CS273602B2 - Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation - Google Patents

Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS273602B2
CS273602B2 CS920184A CS920184A CS273602B2 CS 273602 B2 CS273602 B2 CS 273602B2 CS 920184 A CS920184 A CS 920184A CS 920184 A CS920184 A CS 920184A CS 273602 B2 CS273602 B2 CS 273602B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
azabicyclo
formula
methyl
dimethylamino
Prior art date
Application number
CS920184A
Other languages
English (en)
Other versions
CS920184A2 (en
Inventor
Karoly Dr Ing Nador
Gabor Dr Kraiss
Margit Dr Pellionisz
Egon Dr Karpati
Laszlo Dr Szporny
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to CS599389A priority Critical patent/CS273650B2/cs
Publication of CS920184A2 publication Critical patent/CS920184A2/cs
Publication of CS273602B2 publication Critical patent/CS273602B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových derivátů azabicyklo [3,3 , l] nonanu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami.
Způsobem podle vynálezu se tedy připravují sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená, o 3
R , R, a R stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ etherifikovanou hydroxylovou skupinu obecného vzorce - 0 - R5, kde znamená
R5 fenýlovou skupinu, která je popřípadě monosubstituovaná triflourmethylovou skupinou, fenýlovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem, nebo znamená fenylem mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a vazba <4- - β-chemickou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Nové deriváty (3,3,1Jnonanu mají v poloze 6 dialkylaminoskupinu. Tyto sloučeniny mají vynikající antiarytmické působení.
Z literatury známé deriváty azabicyklo£3,3,l]nonanu mají naproti tomu v poloze 6 heterocyklický substituent a jejich obor použití je jiný než sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, nebo se vůbec neuvádí. To dokládají následující citace: A.Z.Britten a J, 0’Sullivan (Chem. and Ind. 15, str. 336, 1972 a Tetrahedron 29, str. 1331, 1973) popisují jen nové výsledky výzkumu ke stanovení chemické struktury těchto sloučenin. Z ja ponského pramene Kokai č. 42-25896 jsou známy antipyreticky a analgeticky působící azabicyklo [3,3, l]nonany, z francouzského patentového spisu číslo 1 557 671 jsou známy azabicyklo[3,3,llnonany snižující obsah cukru v krvi a stimulující centrální nervový systém.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových, farmaceuticky účinných sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se nechává reagovat nový alkohol obecného vzorce VIII
(VIII),
3 kde R , R , R a mají shora uvedený význam, s etherifikačním činidlem obecného vzorce III
R(III), kde R 'má shora uvedený význam a Y znamená atom halogenu, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu a takto získaný etherový derivát obecného vzorce I se popřípadě převádí na své adiční soli s kyselinami.
Jako etherifikačního činidla se s výhodou používá sloučeniny obecného vzorce III, kde Y znamená atom fluoru nebo atom chloru.
Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se jako činidla vážícího kyselinu používá pyridinu.
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, s výhodou v dipolárním aprotickém rozpouštědle, hlavně v dimethylformamidu. Získaná etherová sloučenina obecného vzorce I se například izoluje extrakcí a/nebo odpařením a popřípadě se převádí na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Výchozí sloučenina obecného vzorce VIII se může připravovat z derivátu tetrahydropyridinu obecného vzorce V
R (V),
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam, přes sloučeninu obecného vzorce IV
(IV),
3 kde R , R a R mají shora uvedený význam. Sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravovat tak, že se nechává reagovat amin obecného vzorce VII
H (VII),
3 kde R a R mají shora uvedený význam, s piperidonem obecného vzorce VI
(VI), kde R1 má shora uvedený význam.
CS 276302 B2
Oerivát tetrahydropyridinu obecného vzorce V se nechává reagovat s akrylaldehydem.
Takto získaný derivát azabicykloΓ3,3,linona-9-onu obecného vzorce IV se redukuje a tak 12 3 sc získají sloučeniny obecného vzorce VIII, kde R , R a R mají shora uvedený význam.
Způsob výroby výchozích látek je podrobně popsán v příkladech.
Sloučeniny obočného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, připravené způsobem podle vynálezu, mají vynikající farmakologické půsooení. Především ovlivňují sloučeniny obecného vzorce I výhodným způsobem poruchy rytmu srdce. Antiarytmické působení se jako obvykle zkoumalo odstraněním poruch srdečního rytmu vyvolaných akonitinem u krys Wistar (Fekete M. a Borsy J.; Med. Exp. Basel, 10: 93, 1964). Jako srovnávací látky bylo použito lidocainu, kterého se v terapii již úspěšně používá. Účinné látky byly podávány intravenózně. Hodnoty toxicity byly stanoveny v některých případech u myší také intravenózně k získání terapeutického indexu. V následující tabulce jsou uvedeny dávky, které arytmii v 50 % odstraňují (EDjg) a které způsobují 50% úmrtnost (ΙΟ^θ). V tabulce jaou dále uvodony také terapeutické indexy a indexový poměr, což je poměr k terapeutickému indexu lidocainu, který se považuje za 1.
Tabulka
Číslo sloučeniny a číslo příkladu, mg/kg podle kterého se sloučenina získá ED
lidocain 7,7
1533 (příklad 10) 13
1534 (příklad 11c) 1,1
1535 (příklad 11b) 2,5
1536 (příklad 11a) 1,0
1537 (příklad lid) 4,0
1539 (příklad llf) 0,25
1540 (přiklad 12) 0,4
1544 (příklad 13) 1,4
1545 (příklad 14) 1,8
1548 (příklad lig) 2,5
Číslo sloučeniny a číslo příkladu, podle kterého se sloučenina získá terapeutický index l°50ed50 index - poměr (ve srovnání k lidocainu) lidocain
1539 (příklad llf)
3,26 1
256,0 70,5
Orální účinnost byla rovněž zkoumána na akonitin-arytmovém modelu, kde sloučeniny obecného vzorce I vykazují rovněž účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, vykazují v případě krys Wisxar v dávce 20 mg/kg p.o. trvalé antiarytmické působení.
Všechny sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, mají také silné lokálně anestetické působení, které bylo zjišťováno na izolovaném nervu ischiadicus žáby. Sloučenina číslo 1539, která se zřetelem na lokálně anestetické působení je nejCS 273602 B2 slabší, má přibližně stejnou účinnosr jako lidocain. Sloučeniny obecného vzorce I nepůsobí jako blokátory G-receptoru. Působení sloučenin obecného vzorce I na elektrofyziologicLé parametry srdce, které vyplývá z mechanismu působení sloučenin obecného vzorce I, bylo zkoumáno na srdci morčete. Rychlost převodu podráždění a refraktorová perioda se zvýšily. Z tohoto hlediska jsou téměř všechny sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, účinnější než chinidin.
Očekávaná terapeutická dávka sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu, při klinickém použití je při .intravenózním podávání 0,5 až 1 mg/kg, při orálním podávání 10 mg/kg.
Vynález objasňují následující příklady praktického provedení, které však vynález nijak neomezují.
Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není jinak uvedeno.
Příklad 1
Ve 300 ml dioxanu se rozpustí 139 g čerstvě destilovaného l-methyl-4-dimethylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridinu a do získaného roztoku se za současného míchání v průběhu 5 hodin přikape roztok 77 g akrylaldehydu v 300 ml dioxanu. Reakční směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se světle žlutý olej ve výtěžku 74,7 %, který je isomerní směsí a obsahuje 70 až 00 % 6-o< -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-onu a 20 až 30 % 6-Q-dimethylamino~3-methyl-3-azabicyklo[3,3,llnonan-9-onu (stereoisomery obecného vzorce IV). Teplota varu je 80 až 100 °C/10 Pa. Odpovídající látka, ze které se vychází, se připraví tímto způsobem:
Do 1000 g molekulárního síta [Klinosorb-4] se přidá 500 ml bezvodého diethyletheru a 226 g l-methyl-4-piperidonu, pak se dimethylamin profukuje kontinuálně reakční směsí takovou rychlostí, aby se dosáhlo mírného zpětného toku. Plynný dimethylamin se zavádí tři dny třikrát 8 hodin, pak se Klinosorb-4 odliftruje a promyje se etherem. Získaný etherový filtrát a prací louh se spojí, odpaří se ve vakuu a zbytek se čistí vakuovou dešti lácí. Tak se získá l-methyl-4-dimethylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 70,0 %. Teplota varu je 78 až 82 °C/2,66 kPa.
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-ethyl-4-dimethylamino-l,2, 5,6-tetrahydropyridinu s akrylaldehydem získá bezbarvý olej ve výtěžku 48,8 %, který obsa huje směs 80 % 6- o4.-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-onu a 20 % 6-G-dimetnylamino-3~ethyl-3-azabicykloQ3,3,lí-nonan-9-onu o teplotě varu 90 až 95 °C/2,6 Pa a o ηθ20 = 1,4980.
Podobně jako podle příkladu 1 se výchozí látka obecného vzorce V, l-ethyl-4-dimethyl -amino-l,2,5,6-tetrahydropyridin, získá ve výtěžku 73,5 % z 90 g l-ethyl-4-piperidonu zaváděním plynného dimethylaminu po dobu celkem 20 hodin během tří dnů. Teplota varu je 90 až 93 °C/1,47 kPa, nQ 20 = 1,4931.
CS 273602 02
Příklad 3
Podobně jako podle příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-butyl-4-dimethylamino-l, 2,5, 6-tetrahydropyridinu (připraveného z l-butyl-4-piperidonu a dimethylaminu ve výtěžku 77,9 a, o teplotě varu 103 až 106 °C/1,5 kPa) reakcí s akrylaldehydem připraví světle žlutý olej ve výtěžku 44,2 %, který obsahuje směs 75 °Á 6-<<-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo £l, 3,ljnonan-9-onu a 25 % 6-fl-diinethylamino-3-butyl-3-azaDicyklo£3,3,l)nonan-9-onu o teplotě varu 110 až 116 °C/7 Pa a η^Ά 1,4933.
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 1 se z čerstvě destilovaného l-methyl-4-diethylamina~l,2 , 5,6-tetrahydropyridinu reakcí s akrylaldehydem připraví směs obsahující 80 % 6- <A-diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,ljnona-9-onu a 20 % 6-S-diethylamino-3-methyl-3-azabi~ cyklo [3,3,l]nonan-9-onu ve výtěžku 26,4 %, o teplotě varu 95 až 108 °C/13,3 Pa a η02θ = = 1,3987.
Výchozí látka se připravuje takto: K 1000 g molekulárního síta Klinosorb-4 se přidá 1000 ml bezvodého diethyletheru, 226 g l-methyl-4-piperidonu a 219 g bezvodého diethylaminu. Reakční směs se nechá stát po dobu čtyř dnů při teplotě místnosti, pak se Klinosorb -4 odfiltruje a promyje se etherem. Etherový filtrát a promývací louh se spojí, rozpouštědla se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá 1-inethy1-1-diethy lamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 59,9 % o teplotě varu 88 až 106 °C/1,5 kPa 20 a πθ = 1,4825.
Příklad 5
Podobně jako podle příkladu 1 se nechá reagovat čerstvě destilovaný l-methyl-4-dibutylamino-1,2,5,6-tetrahydropyridin a akrylaldehydem.
Po zpracování reakční směsi se získá světle žlutý olej, který obsahuje směs stereoisomerů sestávající z 80 % 6-A-dibutylamino-3-methyl-3-azabicyklof3,3,l]nonan-9-onu a 20 % 6-0-dibutylamino-3-methyl-3-azabicykloΓ3,3,ť]-9-onu.
Odpovídající výchozí látka se připraví tímto způsooem:
Smíchá se 226 g l-methyl-4-piperidonu a 310,2 g dibutylaminu s 800 ml toluenu, pak se přidá 0,5 g 4-toluensulfonové kyseliny a reakční směs se zahřívá 8 hodin pod zpětným chladičem za použití násadce pro odlučování vody. V průběhu této doby se v nástavci pro odlučování vody shromáždí vypočtené množství vody. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí vakuovou destilací. Tak se získá l-methyl-4-dibutylamino-l,2,5,6-tetrahydropyridin ve výtěžku 50,1 %; teplota varu je 130 až 138 °C/1,73 kPa:, ηθ^θ = 1,480.
Příklad 6
240 g směsi 75 : 25 6-^A-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-onu a 6-0-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo £3,3,ljnonan-9-onu se smíchá se 600 ml bezvodého etheru a pak se přikape roztok 233,0 g 70% natrium-dihydrogenbis (2-methoxyethoxy)aluminátu ve 100 ml bezvodého etheru při teplotě 15 °C v průběhu tří hodin. Reakční.směs se zpracuje 500 ml 20% vodného hydroxidu sodného, pak se organická fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 ml etheru. Extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbylý hustý olej se za tepla rozpustí v 300 ml diisopropyletheru, načež se po ochlazení vyloučí směs 6- -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,lJnonan-9- <#—-olu a 6- <*.-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l]nonan-9-B-olu.
Krystalický produkt se ještě překrystaluje asi ze čtyřnásobného množství diisopropyletheru. Tak se získá 6-°í-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklof3,3, lJnonan-9- <=*--ol, který neobsahuje žádný 9-B-isomer a má teplotu tání 119 °C.
Správnost struktury 6-c<-dimethyl-3-methyl-3-azabicyklo(’3,3,lJnonan-9--olu dokázána NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)j.
1H-NMR: cf(CDCl-j); 3,8 ppm, t, C/9/-H;2,19 ppm, s, C/6/N/CH3/2; 2,07 ppm, s, N/3/CHjj 3,2 - 1,5 ppm, m, CH, CHg. (Eu(fod)3 = Tris(6,6,7,7,8,8,8-heptafluor-2,2-dimethyl-3,5-oktandiol)europium)
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 6 se připraví 6-0-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3, 3,lJnonan-9-X -ol s matečného louhu po překrystalování z diisopropyletheru provedeném po prvni redukci. Matečný louh se odpaří a zbytek se frakcionuje ve vakuu v koloně 30 cm dlouhé, vyplněné kovovou gázou. Po destilaci vykrystaluje 6-B-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-«4 -ol o teplotě varu 74 až 75 °C/2,7 Pa a o teplotě tání 38 až 40 °C
Správnost struktury 6-B-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9- -olu doložena NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)j.
XH-NMR: cf (CDCl-j) 3,61 ppm, t, C/9/-H; 2,27 ppm, s, C/6/N/CH3/2j 2,07 ppm, s, N/3/CH3;
3,09 až 1,25 ppm, m, CH, CH2·
Příklad 8
Z benzoylesteru se připraví 6-«<-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,lJnonan-9-B-ol v čistém, isomerů prostém stavu tímto způsobem:
Rozpustí se 4,0 g 6-,A-dimethylamino-3-methyl-9-B-benzoyloxy-3-azabicyklo[3,3,l]nonai-dihydrochloridu v 25 ml ethanolu, pak se přidá 20 ml 25 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se nechá stát po dobu tří hodin při teplotě místnosti, pak se alkohol oddestiluje a zbytek se nasytí uhličitanem draselným a třikrát se extrahujs vždy 30 ml chloroformu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří. Získá se bílý, krystalický materiál, který má po vakuové sublimaci teplotu tání 111 °C; výtěžek je 94,7%.
Q sobě známými způsoby vyrobená dihydrochloridá sůl získané sloučeniny má teplotu tá ní 256 °C za rozkladu (z alkoholu). Správnost struktury 6-«^'-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[j3,3,l]nonan-9-B-olu potvrzena NMR-«pektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií
Eu(fod)3.
S-ť-NMR: <f (CDC12) 3,46 ppm, t, /C/9/-H; 2,19 ppm, s, C/ó/N/CH^/; 2,09 ppm, s, N/3/-CH3;
2,81-1,5 ppm, m, CH, Cl·^ .
Příklad?
Z 4-nitrobenzoylesteru se připraví 6-Q-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo^3,3,l]nonan-9-fl-ol v čistém, isomerů prostém stavu tímto způsobem:
V 20 ml vody se rozpustí 4,0 g 6-Q-dimethylamino-3-methyl-9-Q-(4 '-nitrobenzoyloxy)-3-azabicyklo[3,3,lJnonandihydrochlorid a pak se přidá 5,6 g chloridu draselného a k rozpuštění vyloučené esterové báze 15 ml alkoholu. Reakční směs se nechá stát po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po oddestilováni alkoholu se zbytek extrahuje třikrát vždy ml chloroformu, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu. Zbude 20 bezbarvý, velmi hustý olej, ηθ = 1,5125; výtěžek je 96 X.
O sobě známým způsobem připravený dihydrochlorid 6-Q-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-Q-olu má teplotu tání 286 až 2Θ8 °C za rozkladu (z alkoholu).
Správnost struktury 6-G-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l)nonan-9-0-olu potvrzena NMR-spektrem a NMR-spektrem pořízeným s reagencií Eu(fod)3· ^I-NMR: (f(COClj) 3,92 ppm, t, C/9/-H; 2,17 ppm, s. C/6/N/CH3/2; 2,11 ppm, s, N/3/CH-j; 2,01-1,35 ppm, m, CH, C_HPřikladlo
Do roztoku 9,0 g 6- Λ -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo-[3,3,l)nonan-9- o< -olu ve 100 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá v atmosféře dusíku 2,4 g hydridu sodíku. Když se spontárni vývoj vodíku zpomalí, míchá se reakční směs po dobu 30 minut při teplotě 60 °C, načež se přidá 11,0 g fluorbenzenu najednou. Reakční směs se udržuje po dobu několika hodin na teplotě 60 až 100 °C. Po ukončení reakce se reakční směs zředí 20 ml ethanolu k rozložení nadbytku hydridu sodíku, pak se okyselí 15 ml koncentrované bezvodé chlorovodíkové kyseliny a odpaří se ve vakuu. Odparek se rozpustí v 50 ml vody a nebázické produkty se dvakrát extrahují vždy 50 ml etheru. Do vodné fáze se přidá uhličitan draselný až po oddělení olejové fáze, načež se tato olejová fáze třikrát extrahuje vždy 50 ni diethyletheru. Spojené etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují se a zíiltrovaný roztok se odpaří. Zbylá báze se vyčistí vakuovou destilací.
Získaný 6- Λ -dimethylamino-3-methyl-9- X. -fenoxy-2-azabicyklo[3,3,l^nonan má teplotu, varu 107 °C/2,7 Pa, = 1,5408 a výtěžek je 84,2 %,
Z destilované báze se o sobě známým způsobem připraví fumarát, který taje za mírného rozkladu při teplotě 161 až 162 °C (po překrystalování z ethanolu).
P ř 1 k 1 a d 11
Podobně jako podle příkladu 10 se z jednoho molekvivalentu 6-e<.-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9- <£ -olu a 1,5 molekvivalentu arylfluoridu připraví následující 9- ·<, -aryloxyderiváty:
a) 6- aí. -dimethylamino-3-methyl,9- «A-(2<-chlor£enoxy)-3-azabicyklo[3,3,lJnonandihydrochlorid, teplota tání 247 až 249 °C (za rozkladu, systém ethanol-aceton-ether) ve výtěžku 93,6 X,
b) é- χ-dimethylaminO“3-methyl-9-«<. - (3'-chlor£enoxy)-3-azabicyklo[3,3,ljnonanmono hydrochlorid, teplota tání 165 až 167 °C (za rozkladu, systém ethanol-ether) ve výtěžku 82,9 X,
c) 6--<-dimethylamino-3-methyl-9- -< -(4’-chlorfenoxy)-3-azabicyklo[3,3,ljnonanfumarát, teplota tání 172 až 173 °C (slabý rozklad, systém ethanol-aceton) ve výtěžku 94,7 X,
d) 6--dimethylamino-3-methyl-9- -nonan-fumarát, teplota tání 171 až 172 °C (slabý rozklad, ethanol) ve výtěžku 99 X, teplota tání báze 07 až 88 °C (diisopropylether-hexan),
e) 6-<<-dimethylaminQ-3-methyl-9-oC (2', 4'-dibromfenoxy)-3-azabicyklo[3,3,lJnonandihydrochlorid, teplota tání nad 130 °C, slinutí, při teplotě nad 136 °C zpěnění (ethanol), ve výtěžku 86,9 X,
f) 6- oi. -dimethylamino-3-metbyl-9-o4-(3'-trifluormethyl-fenoxy)-3-azabicyklo[3,3,l] -nonanfumarát, teplota tání 158 až 159 °C (slabý rozklad, systém ethanol-ether), výtěžek 81,3 X; báze je bezbarvý olej, teplota varu 115 °C/2,7 Pa, ηθ20 = 1,5021
g) 6-o< -dimethylamino-3-methyl-9--(4'-methylfenoxy)-3-azabicyklo[3,3,l}nonanfumarát, teplota tání 157 až 159 °C (slabý rozklad, systém ethanol-aceton-ether) ve výtěžku 43,1 X,
h) 6- *£ -dimethylamino-3-methyl-9- << -(4*-fenyl£enoxy)-3-azabicyklo[3,3,lUnonandihydrochlorid, teplota tání 260 °C (za rozklad, ethanol) ve výtěžku 93,7 X; teplota tání báze 91 °C (aceton).
Příklad 12
Podobně jako podle příkladu 10 se připraví 6- =*· -dimethylamino-3-methyl-9- e<—benzhydriloxy-3-azabicyklo[3,3,l]nonanfumarát z 9,0 g 6- -4.-dimethylamino-3-methyl-3-azabicyk lo-[3,3,l]nonan-9-oZ_-olu a 24,7 g benzhydrilbromidu. Získaná báze se převede na fumarát a překrystaluje se z ethanolu; teplota tání je 160 až 161 °C za rozkladu, výtěžek je 41,7 X.
1' f ( Ι·, I η (I I 3
Ubdobnú jako podle příkladu 10 so z roztoku 7,0 g 6-Q-diniothylamino-3-niethyl-3-azobicyl<lo[3,3,l]nonan-9-<Χ-olu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu a 10,0 g fluorbenzenu připraví 6-0-dimethylamino-3-methyl-9--fenoxy-3-azabicyklo-£3,3,ljnonan, který se převádí o sobě známým způsobem chlorovodíkem rozpuštěným v bezvodém etheru na diliydrochlorId o teplotě tání 207 °C (za rozkladu, methanol) ve výtěžku 72,6 %.
I’ ř 1 l< 1 a d 14
Podobně jnko podlo příkladu 10 se z 6-C-dimethylamino-3-methyl-3-azabioyklop,3,l]-(Hinaii-y--< -olu připraví 6-Q-dimothylnmlno-3-inothyl-9- -(3'-trifluormothylfonoxy)-i-azabicyklo [_3 ,3 , l’J nonandihydrochlorid o teplotě tání 265 °C (za rozkladu, ethanol) ve výtěžku 77,1 %,
P ř í l< 1 a d 15
Podobně jako podle příkladu 10 se připraví 6-Q-dimethylamino-3-methyl-9- «Α. -benzhyd riloxy-3-azabicyklo[3,3,ljnonandihydrochlorid z 5,0 g 6-0-dimethylamini-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9- X--olu a 10,0 g benzhydrilbromidu. Tato báze se o sobě známým způsobem nechává reagovat na dihydrochlorid o teplotě 237 až 230 °C ve výtěžku 78,3 JS.
Příklad 16
Smíchá se 39 g směsi přibližně 80 : 20 6-o<-diethylamino-3-methyl-3-azabicykla~
- [3,3,ljnonan-9-onu a 6-l-diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,lJnonan-9-onu s 200 ml isoprnpylalkoholu, který obsahuje 35 g oluminiumisopropylátu. Rookční smě3 so pomalu dostiluje kolonou Vigreux (rychlost asi 5 kapek/min). Po 3,5 hodinové destilaci se reakění směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu půl hodiny a pak se opět po dobu půl hodiny pomalu destiluje. Reakčni směs se odpaří ve vakuu a odparek se smíchá se 100 ml 30 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se čtyřikrát 50 ml dichlormethanu. Spojený extrakt se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek je světle žlutá, husté kapalina obsahující směs přibližně 1 : 1 6-cA-diethylamíno-3-methyl-3-azabicyklo [3 , 3 , TJnonan-9-X-olu a 6- -*-~diethylamino-3-metbyl-3-azabicyklo [3,3, lJnonan-9-O-olu o toplotě varu'107 až 110 °C/4 Pa ve výtěžku 81 %.
Příklad 17
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 1 : 1 6-p4.-diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo-[3,3,l]nonan-9-cZ-olu a 6- <-diethylamino-3-methyl-3-azabicyklo [3,3,l}nonan-9-Q-olu (připravené způsobem popsaným v příkladu 16) ve 300 ml chloroformu a za současného chlazení studenou vodou se přidá 18,65 g benzoylchloridu. Reakčni směs se nechá stát po dobu 24 hodin při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí ve 300 ml vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 3 a nebázické nečistoty se extrahují třikrát vždy 100 ml etheru. Vodná fáze se alkalizuje přidáním uhličitanu drasel4-1 ného na hodnotu pH 8 a třikrát se extrahuje vždy 100 ml dichlormethanu. Extrakt obsahuje uuitirovnu složku. Po přidáni daláího množství uhličitanu draselného ea vadná fáza alkalizujo na hodnotu pil 10 a opět se třikrát extrahuje diohlormethanom. Extrakty, zíBkané při hodnotě pH 10, se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek je hustý olej, který stáním vykrystaluje. Získaným produktem je 6-o<-diethyloinino-3-niothyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-«4.-ol o teplotě tání 72 °C (po překrystalování z heptanu a po vakuové sublimaci). Výtěžek je 82 %, vztaženo na 50% obsah výchozího iuomoru.
Správnost struktury 6-^C-diethylamino-3-methyl-3-azabioyklof3,3,lJnonan-9- -4-olu potvrzena 15CNMR a ^H-NMR spektrem, bl-NMRicT (CDClj)j C/6/N/CHzCH3/2, t, 0,93 ppm; C/6/N/CH2CH3/2, q, 2,59 ppm; N/3:-CHj, s, 2,04 ppm; C/9/-H, t, 3,78 ppm
Příklad 18
Rozpustí se 30 g směsi přibližně 80 i 20 6-=4. -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo-[3,3,l]nonan-9-onu a 6-B-dimethylamino-3 -ethyl-3-azabicyklo[3,3,lJnonan-9-onu (podle příkladu 2) ve 100 ml bezvodého etheru, načež se v průběhu přibližně jedné hodiny přikape 27 g 70% roztoku natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxy)aluminátu v 50 ml bezvodého etheru při teplotě pod 15 °C. Reakční směs se zpracuje se 70 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml etheru. Extrakt se spojí s oddělenou organickou fází, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje; zbylý hustý olej se rozpustí za tepla v 50 ml diisopropyletheru, načež po ochlazení vykrystaluje 6-</. -dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9- -<-ol. Sloučenina má teplotu tání po překrystalování z diisopropyletheru a po vakuové sublimaci 08 °C.
Správnost struktury potvrzena v případě 6-<<-dimethylamino-3-ethyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9- «Α -olu 15CNMR a ^h-NMR spektrem.
1H-NMR: <T(CDC13); N/3-CH2-CH3, t, 0,98 ppm; C/9/-H, t, 3,83 ppm; C/6/-N/CH3/2, s, 2,22 ppm, CH£, CH, m, 1,5 - 3,3 ppm
P ř í k 1 a d 19
Podobně Jako podle příkladu 18 se 32 g emšsl přibližně 80 i 20 6-«<-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo[3,3,lHnonan-9-onu a 6-Q-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo[3,3,f|ηοηοη-9-οπυ (podle příkladu 5) redukuje 24,0 g 70% natriumdihydrobis-(2-methoxyethoxyaluminátu. Po zpracování reakční směsi se získá hustý olej, který se destiluje ve vakuu. Tak se získá 29,5 g (92,2 %) bezbarvého oleje, který obsahuje směs 6—<-dimethylamino-3-butyl-3-ozabicyklo[3,3,1*Jnonan-9- -< -olu, 6--<-dimethylamlno-3-butyl-3-azabicyklo[3,3, lj nonan-9-0-olu a 6-0-dimethylamino-3-butyl-3-azabicyklo[3,3,l]nonan-9-.Z. -olu. Teplota varu je 120 až 126 °c/13 Pa. Směs isomerů ani po delším stání nekrystaluje.
I
I’ fikl n il 20
Podobně jako podle příkladu 10 se připraví 6-«χ -dimethylamino-3-methyl-9-cZ -benzy1oxy-3-azabicyklo[3,3,ljnonan z 19,8 g 6- Y -dimethylamino-3-methyl-3-azabicyklo[3,3,ljno nan-9-=< -olu a 12,6 g benzoylchloridu. Báze se čistí vakuovou destilací, teplota varu je 164 až 166 °C/20 Pa, nQ 25 = 1,5332, výtěžek je 34,5 %. 0 sobě známým způsobem připravená dihydrobromidová sůl je hygroskopická a po překrystalování z alkoholu má teplotu tání 155 až 161 °C.

Claims (4)

1. Způsob přípravy nových derivátů azabicyklo [,3,3, l] nonanu obecného vzorce I (I), kde znamená
12 3
R , R a R stejnou nebo různou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
RZt etherifikovanou hydroxylovou skupinu obecného vzorce -0 - R^ , kde znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituovaná trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo mono- nebo disubstituovaná halogenem, nebo znamená fenylem mono- nebo disubstituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a vazba 3, - nebo C- chemickou vazbu, a jejich farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se vzorce III
R5 - y (iii)
CS 273602 02 kde R4 5 má shora uvedený význam a Y značí atom halogenu, za přítomnosti činidla vážícího kyselinu a takto získaný etherový d.erivát obecného vzorce I se popřípadě převádí na své adiční soli s kyselinami.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako etherifikačního sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 má význam uvedený v bodu 1 a fluoru.
činidla používá Y znamená atom
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se sloučeniny obecného vzorce III, kde chloru.
tím, že se jako etherifikačního R5 má význam uvedený v bodu 1 a činidla používá Y znamená atom
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, pyridinu.
že se jako činidla vážícího kyselinu používá
CS920184A 1983-11-30 1984-11-29 Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation CS273602B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS599389A CS273650B2 (en) 1983-11-30 1989-10-23 Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU834096A HU190511B (en) 1983-11-30 1983-11-30 Process for preparing new azabicyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS920184A2 CS920184A2 (en) 1990-08-14
CS273602B2 true CS273602B2 (en) 1991-03-12

Family

ID=10966876

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS920184A CS273602B2 (en) 1983-11-30 1984-11-29 Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane's new derivatives preparation

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4769373A (cs)
JP (1) JPS60185766A (cs)
AR (1) AR241492A1 (cs)
AT (1) AT388730B (cs)
AU (1) AU570285B2 (cs)
BE (1) BE901174A (cs)
CA (1) CA1280751C (cs)
CH (1) CH663615A5 (cs)
CS (1) CS273602B2 (cs)
DD (1) DD231073A1 (cs)
DE (1) DE3442365A1 (cs)
DK (1) DK568584A (cs)
EG (1) EG16845A (cs)
ES (2) ES8604579A1 (cs)
FI (1) FI80445C (cs)
FR (1) FR2555580B1 (cs)
GB (1) GB2150558B (cs)
GR (1) GR81084B (cs)
HU (1) HU190511B (cs)
IL (1) IL73421A (cs)
IT (1) IT1178638B (cs)
MX (1) MX157611A (cs)
NL (1) NL8403634A (cs)
NO (1) NO165292C (cs)
PH (1) PH19659A (cs)
PL (2) PL142604B1 (cs)
PT (1) PT79568B (cs)
SE (1) SE460418B (cs)
SU (1) SU1395141A3 (cs)
YU (1) YU45681B (cs)
ZA (1) ZA848721B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0525672D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
CN111187210B (zh) * 2020-01-08 2022-05-03 成都中医药大学 一种热解型二萜生物碱化合物及其制备方法和用途
CN113149906B (zh) * 2021-02-24 2022-05-17 成都中医药大学 一种抗心律失常药物及其制备方法
CN113149905B (zh) * 2021-02-24 2022-04-29 成都中医药大学 一种抗心律失常的化合物及其制药用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1195746A (en) * 1967-06-07 1970-06-24 Yoshitomi Pharmaceutical 3-Azabicyclo [3,3,1] Nonane Derivatives
US3741973A (en) * 1967-09-11 1973-06-26 Upjohn Co Oxygenated 3-azabicyclo(3.3.1)nonanes
GB1393253A (en) * 1971-09-10 1975-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-azabicyclo-3,3,1-nonanes

Also Published As

Publication number Publication date
IT8423805A0 (it) 1984-11-29
ATA352184A (de) 1989-01-15
YU200684A (en) 1987-10-31
NO165292B (no) 1990-10-15
GB8428143D0 (en) 1984-12-12
ES538069A0 (es) 1986-02-01
GB2150558B (en) 1987-10-14
PL254457A1 (en) 1987-03-23
PL142604B1 (en) 1987-11-30
IT1178638B (it) 1987-09-09
ZA848721B (en) 1985-06-26
GB2150558A (en) 1985-07-03
NL8403634A (nl) 1985-06-17
DK568584D0 (da) 1984-11-29
EG16845A (en) 1990-12-30
AT388730B (de) 1989-08-25
BE901174A (fr) 1985-05-30
PL250635A1 (en) 1985-11-05
CH663615A5 (de) 1987-12-31
AR241492A1 (es) 1992-07-31
SE460418B (sv) 1989-10-09
ES548112A0 (es) 1986-04-01
PL144546B1 (en) 1988-06-30
DD231073A1 (de) 1985-12-18
JPS60185766A (ja) 1985-09-21
NO165292C (no) 1991-01-23
FI844480A0 (fi) 1984-11-15
MX157611A (es) 1988-12-05
FR2555580A1 (fr) 1985-05-31
CS920184A2 (en) 1990-08-14
DK568584A (da) 1985-05-31
HUT35647A (en) 1985-07-29
FI80445B (fi) 1990-02-28
SU1395141A3 (ru) 1988-05-07
DE3442365A1 (de) 1985-06-05
YU45681B (sh) 1992-07-20
HU190511B (en) 1986-09-29
SE8406046L (sv) 1985-05-31
PH19659A (en) 1986-06-09
AU3602984A (en) 1985-06-06
ES8606338A1 (es) 1986-04-01
IL73421A (en) 1987-12-31
PT79568A (en) 1984-12-01
FI80445C (fi) 1990-06-11
FI844480L (fi) 1985-05-31
CA1280751C (en) 1991-02-26
US4769373A (en) 1988-09-06
SE8406046D0 (sv) 1984-11-29
NO844750L (no) 1985-05-31
GR81084B (en) 1985-03-29
FR2555580B1 (fr) 1988-10-28
PT79568B (en) 1986-09-11
AU570285B2 (en) 1988-03-10
ES8604579A1 (es) 1986-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Clarke et al. Compounds affecting the central nervous system. 4. 3. beta.-phenyltropane-2-carboxylic esters and analogs
EP0975595B1 (en) Analogs of cocaine
KR0168432B1 (ko) 아미노 알콜의 티에닐카복실레이트, 이의 4급 생성물, 이들 화합물의 제조방법 및 이들 화합물을 함유하는 약제
US4587253A (en) Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics
US4482556A (en) Pyrimido (6,1-a)isoquinolin-4-one derivatives
HU178532B (en) Process for producing 1,2,4,5-tetraalkyl-4-aryl-piperidine derivatives
US4277476A (en) Derivatives of fluorenes and fluoranthenes and process for their preparation
CS273602B2 (en) Method of azabicyclo-/3,3,1/ nonane&#39;s new derivatives preparation
GB1571511A (en) Fused quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
Yamato et al. Synthesis and structure-activity relationship of spiro [isochromanpiperidine] analogs for inhibition of histamine release. 1
WO1985000169A1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US4451473A (en) 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity
EP0657455A1 (en) Epi-epibatidine derivatives, a process and intermediates for preparing them and epi-epibatidine and medicaments containing the epi-epibatidine derivatives and/or epi-epibatidine and the use of them
US3974285A (en) 10,11-Furo-derivatives of cyproheptadine
US4044143A (en) 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine
EP0264232A1 (en) 2-Azetidinone derivatives
US4593033A (en) Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers
US4015002A (en) 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use
US4062956A (en) Substituted 2-(2-hydroxyethyl)tetrahydro-1,4 oxazines and quaternary salts thereof useful for treating spasmodic syndromes
US4271161A (en) Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy
US4070468A (en) 2-Amino-quinolin-4-one-3-phosphonic acid esters
US4226996A (en) Novel heterocyclic compounds and pharmaceutical composition containing them
US2802826A (en) Octahydro-pyrido [4, 3-d] pyrimidine compounds
CS273650B2 (en) Preparation of new derivatives azabicyclo-/3,3,1/nonane