsom beskrivits i exempel 1 för erhållande av en färglös olja bestående av 80% av 6 af och % av 6;3~dimetylamino-3-etyl-3-azabicyklolä.3.1]nonan- -9-on 1 ett utbyte av 48,8 %, kp.= 90-9s°c/2,6 Pa; nšo = 1.49ao.
Utgângssubstansen framställes utgående från 90 g 1-etyl-4- -piperidon med dimetylamingas, som införes i reaktionsbland- ningen under tre på varandra följande dagar under totalt 20 timmar, såsom beskrivits i exempel 1. Därvid erhålles 1-et- yl-4-dímetylamino-1,2,5,6-tetrahydrošyridin i ett utbyte 2 av 73,5 %, kp.= 90-93°c/1,47 kpa; nn = 1.4931.
Exemgel 3 1-butyl-4-piperidon omsättes med dimetylamingas såsom be- skrivits i exempel 1, varvid man erhåller 1-butyl-4-dimet- ylamino-1,2,S,6-tetrahydropyridin i ett utbyte av 77,9 %, kokpunkt l03~1060C/1,5 kPa. Det på så sätt erhållna tetra- hydropyridinderivatet nydestilleras och omsättes med akro- lein såsom beskrivits i exempel 1 för erhållande av en ljus- W 460 418_ 1 gul olja i ett utbyte av 44,2 %. Oljan består av 75 % 66!- och 25% 6,3 -dimetylamino-B-butyl-B-azabicykloß .3 . Ünonam- -9-on, kp.= 110-116°c/vpa; nn = 1.4933.
Exemgel 4 Nydestillerad 1-metyl-4-dietylamino-1,2,5,6*tetrahydropyri- din omsättes med akrolein för erhållande av en blandning av 80 % 6CX-dietylamino-3-metyl-3-azabicyklo[3.3.1jnonan-9~on och 20 % av 6,8-isomeren därav i ett utbyte av 26,4 %, kp.= 95-1oe°c/13,3 Pa; nšo = 1.49sv.
Utgângssubstansen framställes såsom följer: till 1000 g av molekylsikten Klinosorb-4 sättes 1000 ml torr dietyleter, 226 g 1-metyl-4-piperidon och 219 g torr dietylamin. Reak- tionsblandningen hålles vid rumstemperatur under 4 dagar och avfiltreras därefter. Rlinosorb-4 tvättas med eter, filtratet och tvättvätskorna kombineras, lösningsmedlet av- destilleras och återstoden renas genom destillation i vakn- um för erhållande av 1-metyl-4~dietylamino-1,2,5,6-tetra- hyaropyriain 1 ett utbyte av 59,9 %, kp.= ss-1os°c/1,5 kpa; nšo = 1.4s25.
Exemgel 5 Nydestillerad 1-metyl-4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropy- ridin omsättes med akrolein såsom beskrivas i exempel 1 för erhållande av en blandning av isomerer bestående av 80% av den av 6 0:- och 20 % av 6ß-dibutylamino-S-metyl-S-aza- bicyxlo/3.3.1]nonan-9-on 1 ett utbyte av 40,6 %, kp.= 106- -112°c/ïo Pa; nn = 1.4sso.
Utgångssubstansen framställes såsom följer: till en bland- ning av 800 ml toluen, 226 g 1-metyl-4-piperidon och 310,2 g dibutylamin sättes 0,5 g 4-toluensulfonsyra. Blandningen àterloppskokas ca 8 timmar i en kolv försedd med en vatten- separator. 4603418 W Därefter avdestilleras lösningsmedlet och återstoden renas genom destillation i vakuum för erhållande av 1-metyl-4-di- butylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin i ett utbyte av 50,1 %; kp.: 130-138OC/1,73 k?a7 nås = 1.480.
Exempel 6 240 g av en 75:25-blandning av 6 och 6,ß-dimetylamino-3- -metyl-3-azabicyklo[3.3.íjnonan-9-on upptages i 600 ml torr eter och till den erhållna blandningen sättes 233 g 70%-igt natrium-dihydro-bis(2-metoxietoxi)aluminat, upplöst i 100 ml torr eter, droppvis under 3 timmar vid ca. 15°C. Efter denna period tillsättes 500 ml av en 20%-lg vattenlösning av natriumhydroxid, faserna separeras och vattenskiktet ex- traheras två gånger med vardera 100 ml eter. Eterlösningarna kombineras, torkas'över magnesiumsulfat och koncentreras. Återstoden upplöses i 300 ml varm diisopropyleter, ur vil- ken vid kylning man erhåller en kristallin blandning av 6Ci-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo[Ü.3.[jnonan-9CK-ol och motsvarande 6 Or , 9 ß -ol.
Produkten omkristalliseras två gånger ur en ca. 4-faldig mängd diisopropyleter, varvid man selektivt erhåller 6cx- -dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo[É_3.17nonan~9:X-ol fri från 9Å3-ol-isomerenj smältpunkt 119°C.
Strukturen bekräftades genom 1H-NMR-data, som erhölls med hjälp av Eu(fod)3-förskjutningsreagens. Eu(fod)3-förkort- ningen står för tris(6,6,7,7,8,8,8~heptafluor-2,2-dimetyl- -3,5-oktandiol)-europium.
TH-NMR (CDCl3): dd3,8 ppm, t, C(9)-§; 2,19 ppm, s, C(6) N(C§3)2; 2,07 ppm, s, N(3) C§3; 3,25-1,5 ppm, m, Cë, Cgz.
Exemnel ? ____.l___ Från moderluten från den första omkristallisationon av den w W 460 418 av den i exempel 6 beskrivna 9-ol-isomerblandningen kan 6/8-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo[ä.3.1]nongn-9-ol er- hållas. Nämnda moderlut koncentreras och återstoden under- kastas fraktionerad destillation under utnyttjande av en kolonn med en bädd av tràdnät för erhållande av 6,ß-dimet- ylamino-3-metyl-3-azabicyklo[3.3.ljnonan-9<ï-ol, kp.: 74-75oC/2,7 Pa. Vid kylning utfaller produkten i form av nâ- lar med smältpunkten 37~40°C. Strukturen bekräftades me- dels: 1 skjutningsreagens.
H-NMR-spektrum upptaget med hjälp av Eu(fod)3-för- 1H-NMR (cDc13) :âä,61 ppm, t, c(9)-5; 2,27 ppm, S, c(6)N(cg3)2; 2,07 ppm, s, N(3)cg3; 3,09-1,25 ppm, m, cg, cg2.
Exempel 8 6 d-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklojä.3.l]nonan-9,ß-ol kan framställas fri från de övriga isomera formerna utgå- ende från dess bensoylester, som framställes enligt exem- pel 22. 4 g 6 G-dimetylamino-3-metyl-9A3-bensoyloxi-3-azabicyklo- -3-azabicyklo[ä.3.1]nonan-dihydroklorid upplöses 25 ml etan- ol och till lösningen sättes 20 ml av en 25%-ig vattenlös- ning av natriumhydroxid. Reaktionsblandningen får stå vid omgivningens temperatur 3 timmar, därefter avlägsnas alko- holen, återstoden mättas med kaliumkarbonat och extraheras tre gånger med 30 ml vardera av kloroform. De kombinerade extrakten torkas över magnesiumsulfat och koncentreras. Den kristallina återstoden smälter efter sublimerinç i vakuum vid ï11OC. Utbyte: 94,7 % 6 Q-dimetylamino-3-metyl-3-azabi- cykloffå . 3 . ljnonan-Qß -ol . . _ .. _ N . 0 ~ _ ihycrokioriden av basen smalter vid 256 C under sonderdel~ Ü inc efter omkristallisation ur etanol. Strukturen bekräf- 21 tades medelst ¿H-NHR-spektrum, som upptogs med hjälp av Eušfod)1-förskjutningsreagens. 4eo?4fis d 18 m-NMR (cncip: J3,4s ppm, t, msn-g; 2,19 ppm, s, C(6)N(C§3)2; 2,09 ppm, s, N(3)-C§3; 2,81-1,5 ppm, m, C§, Cäz.
Exempel 9 619-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo[3.3.1]nonan-915-ol kan framställas i ren, isomerfri form utgående från dess 4- -nitrobensoylester, som framställes i enlighet med exempel 24. 4 g 6 ß-dimetylamino-3-metyl-9ß-(4'-nitrobensoyloxi)-3- -azabicyklolä.3.1]nonan-dihydroklorid upplöses i 20 ml vat- ten och till lösningen sättes 5,6 9 kaliumhydroxid och 15 ml etanol. Reaktionsblandningen får stå 1 timme, alkoholen av- lägsnas och extraheras tre gånger med vardera 30 ml kloro- form. Den organiska fasen torkas över magnesiumsulfat och koncentreras för erhållande av 6ß,9ß-Olen som en färglös ol- ja i ett utbyte av 96 %, nšo = 1.5125- Dihydrokloriden av basen smälter vid 286-288OC under sönder- delning efter omkristallisation ur etanol.
Isomerens struktur bekräftades medelst IH-NMR-$PekfrUm SOm upptogs med hjälp av Eu(fod)3-förskjutningsreagens.
Hz-NMR (cnc13)= 53,92 ppm, t, cm-g; 2,17 ppm, s, C(6)N(C§3), 2,11 ppm, s, N(3)C§3; 2,81-1,35 ppm, m, cg, C13. 4 Exem el :O 9,0 g 6cr-dimetyïamino-3-metyl-3-azabicyklojä.3.1fnonan-9cí- -ol upplöses i 106 ml torr dimetylformamid och till den erhåll- na lösningen sättes 2,4 g natriumhydrid under kväveatmosfär.
När den spontana väteutvecklingen har upphört omröres re- aktionsblanåningen 30 minuter vid 60°C och_âärefte: sättes 11,0 G fluorbensen till blandningen i en portion. Blandning- .1 u; 19 460 418 w en hálles vid 60-100°C under nâgra timmar. När reaktionen har upphört spädes blandningen med 20 ml etanol för sönder- delning av överskottet natriumhydrid, surgöres därefter med g15 ml koncentrerad klorvätesyra och indunstas till torrhet i vakuum. Återstoden upplöses i 550 ml vatten och extrahe- ras tvâ gånger med vardera 50 ml eter. Till vattenskiktet sättes kaliumkarbonat till dess en oljefas separerar, som extraheras tre gånger med 50 ml vardera av eter. De kombine- rade eterextrakten torkas över magnesiumsulfat och filtre- ras och filtratet indunstas. Aterstoden renas genom destil- lation i vakuum, vilket ger 6cí-dimetylamino-3-metyl-9(I- -fenoxi-3-azabicyklo[3.3.1]nonan i ett utbyte av 84,2 %; kp.= 1o7°c/2,7 Pa. nš5 = 1.s4oe.
Fumaratet av basen smälter vid 161-162°C under ringa sönder- delning efter omkristallisation ur etanol- Exemgel 11 1 molär ekvivalent av 6cC-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo- [3.3.1]nonan-9cí~ol omsättes med 1,5 molära ekvivalenter av respektive arylfluorid, såsom beskrives i exempel 10, för erhållande av nedan angivna föreningar: al 6 dkdimetylamino-3~metyl-9Ci-(2'-klorfenoxi)-3-aza- bicyklo[3.3.1]nonan-dihydroklorid, utbyte: 93,6 %; smälter vid 247-249°C under sönderdelning efter omkristallisation ur en blandning av etanol, aceton och eter. b) 6(X-dimetylamino-3-metyl~9tX-(3'-klorfenoxi)-3- -azabicyklo13.3.l]nonan-monohydroklorid, utbyte: 82,9 %, smälter vid 165-167oC under sönderdelning efter omkristalli- sation ur etanol-eter. -3-azabicykloÅÉ.3.1,nonan-fumarat, utbyte: 4,7 %; smälter vid 172~ï7ïCC under ringa sönderdelning efter om- kristallisation nr etanol-aceton.
'AJ U\ 46:; 418 20 d) 6 of-dimetylamino-B-metyl-Q of- (3 ' ,4 '-diklorfenoxi) - -3-azabicyklo[3.3.1]nonan-fumarat, utbyte: 99 %; smälter vid 171-172°C under ringa sönderdelníng efter omkristalli- sation ur etanol. Motsvarande bas smälter vid 87-88°C ef- ter omkristallisation ur díisopropyleter-hexan. e) 6 a-dimetylamino-3-metyl-9 -3-azabicyklofä.3.1]nonan-dihydroklorid, utbyte: 86,9 %; sintrar vid 130°C, skummar vid 136°C. f) 6(3'-trifluormetyl- fenoxi)-3-azabicyklo[É.3.1]nonan-fumarat, utbyte: 81,3 %; smältpunkt 158-159OC (sönderdelning)efteromkristallisation ur etanol och eter. Motsvarande bas är en färglös olja, kp.= 11s°c/2,7 Pa; nš5 = 1,so21. g) 6CX-dimetylamino-3-metyl-9zX~(4'-metylfenoxi)-3- -azabicyklo[d.3.1]nonan-fumaratï utbyte: 43,1 %; kristal- liserar ur en blandning av etanol, aceton och eter, smält- punkt: 157-159OC (sönderdelning). h) 6«X~dimetylamino-3-metyl-9c(-(4'-feny1fenoxi)-3- -azabicyklo[É.3.1]nonan-dihydroklorid, utbyte: 93,7 %, kristalliserar ur etanol, smältpunkt ZSOOC (sönderdelning).
Motsvarande bas kristalliserar ur aceton, smältpunkt 91°C.
Exemgel 12 9,0 g 61%-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo[É.3.1]nonan~ -9C(-ol omsättes med 24,7 g benshydrylbromid, såsom beskri- ves i exempel 10, för erhållande av 6 yl-9 las till fumaratsaltet. Utbyte: 41,7 %. Smältpunkt: 160- -1610C under sönderdelning efter omkristallisation ur etanol. 3 MJ (JI 0 H KU 460 418 Exemgel 13 7,0 g 6 fißdimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo[3.3.1]nonan- -9cX-ol i 50 ml torr dimetylformamid omsättes med 10,0 g fluorbensen, såsom beskrives i exempel 10, för erhållande av öfi?-dimetylamino-3-metyl-9cr-fenoxi-3-azabicyklo[3.3.LY- nonan. Produkten omvandlas till dihydrokloridsaltet med vä- teklorid upplöst i torr eter. Utbyte: 72,6 %, smältpunkt: 287°C (sönderdelning) efter omkristallisation ur metanol.
Exemgèl 14 Genom att använda 619-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo- [É.3.1]nonan-9<ï-ol som utgångsmaterial och följa det i exempel 10 beskrivna förfarandet framställes 6,ß-dimetyl- amino-metyl-9CZ-(3'-trifluormetylfenoxi)-3-azabicyklo- [3.3.1]nonan~dihydroklorid. Utbyte: 77,1 %, smältpunkt: 265°C (sönderdelning) efter omkristallisation ur etanol.
Exemgel 15 g 6,8-dimetylamino-3-metyl-3~azabicyklo[3.3.17nonan~9 -ol omsättes med 10 g benshydrylbromid, såsom beskrives i exempel 10 och produkten omvandlas till dihydrokloridsal- 6ß- ~dimetylamino-3~metyl~9Cï>(benshydryloxi)-3-azabicyklo[3.3.1]- -nonan-dihydroklorid. Utbyte: 78,3 %, smältpunkt: 237- -z3s°c (sönaeraeining). tet och omkristalliseras ur etanol för erhållande av Exemgel 16 7g 6 fiëdimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo[3_3.1]nonan-9Cí- -ol upplöses i 50 ml torr pyridín. Till den erhållna lös- ningen sättes droppvis 8 9 benscylklorid i 50 ml torr pyri~ din vid 5-10OC under 20 minuter och under omröring. Reak- tionsblandningen omröres 1-3 timmar vid rumstemperatur och därefter avdestilleras pyridinet. Återstoden extraheras med 50 ml eter. Vattenskiktet görs alkaliskt med kaliumkarbonat och extraheras tre gånger med vardera 50 ml klcroform. w m 4601418 22 Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas till torrhet. Till åter- stoden sättes väteklorid upplöst i eter för erhållande av 6cí~dimetylamino-3-metyl-9(X-bensoyloxi-3-azabicyklo[É.3.L7- noñan-dihydroklorid i ett utbyte av 92,8 %. Produkten kris- talliserar ur metanol, sintrar vid 160°C och smälter vid 166-168oC under sönderdelning.
Exempel 17 Genom att använda 66{-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklo- [3.3.1]nonan-9 Gêol som utgângssubstans och olika karboxyl- syrahalider som reaktant framställes följande föreningar. a) Genom att använda 4-metylbensoylklorid som reak- tant erhålles 6CK-dimetylamino-3-metyl-9 G?(4'-metylbenso- yloxi)-3-azabicyklo[§.3.1]nonan-dihydroklorid i ett utbyte av 62,9 %. Kristaller erhållna ur etanol smälter vid 153- -155°C under sönderdelning. Motsvarande bas smälter vid 65-s7°c. b) Genom att använda 4-klorbensoylklorid som reaktant framställes 6cí-dimetylamino-3-metyl-9cr-(4'-klorbensoyl- oxi)-3-azabicyklo[3.3.1]nonan-dihydroklorid i ett utbyte av 24,4 %. Kristaller erhållna ur etanol smälter vid 192- -194°C under sönderdelning. c) Genom att använda 3,4,5-trimetoxibensoylklorid som reaktant erhålles 6C(-dimetylamino-3-metyl-9Cr(3',4',5'- -trimetoxibensoyloxi)-3-azabicyklo[É.3.1]nonan i ett utbyte av 66,4 %. Kristaller erhållna ur n-butanol smälter vid 122-123°C. Motsvarande dihydrokloridkristaller erhållna ur etanol smälter vid 180-184°C under sönderdelning. d) Genom att använda 4-fenylbensoylklorid som reaktant erhålles 6cr~dimetylamino-3-metyl-9 %; kristaller o -3-azabicyklo[3.3.Tjnonan i ett utbyte av 62,2 erhållna ur diisopropyleter smälter vid ï22-ï24 C. Sihydro- fr. 460 418 s - 23 kloriden smälter efter omkristallisation ur etanol vid 252-2S3°C under sönderdelning. e) Genom att använda 2-naftoylklorid som reaktant er- hålles 6<1-dimetylamino-3-metyl-9CI-(2'-naftoyloxi)-3-aza- bicyk1o[3.3.1]nonan 1 ett utbyte av 82,3 %. Produkten kris- talliserar ur aceton och smälter vid 128-13OOC under sön- derdelning efter omkristallisation ur dietylenglykolmono- metyleter. f) Genom att använda 9-xantenkarbonylklorid som reak- tant erhålles 6Cí-dimetylamino-3-metyl-9<ï-(xanten-9-karbon- yloxi)-3-azabicyklo[3.3.1]nonan-dihydroklorid i ett utbyte av 72,7 %; kristaller erhållna ur isopropanol smälter vid 211-21s°c. g) Genom att använda 2-tenoylklorid som reaktant er- hålles 6cx-dimetylamino~3-metyl-9(X-(2'-tenoyloxi)-3-aza- bicyklo[É.3.1]nonan, som smälter vid 81-83OC. Dihydroklo- riden skummar efter omkristallisation ur etanol vid 190OC och smälter vid 206-208OC under sönderdelning. Utbyte: 93.1 %. h) Genom att använda 4-fluorbensoylklorid som reak- tant erhålles 6cK~dimetylamino-3-metyl-9 oyloxi}-3-azabicyklo[3.3.Ijnonan-dihydrokloridmonohydrat i ett utbyte av 51,5 %. Kristaller erhållna ur vattenhaltig etanol smälter vid 255-2570C under sönderdelning. i) Genom att använda 3~fluorbensoylklorid som reaktant erhålles 6cí-dimetylamino-3-metyl-9 o&í(3'-“luorbensoyloxi)- -3-azabicyklo[É,3,1]nonan-dihydroklorid i ett utbyte av 67,8 %- Kristaller erhållna ur vattenhaltig metanol smälter vid 180-184°C under sönderdelning. I l o j) Genom att använda 3,4-diklorbensoylkloriâ som reak- tcnt erhålles 6Cï-6imetylamino-3-metyl-9Ci-(3',4',-diklor- bensyloxi)-3-azabicyklo[3.3.Lfnonan-dihydroklorid i ett ut- byte av 94,4 %. Kristaller erhållna ur vattenhaltiç metanol 460 ßlß u smälter vid 266-2e7°c under sönaepaaining. Motsvarande bas smälter vid 99-1oo°c (etanol). k) Genom att använda 2-klorbensoylklorid som reaktant erhålles 6cr-dimetylamino-3-metyl-Q(X-(2'-klorbensyloxi)-3- -azabicyklo[ä.3.1]nonan~dihydrokloridmonohydrat i ett utby- te av 68,6 %. Kristaller erhållna ur vattenhaltig metanol smälter vid 170-175°C under sönderdelning. l) Genom att använda 3-klorbensoylklorid som reaktant erhålles 6 -azabicyklo[É.3.1]nonan-dihydrokloridmonohydrat i ett utby- te av 77 %. Kristallerna erhållna ur vattenhaltig metanol smälter vid 175-l77°C under sönderdelníng. m) Genom att använda 3-trifluormetylbensoylklorid som reaktant erhålles 6ct-dimetylamino-3-metyl-9 0@~(3'-trifluor- metylbensoyloxi)-3-azabicyklolä.3,lfnonan-dihydroklorid i ett utbyte av 90 %. Kristaller erhållna ur vattenhaltig etanol smälter vid 169-172°C under sönderdelning. Motsvaran- de bas kristalliserar ur hexan och smälter vid 97-98oC. n) Genom att använda cinnamoylklorid som reaktant er- hàlles 6.x-dimetylamino-3-metyl-9|m-cinnamoyloxi-3-azabicyk- lo[É.3.1]nonan-dihydroklorid i ett utbyte av 79,7 %. Kris- taller erhâllna ur etanol smälter vid 196-201°C under sön- derdelning. o) Genom att använda 4-klorcinnamoylklorid som reaktant erhålles 6çx-dimetylamino-3-metyl-9cr-{4'-klorcinnamoyloxi}-3- -azabicyklo[3.3.1]nonan-dihydrobromid i ett utbyte av E8,6%.
I Kristaller erhållna ur metanol smälteé vid 226-229OC under sönderdelning. 7 á I p) Genom att använda 3,4,5-trimetoxicinnamoylklorid . . . ! _, _ som reaktant erhalles 6(X-dimetylamino-J-metyl-9(L- -(3',4',5'-trimetoxicinnamoyloxi)-3-azabicyklo[}.3.1]nonan- r dihydroklorid i ett utbyte av 28,5 e. Kristaller erhållna _ H _ o U _ t . . ur etanol smalte: vid 223-225 C under sonoereelning. 460 418 P ' 25 q) Genom att använda T-naftoylklorid som reaktant er- hålles 6CX-dimetylamino~3~metyl-9 00-(1'-naftoyloxi)-3-aza- bicyklo[É.3.1]nonan-dihydroklorid i ett utbyte av 64,9 %.
Kristaller erhållna ur metanol smälter vid 195-198°C un- der souderdelning. r) Genom att använda 6-klor-2~naftoylklorid som reak- tant erhålles 6Ci-dimetylamino-3-metyl-9 -naftoyloxi)-3-azabicyklo[É.3.ljnonan-dihydroklorid i ett utbyte av 94,5 %, Kristaller erhållna ur metanol smälter vid 254-257°C under sönderdelning. s) Genom att använda 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylklo- rid som reaktant erhålles 6cX-dimetylamino-3-metyl-9(X- -(1',2',3',4'-tetrahydro-2'-naftoyloxi)-3-azabicyklojÉ.3.LfÄ nonan~dihydroklorid i ett utbyte av 92,2 %. Kristaller er- hållna ur etanol smälter mid 160-170°C under sönderdelning. t) Genom att använda fenoxiacetylklorid som reaktant erhålles 6CX-dimetylamino-3-metyl-9CX-(fenoxiacetyloxi)- -3-azabicyklo[É.3.1]nonan-dihydrobromid i ett utbyte av 75 %.
Kristaller erhållna ur metanol smälter vid 257-259°C under sönderdelning.
Exempel 18 7,0 g 6ß-dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklojä.3.lfnonan- -9c<-ol, som har upplösts i 50 ml torr pyridin, omsättes med 8 g bensoylklorid i 50 ml torr pyridin, såsom beskri~ ves i exempel lö, för erhållande av 6/?-dimetylamino-3-met- yl-9cí-bensoyloxi-3-azabicyklo[3.3.Tjnonan, som därefter omvandlas till dihydrokloridsaltet på i och för sig känt sätt. Saltet kristalliserar ur en blandning av metanol och -veetsn och salter maa* via 3oo°c. utbyte; 86,2 s, Exemoel 19 Genom att omsätta &;3-dimetylamino-3-metyl-3~azabicyklo~ h) (11 461; 418 2,, [3.3.1]nonan-96!-ol med xanten-9-karbonylklorid, såsom be- skrives i exempel 16, erhålles 6¿3-dimetylamino-3-metyl-9CX- -(xanten-9'~karbonyloxi)-3-azabicyklo[§.3.Ifnonan. Dess di- hydroklorid kristalliserar ur metanol och smälter vid 195°C under sönderdelning. Utbyte = 85,5 %.
Exempel 20 I g 6¿9-dimetylamino~3-metyl-3-azabicyklo[É.3.Lfnonan-9CX- -ol upplöses i 50 ml kloroform. Lösningen hålles vid en tem- peratur, som icke överstiger 2000, och 4,7 g 4-metylbensoyl~ klorid, upplöst i 10 ml kloroform, tillsättes. Reaktions- blandningen får stå i rumstemperatur under 1 timme. Däref- ter avlägsnas kloroformen i vakuum, återstoden upptages med 50 ml vatten, surgöres med 5 ml av en koncentrerad vat- tenlösning av klorvätesyra och extraheras tvâ gånger med vardera 50 ml dietyleter för avlägsnande av icke-basiska föroreningar. Vattenskiktet göres alkaliskt med kaliumkar- bonat och den frigjorda basen extraheras tre gånger med var~ dera 50 ml diklormetan. Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas till torrhet. återstoden omvandlas till díhydrokloridsaltet med hjälp av väteklorideter för erhållande av 6,ß-dimetylamino- -3-metyl-9zX~(4'-metylbensoyloxi)-3-azabicyklo[É.3.Lfnonan- dihydroklorid i ett utbyte av 83,1 %. Produkten kristalli- sera: ur metanol och smälter vid 285°C under sönderdelning.
Exempel 21 Genom att använda 6Å?-dimetylamino-3-metyl~3-azabicyklo- [3.3.1]nonan-Gçí-ol som utgàngssubstans och olika karbox- ylsyrahalider som reaktant framställes följande föreningar: a) Genom att använda 4-klorbensoylklorid som reaktant erhålles 6,5-diretylamino-3-metyl-9CI-(4'-klorbensoyloxi)- -3-azabicykloÄÉ.3.lfnønan-dihydroklorid i ett utbyte av 66 %. Kristaller erhållna ur metanol smälter vid 291-292OC under sönderdelning. .-~ 27 460 418 b) Genom att använda 2-naftoylklorid som reaktant er- hålles 6A?-dimetylamino-3-metyl-9cx-(2'-naftoyloxi)-3-aza- bieyk1e[ä,3.ijnanan-aihyarekleria 1 ett utbyte av 88,2 t.
Kristaller erhållna ur en blandning av metanol och vatten smälter vid 294°c under sönderaelning.
Exemgel 22 14 g av en ca 1:1-blandning av 6<1-dimetylamino-3-metyl-3- -azabicyklo[3.3.Lfnonan-9 d-ol och 6cX-dimetylamino-3-met- yl-3-azabicyklo[3.3.17nonan-9¿3-ol upplöses i 100 ml kloro- form och till denna lösning sättes vid en temperatur icke överstigande ZOOC 12 g bensoylklorid. Blandningen får stå vid omgivningens temperatur över natten. Därefter avlägs- nas kloroformen i vakuum, återstoden upptages i 100 ml vat- ten, surgöres med 20 ml koncentrerad klorvätesyra och ex- traheras två gånger med vardera 50 ml eter för avlägsnande av icke-basiska föroreningar. Till vattenskiktet sättes kaliumkarbonat för att inställa pH-värdet på 8 och den fri- gjorda basen extraheras tre gånger med vardera 50 ml kloro- form. Vattenskiktet innehåller den oförändrade 6zx-dimetyl- amino-3-metyl-3-azabicyklo[š.3.1]nonan-9 d-olen, medan klo- roformextraktet innehåller 611,91?-estern. Kloroformextrak- ten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Aterstoden omvandlas till dihydro- kloridsaltet för erhållande selektivt av 6CX-dimetylamino- -3-metyl-9/?-bensoyloxi-3-azabicyklo[ä.3.1]nonan-dihydro- kieria. Kristaller erhaiiaa ut etanol smälter via 144-14e°c under sönderdelning.
Exemgel 23 En ca 1:1-blandning av 6CZ-dimetylamine-3-metyl-3-azabicyk- lo[3.3.L7nonan-SCX-ol_och 6fx-dimetylamino-3-metyl-3-azabi- cyklo[3.3.1]nonan-Qß -oi omsättes med xanten-9-karbonylklo- rid, såsom beskrivas i exempel 22. 6cr-dimetylamino-3-met- yl-9fi -(xanten-9'-karbonyloxiä-3-azabicyklojä_3.L]nonan er- KA) UI 460 241.8 a 28 hålles i ett utbyte av 91,6 % och smälter efter kristallisa- tion ur diisopropyleter vid 132-133°C. Dess dihydrokíorid kristalliserar ur metanol och smälter vid 284°C under sön- m derdelning. 'av Exempel 24 Till 145 g av en ca 80:20-blandning av 6o(~dimetylamino-3- -metyl-3-azabicyklo/3.3.1/honan-9-on och 6 ß-dimetylamino-3- -metyl-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9~on sättes 250 ml etanol och 0,7 g PtO2.H20-katalysator. Blandningen hydreras under ett utgångstryck av 7,6 MPa vid SOOC till dess den beräknade mängden väte har upptagits (ca 3 tim- mar). Katalysatorn avlägsnas genom filtrering och filtra- tet indunstas för erhållande av en färglös olja, som är en blandning av fyra isomera alkoholer (144 g).
Isomerblandningen upplöses i 900 ml kloroform och till lös- ningen sättes droppvis under kylning 133 g bensoylklorid, upplöst i 700 ml kloroform, vid en temperatur ej översti- gande 15°C. Reaktionsblandningen får stå 3 dagar vid rums- temperatur, indunstas därefter till torrhet i vakuum och återstoden extraheras tre gånger med vardera 100 ml av en %-ig vattenlösning av klorvätesyra. Lösningens pH-värde inställes på 8 med kaliumkarbonat och därefter extraheras lösningen tre gånger med vardera 100 ml eter. Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras. Från filtratet avlägsnas lösninqsmedlet, den erhållna ljusbruna oljan upplöses i 500 ml metanol och surgöres med väteklorid, upplöst i torr etanol. Dä det hela får stå utfaller en blandning av 6 at , 9 ß - och 6 /9 , 9 d -é-nitrobensoylestrarna och dessa isoleras genom filtrering. Filtratet indunstas till torrhet, upplöses i 300 ml etanol och får stå över natten vid O - 10°C. Fällningen filtreras (9,1 g) och torkas för erhållande av Gfi?-dimetylamino-3-metyl-Qß -(4'-nitrobensoyl- oxi)-3-azabicyklo[3.3.1]nonan-åihycroklorid, som smälter H vid 297 ~ 2980C under sönderdelning efte omkristallisaticn ur vattenhaltig metanol. w k) \D 460 418 Exemgel 25' v g 6 a-dimgtyiamino-a-mecyl-s-azabicykioß.3 . f/nonan-wz- -ol blandas med 20 g bensylsyraetylester och till denna blandning sättes 0,2 g natriummetall i små portioner. Där- efter hålles reaktionsblandningen under 13 timmar vid 90- -100°C under ett tryck av 6-10 Pa. Därefter upphör vakuumet, 50 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorvätesyra tillsättes och överskottet av bensylsyraetylester extraheras vardera tvâ gånger med vardera 50 ml eter. Faserna separeras. Vat- tenskiktet göres alkaliskt med kaliumkarbonat, varvid es- tern bildar en separat fas, som extraheras tre gånger med vardera 50 ml kloroform. Kloroformextrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet in- dunstas. Återstoden omkristalliseras ur heptan, varvid man erhåller 6:X-dimetylamino-3-metyl-9CX-bensyloyloxi-3-azabi- cyklo[3.3.L7nonan i ett utbyte av 86 %. Smältpunkt: 115°C Motsvarande dihydrokloridsalt smälter vid 245-247OC under' sönderdelning efter omkristallisation ur en blandning av metanol och vatten.
Exemgel 26 39 g av en ca 80:20-blandning av 6iX-dietylamino-3-metyl- ~3-azabicyklo[É.3.1]nonan-9-on och 6fi3-üietylamino-3-met- yl-3-azabicyklo[3.3.lfnonan-9-on, erhàllen enligt exempel 4, blandas med 200 ml isopropanol innehållande 35 g alu- miniumisopropylat. Reaktionsblandningen underkastas des- tillation under användning av en Vigreux-kolonn med en höjd av 50 cm. Destillationen utföres med en hastighet av S droppar/minut under 3,5 timmar, därefter àterloppskokas blandningen 0,5 timmar och destilleras ånyo långsamt under 0,5 timar. Därefter indunstas blandningen i vakuum, till återstoden sättes 100 ml av en 30%-ig vattenlösning av natriumhydroxid och blandningen extraheras fyra gånger med vardera 50 ml diklormetan. Extrekten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och därefter avlägsnas lösningsmedlet i vakuum. Återstoden, en blekgul viskös olja, utgöres av en ca 1:1-blandning av 6zï-dietylaminc-?-meLyl-3-azabicyk- 460 241.8 i 30 lo [ 3 . 3 . 1]nonan-9 d -ol och 6 OC -dietylaminod-3-metyl-B-azabi- cyklo[3.3.1]nonan-9/3-ol. Utbyte: 81 %, kp-: 107-110°C/4 Pa.
Exempel 27 g av 1:1-blandningen av de i exempel 26 erhållna 6cL,9cX- ooh eomsß-alkonolerna upplöses i 300 m1 .Kloroform ooh under vattenkylning sättes 18,65 g bensoylklorid till lös- ningen. Reaktionsblandningen får stå 24 timmar vid rumstem- peratur och índunstas därefter. Återstoden upplöses i 300 ml vatten. pH inställes på 3 med koncentrerad klorvätesyra och extraheras därefter tre gånger med vardera 100 ml eter för avlägsnande av icke-basiska föroreningar._Vattenskiktet alkaliseras med kaliumkarbonat (pä 8) och extraheras tre gånger med vardera 100 ml diklormetan. De extrakt som inne- håller 6 0,913-estern kombineras och ställes åt sidan för isolering av estern.
Vattenskiktets pH-värde inställes på 10 med en ytterligare mängd kaliumkarbonat och extraheras tre gånger med vardera 100 ml diklormetan. De kombinerade extrakten torkas över magnesiumsulfat och därefter avlägsnas lösningsmedlet i vakuum. Återstoden, en tung olja, kristalliserar då den får stå under erhållande av 6of-dietylamino-3-metyl-3-azabicyk- lofa-:snjnonan-soc-ol i ett utbyte av sz s. smälppunkt: 72 % efter omkristallisation ur heptan, följt av ett vakuum- sublimeringssteg.o Produktens struktur bekräftades genom 13C-NHR och 11H-NMR, av vilka data för sistnämnda är följande: TH-NMR (cncl3)= ¿'c(6)N(cH2cg3)2, t, 0,93 ppm; cusmzcgzcnšb, q, 2,59 ppm; Nm-cgy S, 2,0: ppm; C{9)”§: t, 3,78 ppm. 31, ÅÖÛ 418 w Exempel 28 Det kombinerade diklormetanextrakt som erhålles vid pH 8 såsom beskrives i exempel 27 torkas över magnesiumsulfat och därefter avdestilleras lösningsmedlet i vakuum. Åter- stoden, en viskös olja, omvandlas till dihydrobromiden och omkristalliseras ur metanol för erhållande av 6ci-dietylami- no-3-metyl-9;9-bensoyloxi-3-azabicyklo[É.3.1]nonan-dihyd- robromid i ett utbyte av 80 %. Smältpunkt 245-2460C (sön- derdelning). " Exempel 29 4 g 6LX-dietylamino-3-metyl-3-azabicyklo[É_3.1]nonan-9CK-ol upplöses i 50 ml torr pyridin och till den erhållna lösning- en sättes 3,1 g cyklohexanoylklorid vid en temperatur under TSOC inom 10 minuter. Reaktionsblandningen får stå vid rums- temperatur 1 timme och därefter avdestilleras huvuddelen av pyridinet i vakuum. Återstoden upplöses i 50 ml vatten och extraheras med 50 ml eter för avlägsnande av de icke-basis- ka föroreningarna.
Vattenskiktet alkaliseras med kaliumkarbonat och extraheras tre gånger med vardera 50 ml diklormetan. Extrakten kombine- ras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtra- tet indunstas. Återstoden omvandlas till dihydrobromidsal- tet för erhållande av 6CX-dietylamino-3~metyl-9Ci-cyklohex- anoyloxi-3-azabicyklojä.3.ïjnonan-dihydrobromid i ett utby~ te av 92,5 %. Produkten kristalliserar ur etanol och smälter o vid 242-2 4 C under sönderdelning.
Exemuel 30 g av en ca 80:20-blandning av 6Ci-dimetylamino-3-etyl-3- -asabicyklo[3.3.Lfnonan-9~on och 6/3-dimetylamino-3~etyl-3~ -azabicyklo[3.3.L7nonan~9~on, som har erhållits enligt exem- pel 2, upplöses i 100 ml torr eter. l den erhållna lös- ningen säctes 27 9 70%-igt natrium-dihydro-bis(2-metoxiet- í)~a ox laminat, upplöst i 50 ml torr ezer, droppvis under 460 4:18- 32 b; UI 1 timme vid en temperatur under 15°C. Reaktionsblandningen behandlas med 70 ml av en 20%-ig vattenlösning av natrium- hydroxid, faserna separeras och vattéhskiktet extraheras tvâ gånger med vardera 50 ml eter. Extrakten kombineras, med den separerade organiska fasen och torkas över magne- siumsulfat och lösningsmedlet avlägsnas genom destillation.
Aterstoden, en viskös olja, upplöses i 50 ml varm diisopro- pvleter. Vid kylning erhålles kristallin 6=(-dimetylamino- -3-etyl-3-azabicyklo[3.3.17nonan-%( -ol. Smältpunkt: 88°C efter omkristallisation ur diisopropyleter och därpå följan- de vakuumsublimering. I 13 1 Produktens struktur bekräftades genom C-NMR H-NMR, av vil- ka sistnämnda data är följande: “a-NMR (cnc13)= (5 Nisy-cnz-cgy t, 0,98 ppm; cum-g, t, 3,83 ppm; C(6)-N(C§ m, 1,5-3,3 ppm. 3)2, s, 2,22 ppm; Cëz, Cë, Exempel 31 g dimetylamino-3-etyl-3-azabicyklolä.3.1]nonan-9-ol-iso- merblandning, dvs. en blandning av 6fi,9s(-, 6% ,9ß - och sß,9 i vid kristallisationen eller omkristallisationen av diiso- -oler erhållna från moderluten eller moderlutarna propyletern i exempel 30 upplöses i 100 ml kloroform. Till deana lösning sättas 9,93 g bensoylklorid inom 10 minuter vid en temperatur under 15°C. Reaktionsblandningen får stå vid omgivningens temperatur under 12 timmar och därefter av- destilleras lösningsmedlet. Återstoden upplöses i 100 ml vatten, surgöres till pH 3 med koncentrerad klorvätesyra och extraheras tre gånger med vardera 50 ml diklormetan för av- lägsnande av icke-basiska föroreningar.
Vattenskiktets pH-värde inställes på 8 med kaliumkarbonat och extraheras tre gånger med vardera 50 ml diklormetan.
Bxtrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och fil- w ßß 460 418 treras och filtratet indunstas. Återstoden, en viskös olja, innehåller två esterisomerer. Klorvätesyra sättes till återstoden och fällningen omkristalliseras tre gånger ur metanol för erhållande av 6¿É-dimetylamino-3-etyl-9á - -bensoyloxi-3-azabicykloL§.3.17nonan-dihydroklorid med smältpunkten 276-278OC (sönderdelning).
Exempel 32 Till en blandning av 2,3 g 64 -dimetylamino-3-etyl-3-azabi- cykloLš.3.1]nonan-9% -ol och 3,3 g fenylättiksyraetylester sättes 0,1 g natriummetall i små portioner. Reaktionsbland- ningen nåiies vid 90-1oo°c under 4 timmar vid ett tryck av 1,7 kPa. Därefter upphör vakuumet och 50 ml av en 10%-ig vattenlösning av klorvätesyra tillsättes. Överskottet av fenylättiksyraetylestern extraheras tvâ gånger med vardera 50 ml eter. Vattenskiktet alkaliseras med kaliumkarbonat, varefter esterbasen separerar och extraheras tre gånger med vardera 50 ml diklormetan. Extrakten kombineras, torkas över magnesiumsulfat och filtreras och filtratet indunstas. Till återstoden sättes vätebromid för erhållande av 6«:-dimetyl- amino-3-etyl-9n(-fenylacetyloxi-3-azabicyklo¿š.3.l7nonan- -dihydrobromid i ett utbyte av 84,6 %. Smältpunkt: 225- -227OC under sönderdelning efter omkristallisation ur metanol.
Exempel 33 32 g av en ca 80:20~blandning av 6u(-dimetylamino-3~butyl-3- -azabicyklo¿É.3.L7nonan-9~on och 6ß ~dimetylamino-3-butyl~3~ -azabicykloíä.3.1]nonan-9-on, framställd i enlighet med ex- empel 5, reduceras med 24,8 g 70%-igt natrium-dihydro-bis- (2~metoxietoxl)aluminat, såsom beskrives i exempel 30. Den erhållna produkten renas genom vakuumdestillation för erhål- lande av 29,5 g (92,2 %) av en färglös olja, som är en bland- ning av 6¿ -dimetylamino-3~butyl-3-azabicyklofiä.3-lfnonan- -Qc-í -cl, 604 -cï -9D{-ol och 65 -äimetylamino-3-butyl-3-azabicyklolš.3.LF- nnnnn-@«\-ei, xp.= 120-12s°c/13 Pa. imetylamino-3-butyl~3-a2abicykloL§.3.Iynonan- 460?418 M Exempel 34 Till 18,5 g av den i exempel 33 erhållna isomerblandningen sättes 100 ml kloroform och under vattenkylning 10,82 g bensoylklorid. Reaktionsblandningen får stå 12 timmar vid omgivningens temperatur och indunstas därefter i vakuum. Återstoden upplöses i vatten, surgöres till pH 3 med kon- centrerad klorvätesyra och extraheras tre gånger med var- dera 50 ml eter för avlägsnande av icke-basiska förorening- är. pH hos vattenskiktet inställes på 8 med kaliumkarbonat och extraheras tre gånger med vardera 50 ml diklormetan. Det kombinerade extraktet innehåller esterkomponenterna.
Med en ytterligare mängd kaliumkarbonat inställes vatten- skiktets pH på 10 och extraheras därefter tre gånger med vardera 50 ml diklormetan. Det kombinerade extraktet tor- kas över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avlägsnas i va- kuum. Aterstoden är en viskös olja, som då den får stå kristalliserar för erhållande av 64\-dimetylamino-3-butyl- -3-azabicykloLÉ.3.lfnonan-àá -ol. Produkten smälter efter omkristallisation ur diisopropyleter och därpå följande va- kuumsublimering vid 72-73oC. 13 1 Strukturen bekräftades med hjälp av C-NMR och H-NMR- spektra, av vilka 1H-NHR-data är följande: “H-una -(cn2>3-cga, S, o,ss ppm; C(6)-N(C§332, s, 2,22 ppm: NSU-g, t, 3,82 ppm: Cgz, CÉ, m, 1,0-3,3 ppm.
Exempel 35 Det kombinerade extrakt som har erhållits vid pH 8 i exempel 34 torkas över magnesiumsulfat och därefter avdestilleras lösningsmedlet i vakuum, till återstoden, som innehåller 421 b) UI 4650 4'i8 u tvâ esterisomerer, sättes klorvätesyra och fällningen om- kristalliseras två gånger ur metanol för erhållande av 6ß- -dimetylamino-3-butyl-9c(-bensoyloxi-3~azabicyklo¿š.3.11no- nan-dihydroklorid med smältpunkten 273-275°C (sönderdel- ning).
Exempel 36 2,8 g 6&_-dimetylamino-3-butyl-3-azabicyklo[3.3.ïjhonan- -9o(-ol upplöses i 30 ml torr pyridin. Till denna lösning sättes 3,22 g difenylacetylklorid vid en temperatur under 15oC inom 5 minuter. Reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur 2 timmar och upparbetas såsom beskrives i exempel 29. Produkten isoleras som dihydrobromidsaltet. Ef- ter omkristallisation ur etanol sintrar 6o<~dimetylamino-3- -butyl-9°(-difenylacetyloxi-3-azabicyklo[3.3.1]nonan-dihyd- robromidmonohydratet vid 16OOC och smälter vid 165-175°C under skumning. Utbyte: 86,7 %.
Exempel 37 19,8 g av 64 -dimetylamino-3-metyl-3-azabicyklolfi.3.1]nonan~ -9v(-ol omsättes med bensylklorid såsom beskrives i exempel för erhållande av 60{-dimetylamino-3-metyl-9%,-bensyloxi- -3-azabicyklolš.3.1]nonan. Den renas genom vakuumdestilla- 164-1ae°c/20 Pa; nšš = 1,s332; utbyte; 34,5 %.
Dess hygroskopiska dihydrobromidsalt smälter vid 155-ï61°C tion, kp.: efter omkristallisation ur etanol.
Exempel 38 _ š Till en lösning av 5,5 g 60k~dimetylamino-3-metyl~3-azabi- cyklo[3.3.1jnonan-9o(~ol i 30 ml etendl sättes en lösning av 20,8 g (+)-dibensoyl-D-vinsyra-mondhydrat i 30 ml etanol- Diastereomersaltet kristalliserar omedelbart och filtreras efter att ha fått stå 12 timmar, torkas och omkristallise- ras två gånger ur metanol för erhållande av (-)-6&,-dimet- 4ÖÛ_=4-18 36 ylamino-3-metyl-3-azabicyklo[§.3.1]nonan-9°(-ol-dí*(+)- -dibensoyl-D-tartarat-monohydrat i ett utbyte av 56,5 %. ¿5<]šš8 = +83° (c=1, metanol); smp. 147~15OOC. h: Från diastereomersaltet frigöres motsvarande bas med kalium- karbonat för erhållande av (-)-6e(-dimetylamino~3-metyl-3- -azabicyklo¿3.3.lfnonan-9%,-ol, som kristalliserar ur n- -heptan. Smp.: 86-87OC; fi¥'Išš8 = -190 (c=2, etanol).
Exempel 39 ,95 Q (~)-6&_-dimetylamino-3-metyl-3~azabicyklo[§.3.[7nonan- -9°<-ol upplöses i 50 ml torr pyridin. Till denna lösning sättes 9,23 g 3,4,5-trimetoxibensoylklorid inom 10 minuter vid en temperatur under 15°C. Reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur 1 timme och upparbetas därefter såsom beskrives i exempel 29. Den erhållna (+)~6e<-dimetylamino-3- -metyl-9°(-(3',4',5'-trimetoxibensoyloxi)-3-azabicyklo¿§.3.17- nonanen kristalliserar ur etanol och smälter vid 147-150°C. ŧ<]šš8 =+23O (c=3, diklormetan. Utbyte = 65,4 %. Dess salt med klorvätesyra kristalliserar som hemihyårat och ger (+)- -Sd;-dimetylamino-3-metyl-9%-(3',4',5'-trimetoxibensoyl- oxi)-3-azabicyklo[É.3.lfnonan-dihydroklorid. .T/2 H20 ur en blandning av etanol och diisopropyleter och smälter vid 170.-1eo°c under skumning. 54238 = + 9,o° (c=3, vatten).
Exempel 40 Till 24 g 6«_-dimetylamino-3-metyl-3-azabicykloLÉ.3.17nonan, upplöst i 150 ml etanol, sättes en lösning av (-)-dibensoyl- -L-vinsyra-monohydrat i 300 ml etanol.šDiastereomersaltet börjar omedelbart kristallisera, får ska 12 timmar och av- filtreras därefter och torkas. Det eråàllna (+)-6v(-dimet- ylamino-3-metyl-3-azabicyklo¿š.3.Lfnoman-Svi-ol di-(-)-di- bensoyl-L-tartarat~monohydratet smälteä vid 147-149°C efter 5 tvâ omkristallisationer ur metanol. Utßyte = 60,2 %. ~ 723 _ 59578 " i-s1° (<:=';, metanøn. f.) 460 418 P ~ 37 Ur diastereomersaltet frigöres motsvarande bas med kalium- karbonat. Den erhållna (+)-óqf-dimetylamino-3-metyl-3-aza- bicyklo[É.3.1]nonan-94 -olen kristalliserar ur H-hexan och smälter vid 78-8000. [RÅYšš8 = +20O (c=2, diklormetan). ~ Exemgel 41 Till en lösning av 4,96 g (+)-64 -dimetylamino-3-metyl-3- -azabicykloLÉ.3.ljnonan-9u(-ol i 50 ml torr pyridin sättes 6,92 g 3,4,5-trimetoxibensoylklorid inom 10 minuter vid en temperatur under 1500. Reaktionsblandningen får stå vid rumstemperatur och upparbetas såsom beskrives i exempel 29.
Den erhållna (-)-öq -dimetylamino-3-metyl-9« -(3',4',5'- -trimetoxibensoyloxi)-3~azabicyklo¿§.3.1]nonanen kristal- liserar ur etanol och smälter vid 146-147°C. [b(]êå8 = =-220 (c=3, diklormetan). Utbyte = 68,8 %. Dess salt med klorvätesyra, nämligen (~)-6q'-dimetylamino-3~metyl-9%- -(3',4',5'-trimetoxibensoyloxi)-3~azabicyklo[B.3.17nonan- -dihydrokloridhemihydrat (1/2 H20), kristalliserar ur en blandning av etanol och diisopropyleter och smälter vid 160-175OC under skumning. Åšífššs = -8,7 (c=3, vatten).

Claims (10)

10 15 h) Cï 25 30 Lu Ul 3% 46 QAeNnAV
1. Azab1cyklo[É.3.12nonan-derivat med den allmänna formeln (I) (I) RL/ \ Å \¿ / vari R , R och R3 är C1_Å-alkylgrupper, som är lika eller olika, eller en av dem är en bensylgrupp och de övri- ga är C1_4-alkylgrupper och R är en hydroxigrupp eller en företrad hydroxi~ grupp med formeln -ORS eller en förestrad hydr- oxigrupp med formeln -OOCRÖ, varvid den för- etrande gruppen 7 R _ är en fenyl- eller bensylgrupp, som eventuellt var och en kan innehålla en trihalometylsubsti- tuent eller en eller flera halogen- eller C1_4-alkylsubstituenter, eller är en difenyl- eller benshydrylgrupp och den förestrande grup- pen R är en C 8-alkyl- ller en C 1_ e 3_6-cykloalkyl- grupp eller en íenyl- eller bensylgrupp, som var och en eventuellt kan innehålla en halosub- 1_4-alkyl-, -alkoxi-, nitro- eller fenylsubstituenter, stituent eller en eller flera C C1-4 eller är en eventuellt halogenerad eller hyd- rerad naftylgrupy eller en cínnamylgruPP- som eventuellt är substituerad med en halogenatom f., /4 10 15 20 25 l u LH W 3% Q 460 418 eller Cï_¿-alkoxigrupper, eller är en befl5hY¿I“ yl- eller en 1,1-difenylhydroximetylgrupp eller är en heterocyklisk substituent, vald från den grupp som består av tenyl-, 9-xantenyl- eller 3- -indo1yl-(c1_3-alkyl)-grupper, liksom stereoisomererna och de farmaceutiskt godtagbara sy- raadditionssalterna därav.
2. Förfarande för framställning av azabicykloL3.3.1]- nonaner med den allmänna formeln (I) vari 1 R , R2 och R3 är C / (I) R -N\\\ /// \\R 1_4~alkylgrupper, som är lika eller olika, eller en av dem är en bensylgrupp och de övri- ga är C1_4-alkylgrupper och är en hydroxigrupp eller en företrad hydroxi- grupp med formeln -OR5 eller en förestrad hydr- oxigrupp med formeln -OOCR6, varvid den för- etrande gruppen är en fenyl- eller bensylgruPP' som eventuellt var och en kan innehålla en trihalometylsubsti- tuent eller en eller flera halogen- eller C1_4-alkylsubstituenter, eller är en difenyl- eller benshydrylçrupp och den förestrande grup- pen är en C1_8-alkyl- elller en C3_6-cykloalkyl- grupp eller en fenyl- eller bensylgrupp, som var och en eventuellt kan innehålla en halosub~ stituent eller en eller flera C1_4-alkyl-, C1_¿-alkoxi-, nizro- eller fenylsubstituenter, eller är en evcn nell fi' halogenerad eller hyd- 10 15 20 35 30 b.) UT LK) 460.- 418 rerad naftylgrupp eller en cinnamylgrupp, som M eventuellt är substituerad med en halogenatom eller C1_4 yl- eller en 1,1-difenylhydroximetylgrupp eller -alkoxigrupper, eller är en benshydr- W är en heterocyklisk substituent, vald från den grupp som består av tenyl-, 9-xantenyl- eller 3- -indolyl-(C1_3-alkyl)-grupper, liksom stereoisomererna och de farmaceutiskt godtagbara sy- k ä n n e t e c k n a t raadditionssalterna därav, därav, att man a1) omsätter ett tetrahydropyridinderivat med den all- männa formeln (V) Ia a (V) Ill-N N T 2 3 vari R , R och R har ovan angivna betydelser, med akrolein för erhållande av en blandning av 6@¿- och 65 -isomererna av det nya azabicyklononan-9-on-derivatet med den allmänna for- meln (EV) n 113 -\ / (IV) ï _ H11/ \@=0 > 3 . och R har ovan anglvna betydelser, och eventu- ßJ vari R , R 10 15 20 25 30 :och R3 LH 460 418 w ellt uppspjälkar den erhållna blandningen i de individuella isomererna och/eller underkastar denna reduktion för erhål- lande av de isomera alkoholerna med den allmänna formeln 2 och R3 har ovan (I), vari R4 är en hydroxigrupp och R1, R angivna betydelser, och isolerar den erhållna alkoholen el- ler de erhållna alkoholerna, eventuellt efter uppspjälkning i de individuella isomererna, eller, om så önskas, omsätter den erhållna blandningen med ett företringsmedel med den allmänna formeln (III) 5 R - X (III) vari R5 har ovan angivna betydelse och X är en halogen, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 är en företrad hydroxigrupp med formeln -ORS och R1, R2 har ovan angivna betydelser, eller omsätter alkoholen eller alkoholerna med den allmänna formeln (I) med en karb- oxylsyra med den allmänna formeln (II) eller ett reaktivt derivat därav, som kan acyleras, 6 R - COOH (II) vari R6 har ovan angivna betydelse, för erhållande av en för- 1 2 3 ening med den allmänna formeln (I), vari R , R och R har ovan angivna betydelser och R4 är en förestrad hydroxigrupp med formeln -OOCR6, och eventuellt uppspjälkar någon av föreningarna med den allmänna formeln (I) i de individuella isomererna och, om så önskas, omvandlar föreningarna till ett farmaceutiskt godtagbart salt eller az) reducerar ett nytt azabicyklononan-9-on-derivat 2 och R3 har ovan med den allmänna formeln (IV), vari R1, R angivna betydelser, eller en isomer därav för erhållande av den isomera alkoholen eller de isomera alkoholerna med den 2 allmänna formeln (I), vari R4 är en hydroxigrupp och R1, R och R3 har ovan angivna betydelser, och isolerar den erhåll- na alkoholen eller de erhållna alkcholerna, eventuellt efter uppspjälkning i de individuella isomererna, eller, om så önskas, omsätter nämnda derivat med ett företringsmedel med 10 20 25 30 35 u: ao :_4122 den allmänna formeln (III), vari Rs har ovan angivna bety- delse och X är en halogen, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 är en företrad hydroxi- grupp med formeln -OR5 och R1, R2 och R3 har ovan angivna betydelser, eller med en karboxylsyra med formeln (II) el- ler ett reaktivt derivat därav, som kan acyleras och vari R6 har ovan angivna betydelse, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (I), vari R4 är en förestrad hydr- oxigrupp med formeln -OOCR6 och R1, R2 och R3 har ovan an- givna betydelser, och eventnellt uppspjälkar föreningarna med den allmänna formeln (I) i de individuella isomererna och, om så önskas, omvandlar föreningarna till ett farmaceu- tiskt godtagbart syraadditionssalt eller a3) omsätter en ny alkohol med den allmänna formeln (I), vari R1, R2 och R3 är en hydroxigruPP, med ett företringsmedel med den allmän- har ovan angivna betydelser och R4 na formeln (III), vari RS har ovan angivna betydelse och X är en halogen, för erhållande av en förening med den all- 4 männa formeln (I), vari R är en företrad hydroxigrupp med formeln -OR5 och R1, R2 eller med en karboxylsyra med den allmänna formeln (II) el- och R3 har ovan angivna betydelser, ler ett reaktivt derivat därav, som kan acyleras och vari R6 har ovan angivna betydelse, för erhållande av en förening med den allmänna formeln (I), vari R1, R2 och R3 har ovan an- givna betydelser och R4 är en förestrad hydroxigrupp med for- meln -OOCR6 den allmänna formeln (I) i de individuella isomererna och, , och eventuellt uppspjälkar föreningarna med om så önskas, omvandlar föreningarna till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt.
3. Förfarande enligt krav 2, metod a1) eller az), k ä n - n e t e c k n a t därav, att reduktionen utföres med hjälp av en komplex metallhydrid, ett metallalkoholat el- ler genom katalytisk hydrering. (tv 10 15 20 25 30 35 -- “3 460 418
4. Förfarande enligt krav 2, metod al) eller ag), k ä n - n e t e c k n a t därav, att de isomera alkoholerna med den allmänna formeln (I), vari R1, R2 och R3 har de i krav 1 angivna betydelserna och R4 är en hydroxigrupp, upp- spjälkas i de individuella isomererna under utnyttjande av den selektiva esterbildande förmågan därav.
5. Förfarande enligt krav 2, metod aï), az) eller a3), k ä n n e t e c k n a t därav, att en förening med den all- männa formeln (III), vari X är en fluoratom och RS har den i krav 1 angivna betydelsen, användes som reaktant.
6. 5. Förfarande enligt krav 2, metod a1), az) eller a3), k ä n n e t e c k n a t därav, att den alkoholiska hydr- oxigruppen R4 i position 9 i föreningarna med den allmänna formeln (I) före företringen omvandlas till motsvarande 9- -alkalimetallalkoholat.
7. Förfarande enligt krav 2, metod a1), az) eller a3), k ä n n e t e c k n a t därav, att en halid eller en ali- fatisk C1_5-ester användes som reaktivt derivat av karbox- ylsyra med den allmänna formeln (II).
8. Förfarande enligt krav 2, metod aï), a2) eller a3), el- ler enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t därav, att hali- den av karboxylsyran med den allmänna formeln (II) användes i närvaro av ett syrabindande medel, medan den alifatiska C1_5-estern av densamma användes i närvaro av en katalysa- tor, som befrämjar omestring. 10 15 20 25 30 35 *H 46Û 418
9. Azabícyklo[3.3.1]nonan-9-on-derivat med den allmänna formeln (IV) i :<2 u3 N/ \ 1 vari R1, R2 och R3 är C1_4-alkylgrupper, som är lika eller i) ____.7 IV olika, eller en av dem är en bensylgrupp och de övriga är Cl_4-alkylgrupper, liksom stereoisomerer och syraadditions- salter därav.
10. Farmaceutisk komposition innehållande som aktivt medel en farmacentiskt effektiv mängd av en förening med formeln (I) eller en stereoísomer eller ett farmaceutiskt godtagbart syraaddítionssalt därav tillsammans med en bärare, varvid formeln (I) är / ' à (I) (Q: 10 15 25 QS e- 460 418 vari R1' R2 och R3 är C1_4-alkylgrupper, som är lika eller olika, eller en av dem är en bensylgrupp och de övri- ga är C1_4-alkylgrupper och R är en hydroxigrupp eller en företrad hydroxi- grupp med formeln -OR5 eller en förestrad hydr- _ oxigrupp med fiormeln -OOCR6, varvid den för- etrande gruppen R l är en fenyl- eller bensylgrupp, som eventuellt var och en kan innehålla en trihalometylsubsti- tuent eller en eller flera halogen- eller C1_4-alkylsubstituenter, eller är en difenyl- eller benshydrylgrupp och den förestrande grup- pen R är en C1_8-alkyl- eller en C3_6-cykloalkyl- grupp eller en fenyl- eller bensylgrupp, som var och en eventuellt kan innehålla en halosub- stituent eller en eller flera C1_¿-alkyl-, C1-4 eller är en eventuellt halogenerad eller hyd- rerad naftylgrupp eller en cinnamylgrupp, som eventuellt är substituerad med en halogenatom eller C1_4-alkoxigrupper, eller en benshydryl- -alkoxi-, nitro- eller íenylsubstituenter, eller en 1,1-difenylhydroximetylgrupp eller är en heterocyklisk substituent, vald från den grupp som består av tenyl-, 9-xantenyl- eller 3-indolyl-(C1_3-alkyl)-grupper_
SE8406046A 1983-11-30 1984-11-29 Derivat av 3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-ol, foerfarande foer framstaellning av detta, farmaceutiska komposition och en mellanprodukt SE460418B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834096A HU190511B (en) 1983-11-30 1983-11-30 Process for preparing new azabicyclic compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8406046D0 SE8406046D0 (sv) 1984-11-29
SE8406046L SE8406046L (sv) 1985-05-31
SE460418B true SE460418B (sv) 1989-10-09

Family

ID=10966876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8406046A SE460418B (sv) 1983-11-30 1984-11-29 Derivat av 3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-ol, foerfarande foer framstaellning av detta, farmaceutiska komposition och en mellanprodukt

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4769373A (sv)
JP (1) JPS60185766A (sv)
AR (1) AR241492A1 (sv)
AT (1) AT388730B (sv)
AU (1) AU570285B2 (sv)
BE (1) BE901174A (sv)
CA (1) CA1280751C (sv)
CH (1) CH663615A5 (sv)
CS (1) CS273602B2 (sv)
DD (1) DD231073A1 (sv)
DE (1) DE3442365A1 (sv)
DK (1) DK568584A (sv)
EG (1) EG16845A (sv)
ES (2) ES8604579A1 (sv)
FI (1) FI80445C (sv)
FR (1) FR2555580B1 (sv)
GB (1) GB2150558B (sv)
GR (1) GR81084B (sv)
HU (1) HU190511B (sv)
IL (1) IL73421A (sv)
IT (1) IT1178638B (sv)
MX (1) MX157611A (sv)
NL (1) NL8403634A (sv)
NO (1) NO165292C (sv)
PH (1) PH19659A (sv)
PL (2) PL144546B1 (sv)
PT (1) PT79568B (sv)
SE (1) SE460418B (sv)
SU (1) SU1395141A3 (sv)
YU (1) YU45681B (sv)
ZA (1) ZA848721B (sv)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CN111187210B (zh) * 2020-01-08 2022-05-03 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN113149905B (zh) * 2021-02-24 2022-04-29 成都中医药大学 一种抗心律失常的化合物及其制药用途
CN113149906B (zh) * 2021-02-24 2022-05-17 成都中医药大学 一种抗心律失常药物及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195746A (en) * 1967-06-07 1970-06-24 Yoshitomi Pharmaceutical 3-Azabicyclo [3,3,1] Nonane Derivatives
US3740408A (en) * 1967-09-11 1973-06-19 Upjohn Co Oxygenated 3-aza bicyclo(3,3,1)nonanes
GB1393253A (en) * 1971-09-10 1975-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-azabicyclo-3,3,1-nonanes

Also Published As

Publication number Publication date
IL73421A (en) 1987-12-31
FR2555580A1 (fr) 1985-05-31
EG16845A (en) 1990-12-30
DK568584D0 (da) 1984-11-29
ZA848721B (en) 1985-06-26
FR2555580B1 (fr) 1988-10-28
GB8428143D0 (en) 1984-12-12
ES8606338A1 (es) 1986-04-01
PL250635A1 (en) 1985-11-05
NO165292C (no) 1991-01-23
DD231073A1 (de) 1985-12-18
IT8423805A0 (it) 1984-11-29
SU1395141A3 (ru) 1988-05-07
PL142604B1 (en) 1987-11-30
SE8406046D0 (sv) 1984-11-29
GB2150558A (en) 1985-07-03
PT79568A (en) 1984-12-01
AU3602984A (en) 1985-06-06
FI80445C (sv) 1990-06-11
NL8403634A (nl) 1985-06-17
FI844480A0 (fi) 1984-11-15
FI80445B (fi) 1990-02-28
AU570285B2 (en) 1988-03-10
AT388730B (de) 1989-08-25
YU200684A (en) 1987-10-31
CS920184A2 (en) 1990-08-14
CH663615A5 (de) 1987-12-31
ES538069A0 (es) 1986-02-01
FI844480L (fi) 1985-05-31
NO165292B (no) 1990-10-15
MX157611A (es) 1988-12-05
IT1178638B (it) 1987-09-09
ES8604579A1 (es) 1986-02-01
SE8406046L (sv) 1985-05-31
US4769373A (en) 1988-09-06
ES548112A0 (es) 1986-04-01
PH19659A (en) 1986-06-09
HUT35647A (en) 1985-07-29
AR241492A1 (es) 1992-07-31
CS273602B2 (en) 1991-03-12
NO844750L (no) 1985-05-31
YU45681B (sh) 1992-07-20
DE3442365A1 (de) 1985-06-05
HU190511B (en) 1986-09-29
CA1280751C (en) 1991-02-26
JPS60185766A (ja) 1985-09-21
PL144546B1 (en) 1988-06-30
PT79568B (en) 1986-09-11
PL254457A1 (en) 1987-03-23
GR81084B (en) 1985-03-29
GB2150558B (en) 1987-10-14
BE901174A (fr) 1985-05-30
ATA352184A (de) 1989-01-15
DK568584A (da) 1985-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5244904A (en) Indole derivatives
IE62244B1 (en) 4H-1-benzopyran-4-one derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
HU221193B1 (en) Neuroprotective indole, qinoline and benzoxazolone derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them
BG60472B2 (bg) Производни на 1-(циклохексил или циклохексенил)-4-арил-4- пиперидинкарбоксилова киселина
EP0068331A1 (en) Tetrahydrofuran compounds and analogs thereof
HU178532B (en) Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives
US4277476A (en) Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation
EP0501774A1 (en) Preparation of substituted tetrahydropyridines
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
IE43847B1 (en) N-substituted phenyl-piperidine derivatives
SE460418B (sv) Derivat av 3-azabicyklo /3.3.1/ nonan-9-ol, foerfarande foer framstaellning av detta, farmaceutiska komposition och en mellanprodukt
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
NO164899B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolylindolforbindelser.
US3839340A (en) Substituted 1,3,8-triazaspiro{8 4.5{9 decanes
US4826975A (en) Fused cycloaliphatic aminoalcohols
AU6723190A (en) N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
JP2002519411A (ja) 新規な抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体およびその製造のための中間体
US4182889A (en) Process for preparing 10-methyl-2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decanes
EP0035821A1 (en) Quinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, and method for the preparation of these compounds
US4405631A (en) Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4&#39;-piperidine and -3&#39;pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents
US3423415A (en) 4 - (n - (3,3 - diphenyl - propyl) - amino) - 1-methyl-3-phenyl-piperidine and intermediates thereto
US4260623A (en) Hexahydro-1-arylspiro(3H-oxazolo(3,4-A)pyridine-3,4&#39;-piperidene) antidepressants, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US4579950A (en) Intermediates for spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4&#39;-piperidine] compounds
US4024265A (en) Benzo[5,6]cyclohepta[1,2-c]pyridines
IE862277L (en) Hydropyridine derivatives and amino acid intermediates¹thereof

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8406046-6

Effective date: 19920604

Format of ref document f/p: F