PL142604B1 - Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane - Google Patents
Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane Download PDFInfo
- Publication number
- PL142604B1 PL142604B1 PL1984250635A PL25063584A PL142604B1 PL 142604 B1 PL142604 B1 PL 142604B1 PL 1984250635 A PL1984250635 A PL 1984250635A PL 25063584 A PL25063584 A PL 25063584A PL 142604 B1 PL142604 B1 PL 142604B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- azabicyclo
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims description 7
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]nonane Chemical class C1CCN2CCCC1C2 FMEHIMDNLRASDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRIFXDCBOQYDHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-n,n-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CCN1CCC(N(C)C)=CC1 LRIFXDCBOQYDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N bromodiphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C1=CC=CC=C1 OQROAIRCEOBYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- OEWOHGSWMJOCNC-UHFFFAOYSA-N n,n,1-trimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CCN(C)CC1 OEWOHGSWMJOCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- KKVDLCQFKJURGQ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one Chemical class C1CCN2CCCC1C2=O KKVDLCQFKJURGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVVVGHTDQDWOX-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-n,n-dimethyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CCCCN1CCC(N(C)C)=CC1 FUVVVGHTDQDWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNWYKFGWLGNHZ-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidin-4-one Chemical compound CCCCN1CCC(=O)CC1 OCNWYKFGWLGNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-one Chemical compound CCN1CCC(=O)CC1 BDVKAMAALQXGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthene-9-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)C3=CC=CC=C3OC2=C1 JYRSCMLJPXJTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N [4-[(2s)-3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl]phenyl]methyl 2,4-dimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=C([C@@H](CN)C(=O)NC=2C=C3C=CN=CC3=CC=2)C=C1 OURRXQUGYQRVML-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- AUSBFTBARBQIBR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1-methyl-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CCN(C)CC1 AUSBFTBARBQIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N nonanal Chemical compound CCCCCCCCC=O GYHFUZHODSMOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych azabicyklo(3.3.1)nonanu oraz ich izomerów, jak równiez farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Zwiazki wytwarzane sposo¬ bem wedlug wynalazku przedstawia wzór ogólny 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja jednakowe albo rózne gru¬ py alkilowe o 1 - 4 atomach wegla, albo jeden z tych podstawników oznacza grupe benzylowa, a dwa inne ozna¬ czaja grupe alkilowa o 1 - 4 atomach wegla, R5 oznacza grupe eteryfikujaca, korzystnie ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca lub grupa trichlorowcometylowa, albo grupa alkilowa o 1-4 atomach wegla grupe fenylowa albo benzylowa, albo difenylowa, albo benzhydrylowa.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne azabicyklo(3.3.1 )nonanu zawieraja w pozycji 6, odpowiednio do znaczen R2 i R3, grupe dialkiloaminowa albo N-alkilo-N-benzylo-aminowa. Nowe zwiazki wy¬ kazuja doskonale dzialanie przeciwko arytmii. Znane z literatury pochodne azabicyklo(3.3.1)nonanu zawieraja natomiast heterocykliczny podstawnik w pozycji 6 i ich zakres zastosowania jest inny niz w przypadku zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku albo wcale nie jest podany. To mozna wyjasnic nastepujaco: A.Z.Britten i J.O.Sulivan (Chem. and Ind. 15, 336 (1972) oraz Tetrahedron29,1331 (1973) opisuja tylko nowe wy¬ niki badan w celu okreslenia budowy chemicznej. Z japonskiego Kokai nr 42-25896 znane sa przeciwgoraczkowe i przeciwbólowe azabicyklo(3.3.1)nonany, a z francuskiego opisu patentowego nr 1 557 671 azabicyklo(3.3.1)no- nany obnizajace poziom cukru we krwi i stymulujace osrodkowy uklad nerwowy.W badaniach naszych stwierdzono, ze nowe, farmaceutycznie skuteczne zwiazki o wzorze ogólnym 1 wy¬ twarza sie z pochodnych tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2 f R3 maja wyzej podane znaczenie, poprzez zwiazki o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia. Tezwiazki o wzorze ogólnym 4, w którym R1, R2 i R3 oznacza grupe metylowa, sa znane, a inne sa zwiazkami nowymi.Zwiazki te wytwarza sie w ten sposób, ze amine o wzorze ogólnym 6, w którym R2 i R3 maja wyzej podane zna¬ czenia, poddaje sie reakcji z piperydonem o wzorze ogólnym, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie. Ten spo¬ sób postepowania opisany jest szczególowo w przykladach.Pochodna tetrahydropirydyny o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z aldehydem akrylowym. Tak otrzy¬ mana pochodna azabicyklo(3.3.1)nonan-9-onu o wzorze ogólnym 3 poddaje sie redukcji i wytwarza zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, a R1, R5 i R3 maja wyzej podane znaczenia. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w2 142604 którym X oznacza atom chlorowca, a R5 oznacza grupe eteryfikujaca i otrzymuje sie takie zwiazki eterowe o wzorze 1, w których R5 ma wyzej podane znaczenie. Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzo¬ rach "ojólnych 3 i 1 sa nowe. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja znakomite dzialanie f^rmakóta&ibzne. W pierwszym rzedzie zwiazki te wplywaja korzystnie na zaburzenia rytmu serca. Przeciwaryt- miczna aktywnosc badano, jak zwykle, przez usuwanie zaburzenia rytmu serca wywolanego akonityna u szczu¬ rów Wtstar,|(Fekete M. i Borsy J.: Med. Exp. Basel, 10 : 93, 1964). Jako substancje porównawcza zastosowano U#óbaffl% która uzywano juz skutecznie w lecznictwie. Substancje czynne podawano dozylnie. Wartosci toksy¬ cznosci oznaczano w niektórych przypadkach u mysz takze dozylnie, w celu otrzymania wskaznika leczniczego.W tablicy 1 podane sa dawki, które usuwaja arytmie w 50% (ED50) i które powoduja 50% smiertelnosc (LD50).W tablicy 2 sa takze wskazniki lecznicze oraz stosunek wskazników, który podano w stosunku do wskaznika leczniczego Lidocain'y (ten traktowano jako 1).Tablica 1 Numer zwiazku i numer przykladu, w którym otrzymano ten zwiazek Lidocain 1533 (przyklad X) 1534 (przyklad XI c) 1535 (przyklad XI b) 1536 (przyklad XI a) 1537 (przyklad XI d) 1539 (przyklad XI f) 1540 (przyklad XII) 1544 (przyklad XIII) 1545 (przyklad XIV) 1548 (przyklad XI g) mg/kg ED50 7,7 1,4 1,1 2,5 1,8 4,0 0,25 0,4 1,4 1,8) 2,5 LD50 25,1 64,0 Tablica 2 Numer zwiazku i numer przykladu, w którym otrzymano ten zwiazek Lidocain 1539 (przyklad Xlf) Leczniczy wskaznik LD5o/ED50 3,26 256,0 Stosunek wskazników (w porównaniu do Lidocain'y) 1 I 78,5 Na modelu arytmii akonitynowej stwierdzono równiez aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku przy podaniu doustnym. Zwiazki te wykazywaly dlugotrwale dzialanie przeciw arytmii na szczurach Wistar w dawce 20 mg/kg podanej doustnie.Wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja takze silne dzialanie znieczulajace miejscowo, co zbadano na wyizolowanym nerwie kulszowym zaby. Zwiazek nr 1539, który jest jednym ze zwiaz¬ ków wykazujacych najslabsze dzialanie znieczulajace miejscowo, ma mniej wiecej takie samo dzialanie, jak Lido¬ cain. Nowe zwiazki nie dzialaja jako substancje blokujace preceptory. Dzialanie nowych zwiazków wywierane na elektrofizjologiczne parametry serca, co wynika z ich mechanizmu dzialania, badano na sercu swinki morskiej (czas dalszego przewodzenia bodzca i okres refrakcji podniosly sie). Pod tym wzgledem prawie wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa skuteczniejsze niz chinidyna. Spodziewana dawka lecznicza zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w klinicznym zastosowaniu wynosi przy podawaniu dozylnym 0,5 — 1 mg/kg, a przy podawaniu doustnym 10 mg/kg.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3 i R5 maja wyzej podane znaczenia, oraz ich izomerów i dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami pole¬ ga na tym, ze nowy zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru,a R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza grupe eteryfiku¬ jaca o wyzej podanym znaczeniu,a X oznacza atom chlorowca i otrzymany produkt ewentualnie rozdziela sie na jego izomery i ewentualnie przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.142804 3 Do sposobu wedlug wynalazku jako substancje wyjsciowa stosuje sie enamine (pochodna tetrahydropiry- dyny) o wzorze ogólnym 4, która mozna otrzymac w znany sposób przez reakcje zwiazków o wzorze ogólnym 5 i 6. W celu osiagniecia dobrej wydajnosci mozna stosowac sito molekularne (np. Klinosorb 4) jako srodek wiaza¬ cy wode i/albo powstajaca wode ewentualnie w obecnosci katalizatora usuwac przez azeotropowa destycje. Jako katalizator mozna stosowac np. kwas 4-toluenosulfonowy. Wedlug pierwszego wariantu sposobu enamine o wzo¬ rze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z aldehydem akrylowym, przez co otrzymuje sie nowe zwiazki o wzorze ogól¬ nym 3. W zwiazkach tych podstawnik -NR2 R3 w pozycji 6 moze wykazywac steryczna konfiguracje a albo 0, a zatem zwiazki o wzorze ogólnym 3 stanowia mieszanine dwu izomerów. Izomery te ewentualnie rozdziele sie al¬ bo ewentualnie z mieszaniny izomerów wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1 i to jest bardziej korzystne.Ale jezeli trzeba rozdzielic izomery o wzorze ogólnym 3, mozna to wykonac droga chromatografii gazowej. Tak mozna tez ustalic, ze mieszanina zawiera wiecej izomeru 6a (okolo 70- 80%).W drugim wariancie sposobu izomery a i/albo fi o wzorze ogólnym 4 poddaje sie redukcji. Redukcje pro¬ wadzi sie przez katalityczne wodorowanie, alkoholanami metali albo kompleksowymi wodorkami metali w obec¬ nosci organicznego rozpuszczalnika. Przy katalitycznym wodorowaniu stosuje sie naniesiona na nosnik platyne albo inne metale nalezace do grupy platyny, nikiel Raney'a albo tlenek platyny w alkanolu. Sposród alkoholanów metali korzystny jest izopropanolan glinu, który stosuje sie w alkoholu izopropylowym.Jezeli redukcje prowadzi sie kompleksowymi wodorkami metali, stosuje sie borowodorki metali alkalicznych, korzystnie dihydrobis-(2- -metoksyetoksy)-glinian sodu w aprotonowym rozpuszczalniku. Jezeli jako substancje wyjsciowa do etapu reduk¬ uj stosuje sie mieszanine izomerów zwiazków o wzorze ogólnym 4, wówczas otrzymuje sie mieszanine czterech stereoizomerów, a mianowicie izomer 6a, 9a o wzorze ogólnym 1a, izomer €0,90 o wzorze ogólnym 1 b, izomer 6fi, 90 o wzorze ogólnym 1c oraz izomer 6oc, 90 o wzorze ogólnym Id. Jak widac z wzorów, przy atomie wegla w pozycji 9 wystepuje konfiguracja 9cr , gdy grupa hydroksylowa albo ugrupowanie — OR5 stoja w tym samym kierunku, jak dipodstawiona grupa aminowa w pozycji 6. Konfiguracja 90 wystepuje wówczas, gdy grupa hydro¬ ksylowa w pozycji 9 stoi w kierunku przeciwnym do dipodstawionej grupy aminowej w pozygi 6.Oznaczenie stosunku izomerów w mieszaninie izomerów czterech 9-olo-izomerów oraz rozdzielanie izome¬ rów mozna prowadzic np. w nastepujcy sposób. Za pomoca chromatografii gazowej (kolumna zawiera carbowax 20M i 2% wodorotlenku potasu) mozna ustalic, ze w mieszaninie izomerów znajduje sie okolo 70% izomeru 9a, z czego wieksza czesc tworzy izomer 6a, 9a, a izomeru 60, 90 jest mniej. Pozostale 30% jest izomerem 90 i tu przewaza izomer 6a, 90, a izomer 60,90 jest zaledwie obecny. Wedlug korzystnej metody izomery mozna roz¬ dzielic w ten sposób, ze mieszanine 9-olo-izomerów przekrystalizowuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie z eteru diizopropylowego. Takkrystalizuje selektywnie wieksza czesc izomeru 6a, 90 i mozna go oczyscic przez dalsza krystalizacje.Z lugów macierzystych krystalizacji i przekrystalizowania mozna otrzymac cala ilosc izomeru 60,9a przez frakcjonowana destylacje. Pozostalosc po frakcjonowaniu destylacji sklada sie z malej ilosci izomeru 60,90 oraz z mieszaniny okolo 1:1 izomerów 6a, 9cr i 6ot, 90. Wzbogacony izomer 6a, 90 mozna wyodrebnic w ten sposób, ze zwiazek poddaje sie w chloroformie acylowaniu chlorkiem kwasu karboksylowego- korzystnie chlorkiem ben¬ zoilu albo chlorkiem 4-nitrobenzoilu, albo chlorkiem kwasu ksanteno-9-karboksylowego. W tym przypadku zosta¬ je selektywnie zacytowany tylko izomer 6a, 90. Otrzymany produkt bedacy zwiazkiem o wzorze ogólnym 1, w którym Rs oznacza ugrupowanie —C/O/R6, a R6 oznacza fenyl, mozna wyodrebnic albo ewentualnie przez hy¬ drolize mozna przeksztalcic ponownie w odpowiedni 6a, 90-ol i ewentualnie transestryfikowac.Dalsza korzystna metoda rozdzielania izomerów polega na selektywnej estryfikacji. Stwierdzono mianowi¬ cie, ze izomer 6a, 90-ol, który tworzy wieksza czesc mieszaniny 9-olo-izomerów, nie daje sie acylowac w chloro¬ formie, np. kwasem 4-nitrobenzoesowym albo odpowiednia do acylowania jego pochodna. Gdy zatem mieszani¬ ne izomerów podda sie acylowaniu, izomer 6a, 9a-ol pozostaje niezmieniony i mozna go wyodrebnic w postaci jego soli. Inne zwiazki, w których R5 oznacza atom wodoru, przeksztalca sie w mieszanine estrów (Rs oznacza ugrupowanie —C/O/R6) i mozna z niej wyekstrahowac niezmieniony 6a, 9o-olo-izomer. Po acylowaniu miesza¬ nine reakcyjna ekstrahuje sie eterem przy wartosci pH 7,5 — 8,5, a potem ekstrakt zateza. Z pozostalosci mozna wytracic kwasem solnym mieszanine estrów 6a, 90 i 60,9a. Estry te oddziela sie, lug macierzysty zateza i pozo¬ stalosc przemywa alkoholem, po czym moze krystalizowac ester 60, 90. Otrzymane estry mozna ewentualnie poddac hydrolizie do odpowiednich 9-oli i przeksztalcic w inne estry. Otrzymane 9-olo-izomery mozna potem ewentualnie przeksztalcic w eter o wzorze ogólnym 1.Jezeli nalezy wytworzyc etery o wzorze ogólnym 1, zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R$ oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku or¬ ganicznym, korzystnie w dipolarnym aprotonowym rozpuszczalniku, przede wszystkim w dimetyloformamidzie.Do reakcji stosuje sie ewentualnie takze srodek wiazacy kwas i tak otrzymuje sie bezposrednio etery o wzorze ogólnym 1. W korzystnej formie wykonania sposobu 9-olo-izomer przed reakcja ze zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym 2 przeksztalca sie w 9-alkoholan. Alkoholan wytwarza sie najkorzystniej przez reakcje z wodorkiem metalu alkalicznego. Jezeli R5 oznacza arylowa grupe eteryfikujaca, jako zwiazek o wzorze ogólnym 2 stosuje sie ko¬ rzystnie taki zwiazek, w którym X oznacza fluor. W innych przypadkach mozna stosowac takze takie zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chlorku albo bromu.4 142604 Po rozkladzie wodorku sodu albo wodorku innego metalu alkalicznego mieszanine reakcyjna przerabia sie.Otrzymany zwiazek eterowy o wzorze ogólnym 1 wyodrebnia sie np. przez ekstrakcje i/albo zatezenie, i ewentu¬ alnie przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól.Wynalazek jest szczególowo wyjasniony przy pomocy nastepujacych przykladów nie ograniczajacych jego zakresu. Przyklady I do IX dotycza wytwarzania substratów.Przyklad I. 139 g swiezo przedestylowanej 1-metylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydropirydyny rozpuszcza sie w 300 cm3 dioksanu i do otrzymanego roztworu wkrapla w ciagu 5 godzin, przy mieszaniu w tem¬ peraturze 0 — 5°C roztwór 77 g aldehydu akrylowego w 300 cm3 dioksanu. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na noc w temperaturze pokojowej, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostalosc destyluje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Takotrzymuje sie jasnozólty olej z wydajnoscia 74,7%, który jest mieszanina izomerów i zawie¬ ra 70 - 80% 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu oraz 20 - 30% 6a-dimetyloamino-3- -metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu (stereoizomery o wzorze ogólnym 3). Temperaturawrzenia 80—100°C/ /10 Pa. Odpowiednia substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób: Do 1000 g sita molekularnego Klinosorb-4- dodaje sie 500 cm3 bezwodnego eteru diety Iowego i 226 g 1-metylo-4-piperydonu, potem przez mieszanine reakcyjna przedmuchuje sie w sposób ciagly dimetyloamine z taka szybkoscia, aby spowodowac slabe orosienie. Gazowa dimetyloamine wprowadza sie przez 3 dni, 3 razy po 8 godzin, po czym odsacza Klino¬ sorb-4 i przemywa go eterem. Eterowy przesacz laczy sie z przepluczem, zateza pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza droga destylacji pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie z wydajnoscia 70,0% 1-metylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydropirydyne. Temperatura wrzenia: 78 :82°C /2,66 kPa.Przyklad II. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, ze swiezo przedestylowanej 1-ety- lo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydropirydyny i aldehydu akrylowego otrzymuje sie bezbarwny olej z wydajnos¬ cia 48^%, który jest mieszanina 80% 6a-dimetylo-amino-3-etylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu i 20% 60-dime- tyloamino-3-etyto-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9onu. Temperatura wrzenia: 90 — 95°C/2,6 Pa. n^0 ¦ 1,4980. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie 1,1-etylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydro- pirydyne, jako substancje wyjsciowa, wytwarza sie z wydajnoscia 73,5% z 90 g 1-etylo-4-piperydonu, przez wpro¬ wadzanie gazowej dimetyloaminy w ciagu 3dni dla uzyskania razem 20 godzin. Temperatura wrzenia: 90 — 93°C/ /1,47 kPa. n2^ - 1,4931 Przyklad lit. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, ze swiezo przedestylowanej 1-bu- tylo-4-dimetyloamino-1,2,5,6-tetrahydropirydyny (wytworzonej z 1-butylo-4-piperydonu i dimetyloaminy z wy¬ dajnoscia 77,9%, temperatura wrzenia: 103 — 106°C/1,5 kPa) i aldehydu akrylowego wytwarza sie z wydajnoscia 44,2% jasnozólty olej, który jest mieszanina 75% 6a-dimetyloamino-3-butylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu-9-onu i 25% 60-dimetyloamino-3-butylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu. Temperatura wrzenia: 110- 116°C/7 Pa. n2^-1,4933.Przyklad IV. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I, ze swiezo przedestylowanej 1-me- tylo-4-dietyloamino-1,2,5,6-tetrahydropirydyny i aldehydu akrylowego otrzymuje sie mieszanine 80% 6a-diety- loamino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu i 20% 60-dietyloamino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1 /nonan-9- -onu; wydajnosc: 26,4%; temperatura wrzenia: 95 - 108°C/13,3 Pa; n2,5« 1,4987.Substancje wyjsciowa wytwarza sie w nastepujacy sposób: Do 1000 g sita molekularnego Klinosorb—4 dodaje sie 1000 cm3 bezwodnego eteru dietylowego, 226 g 1-metylo-4-piperydonu i 219 g bezwodnej dietyloaminy. Miesza¬ nine reakcyjna odstawia sie na 4 dni w temperaturze pokojowej, po czym odsacza Klinosorb-4 i przemywa go ete¬ rem. Eterowy przesacz i przeplucz laczy sie, oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostalosc oczyszcza przez desty¬ lacje pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymuje sie z wydajnoscia 59,9% 1-metylo-4-dietyloamino-1,2,5,6-te- trahydropirydyne; temperatura wrzenia: 88 — 106°C/1,5 kPa; nft-1,4825.P r z y k lad V. Analogicznie do sposobu podanego w przykladzie I, swiezo przedestylowana 1-metylo- -4-dibutyloamino-1,2,5,6*etrahydropirydyne poddaje sie reakcji z aldehydem akrylowym. Po przerobieniu mie¬ szaniny reakcyjnej otrzymuje sie jasnozólty olej, który stanowi mieszanine stereoizomerów skladajaca sie z 80% 6a-dibmykamirK-3-metylo-3-azabicykk)/3.3.1/nonan-9-onu ,\ 20% 60-dibirtyloamino-3-metylo-3-azabicykk/ /3.3.1/nonan-9-onu. Odpowiednia substancje wyjsciowa otrzymuje sie w nastepujacy sposób: 226 g 1-metylo-4- -piperydonu i 310,2 g dibutyloaminy zadaje sie 800 cm3 toluenu, po czym dodaje 0,5 g kwasu 4-tolueno-surfo no¬ wego i mieszanine reakcyjna ogrzewa przez 8 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy zastosowaniu na¬ sadki oddzielajacej wode. W tym czasie zbiera sie w nasadce obliczona ilosc wody. Oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc oczyszcza przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem. Takotrzymuje sie 1-metylo-4- -dibutyloamino-1,2,5,6Vtetrahydropkydyne z wydajnoscia 50,1%; temperatura wrzenia: 130 — 138°C/1,73 kPa; n2^-1,480.Przyklad VI. 240 g mieszaniny o stosunku 75 :25 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicykio/3.3.1/ /nonan-9-onu i 6^irnetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9-onu zadaje sie 600 cm3 bezwodnego ete¬ ru, potem wkrapia w temperaturze 15°C w ciagu 3 godzin roztwór 233 g 70%dyhydrobis-(2-metoksyetoksy)-gli-142604 5 nianu sodu w 100 cm9 bezwodnego eteru. Mieszanine reakcyjna traktuje sie 500 cm3 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym oddziela faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 2 razy 100 cm3 eteru. Ekstrakt laczy sie z oddzielona faza organiczna, suszy siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostaly gesty olej rozpuszcza sie na cieplo w 300 cm3 eteru diizopropylowego,z czego po ochlodzeniu wydziela sie mieszanina 6a /nonan-9/3-olu.Krystaliczny produkt przekrystalizowuje sie jeszcze z okolo czterokrotnej ilosci eteru diizopropylowego.Tak otrzymuje sie 6a temperatura topnienia: 119°C.Budowe 6^-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/-nonan-9aolu potwierdzaja widmo NMR oraz wid¬ mo NMR przy uzyciu Eu/fod/3 jako przesuwajacego odczynnika.*H-NMR: 8/CDCI3/: 3,8 ppm, t, c/9/~H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,25 - 1,5 ppm, m, CH, CH2. /Eu/fod/3 ¦ tris/6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-2,2-dimetylo-3,5-oktanodiolo/-europ/.Przyklad VII. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie VI wytwarza sie 60-dimetyloami- no-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9a-ol z lugu macierzystego po przekrystalizowaniu z eteru diizopropylo¬ wego przeprowadzonym po pierwszej redukcji. Lug macierzysty zateza sie i pozostalosc frakcjonuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem przy zastosowaniu wypelnionej metalowa gaza kolumny o dlugosci 30 cm. 60-dimetyloami- -no-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9-a-ol wrze w temperaturze 74 — 75°C/2,7 Pa, a po destylacji krystalizu¬ je: temperatura topnienia: 38 - 40°C. Budowe 6/? twierdzaja widmo NMR oraz widmo NMR przy uzyciu Eu/fod/3, jak odczynnika przesuwajacego !H-NMR: 8/CDCI3/ 3,61 ppm, t, C/9/-H; 2,27 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CH3; 3,09 - 1,25 ppm, m, CH, CH2.Przyklad VIII. Z estru benzoilowego wytwarza sie 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azablcykk/3.3.1/ /nonan-90-ol w czystym, wolnym od izomerów stanie w nastepujacy sposób: 4/0 g dicnlorowodorku 6a-dimety- loamino-3-metylo-90-benzoiloksy-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu rozpuszcza sie w 25 cm3 etanolu, dodaje 20 cm3 25% wodnego roztworu wodorotlenku todu. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na 3 godziny w temperaturze po¬ kojowej, po czym oddestylowuje alkohol, a pozostalosc nasyca weglanem potasu i ekstrahuje 3 razy 30 cm3 chloroformu. Ekstrakt suszy sie siarczanem magnezu l po przesaczeniu zateza. Tak otrzymuje sie bialy, krystali¬ czny material, który po sublimacji pod zmniejszonym cisnieniem topnieje w temperaturze 111°C.Wydajnosc: 94,7%. Wytworzony zwyklymi metodami dichlorowodorek otrzymanego zwiazku topnieje w tempe¬ raturze 256°C, z rozkladem (z alkoholu). Budowe 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicykk)/3.3.1/nonan-9^-olu potwierdzaja widmo NMR oraz widmo NMR przy uzyciu Eu/fod/3 iako odczynnika przesuwajacego.J H-NMR: 5/CDCI3/ 3,46 ppm, t, /C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/r2,09 ppm, s, N/3/-CH3; 2,81 - 1,5 ppm, m, CH, CH2.Przyklad IX. Z estru 4-nitrobenzoilowego, wytwarza sie 60-dimetylo-amino-3-metylo-3-azabicyklo/ /3.3.1/nonan-9/3-ol w czystym, wolnym od izomerów stanie, jak nastepuje: 4,0 dicnlorowodorku 6/J-dimetylo- amino-3-metylo-9-^/4'-nitrobenzoiloksy/-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu rozpuszcza sie w 20 cm3 wody, potem dodaje 5,6 g chlorku potasu i dla rozpuszczenia wydzielonego estru jako zasady dodaje sie 15 cm3 alkoholu. Mieszanine reakcyjna odstawia sie na godzine w temperaturze pokojowej. Po destylacji alkoholu pozostalosc ekstrahuje sie 3 razy 30 cm3 chloroformu, suszy siarczanem magnezu i po przesaczeniu zateza pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaje bezbarwny, bardzo gesty olej; wydajnosc: 96 %; n^° = 1,5125.Wytworzony zwyklymi metodami dichlorowodorek zwiazku topnieje w temperaturze 286 — 288°C, z rozkladem (z alkoholu). Budowe 60-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/-nonan -90-olu potwierdzaja widmo NMR oraz widmo NMR przy uzyciu Eu(fod)3 jako odczynnika przesuwajacego.'H-NMR^JCDCU) 3,92 ppm, t, C/9/-H; 2,17 ppm, s,C/6/N/CH3/2;2,11 ppm, s, N/3/CH3;2,81 - 1,35 ppm, m, CH, CH2- Przyklad X. Do roztworu 9,0 g 6a 100 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu dodaje sie w atmosferze azotu 2,4 g wodorku sodu. Gdy samorzutne wydzielanie wodoru spowolnieje, calosc miesza sie przez 30 minut w temperaturze 60°C, po czym dodaje por¬ cjami 11,0 g ftuorobenzenu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez kilka godzin w temperaturze 60 — 100°C. Po zakonczeniu reakcji mieszanine reakcyjna rozciencza sie 20 cm3 etanolu, aby rozlozyc nadmiar wodorku sodu, potem zakwasza 15 cm3 stezonego, wodnego roztworu kwasu solnego 1 zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 50 cm3 wody i niezasadowe produkty ekstrahuje 2 razy 50 cm3 eteru. Do fazy wod¬ nej dodaje sie weglan potasu, az oddzieli sie faza oleista, po czym te faze ekstrahuje sie 3 razy 50 cm3 eteru di- etylowego. Polaczony ekstrakt eterowy suszy sie siarczanem magnezu, saczy, przesaczony roztwór zateza i pozo¬ stala zasade oczyszcza przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany 6a-dimetyloamino-3-metylo4fofenoksy-2*zabicyk^ 170°C/ 12,1 Pa; np5 = 1,5,408; wydanosc: 84,2%. Z przedestylowanej zasady wytwarza sie w znany sposób fumaran,6 142604 który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 161 — 162°C, ze slabym rozkladem.Przyklad XI. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X, z 1 równowaznika molowego 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9aolu i 1,5 równowaznika molowego fluorku arylu wy¬ twarza sie nastepujace 9a-aryloksy-pochodne: a) dichlorowodorek 6a-dimetyloamino-3-metylo-9a-(2'-chlorofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o tempe¬ raturze topnienia 247 - 249°C, z rozkladem (etanol- aceton-eter); wydajnosc: 93,6%. b) monochlorowodorek 6a-dimetyloamirK-3-metylo-9a-(3'-chlorofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o temperaturze topnienia 166 — 167°C, z rozkladem (etanoI-eter); wydajnosc: 82,9%. c) fumaran 6a-dimetyloamino-3-metylo-9a-(4'-chlorofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o temperaturze topnienia 172 - 173°C, ze slabym rozkladem, (etanol-aceton); wydajnosc: 94,7%. d) fumaran 6a-dimetyloamino-3-metylo-9a-(3',4'-dichlorofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o tempera¬ turze topnienia 171 — 172°C, ze slabym rozkladem (etanol); wydajnosc: 99%. Zasada topnieje w temperaturze 87 - 88°C (eter diizopropylowy-heksan). e) dichlorowodorek 6a-dimetyloamino-3-metylo-9a-(2'f4'-dibromofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o temperaturze topnienia: powyzej 130° C spiekanie, powyzej 136°C pienienie (etanol); wydajnosc 86,9%. f) fumaran 6a-dimetyloamino-3-metylo-9a-(3<-trifluorometylofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o tem¬ peraturze topnienia 158 — 159°C, ze slabym rozkladem (etanol-eter); wydajnosc: 81.3%. Zasada jest bezbarw¬ nym olejem o temperaturze wrzenia 115°C/2,7 Pa; np° = 1,5021. g) fumaran 6a-dimetyloamino-3-metylo-9a-(4'-metylofenoksy)-3-azabicykk)/3.3.1/nonanu o temperaturze topnienia 157 — 159°C, ze slabym rozkladem (etanol-aceton-eter); wydajnosc: 43,1%. h) dichlorowodorek 6a-dimetyloamino-3-metylo-9a-(4'-fenylofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o tem¬ peraturze topnienia 260°C, z rozkladem (etanol); wydajnosc: 93,7%; zasada topnieje w temperaturze 91°C (ace¬ ton).Przyklad XII. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X wytwarza sie fumaran 6a-dime- tyloamino-3-metylo-9a-benzhydryloksy-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu z 9,0 g 6a-dimetyloamino-3-metylo-3-azabi- cyklo/3.3.1/nonan-9a-olu i 24,7 g bromku benzhydrylu. Otrzymana zasade przeksztalca sie w fumaran i przekry- stalizowuje z etanolu. Temperatura topnienia: 160—161 °C, z rozkladem; wydajnosc: 41,7%.Przyklad XIII. Analogicznie do sposobu podane w przykladzie X z roztworu 7,0 g 60-dimetyloami- no-3-metylo-3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9a-olu w 50 cm3 bezwodnego dimetyloformamidu i 10,0 g fluorobenzenu wytwarza sie 60-dimetyloamino-3-metylo-9a-fenoksy-3-azabicyklo/3.3.1/nonan, który w znany sposób poddaje sie reakcji z chlorowodorem rozpuszczonym w bezwodnym eterze i tak otrzymuje dichlorowodorek o temperatu¬ rze topnienia 287°C, z rozkladem (metanol); wydajnosc :72,6%.Przyklad XIV. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X z 6/?-dimetyloamino-3-metylo-3- -azabicyklo/3.3.1/nonan-9a-olu wytwarza sie dichlorowodorek 6/3-dimetyloamino-3-metylo-9a-(3'-trifluoromety- lofenoksy)-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu o temperaturze topnienia 265°C, z rozkladem (etanol); wydajnosc: 77,1%.Przyklad XV. Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie X wytwarza sie dichlorowodorek QP-dimetyloamino-3-metylo-9a-benzhydryloksy-3-azabicyklo/3.3.1/nonanu z 5,0 g 6]3-dimetyloamino-3-metylo- -3-azabicyklo/3.3.1/nonan-9a-olu i 10,10 g bromku benzhydrylu. Zasade przeksztalca sie znanym sposobem w dichlorowodorek o temperaturze topnienia 237 — 238°C; wydajnosc: 78,3%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azabicyklo/3.3.1/nonanu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo jeden z tych podstawników oznacza grupe benzylowa, a dwa inne oznaczaja grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, R5 oznacza grupe etery- fikujaca, korzystnie ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupa trichloro- wcometylowa alba grupa alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, grupe fenylowa albo benzylowa, albo difenylowa, albo benzhydrylowa oraz ich izomerowi farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny t y m, ze nowy zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, a R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, w przypadku gdy R5 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w al¬ koholan metalu alkalicznego i poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza grupe eteryfikujaca o wyzej podanym znaczeniu, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany produkt ewentualnie roz¬ dziela sie na jego izomery i ewentualnie przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza arylowa grupe eteryfikujaca, stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza atom fluoru. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R5 ozna¬ cza atom wodoru, przeksztalca sie w alkoholan metalu alkalicznego przy zastosowaniu wodorku metalu alkalicz¬ nego i nastepnie poddaje reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2.142 604 / R'-N R' R' WZÓR 1c <*S 1A R'-N WZÓR 1d R5-X WZÓR 2142 604 R2. R N ^TTh R-N C \nn5 \/ NQR WZÓR 1 R - N H-C ¦ R-N HO-C-H WZÓR 1a WZÓR 1 b142 604 H R1 - N C=0 WZÓR 3 r1-0 N r1- n ;c=o WZÓR h WZÓR 6 R' R 3/ NH wzór e PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych azabicyklo/3.3.1/nonanu o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2 i R3 oznaczaja jednakowe albo rózne grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, albo jeden z tych podstawników oznacza grupe benzylowa, a dwa inne oznaczaja grupe alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, R5 oznacza grupe etery- fikujaca, korzystnie ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiona atomem chlorowca, grupa trichloro- wcometylowa alba grupa alkilowa o 1 — 4 atomach wegla, grupe fenylowa albo benzylowa, albo difenylowa, albo benzhydrylowa oraz ich izomerowi farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny t y m, ze nowy zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego, a R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenia, w przypadku gdy R5 oznacza atom wodoru przeksztalca sie w al¬ koholan metalu alkalicznego i poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym R5 oznacza grupe eteryfikujaca o wyzej podanym znaczeniu, a X oznacza atom chlorowca i otrzymany produkt ewentualnie roz¬ dziela sie na jego izomery i ewentualnie przeprowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w celu wytworzenia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R5 oznacza arylowa grupe eteryfikujaca, stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza atom fluoru.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym R5 ozna¬ cza atom wodoru, przeksztalca sie w alkoholan metalu alkalicznego przy zastosowaniu wodorku metalu alkalicz¬ nego i nastepnie poddaje reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2.142 604 / R'-N R' R' WZÓR 1c <*S 1A R'-N WZÓR 1d R5-X WZÓR 2142 604 R2. R N ^TTh R-N C \nn5 \/ NQR WZÓR 1 R - N H-C ¦ R-N HO-C-H WZÓR 1a WZÓR 1 b142 604 H R1 - N C=0 WZÓR 3 r1-0 N r1- n ;c=o WZÓR h WZÓR 6 R' R 3/ NH wzór e PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU834096A HU190511B (en) | 1983-11-30 | 1983-11-30 | Process for preparing new azabicyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL250635A1 PL250635A1 (en) | 1985-11-05 |
| PL142604B1 true PL142604B1 (en) | 1987-11-30 |
Family
ID=10966876
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984254457A PL144546B1 (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane |
| PL1984250635A PL142604B1 (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1984254457A PL144546B1 (en) | 1983-11-30 | 1984-11-29 | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769373A (pl) |
| JP (1) | JPS60185766A (pl) |
| AR (1) | AR241492A1 (pl) |
| AT (1) | AT388730B (pl) |
| AU (1) | AU570285B2 (pl) |
| BE (1) | BE901174A (pl) |
| CA (1) | CA1280751C (pl) |
| CH (1) | CH663615A5 (pl) |
| CS (1) | CS273602B2 (pl) |
| DD (1) | DD231073A1 (pl) |
| DE (1) | DE3442365A1 (pl) |
| DK (1) | DK568584A (pl) |
| EG (1) | EG16845A (pl) |
| ES (2) | ES8604579A1 (pl) |
| FI (1) | FI80445C (pl) |
| FR (1) | FR2555580B1 (pl) |
| GB (1) | GB2150558B (pl) |
| GR (1) | GR81084B (pl) |
| HU (1) | HU190511B (pl) |
| IL (1) | IL73421A (pl) |
| IT (1) | IT1178638B (pl) |
| MX (1) | MX157611A (pl) |
| NL (1) | NL8403634A (pl) |
| NO (1) | NO165292C (pl) |
| PH (1) | PH19659A (pl) |
| PL (2) | PL144546B1 (pl) |
| PT (1) | PT79568B (pl) |
| SE (1) | SE460418B (pl) |
| SU (1) | SU1395141A3 (pl) |
| YU (1) | YU45681B (pl) |
| ZA (1) | ZA848721B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0525672D0 (en) * | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CN111187210B (zh) * | 2020-01-08 | 2022-05-03 | 成都中医药大学 | 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途 |
| CN113149905B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-04-29 | 成都中医药大学 | 一种抗心律失常的化合物及其制药用途 |
| CN113149906B (zh) * | 2021-02-24 | 2022-05-17 | 成都中医药大学 | 一种抗心律失常药物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1195746A (en) * | 1967-06-07 | 1970-06-24 | Yoshitomi Pharmaceutical | 3-Azabicyclo [3,3,1] Nonane Derivatives |
| US3741973A (en) * | 1967-09-11 | 1973-06-26 | Upjohn Co | Oxygenated 3-azabicyclo(3.3.1)nonanes |
| GB1393253A (en) * | 1971-09-10 | 1975-05-07 | Wyeth John & Brother Ltd | 3-azabicyclo-3,3,1-nonanes |
-
1983
- 1983-11-30 HU HU834096A patent/HU190511B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-11-05 IL IL73421A patent/IL73421A/xx unknown
- 1984-11-06 CH CH5354/84A patent/CH663615A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 AT AT0352184A patent/AT388730B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-07 GB GB08428143A patent/GB2150558B/en not_active Expired
- 1984-11-07 ZA ZA848721A patent/ZA848721B/xx unknown
- 1984-11-14 PH PH31446A patent/PH19659A/en unknown
- 1984-11-15 FI FI844480A patent/FI80445C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-20 DE DE19843442365 patent/DE3442365A1/de not_active Withdrawn
- 1984-11-26 DD DD84269886A patent/DD231073A1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-11-26 US US06/674,773 patent/US4769373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-27 YU YU200684A patent/YU45681B/sh unknown
- 1984-11-28 EG EG726/84A patent/EG16845A/xx active
- 1984-11-28 PT PT79568A patent/PT79568B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-11-28 GR GR81084A patent/GR81084B/el unknown
- 1984-11-29 PL PL1984254457A patent/PL144546B1/pl unknown
- 1984-11-29 ES ES538069A patent/ES8604579A1/es not_active Expired
- 1984-11-29 IT IT23805/84A patent/IT1178638B/it active
- 1984-11-29 SE SE8406046A patent/SE460418B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-11-29 CA CA000468915A patent/CA1280751C/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-29 JP JP59250653A patent/JPS60185766A/ja active Pending
- 1984-11-29 MX MX203526A patent/MX157611A/es unknown
- 1984-11-29 NL NL8403634A patent/NL8403634A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-11-29 CS CS920184A patent/CS273602B2/cs unknown
- 1984-11-29 PL PL1984250635A patent/PL142604B1/pl unknown
- 1984-11-29 DK DK568584A patent/DK568584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-11-29 SU SU843818450A patent/SU1395141A3/ru active
- 1984-11-29 AU AU36029/84A patent/AU570285B2/en not_active Ceased
- 1984-11-29 NO NO844750A patent/NO165292C/no unknown
- 1984-11-30 BE BE0/214087A patent/BE901174A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 FR FR8418275A patent/FR2555580B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-10-22 ES ES548112A patent/ES8606338A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-12-18 AR AR87309644A patent/AR241492A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3474101A (en) | Thebaine and oripavine derivatives | |
| US4912113A (en) | 3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonane compounds and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| DE2603600A1 (de) | Alpha-aminomethyl-5-hydroxy-2- pyridinmethanol-derivate | |
| ITTO970444A1 (it) | Analoghi di buprenorfina aventi proprieta' analgesiche. | |
| US4482556A (en) | Pyrimido (6,1-a)isoquinolin-4-one derivatives | |
| US3823150A (en) | 2-(furfuryl-methyl)-6,7-benzomorphans and acid addition salts thereof | |
| PL142604B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo/3.3.1/nonane | |
| EP0064685A1 (de) | Dibenzo(de,g)chinolin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US4166174A (en) | Benzazocine derivatives and process for preparing the same | |
| US3393198A (en) | Hexahydro-11bh-benzo[a] quinolizines | |
| HU181495B (en) | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives | |
| US4451473A (en) | 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity | |
| US4826975A (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| US4239903A (en) | 2-Aminotetralin derivatives and process for producing the same | |
| US3982001A (en) | 4-(3.4-Methylene dioxy phenyl)-piperidines | |
| US3974285A (en) | 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| US3766188A (en) | Carbonyldioxymorphinan derivatives | |
| US3134782A (en) | Chjxch- | |
| US4044143A (en) | 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine | |
| WO1987002035A1 (en) | Fused cycloaliphatic aminoalcohols | |
| MURAKAMI et al. | Studies on morphinan derivatives. II. The synthesis of d-3-methyl-N-methylmorphinan, a new antitussive | |
| EP0100046B1 (en) | Cis-4a-aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro(3,2-c)pyridines, a process for preparing the same, and their use as medicaments | |
| US3505343A (en) | 1-lower alkyl-4-(2'-hydroxylower alkyl)-4-piperidinols and lower alkyl acid esters thereof | |
| US2802826A (en) | Octahydro-pyrido [4, 3-d] pyrimidine compounds |