PT93689B - Processo para a preparacao de benzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de benzimidazois e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Norbert Hauel
Jacques Van Meel
Wolfgang Wienen
Michael Entzeroth
Andreas Bomhard
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Description

DESCRIÇÃO
O objecto da presente invenção são os isómeros e 3 de benzimidazois de fórmula (I) e, desde que R1 e R2 não representem cada um, e simultaneamente, hidrogénio, ou desde que na posição 4 e 7, ou na posição 5
e 6 não possuam em cada caso simultaneamente os mesmos significados, as suas misturas de isómeros 1, 3, assim como os seus sais de adição, especialmente os seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis para aplicação farmacêutica, com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos.
Na fórmula I anterior significam:
R^ representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo, representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, que po de estar substituído por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou acilamino, representa um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, que pode estar substituído nas posições 2, 3 ou 4 por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou imidazolilo, representa um grupo hidroxi, fenilalcoxi, aciloxi, trifluormetilsulfoniloxi, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilalquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, aralquilaminocarboniloxi, alcoxicar boniloxi, cicloalcoxicarboniloxi, cicloalquilalcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, trifluormetilo, ciano, nitro, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, acilaminosulfonilo ou acilo, representa um grupo amino que pode estar monossubstituido por um grupo imidazolilalquilo, dialquilaminoalcanoilo, acilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou trifluoracetilo, por um grupo cicloalquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 ãtomos de carbono, por um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, ou por um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo substituído por um grupo alcoxicarbonilo, representa um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono,que
pode estar substituido no ãtomo de azoto por um alquilo, alquilsulfonilo ou acilo, em que no caso do grupo acilo representar um grupo alcanoílo, este pode estar substituido adicionalmente por um grupo alcoxi, e o substituinte alquilo pode estar substituido a partir da posição 2 por um grupo hidroxi, alcoxi ou arilamino, representa um grupo amino mono ou dissubstituido por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilalquilo cu fenilo, poden do os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo N-alquil -cicloalquilamino, N-alquil-cicloalquilalquilamino, N-alquil-fe nilalquilamino ou N-alquil-fenilamino, representa um grupo pirrolidino, piperidino ou hexametilenoimino eventualmente substituido por um grupo alquilo, cicloalquilo ou fenilo, representa um grupo N-alcoxicarbonil-alquilamino, N-cicloalcoxicarbonil-alquilamino, N-cicloalquilalcoxicarbonil-alquilamino, N-ariloxicarbonil-alquilamino ou N-aralcoxicarbonil-alquilamino, no qual o grupo alquilo pode conter em cada caso 1 a 6 átomos de carbono, representa um grupo alcoxicarbonilamino, cicloalcoxicarbonilamino, cicoalquilalcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, acilamino ou alquilsulfonilamino, substituido no átomo de azoto por um grupo cicloalqui lo, cicloalquilalquilo ou aralquilo, representa um grupo carbonilo que está substituido por um grupo alquilo que por sua vez está substituido nas posições 2 ou 3 por um grupo hidroxi, alcanoiloxi ou alquilamino, está substituido por um grupo hidroxicarbonilalquilo, hidroxi, alcoxi, ami no, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, arilamino ou aril alquilamino, por um grupo alquilamino substituido por sua vez na posição 2 ou 3 por um grupo arilamino, ou está substituido por um grupo alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono eventualmente substituido na parte alquilo por um grupo carboxi, o qual pode estar substituido adicionalmente em cada caso no átomo de azoto por um grupo alquilo,
representa um grupo aminoacetilamino eventualmente substituído por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 5 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino o qual pode estar mono, di ou trissubstituido por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo rendo cada um 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo al quilo biciclico ou tricíclico com 7 a 11 ãtomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, bem como um grupo metileno num radical cicloalquilo com 5 a 7 átomos de car bono pode estar permutado com um ãtomo de oxigénio, e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 pode estar substituído por um grupo hidroxi, aleanoilo ou trifluoracetilo, representa um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4a 6 ãtomos de carbono na parte cicloalquilenoimino ou um grupo morfolinocarbonilamino, que podem estar ambos substituídos no átomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralqui lo ou arilo, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcar bonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocar bonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, podendo um grupo earbonilo num grupo ftalimino estar permutado com um grupo metileno, bem como um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino estar substituído por um ou dois grupos alquilo, e adicionalmente podendo os núcleos fenilo anteriormente mencionados estar mono ou dissubstituidos por grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e po dendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituídos na posição 2 por um grupo car boxi, um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno-2,3-dicarboxilimino nos quais a parte bicicloalcano ou bi4
cicloalceno contêm em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, podem estar substituídas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, re presenta um grupo glutaroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno está perfluorado, pode estar substituido por um ou dois grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH, 3H-imidazo[1,5-c]tiazolilo,
Rg possui os significados descritos anteriormente para , representa um grupo 2-imidazolidono-l-ilo ou 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidono-l-ilo eventualmente substituídos na posição 3 por um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo ou representa um grupo tetrazolilo, ou e Rg em conjunto com 2 átomos de carbono do anel fenilo adja cente formam um grupo fenilo ou l-alquil-3,3-dialquil-2,3-di-hidro-pirrol-2-ona,
Rg representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo, representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono no qual um grupo metileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio ou de enxofre, com um grupo sulfinilo, sulfonilo ou al quilamino, e um grupo metileno pode estar substituido por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, mas em que o grupo metileno adjacente ao anel benzimidazol pode estar permutado com um grupo qulfinilo ou sulfonilo e no qual, ha vendo simultaneamente a permuta de um grupo metileno e a substi tuição de um grupo metilo, estes têm que estar separados entre si por pelo menos dois átomos de carbono, representa um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilalquilo, representa um grupo cicloalquilo ou cicloalquilalquilo no qual a parte cicloalquilo pode conter em cada caso 5 a 7 átomos de carbono,
representa um grupo arilo, hidroxi ou imidazolilalquilamino, representa um grupo alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilo que pode estar substituído por um grupo alquilo ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono , representa um anel heteroaromãtico de 5 membros, o qual contém um grupo NH, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, poden do este anel heteroaromãtico de 5 membros mencionado anteriormente conter ainda adicionalmente 1 a 3 átomos de azoto, ou representa um anel heteroaromãtico de 6 membros o qual pode conter 1 ou 2 átomos de azoto, podendo os aneis heteroaromáticos de 5 e 6 membros mencionados anteriormente estar substituídos por 1 ou, com excepção do grupo tetraaolilo, por 2 grupos alquilo, representa um grupo amino, ftalimino, aminometilo, ciano, t-butoxicarbonilo ou 1-(trifenilmetil)-tetrazolilo, um grupo con tendo um ácido de Brõnsted, ou um radical que pode ser converti do in vivo num grupo contendo um ácido de Brõnsted,
Rj. representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou
Rg e Rg em conjunto com os 2 átomos de carbono em posição orto representa um grupo fenilo.
Pela expressão anteriormente citada um grupo contendo um ácido de Brõnsted entende-se neste caso especialmente um grupo carboxi, aminoacetilamino, trifluormetilcarbonil amino, trifluormetilcarbonilaminometilo, trifluormetilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo ou ΙΗ-tetrazolilo, 1 grupo alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminometilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminometilo, aralquilcarbonilamino,arai quilcarbonilaminometilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilami
nometilo, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminometilo, aralquilsulfonilamino, aralquilsulfonilaminometilo, arilsulfonilaminocarbonilo ou benzilsulfonilaminocarbonilo, um grupo alquilsulfo nilaminocarbonilo ou perfluoralquilsulfonilaminocarbonilo tendo em cada caso 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo, por um radical que pode ser transformado in vivo num grupo contendo um ácido de Brõnsted, com excepção do grupo t-butoxicarbonilo, entende-se um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, como por exemplo os grupos metoxicarbonilo, eto xicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo ou n-hexoxicarbonilo, um grupo aralcoxicarbonilo tal como os grupos benziloxicarbonilo, 1-feniletoxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo ou 3-fenilpropoxicarbonilo, ou os grupos pivaloiloximetoxicarbonilo, ftalidilmetoxicarbonilo, etoxicarboniloxietoxicqrbonilo, me toximetoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilmetoxicarbonilo ou (1,3-dioxa-2-oxo-4-metil-ciclopenteno-5-il)-metoxicarbonilo, por um grupo acilo entende-se um grupo alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilcarbonilo com um total de 4 a 8 átomos de carbono, um grupo cicloalquilalcanoilo com um total de 5 a 10 átomos de carbono, ou um grupo arilcarbonilo, aralcanoilo ou fenilsulfonilo eventualmente substituídos por um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, por um grupo alquilo ou alcoxi, por um grupo arilo entende-se um grupo fenilo eventualmente substituido por um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, por um grupo hidroxi, alquilo, alcoxi, fenilalcoxi ou trifluormetilo, podendo a parte alquilo conter em cada caso 1 a 4 átomos de car bono, ou um grupo naftilo e por um grupo cicloalquilo entende-se um grupo cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, o qual pode estar substituido por um ou dois grupos alquilo, e em que, desde que nada seja indicado em contrário, as partes alquilo e alcanoilo mencionadas na definição dos radicais até Rg, assim como as partes alquilo anteriormente citadas, podem conter cada uma 1 a 3 átomos de carbono.
Os novos compostos com a fórmula I acima possuem importantes propriedades. Assim, os compostos de fórmula I nos quais R4 representa um grupo contendo um ácido de Brónsted, ou representa um radical que pode ser transformado in vivo num grupo contendo um ácido de Brõnsted, possuem importantes propriedades farmacológicas, e em particular estes compostos representam antagonistas de angiotensina-II.
Os restantes compostos de fórmula I representam importantes produtos intermediários, visto que se podem transformar quimicamente num dos compostos de fórmula I farmacologicamente activos anteriormente citados.
Um outro objectivo da presenta invenção são pois novos medicamentos que contêm um dos compostos de fórmula I farmacologicamente activos anteriormente referidos, ou um correspondente sal de adição fisiologicamente aceitável, e que são especialmente apropriados para o tratamento de hipertonias e insuficiências cardíacas, e ainda para o tratamento de pertur bações isquémicas da irrigação sanguínea periférica, de isquémia do miocárdio (angina) para a prevenção da progressão da insuficiência cardíaca após um enfarte do miocárdio, para o tratamento de nefropatias diabéticas, de glaucomas, de doenças gastro-intestinais e de doenças da bexiga.
Para os significados indicados na definição dos radicais R^, R£, Rj e R^ interessam por exemplo:
Para R^ o significado de ãtomo de hidrogénio, de flúor, de cio ro ou de bromo, dos grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-isopro pilo, 3-hidroxi-propilo, metoximetilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi -etilo, 2-metoxi-isopropilo, 2-n-propoxi-etilo, aminometilo,
1- aminoetilo, 2-aminoetilo, 3-apinopropilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, etilaminometilo, dietilaminometilo, N-metil -isopropilaminometilo, 2-metilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo,
2- isopropilaminoetilo, 2-diisopropilaminoetilo, 3-metilaminopro pilo, 3-dimetilaminopropilo, acetaminometilo, propionilaminome8
tilo, butanoilaminomrtilo, pentanoilaminometilo, benzoilaminometilo, benzolsulfonilaminometilo, 2-acetaminoetilo, 2-propionilaminoetilo, 2-butanoilaminoetilo, 2-benzoilaminoetilo, 3-acetaminopropilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-hidroxi-etoxi, 2-hidroxiisopropoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-metoxi-etoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxi-isopropoxi, 3-metoxi-propoxi, 3-n-propoxi-propoxi, 2-amino-etoxi, 2-metilamino-eto xi, 2-dimetilamino-etoxi, 2-etilamino-etoxi, 2-dietilaminoetoxi, 2-isopropilamino-etoxi, 3-amino-propoxi, 3-metilamino-propoxi, 3-dimetilamino-propoxi, 2-(imidazol-l-il)-etoxi, 2-(imidazol-2-il)-etoxi, 2-(imidazol-4-il)-etoxi, 3-(imidazol-l-il)-propoxi, 3-(imidazol-2-il)-propoxi, 3-(imidazol-4-il)-propoxi, hidroxi, benziloxi, 2-fenil-etoxi, 3-fenil-propoxi, propioniloxi, n-butanoiloxi, n-pentanoiloxi, trifluormetilsulfoniloxi, me tilaminocarboniloxi, etilaminocarboniloxi, isopropilaminocarboniloxi, dimetilaminocarboniloxi, dietilaminocarboniloxi, di-n-propilaminocarboniloxi, N-metil-etilaminocarboniloxi, ciclopro pilaminocarboniloxi, ciclobutilaminocarboniloxi, ciclopentilami nocarboniloxi, ciclohexilaminocarboniloxi, cicloheptilaminocarboniloxi, ciclopropilmetilaminocarboniloxi, ciclobutilmetilaminocarnoniloxi, ciclopentilmarilaminocarboniloxi, ciclohexilmetilaminocarboniloxi, cicloheptilmetilaminocarboniloxi, (2-ciclo propiletil)-aminocarboniloxi, (2-ciclobutiletil)-aminocarboniloxi, (2-ciclopentiletil)-aminocarboniloxi, (2-ciclohexiletil)-aminocarboniloxi, (2-cicloheptiletil)-aminocarboniloxi, (3-ci clopropilpropil)-aminocarboniloxi, (3-ciclobutilpropil)-aminocarboniloxi, (3-ciclopentilpropil)-aminocarboniloxi, (3-ciclohexilpropil)-aminocarboniloxi, (3-cicloheptilpropil)-aminocarbo niloxi, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, n-propoxicarbonioxi, isopropoxicarboniloxi, ciclopropoxicarboniloxi, ciclobutoxicarboniloxi, ciclopentoxicarboniloxi, ciclohexoxicarboniloxi, cicloheptoxicarboniloxi, ciclopropilmetoxicarboniloxi, ciclobutilmetoxicarboniloxi, ciclopentilmetoxicarboniloxi, ciclohexilmetoxicarboniloxi, cicloheptilmetoxicarboniloxi, (2-ciclopropil etoxi)-carboniloxi, (2-ciclobutiletoxi)-carboniloxi, (2-ciclopentiletoxi)-carboniloxi, (2-ciclohexiletoxi)-carboniloxi, (2-cicloheptiletoxi)-carboniloxi, (3-ciclopropilpropoxi)-carbonil
oxi, (3-ciclobutilpropoxi)-carboniloxi, (3-ciclopentilpropoxi)-carboniloxi, (3-ciclohexilpropoxi)-carboniloxi, (3-cicloheptil propoxi)-carboniloxi, feniloxicarboniloxi, benziloxicarboniloxi, (2-feniletoxi)-carboniloxi, trifluormetil, fenilaminocarboniloxi, benzilaminocarboniloxi, (2-feniletil)-aminocarboniloxi, cia no, nitro, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, isopropilmercapto, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, fenilsulfonilo, fluorfenilsul fonilo, clorfenilsulfonilo, bromofenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo, etilfenilsulfonilo, isopropilfenilsulfonilo, metoxifenilsulfonilo, etoxifenilsulfonilo, n-propoxifenilsulfonilo, ami nosulfonilo, metilaminosulfonilo, etilaminosulfonilo, n-propilaminosulfonilo, isopropilaminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, dietilaminosulfonilo, di-n-propilaminosulfonilo, N-metil-etilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, fluorfenilaminosulfonilo, clorfenilaminosulfonilo, bromofenilaminosulfonilo, metilfenilaminosulf onilo, etilfenilaminosulfonilo, isopropilfenilaminosul fonilo, metoxifenilaminosulfonilo, etoxifenilaminosulfonilo, n-propoxifenilaminosulfonilo, acetaminosulfonilo, propionilamino sulfonilo, n-butanoilaminosulfonilo, benzoilaminosulfonilo, fluorbenzoilaminosulfonilo, clorobenzoilaminosulfonilo, Bromobenzoilaminosulfonilo, metilbenzoilaminosulfonilo, metoxibenzoilaminosulfonilo, acetilo, propionilo, n-butanoilo, n-pentanoilo, n-hexanoilo, n-heptanoilo, fenilacetilo, 2-fenilpropionilo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo,ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, ciclopropilmetilcarbonilo, ciclobutilmetilcarbonilo, ciclopentilmetilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, cicloheptilmetilcarbonilo, (2-ciclopropiletil)-carbonilo, (2-ciclobutiletil)-carbonilo, (2-ciclopentiletil)-carbonilo, (2-ciclohexiletil)-carbonilo, (2-cicloheptil etil)-carbonilo, (3-ciclopropilpropil)-carbonilo, (3-ciclobutil propil)-carbonilo, (3-ciclopentilpropil)-carbonilo, (3-ciclohexilpropil)-carbonilo, (3-cicloheptilpropil)-carbonilo, benzoilo, fluorbenzoilo, clorobenzoilo, bromobenzoilo, metilbenzoilo, metoxibenzoilo, fenilsulfonilo, fluorfenilsulfonilo, clorofenilsulfonilo, bromofenilsulfonilo, metilfenilsulfonilo, metoxife10
nilsulfonilo, amino, 2-(imidazol-l-il)-etilamino, 2-(imidazol-1-il)-isopropilamino, 3-(imidazol-l-il)-propilamino, (imidazol-4-il)-metilamino, 2-(imidazol-4-il)-etilamino, 2-(imidazol—4—il)-isopropilamino, 3-(imidazol-4-il)-propilamino, acetilami no, propionilamino, n-butanoilamino, isobutanoilamino, n-pentanoilamino, n-hexanoilamino, n-heptanoilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ci clohexilcarbonilamino, cicloheptilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino, cicloheptilmetilcarbonilamino, (2-ciclopropiletil)-carbonilamino, (2-ciclobutiletil)-carbonilamino, (2-ciclopentiletil)-carbonilamino, (2-ciclohexiletil)-carbonilamino, (2-cicloheptiletil)-carbonilamino, (3-ciclopropilpropil)-carbonilamino, (3-ciclobutilpropil)-carbonilamino, (3-ciclopentilpropil)-carbonilamino, (3-ciclohexilpropil)-carbonilamino, (3-cicloheptilpropil)-carbonilamino, benzoilamino, fluorbenzoilamino, clorobenzoilamino, bromobenzoilamino, metilbenzoilamino, hidroxibenzoilamino, metoxibenzoilamino, fenilacetilamino, fenilpropionilamino, naftilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, n-propoxicarbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino, ciclobutiloxicarbonilamino, ciclopentoxicarbonilamino, ciclohexoxicarbonilamino, cicloheptoxicarbonilamino, ciclopropilmetoxicarbonilamino, ciclobutilmetoxicarbonilamino, ciclopentilmetoxicarbonilo, amino, ciclohexilmetoxicarbonilamino, cicloheptilmetoxicarbonilamino, (2-ciclopropiletoxi)-carbonilamino, (2-ciclobutiletoxi)-carbonilamino, (2-ciclopentiletoxi)-carbonilamino, (2-ciclohexiletoxi)-carbonilamino, (2-cicloheptiletoxi)-carbonilamino, (3-ciclopropilpropoxi)-carbonilamino, (3-ciclobutilpropoxi)-carbonil amino, (3-ciclopentilpropoxi)-carbonilamino, (3-ciclohexilpropo poxi)-carbonilamino, (3-cicloheptilpropoxi)-carbonilamino, fenoxicarbonilamino, fluorfenoxicarbonilamino, clorofenoxicarbonilamino, bromofenoxicarbonilamino, metilfenoxicarbonilamino, hidroxifenoxicarbonilamino, metoxifenoxicarbonilamino, benziloxifenoxicarbonilamino, benziloxicarbonilamino, (2-feniletoxi)-carbonilamino, trifluoracetilamino, decalinilamino, adamantilamino, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, n-butilsulfonilamino, metilamino, etilamino, n-propilami
no, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, n-pentilamino, n-hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, metil-etilamino, metil-isopropilamino, metil-n-butilamino, etil -n-propilamino, N-n-propilsulfonil-metilamino, metil-n-pentilamino, etil-n-hexilamino, N-metilsulfonil-metilamino, N-etilsulfonil-metilamino, N-n-propilsulfonil-metilamino, N-metilsul fonil-etilamino, N-etilsulfonil-etilamino, N-n-propilsulfoniletilamino, N-metilsulfonil-n-propilamino, N-etilsulfonil-n-pro pilamino, N-n-propilsulfonil-n-propilamino, N-metilsulfonil-n-butilamino, N-etilsulfonil-n-pentilamino, N-n-propilsulfonil-n-hexilamino, N-acetil-metilamino, N-acetil-etilamino, N-acetil-n-hexilamino, N-propionilmetilamino, N-propionil-etilamino, N-propionil-n-butilamino, N-n-butanoil-metilamino, N-n-butanoil etilamino, N-n-butanoil-n-pentilamino, N-isobutanoil-metilamino, N-isobutanoil-etilamino, N-isobutanoil-isopropilamino, N-isobutanoil-n-pentilamino, N-n-pentanoil-metilamino, N-n-pentanoil-etilamino, N-n-pentanoil-isopropilamino, N-n-pentanoil-n-pentilamino, N-n-hexanoil-metilamino, N-n-hexanoil-etilamino, N-n-hexanoil-isopropilamino, N-n-hexanoil-n-pentilamino, N-n-heptanoil-metilamino, N-n-heptanoil-etilamino, N-n-heptanoil-isopropilamino, N-n-heptanoil-n-pentilamino, N-ciclopropilcarbonilmetilamino, N-ciclobutilcarbonil-metilamino, N-ciclopentilcarbonil-metilamino, N-ciclohexilcarbonil-metilamino, N-cicloheptilcarbonil-metilamino, N-ciclopropilmetilcarbonilmetilamino, N-ciclobutilmetilcarbonil-metilamijo, N-ciclopentil metilcarbonil-metilamino, N-ciclohexilmetilcarbonil-metilamino, N-cicloheptilmetilcarbonil-metilamino, N-(2-ciclopropiletilcar bonil)-metilamino, N-(2-ciclobutiletilcarbonil)-metilamino, N- (2-ciclopentiletilcarbonil)-metilamino, N-(2-ciclohexiletilcarbonil)-metilamino, N-(2-cicloheptiletilcarbonil)-metilamino, N-(3-ciclopropilcarbonil)-metilamino, N-(3-ciclobutilpropilcar bonil)-metilamino, N-(3-ciclopentilpropilcarbonil)-metilamino, N- (3-ciclohexilpropilcarbonil)-metilamino, N-(3-cicloheptilpro pilcarbonil)-metilamino, N-benzoil-metilamino, N-benzoil-etilamino, N-benzoil-isopropilamino, N-benzoil-n-butilamino, N-ben zoil-n-pentilamino, N-benzoil-n-hexilamino, N-fluorbenzoil-metilamino, N-metilbenzoiletilamino, N-metoxibenzoil-isopropil12
amino, N-clorobenzoil-n-butilamino, N-fluorbenzoil-n-pentilami no, N bromobenzoil-n-butilamino, N-fluorbenzoil-n-pentilamino, N-bromobenzoil-n-hexilamino, N-fenilacetil-metilamino, N-fenilsulfonil-metilamino, N-(2-hidroxietil)-metilamino, N-(2-hidroxietil) -etilamino, N-(2-metoxietil)-metilamino, N-(2-metoxietil)-etilamino, N-hidroxiacetil-metilamino, N-hidroxiacetil -etilamino, N-metoxiacetil-metilamino, N-metoxiacetil-etilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclohexilmetilamino, cicloheptilmetilamino, (2-ciclopropiletil)-amino, (2-ciclobutiletil)-amino, (2-ciclopentiletil)-amino, (2-ciclohexiletil)-amino, (2-cicloheptiletil)-amino, (3-ciclopropilpropil)-amino, (3-ciclopentilpropil)-amino, (3-ciclohexilpropil)-amino, (3-cicloheptilpropil)-amino, benzilamino, 2-feniletilamino, 3-fenilpropilamino, fenilamino, diciclohexilamino, diciclohexilmetilamino, dibenzilamino, N-metil-ciclopropilamino, N-isopropil-ciclopropilamino, N-etil-ciclobutilamino, N-metil-ciclo pentilamino, N-etil-ciclohexilamino, N-(n-propil)-cicloheptilamino, N-metil-ciclopropilmetilamino, N-isopropil-ciclopropilmetilamino, N-etil-ciclobutilmetilamino, N-metil-ciclopentilmatilamino, N-etil-ciclohexilmetilamino, N-(n-propil)-cicloheptilmetilamino, N-metil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-isopropil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-etil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-metil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-etil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-(n-propil)-(2-cicloheptiletil)-amino, N-metil-(3-ciclopropilpropil) -amino, N-isopropil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-etil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-metil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-etil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-(n-propil)-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-metil-benzilamino, N-etilbenzilamino, N-isopropil-benzilamino, N-metil-(2-feniletil)-amino, N-metil-fenilamino, N-(n-propil)-fenilamino, pirrolidino, metilpirrolidino, etilpirrolidino, isopropilpirrolidino, ciclopentilpirrolidino, ciclohexilpirrolidino, cicloheptilpirrolidi no, fenilpirrolidino, piperidino, metilpiperidino, etilpiperidino, isopropilpiperidino, ciclopentilpiperidino, ciclohexilpiperidino, cicloheptilpiperidino, fenilpiperidino, hexametil13
enoimino, metilhexametilenoimino, etilhexametilenoimino, isopropilhexametilenoimino, ciclopentilhexametilenoimino, ciclohdxilhexametilenoimino, cicloheptilhexametilenoimino, fenilhexametilenoimino, N-metoxicarbonil-metilamino, N-metoxicarbonil -N-etilamino, N-metoxicarbonil-n-pentilamino, N-metoxicarbonil -n-hexilamino, N-hetoxicarbonilmetilamino, N-etoxicarboniletilamino, N-ciclopropiloxicarbonil-metilamino, N-ciclopropiloxicarbonil-etilamino, N-ciclopropiloxicarbonil-n-propilamino, N-ciclobutiloxicarbonil-metilamino, N-ciclobutiloxicarbonil-isopropilamino, N-ciclopentiloxicarbonil-metilamino, N-ciclopentiloxicarbonil-etilamino, N-ciclohexiloxicarbonil-metilamino, N-ciclohexiloxicarbonil-etilamino, N-cicloheptiloxicarbonil-metilamino, N-ciclopentilmetiloxicarbonil-metilamino, N-ciclopentilmetiloxicarbonil-etilamino, N-ciclohexilmetiloxicarbo nil-metilamino, N-ciclohexilmetiloxicarbonil-etilamino, N-cicloheptilmetiloxicarbonil-metilamino, N-cicloheptilmetiloxicar bonil-etilamino, N-(2-ciclopentiletiloxi)-carbonil-metilamino, N-(2-ciclopentiletiloxi)-carbonil-etilamino, N-(2-ciclohexiletiloxi)-carbonil-metilamino, N-(2-ciclohexiletiloxi)-carbonil etilamino, N-(2-cicloheptiletiloxi)-carbonil-metilamino, N-(2-cicloheptiletiloxi)-carbonil-etilamino, N-fenoxicarbonil-metilamino, N-fenoxicarbonil-etilamino, N-fenoxicarbonil-isopropilamino, N-benziloxicarbonil-metilamino, N-benziloxicarbonil-etilamino, N-benziloxicarbonilisopropilamino, N-(2-fenilatoxi)-carbonil-metilamino, N-(2-feniletoxi)-carbonil-etilamino,
N-(2-feniletoxi)-carbonil-isopropilamino, N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-metilamino, N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-etilamino,
N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-isopropilamino, N-Metoxicarbonil-ciclopropilamino, N-metoxicarbonil-ciclobutilamino, N-metoxicarbonil-ciclopentilamino, N-metoxicarbonil-ciclohexilamino, N-metoxicarbonil-cicloheptilamino, N-etoxicarbonil-ciclopropil amino, N-etoxicarbonil-ciclobutil-amino, N-etoxicarbonil-ciclopentilamino, N-etoxicarbonilciclohexilamino, N-etoxicarbonil -cicloheptilamino, N-metoxicarbonil-ciclopropilmetilamino, N-metoxicarbonil-ciclobutilmetilamino, N-metoxicarbonil-ciclopentilmetilamino, N-metoxicarbonil-ciclohexilmetilamino, N-metoxicarbonilcicloheptilmetilamino, N-etoxicarbonil-ciclopro
pilmetilamino, N-etoxicarbonil-ciclobutilmetilamino, N-etoxicarbonil-ciclopentiImetilamino, N-etoxicarbonil-ciclohexiImetilamino, N-etoxicarbonil-cicloheptilmetilamino, N-metoxicarbo nil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-metoxicarbonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-metoxicarbonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-metoxicarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-metoxicarbonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-etoxicarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-etoxicarbonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-etoxicarbonil- (2-ciclopentiletil)-amino, N-etoxicarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-etoxicarbonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-metoxicar bonil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-metoxicarbonil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-metoxicarbonil-(3-ciclopentilpropil)-ami no, N-metoxicarbonil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-metoxicarbo nil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-etoxicarbonil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-etoxicarbonil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-etoxicarbonil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-etoxicarbonil- (3-ciclohexilpropil)-amino, N-etoxicarbonil-(3-cicloheptilpro pil)-amino, N-fenoxicarbonil-ciclopropilamino, N-fenoxicarbonil -ciclobutilamino, N-fenoxicarbonil-ciclopentilamino, N-fenoxicarbonil-ciclohexilamino, N-fenoxicarbonil-cicloheptilamino, N-benziloxicarbonil-ciclopropilamino, N-benziloxicarbonil-ciclobutilamino, N-benziloxicarbonil-ciclopentilamino, N-benziloxicarbonil-ciclohexilamino, N-benziloxicarbonil-cicloheptilamino, N-(2-feniletoxi)-carbonil-ciclopropilamino, N-(2-feniletoxi)-carbonil-ciclobutilamino, N-(2-feniletoxi)-carbonil-ciclopentilamino, N-(2-feniletoxi)-carbonilciclohexilamino, N-(2-feniletoxi)-carbonil-cicloheptil-amino, N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-ciclopropilamino, N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-ciclobutilamino, N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-ciclopentilamino, N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-ciclohexilamino, N-(3-fenilpropoxi)-carbonil-cicloheptilamino, N-meti1sulfonilo-ciclopropilamino, N-etilsulfonil-ciclobutilamino, N-n-propilsulfonil-ciclopentilamino, N-etilsulfonil-ciclohexilamino, N-metilsulfonil-cicloheptilamino, N-fenoxicarbonil-ciclopropilmetilamino, N-fenoxicarbonil-ciclobutilmetilamino, N-fenoxicarbonil-ciclopentil amino, N-fenoxicarbonil-ciclohexilmetilamino, N-fenoxicarbonil-cicloheptilmetilamino, N-benziloxicarbonil-ciclopropilmetil15
amino, N-benziloxicarbonil-ciclobutilmetilamino, N-benziloxicar bonil-ciclopentiImetilamino, N-benziloxicarboni1-ciclohexiImetilamino, N-benziloxicarbonil-cicloheptilmetilamino, N-(2-fenil etoxicarbonil)-ciclopropilmetilamino, N-(2-feniletoxicarbonil)-ciclobutilmetilamino, N-(2-feniletoxicarbonil)-ciclopentilmetilamino, N-(2-feniletoxicarbonil)-ciclohexilmetilamino, N-(2-feniletoxicarbonil)-cicloheptilmetilamino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-ciclopropilmetilamino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-ci clopropilmetilamino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-ciclobutilmetilamino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-ciclopentilmetilamino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-ciclohexilmetilamino, N-(3-fenilpropoxicarbonil) -cicloheptilmetilamino, N-metilsulfonil-ciclopropilmetilamino, N-etilsulfonil-ciclobutilmetilamino, N-metilsul fonil-ciclopentilmetilamino, N-etilsulfonil-ciclohexilmetilami no, N-isopropilsulfonil-cicloheptilmetilamino, N-fenoxicarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-fenoxicarbonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-fenoxicarbonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-fenoxicarbonil- (2-ciclohexiletil)-amino, N-fenoxicarbonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-benziloxicarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-benziloxicarbonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-benzil oxicarbonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-benziloxicarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-benziloxicarbonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-(2-feniletoxi-carbonil)-(2-ciclopropiletil)-ami no, N-(2-feniletoxi-carbonil)-(2-ciclobutiletil), N-(2-feniletoxicarbonil)-(2-ciclopentiletil)-amino, N-(2-feniletoxi-carbo nil)-(2-ciclohexiletil)-amino, N-(2-feniletoxi-carbonil)-(2-cicloheptiletil)-amino, N-(3-fenilpropoxi-carbonil)-(2-ciclopropiletil) -amino, N-(3-fenilpropoxi-carbonil)-(2-ciclobutiletil) -amino, N-(3-fenilpropoxi-carbonil)-(2-ciclopentiletil)-amino, N-(3-fenilpropoxi-carbonil)-(2-ciclohexiletil)-amino,
N-(3-fenilpropoxi-carbonil)-(2-cicloheptiletil)-amino, N-metilsulfonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-etilsulfonil-(2-ciclo butiletil)-amino, N-isopropilsulfonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-metilsulfonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-metilsulfonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-fenoxicarbonil-(3-ciclopropil)-amino, N-fenoxicarbonil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-fenoxicarbonil- (3-ciclopentilpropil)-amino, N-fenoxicarbonil-(3-ci16
clohexilpropil)-amino, N-fenoxicarbonil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-benziloxicarbonil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-benziloxicarbonil-(3-ciclobutiIpropi1)-amino, N-benziloxicarbonil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-benziloxicarbonil-(3-ciclohexil propil)-amino, N-benziloxicarbonil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-(2-feniletoxicarbonil)-(3-ciclopropilpropil)-amino, N- (2-feniletoxicarbonil)-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-(2-feniletoxicarbonil) - (3-ciclopentilpropil) -amino, N- (2-feniletoxicarbonil)-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-(2-feniletoxicarbonil)-(3-ciclo heptilpropil)-amino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-(3-ciclopropil propil)-amino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-(3-fenilpropoxicarbonil)-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-metilsulfonil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-etilsulfonil-(3-ciclobutilpropil) -amino, N-isopropilsulfonil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-metilsulfonil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-metilsulfonil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-benzoil-ciclopropil-amino, N-benzoil-ciclobutilamino, N-benzoil-ciclopentilamino, N-benzoil-ciclohexilamino, N-benzoil-cicloheptilamino, N-fenilacetil-ci clopropilamino, N-fenilacetil-ciclobutilamino, N-fenilacetil-ciclopentilamino, N-fenilacetil-ciclohexilamino, N-fenilacetil-cicloheptilamino, N-fenilsulfonil-ciclopropilamino, N-fenilsulfonil-ciclobutilamino, N-fenilsulfonil-ciclopentilamino, N-fenilsulfonil-ciclohdxilamino, N-fenilsulfoni1-cicloheptilamino, N-benzoil-ciclopropilmetilamino, N-benzoil-ciclobutilmetilamino, N-benzoil-ciclopentilmetilamino, N-benzoil-ciclohexilmetilamino, N-benzoil-cicloheptilmetilamino, N-fenilacetil -ciclopropilmetilamino, N-fenilacetil-ciclobutilmetilamino, N-fenilacetil-ciclopentilmetilamino, N-fenilacetil-ciclohexilmetilamino, N-fenilacetil-cicloheptilmetilamino, N-fenilsulfonil-ciclopropilmetilamino, N- fenilsulfonil-ciclobutilmetilamino, N-fenilsulfonil-ciclopentilmetilamino, N-fenilsulfonil-ciclohexilmetilamino, N-fenilsulfonil-cicloheptilmetilamino, N-benzoil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-benzoil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-benzoil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-benzoil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-benzoil-(2-cicloheptiletil)-amino, N17
-fenilacetil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-fenilacetil-(2-ciclo butiletil)-amino, N-fenilacetil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-fenilacetil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-fenilacetil-(2-cicloheptiletil) -amino, N-fenilsulfonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-fenilsuldonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-fenilsulfonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-fenilsulfonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-fenilsulfonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-benzoil- ( 3-ciclopropilpropil)-amino, N-benzoil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-benzoil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-benzoil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-benzoil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-fenilacetil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-fenilacetil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-fenilacetil-(3-ciclopentilpropil) -amino, N-fenilacetil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-fenilacetil- (3-cicloheptilpropil)-amino, N-fenilsulfonil-(3-ciclopropilpropil) -amino, N-fenilsulfonil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-fenilsulfonil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-fenilsulfonil- (3-ciclohexilpropil)-amino, N-fenilsulfonil-(3-cicloheptil propil)-amino, N-acetil-ciclopropilamino, N-acetil-ciclobutilamino, N-acetil-ciclopentilamino, N-acetil-ciclohexilamino, N-acetil-cicloheptilamino, N-acetil-ciclopropilamino, N-acetil-ciclobubilmetilamino, N-acetil-ciclopentilmetilamino, N-acetil-ciclohexilmetilamino, N-acetil-cicloheptilmetilamino, N-acetil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-acetil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-acetil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-acetil-(2-ciclohexiletil) -amino , N-acetil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-acetil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-acetil-(3-ciclobutilpropil)-ami no, N-acetil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-acetil-(3-ciclohexilpropil) -amino , N-acetil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-acetil-benzilamino, N-acetil-(2-feniletil)-amino, N-acetil-(3-fenilpropil)-amino, N-benzoil-benzilamino, N-benzoil-(2-feniletil) -amino, N-benzoil-(3-fenilpropil)-amino, N-metilsulfonil-benzilamino, N-metilsulfonil-(2-feniletil)-amino, N-metilsulfonil-(3-fenilpropil)-amino, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbo nilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, n-butilamino carbonilo, n-pentilaminocarbonilo, ciclopropilaminocarbonilo, ciclobutilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohe18
rr*ai>.
xilaminocarbonilo, cicloheptilaminocarbonilo, ciclopentilmetil aminocarbonilo, ciclohexilmetilaminocarbonilo, cicloheptilmetilaminocarbonilo, 2-ciclohexil-etilaminocarbonilo, fenilamino carbonilo, fluorfenilaminocarbonilo, clorofenilaminocarbonilo, bromofenilaminocarbonilo, metilfenilaminocarbonilo, etilfenilaminocarbonilo, isopropilfenilaminocarbonilo, metoxifenilamino carbonilo, etoxifenilaminocarbonilo, isopropoxifenilaminocarbo nilo, n-butoxifenilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, n-butoxifenilaminocarbonilo, benzilaminocarbonilo, (2-feniletil)-aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, diisopropilaminocarbonilo, N-metiletilaminocarbonilo, N-metil-n-propilaminocarbonilo, N-metil-n-butilaminocarbonilo, aminoacetilamino, N-metoxicarbonil-aminoacetilamino, N-etoxicarbo nil-aminoacetilamino, N-isopropoxicarbonil-aminoacetilamino, aminocarboçilamino, metilaminocarbonilamino, dimetilaminocarbo nilamino, N-metilaminocarbonil-metilamino, N-(dimetilaminocarbonil)-metilamino, N-dimètilaminocarbonil-etilamino, N-dimetilaminocarbonil-isopropilamino, N-(dimetilaminocarbonil)-n-pen tilamino, N-metilaminocarbonil-etilamino, N-metilaminocarbonil -n-pentilamino, N-metilaminocarbonil-n-hexilamino, N-metilaminocarbonil-n-octilamino, N-metilaminocarbonil-n-dodecilamino, N-metilaminocarbonil-ciclohexilamino, etilaminocarbonilamino, N-etilaminocarbonilmetilamino, N-etilaminocarbonil-etilamino, N-etilaminocarbonil-n-hexilamino, N-etilaminocarbonil-n-octilamino, N-etilaminocarbonil-n-dodecilamino, N-etilaminocarbonilciclohexilamino, dietilaminocarbonilamino, N-(dietilaminocarbonil)-metilamino, N-(dietilaminocarbonil)-etilamino, N-dietilaminocarbonil)-n-butilamino, N-(dietilaminocarbonil)-n-hexilamino, N-(dietilaminocarbonil)-n-octilamino, N-(dietilaminocarbonil) -n-dodecilamino, isopropilaminocarbonilamino, N-isopropilaminocarbonil-metilamino, n-butilaminocarbonilamino, N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino, N-(n-butilaminocarbonil)-etilamino, N-(n-butilaminocarbonil)-isopropilamino, N-(n-butilaminocarbonil) -n-butilamino, N-(n-butilaminocarbonil)-n-hexilamino, N-(n-butilaminocarbonil)-n-octilamina, N-(n-butilaminocarbonil)-n-dodecilamino, N-(n-butilaminocarbonil)-ciclohexilamino, N-(di-(n-butil)-aminocarbonil)-amino, N-(di-(n-bu19
til)-aminocarbonil)-metilamino, N-(di-(n-butil)-aminocarbonil)-etilamino, N-(di-(n-butil)-aminocarbonil)-n-butilamino, N-(di-(n-butil)-aminocarbonil)-n-hexilamino, N-(di-(n-butil)-aminocarbonil)-n-octilamino, N-(di-(n-butil)-aminocarbonil)-n-dodecilamino, N-(n-pentilaminocarbonil)-etilamino, N-(n-hexilaminocarbonil)-etilamino, N-(n-octilaminocarbonil)-etilamino, N-(n-dodecilaminocarbonil)-etilamino, n-hexilaminocarbonil amino, n-octilaminocarbonilamino, n-dodecilaminocarbonilamino, N-(n-hexilaminocarbonil)-n-butilamino, N-(n-hexilaminocarbonil)-n-pentilamino, N-(n-hexilaminocarbonil)-n-hexilamino, N-(n-he xilaminocarbonil)-n-octilamino, N-(n-hexilaminocarbonil)-n-dodecilamino, N-(n-octilaminocarbonil)-n-butilamino, N-(n-octilaminocarbonil) -n-pentilamino, N-(n-octilaminocarbonil)-n-hexilamino, N-(n-octilaminocarbonil)-n-octilamino, N-(n-octilami nocarbonil)-n-dodecilamino, N-(n-dodecilaminocarbonil)-n-butil amino, N-(n-dodecilaminocarbonil)-n-pentilamino, N-(n-dodecilaminocarbonil) -n-hexilamino, N-(n-dodecilaminocarbonil)-n-octilamino, N-(n-dodecilaminocarbonil)-n-dodecilamino, N-(n-hexilaminocarbonil)-ciclohexilamino, N-(n-octilaminocarbonil)-ciclohexilamino, N-(n-dodecilaminocarbonil)-ciclohexilamino, di-(n-hexil)-aminocarbonilamino, N-(di-(n-hexil)-aminocarbonil)-metilamino, N-((n-hexil)-metilaminocarbonil)-amino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino, N-ciclohexilaminocarbonil)-n-hexilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-octilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-dodecilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-ci clohexilamino, N-(etil-ciclohexilaminocarbonil)-metilamino, N-(propil-ciclohexilaminocarbonil)-metilamino, N-(n-butil-ciclohexilaminocarbonil)-metilamino, adamantil-(1)-aminocarbonilamino, 4-hidroxibutilaminocarbonilamino, 5-hidroxipentilaminocarbonilamino, 6-hidroxihexilaminocarbonilamino, alilaminocarbonilamino, but-2-enilaminocarbonilamino, pent-2-enilaminocarbonilamino, pent-3-enilaminocarbonilamino, crotilaminocarbonilamino, but-2-inilaminocarbonilamino, pent-2-inilaminocarbonilamino, pent-3-inilaminocarbonilamino, tetrahidrofuran-2-il-ami nocarbonilamino, tetrahidropiran-2-il-aminocarbonilamino, N- (etil-(n-pentil)-aminocarbonil)-etilamino, N-(metil-ciclopentilaminocarbonil)-metilamino, N-(metil-ciclohexilaminocarbonil)20
AússaSíSStEtZ^
-etilamino, ciclopropilaminocarbonilamino, N-ciclopropilaminocarbonil-metilamino, ciclobutilaminocarbonilamino, N-ciclobutilaminocarbonil-metilamino, ciclopentilaminocarbonilamino, N-ciclopentilaminocarbonil-metilamino, ciclohexilaminocarbonilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-etilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-propilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-butilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-hexilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-octilamino, N-ciclohexilaminocarbonil-n-dodecilamino, cicloheptilaminocarbonilamino, N-cicloheptilaminocarbonil-metilamino, ciclopentilmetilaminocarbonilamino, N-ciclopentilmetilaminocarbonil-metilamino, ciclohexilmetilaminocarbonilamino, N-ciclohexilmetilaminocarbonil-metilamino, benzilaminocarbonilamino, (2-feniletil)-aminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, fluorfenilaminocarbonilamino, clorofenilaminocarbonilamino, bromofenilaminocarbonilamino, metilfenil aminocarbonilamino, etilfenilaminocarbonilamino, isopropilfenil aminocarbonilamino, metoxifenilaminocarbonilamino, etoxifenilaminocarbonilamino, isopropoxifenilaminocarbonilamino, n-butoxifenilaminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, metilaminotiocarbonilamino, N-metilaminocarbonil-metilamino, N-metilamino carbonil-etilamino, etilaminotiocarbonilamino, N-etilaminotiocarbonil-metilamino, N-etilaminotiocarbonil-etilamino, N-etilaminotiocarbonil-n-hexilamino, isopropilaminotiocarbonilamino, N-isopropilaminotiocarbonil-metilamino, alilaminotiocarbonilamino, but-2-enilaminotiocarbonilamino, penta-2-enilaminotiocarbonilamino, penta-3-enilaminotiocarbonilamino, crotilaminotiocarbonilamino, but-2-inilaminotiocarbonilamino, penta-2-inil aminotiocarbonilamino, penta-3-inilaminotiocarbonilamino, tetrahidrof urano-2-il-aminotiocarbonilamino, tetrahidropirano-2-il-aminotiocarbonilamino, adamantil-(1)-aminotiocarbonilamino, ciclopropilaminotiocarbonilamino, N-ciclopropilaminotiocarbonil -metilamino, ciclobutilaminotiocarbonilamino, N-ciclobutilaminotiocarbonil-metilamino, ciclopentilaminotiocarbonilamino, N-ciclopentilaminotiocarbonil-metilamino, ciclohexilaminotiocar bonilamino, N-ciclohexilaminotiocarbonil-metilamino, cicloheptilaminotiocarbonilamino, N-cicloheptilaminotiocarbonil-metil21
amino,ciclopentilaminotiocarbonilamino, N-ciclopentilmetilaminotiocarbonil-metilamino, ciclohexilmetilaminotiocarbonilamino, N-ciclohexilmetilaminotiocarbonil-metilamino, dimetilaminotiocarbonilamino, dietilaminotiocarbonilamino, N-((n-hexil)-aminotiocarbonil)-amino, N-((n-hexil)-etilaminotiocarbonil)-amino,
N-(dimetilaminotiocarbonil)-metilamino, N-(dimetilaminotiocarbonil)-n-pentilamino, N-(dietilaminotiocarbonil)-metilamino, N-(dietilaminotiocarbonil)-etilamino, N-(di-(n-hexil)-aminotiocarbonil)-metilamino, N-(di-(n-butil)-aminotiocarbonil)-n-butil amino, N-((n-hexil)-metilaminotiocarbonil)-metilamino, N-(etil-(n-pentil)-aminotiocarbonil)-etilamino, N-(metil-ciclopentilaminotiocarbonil)-metilamino, N-(metil-ciclohexilaminotiocarbonil)-etilamino, benzilaminotiocarbonilamino, fenilaminotiocarbonilamino, fluorfenilaminotiocarbonilamino, clorofenilaminotiocarbonilamino, bromofenilaminotiocarbonilamino, metilfenilaminotiocarbonilamino, etilfenilaminotiocarbonilamino, isopropilfenilaminotiocarbonilamino, metoxifenilaminotiocarbonilamino, etoxifenilaminotiocarbonilamino, isopropoxifenilaminotiocarbonilamino, n-butoxifenilaminotiocarbonilamino, pirrolidino carbonilamino, piperidinocarbonilamino, hexametileniminocarbonilamino, N-pirrolidinocarbonil-metilamino, N-pirrolidinocarbo nil-metilamino, N-pirrolidinocarbonil-etilamino, N-pirrolidino carbonil-isopropilamino, N-pirrolidinocarbonil-n-butilamino, N-pirrolidinocarbonil-n-pentilamino, N-pirrolidinocarbonil-n-hexilamino, N-pirrolidinocarbonil-n-octilamino, N-pirrolidino carbonil-n-dodecilamino, N-pirrolidinocarbonil-ciclopropilamino N-pirrolidinocarbonilciclobutilamino, N-pirrolidinocârbonil-ciclopentilamino, N-pirrolidinocarbonil-ciclohexilamino, N-pirrolidinocarbonil-cicloheptilamino, N-pirrolidinocarbonil-ciclopropilmetilamino, N-pirrolidinocarbonil-ciclobutilmetilamino, N-pirrolidinocarbonil-ciclopentilmetilamino, N-pirrolidinocarbonil-ciclohexilmetilamino, N-pirrolidinocarbonil-cicloheptilmetilamino, N-pirrolidinocarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-pirrolidinocarbonil-(2-ciclobutiletil)amino, N-pirrolidinocarbonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-pirrolidinocarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-pirrolidinocarbonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-pirrolidinocarbonil-(3-ciclopropilpropil)-amino,
N-pirrolidinocarbonil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-pirrolidinocarbonii-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-pirrolidinocarbonil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-pirrolidinocarbonil-(3-cicloheptilpropil) -amino , N-pirrolidinocarbonil-fenilamino, N-pirroli dinocarbonil-benzilamino, N-piperidinocarbonil-metilamino, N-piperidinocarbonil-etilamino, N-piperidinocarbonil-isopropilamino, N-piperidinocarbonil-n-butilamino, N-piperidinocarbonil -n-pentilamino, N-piperidinocarbonil-n-hexilamino, N-piperidinocarbonil-n-octilamino, N-piperidinocarbonil-n-dodecilamino, N-piperidinocarbonil-ciclopropilamino, N-piperidinocarbonil-ciclobutilamino, N-piperidinocarbonilciclopentilamino, N-piperidinocarbonil-ciclohexilamino, N-piperidinocarbonil-cicloheptil amino, N-piperidinocarbonilciclopropilmetilamino, N-piperidino carbonil-ciclobutilmetilamino, N-piperidinocarbonil-ciclopentil metilamino, N-piperidinocarbonil-ciclohexilmetilamino, N-piperidinocarbonil-cicloheptilmetilamino, N-piperidinocarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-piperidinocarbonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-piperidinocarbonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-piperidinocarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-piperidinocarbonil- (2-cicloheptiletil)-amino, N-piperidinocarbonil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-piperidinocarbonil-(3-ciclobutilpropil) -amino, N-piperidinocarbonil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-piperidinocarbonil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-piperidinocarbonil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-piperidinocarbonil-fenilamino, N-piperidinocarbonil-benzilamino, N-hexametilenimino carbonil-metilamino, N-hexametileniminocarbonil-etilamino, N-hexametileniminocarbonil-isopropilamino, N-hexametileniminocarbonil-n-butilamino, N-hexametileniminocarbonil-n-pentilamino, N-hdxametileniminocarbonil-n-hexilamino, N-hexametileniminocarbonil-n-octilamino, N-hexametileniminocarbonil-n-dodecilamino, N-hexametileniminocarbonil-ciclopropilamino, N-hexametileniminocarbonil-ciclobutilamino, N-hexametileniminocarbonil -ciclopentilamino, N-hexametileniminocarbonil-ciclohexilamino, H-hexametileniminocarbonil-cicloheptilamino, N-hexametileniminocarbonil-ciclopropilmetilamino, N-hexametileniminocarbonil-ciclobutiImetilamino, N-hexametilaniminocarbonil-ciclopentilmetilamino, N-hexametilenoiniminocarbonil-ciclohexiImetilamino,
N-hexametilenoiminocarbonil-cicloheptilmetilamino, N-hexametilenoiminocarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-hexametillenoiminocarbonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-hexametillenoiminocarbonil-(2-ciclopentilatil)-amino, N-hexametilenoiminocarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-hexametilenoiminocarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-hexametilenoiminocarbonil-(2-cicloheptiletil)-amino, N-hexametilenoiminocarbonil-(3-ciclopropilpropil)-amino, N-hexametilenoiminocarbonil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-hexametilenoiminocarbonil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-Hexametilenoiminocarbonil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-hexametilenoiminocarbonil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-hexa metilenoiminocarbonilfenilamino, N-hexametillenocarbonil-benzilamino, N-morfolinocarbonil-metilamino, N-morfolinocarboniletilamino, N-morfolinocarbonil-isopropilamino, N-morfolinocarbonil-n-butilamino, N-morfolinocarbonil-n-pentilamino, N-morfo linocarbonil-n-hexilamino, N-morfolinocarbonil-n-octilamino, N-morfolinocarbonil-n-dodecilamino, N-morfolinocarbonil-ciclopropilamino, N-morfolinocarbonilciclobutilamino, N-morfolinocarbonil-ciclopentilamino, N-morfolinocarbonil-ciclohexilamino, N-morfolinocarbonilcicloheptilamino, N-morfolinocarbonil-ciclo propilmetilamino, N-morfolinocarbonil-ciclobutilmetilamino, N-morfolinocarbonil-ciclopentilmetilamino, N-morfolinocarbonilciclohexilmetilamino, N-morfolinocarbonil-cicloheptilmetilamino,N-morfolinocarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-morfolinocarbonil-(2-ciclopropiletil)-amino, N-morfolinocarbonil-(2-ciclobutiletil)-amino, N-morfolinocarbonil-(2-ciclopentiletil)-amino, N-morfolinocarbonil-(2-ciclohexiletil)-amino, N-morfolinocarbonil- (2-cicloheptiletil)-amino, N-morfolinocarbonil- (3-ciclopropilpropil)-amino, N-morfolinocarbonil-(3-ciclobutilpropil)-amino, N-morfolinocarbonil-(3-ciclopentilpropil)-amino, N-morfolinocarbonil-(3-ciclohexilpropil)-amino, N-morfolinocarbonil-(3-cicloheptilpropil)-amino, N-morfolinocarbonil -fenilamino, N-morfolinocarbonil-benzilamino, ftalimino, 5-metoxi-ftalimino, 5,6-dimetoxi-ftalimino, 6-metoxi-ftalimino, ho moftalimino, 4,4-dimetil-homoftalimino, 7-metoxi-homoftalimino,
6.7- dimetoxi-homoftalimino, 7-metoxi-4,4-dimetil-homoftalimino,
6.7- dimetoxi-4,4-dimetil-homoftalimino, 1,2,3,6-tetrahidroftal24 imino, hexahidroftalimino, l-oxo-isoindolino-2-il), 3,4-dimetil-ftalimino, 4,5-dimeti1-1,2,3,6-tetrahidroftalimino, 4,5-di meti1-hexahidroftalimino, 4,5-dimetil-l-oxo-isoindolino-2-il,
3,4-dimetoxi-ftalimino, 4,5-dometoxi-l,2,3,6-tetrahidroftalimino, 4,5-dimetoxi-hexahidroftalimino, 4,5-dimetoxi-l-oxo-isoindolino-2-ilo, glutarimino, 3,3-tetrametileno-glutarimino,
3,3-pentametileno-glutarimino, 2,2-dimetil-glutarimino, 3-metil-glutarimino, 3,3-diraetil-glutarimino, 3-etilglutarimino, hexafluor-glutarimino, 3-etil-3-metil-glutarimino, 1,3-ciclopentandicarboilimino, 2,4-dimetil-glutarimino, 2,4-di-n-propil -glutarimino, endo-biciclo[2.2.2]octa-5-eno-2,3-dicarboxil-imi no, metil-5-norborneno-2,3-dicarboxil-imino, 3,6-endooxo-l,2,3
6-tetrahidro-ftalimino ou 5-norborneno-endo-2,3-dicarboxil-imi no, para os significados anteriormente mencionados para R^ ou o de grupos lH-tetrazol-5-il, 2-imidazolidono-l-ilo, 3-metil-2-imidazolidono,-l-ilo, 3-etil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-etil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-n-propil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-isopropil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-ciclopropil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-ciclobutil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-ciclopentil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-ciclohexil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-cicloheptil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-ciclopropilmetil-2-imidazolido no-l-ilo, 3-ciclobutilmetil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-ciclopentilmetil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-ciclohexilmetil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-cicloheptilmetil-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(2-ciclopropiletil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(2-ciclobutiletil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(2-ciclopentiletil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(2-ciclohexiletil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(2-cicloheptiletil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(3-ciclopropilpropil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(3-ciclobutilpropil)-2-imidazolidono-1-ilo, 3-(3-ciclopentilpropil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3—(3— -ciclohexilpropil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(3-cicloheptilpropil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-benzil-2-imidazolidono-l-ilo, 3- (2-feniletil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3-(3-fenilpropil)-2-imidazolidono-l-ilo, 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-etil-3,4,5,6-tetra hidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-n-propil-3,4,5,6-tetrahidro-2-piri25
midon-l-ilo, 3-isopropil-3,4,5,6-tetrahiâro-l-pirimidon-l-ilo, 3-ciclopropil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-ciclobutil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-ciclopentil-3,4,5, 6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-ciclopentil-2,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-cicloheptil-3,4,5,6-tetrahidro-2-piri midon-l-ilo, 3-ciclopropilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon -1-ilo, 3-cicloburilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-ciclopentilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo,-3-ciclohexilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-cicloheptilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(2-ciclopropiletil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(2-ciclobutil etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(2-ciclopentiletil) -3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(2-ciclohexiletil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(2-cicloheptiletilo)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(3-ciclopropilpropil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(3-ciclobutilpropil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(3-ciclopentilpropil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-(3-cicloheptilpropil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, 3-benzil-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-1-ilo, 3-(2-feniletil)-3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidon-l-ilo, ou 3-(3-fenilpropil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2-pirimidon-l-ilo, para R^ o significado de átomos de hidrogénio, de flúor, de cromo ou de bromo, dos grupos metilo, etilo, n-propilo, isopro pilo, n-butilo, isobutilo, t.butilo, n-pentilo, n-hexilo, 1-me tilpropilo,1-metilbutilo,2-metilbutilo,3-metilbutilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dietiletilo, metoximetilo, etoximetilo, (2-hidroxietoxi)-metilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, 3-metoxi -propilo, metilmercaptometilo, 2-metilmercapto-etilo, 3-metilmercapto-propilo, 4-metilmercaptobutilo, metilsulfinilmetilo, 2-metilsulfinil-etilo, 3-metilsulfinil-propilo, 4-metilsulfinil-butilo, metilsulfonilmetilo, 2-metilsulfonil-etilo, 3-metilsulfonil-propilo, 4-metilsulfonil-butilo, 2-metilamino-etilo, 3-metilamino-propil, 4-metilamino-butilo, 2-dimetilaminoetilo, 3-dimetilamino-propilo, 4-dimetilamino-butilo, 5-dimetilamino-pentilo, 2-dietilamino-etilo, 2-di-n-propilamino-eti26
lo, 2-(2-hidroxietoxi)-etilo, 3-(2-hidroxietoxi)-propilo, 2—(2— -metoxietoxi)-etilo, 2-(2-metoxietoxi)-isopropilo, 3-(2-metoxietoxi)-propilo, 2-(2-etoxietoxi)-etilo, 2-(2-etoxietoxi)-isopropilo, 3-(2-etoxietoxi)-propilo, 2-(2-isopropoxietoxi)-etilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 2-isopropoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-isopropoxipropoxi, mercapto, metilmercapto, etilmercapto, n-propilmercapto, isopropilmercapto, n-butilmercapto, benzilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, alilo, n-buta-2-enilo, n-penta-2-enilo, n-propa-l-enilo, n-buta-l-enilo, n-pent-l-enilo, n-buta-3-enilo, n-penta-3-enilo, n-penta-4-enilo, propargilo, n-buta-3-inilo, n-penta-3-inilo, n-penta-4-inilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 2-cicloheptiletilo, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclohexilpropilo, fenilo, hidroxifenilo, fluorfenilo, 3-ciclohexilpropilo, fenilo, hidroxifenilo, fluorfenilo, cloro fenilo, bromofenilo, metilfenilo, etilfenilo, isopropilfenilo, metoxifenilo, etoxifenilo, n-propoxifenilo, n-butoxifenilo, hi droxi, (imidazol-4-il)metilamino, 2-(imidazol-4-il)etilamino,
3-(imidazol-4-il)propilamino, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, isobutilamino, aminocarbo nilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, ciclopentilaminocarbonilo, ciclohexilaminocarbonilo, cicloheptilaminocarbonilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, 1, -dimetil-pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, e para o significado de grupos carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, ter.butoxicarbonilo, n-pentoxicarbonilo, n-hexoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, 1-fenileto xicarbonilo, 2-fenil-etoxicarbonilo, 3-fenil-propoxicarbonilo, pivaloiloximetoxicarbonilo, ftalidiloxicarbonilo, etoxicarboni loxietoxicarbonilo, metoximetoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilmetoxicarbonilo, (1,3-dioxa-2-oxo-4-metil-ciclopenten-527
-il)-metoxicarbonilo, amino, ftalimido, aminoacetilamino, metoxicarbonilaminoacetilamino, etoxicarbonilaminoacetamino, isopro poxicarbonilaminoacetilamino, n-butoxicarbonilaminoacetilamino, metilcarbonilamino, trifluormetilcarbonilamino, etilcarbonilami no, n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, cicloheptilcarbonilamino, fenilcarbonilamino, fluorfenilcarbonilamino, clorofenilcarbonilamino, bromofenilcarbonilamino, metilfenilcarbonilamino, etilfenilcarbonilamino, isopropilfenilcarbonilamino, metoxifenilcarbonilamino, etoxifenilcarbonilamino, n-propoxifenilcarbonilamino, benzilcarbonilamino, 2-feniletilcarbonilamino, metilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilamino, etilsulfonilamino, n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, fenilsulfonilami no, fluorfenilsulfonilamino, clorofenilsulfonilamino, fluorfenilsulfonilamino, clorofenilsulfonilamino, bromofenilsulfonilamino, metilfenilsulfonilamino, etilfenilsulfonilamino, isopropilfenilsulfonilamino, metoxifenilsulfonilamino, etoxifenilsulfonilamino, benzilsulfonilamino, ciano, aminometilo,metilsulfonilaminometilo, etilsulfonilaminometilo, n-propilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminimetilo, metilfenilsulfonilaminometilo, fenilsulfonilaminometilo, metilfenilsulfonilaminometilo, trifluormetilsulfonilaminometilo, metilsulfonilaminocarbonilo, etilsulfonilaminocarbonilo, n-propilsulfonilaminocarbonilo, isopropilsulfonilaminocarbonilo, n-butilsulfonilaminocarbonilo, trifluormetilsulfonilaminocarbonilo, perflúor-n-butilsulfonilaminocarbonilo , fenilsulfonilaminocarbonilo, benzilsulfonilaminocarbonilo, 4-metilfenilsulfonilaminocarbonilo, 4-clorofenilsulfonilaminocarbonilo, trifluoroacetilaminometil, lH-tetrazolilo ou 1-(trifenilmetil)-tetrazolil .
Os compostos preferidos de fórmula geral I são aqueles em que representa um átomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro, um grupo trifluormetilo, hidroxi, benziloxi, carboxi, ciano, amino, nitro, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dimetilaminosul fonilo, trifluormetilsulfoniloxi ou tetrazolilo,
representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo o grupo metilo estar substituido adicionalmente por um grupo hidroxi ou alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, representa um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono que está substituido nas posições 2, 3 ou 4 por um grupo hidroxi, alcoxi, alquilamino, dialquilamino ou imidazolilo, e o substituinte alquilo pode conter em cada c aso 1 a 3 átomos de carbono, representa um grupo alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilaminocarboniloxi com 5 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo, representa um grupo amino que está substituido por um grupo ben zilo, decalino, trifluormetilcarbonilo, benzilcarbonilo, benzil oxicarbonilo, 2-etil-5-metilciclohexiloxi ou t-butoxicarbonilaminoacetilo, por um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilamino, cicloalcoxicarboni lo, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilalcanoilo, nos quais a parte cicloalquilo pode conter em cada caso 5 a 7 ãtomos de car bono, a parte alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 ãtomos de carbono e a parte alcanoilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono, está substituido por um grupo alcanoilo com 1 a 6 átomos de car bono, por um grupo aminoalcanoilo ou dialquilaminoalcanoilo nos quais em cada caso a parte alquilo e a parte alcanoilo podem conter 1 a 3 átomos de carbono, está substituido por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 ãtomos de carbono, por um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um gru po tiazolidino-3-il-carbonilo substituido por sua vez por um grupo alcoxicarbonilo com um total de a 4 átomos de carbono, representa um grupo benzilamino ou alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono que está substituido no ãtomo de azoto adicionalmente por um grupo benzilo ou um grupo ciclohexilo, por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono que pode estar substituido na posição 2 ou 3 por um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbo no ou por um grupo fenilamino, está substituido por um grupo al canoilo com 1 a 5 átomos de carbono, o qual pode estar substituido por sua vez por um grupo alcoxi com 1 a 3 ãtomos de carbo
no, está substituído por um grupo cicloalquilcarbonilo com um total de 6 a 8 átomos de carbono ou por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo earbonilo que está substituído por um grupo alquilo que por sua vez pode estar substituído na posição 2 ou 3 por um grupo hidroxi, alcoxicarbonilo ou alquilamino, está substituído por um grupo alquilamino com 1 a 5 átomos de car bono que pode estar substituído por sua vez na parte alquilo por um grupo carboxi, está substituído por um grupo alquilamino que está substituído na posição 2 ou 3 por um grupo fenilami no, está substituído por um grupo fenilo, alcoxi, amino, benzilamino, feniletilamino, cicloalquilamino ou cicloalquilalquil amino nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo pode conter 5 a 7 áto mos de carbono, e adicionalmente um grupo alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono pode estar substituído no átomo de azoto por um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino, nos quais pode estar mono, di ou trissubstituidos por um grupo alquilo cóm 1 a 12 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos decarbono, por um grupo alquilo biciclico ou tricíclico com 7 a 11 ãtomos de carbono, por um grupo cicloamquilo, cicloalquilamino ou fenilalquilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes e po dendo em cada caso a parte alquilo conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo conter 5 a 7 átomos de carbono, e podendo ainda um grupo metileno num radical cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono estar permutado com um átomo de oxigénio e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 estar substituído por um grupo hidroxi ou trifluoracetilo, representa um grupo ciclo alquilenoiminocarbonilamino com 4 a 6 ãtomos de carbono na par te cicloalquilenoimino, ou um grupo morfolinocarbonilamino que podem estar substituídos ambos no átomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, por um grupo ci cloalquilo, cicloalquilalquilo, nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 ãtomos de carbono e a parte cicloal30
quilo pode conter 5 a 7 átomos de carbono, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcarbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, nos quais um grupo carbonilo num grupo ftalimino pode estar permutado com um grupo metileno, e um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino pode estar substituído por 1 ou 2 grupos metilo, e adicionalmente os grupos fenilo anteriormente referidos podem estar mono ou dissubstituidos por grupos metilo ou metoxi, poden do os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3carboxilamino substituído na posição 2 por um grupo carboxi, representa um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloamceno-2,3-dicarboxilimino nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno contêm em cada caso 9 ou 10 átomos de carbo no, podem estar substituídas por 1,2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigé nio, representa um grupo glutaroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituído por um ou dois grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazolilo, um grupo 2-imidazolidono-l-ilo eventualmente substituído na po sição 3 por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, ou um grupo 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidono-l-ilo, ί<2 representa um átomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro, um grupo metilo, hidroxi ou metoxi, ou e R2 em conjunto com os dois átomos de carbono em posição orto do anel fenilo adjacente representam um grupo fenilo ou l-alquil-3,3-dialquil-2,3-dihidro-pirrol-2-ono no qual a parte alquilo em cada caso pode conter 1 a 3 átomos de carbono,
R^ representa um átomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro,
representa um grupo hidroxi, benzilo ou aminocarbonilo, representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, poden do o grupo metilo estar substituido adicionalmente por um grupo hidroxi, por um grupo alcoxi, alquilsulfenilo, alquilsulfinilo ou alquilsulfonilo tendo em cada caso 1 a 3 átomos de car bono, representa um grupo cicloalquilo ou cicloalquilalquilo nos quais a parte cicloalquilo pode conter em cada caso 5a 7 átomos de carbono e a parte alquilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono, representa um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono, representa um grupo alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, representa um grupo piridilo, furilo, tiazolilo ou pirazolilo que podem estar substituidos por um ou dois grupos metilo,
R^ representa um grupo alcoxicarbonilo com um total de 1 a 5 átomos de carbono, um grupo amino, ftalimino, aminometilo, car boxi, ciano, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluormetilsulfonilaminocarbonilo, benzenossulfonilaminocarbonilo, trifluormetilcarbonilaminometilo, trifluormetilaminometilo, tetrazolilo ou 1-(trifenilmetil)-tetrazolilo,
R^ representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou
R^ e Rg conjuntamente com os dois átomos de carbono em posição orto representam um grupo fenilo, misturas dos seus isómeros nas posições 1 e 3 e os seus sais de adição, especialmente os seus sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos fisiologicamente aceitáveis para utilização farmacêutica.
Os compostos especialmente preferidos de fórmu
la geral I são no entanto aqueles em que representa um grupo amino que está substituido por um grupo benzilo, decalino, trifluormetilcarbonilo, benzilcarbonilo, ben ziloxicarbonilo, 2-etil-5-metilciclohexiloxi ou t-butoxicarbonilaminoacetilo, por um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbo no, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilalcanoilo, podendo a parte cicloalquilo conter em cada caso 5 a 7 átomos de car bono, a parte alquilo conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte aleanoilo conter 1 a 3 átomos de carbono, está substituido por um grupo aleanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, por um grupo aminoalcanoilo ou dialquilaminoalcanoilo nos quais em cada caso a parte alquilo e a parte aleanoilo podem conter 1 a 3 átomos de carbono, está substituido por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, por um grupo alquilsulfoni lo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um grupo tiazolidino-3-il -carbonilo que por sua vez está substituido por um grupo alcoxi carbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo benzilamino ou alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono que está substituido adicionalmente no átomo de azoto por um grupo benzilo ou ciclohexilo, por um grupo alquilo ccm 1 a 3 átomos de carbono que pode estar substituido na posição 2 ou 3 por um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou por um grupo fenilamino, está substituido por um grupo aleanoilo com 1 a 5 átomos de carbono, o qual pode por sua vez estar substituido por um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, está substi tuido por um grupo cicloalquilcarbonilo com um total de 6 a 8 átomos de carbono ou por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino, os quais podem estar mono, di ou trissubstituidos por um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, por um gru po alquilo bicíclico oi tricíclico com 7 a 12 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo,
podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo em cada caso a parte alquilo conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo conter 5 a 7 átomos de carbono, e podendo um grupo metileno num radical cicloalquilo com 5 a 7 átomos de car bono estar permutada com um átomo de oxigénio e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 estar substituido por um grupo hidroxi ou trifluoracetilo, representa um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4a 6 átomos de carbono na parte cicloalquilenoimino ou um grupo morfolinocarbonilamino que podem estar substituidos ambos no átomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de car bono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo pode conter 5 a 7 átomos de carbono, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcar bonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocar bonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, podendo um grupo carbonilo num grupo ftalimino estar permutado com um grupo metileno, e um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-car boxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino estar substituido por 1 ou 2 grupos metilo, e podendo adicionalmente os grupos fenilo referidos anteriormente estar mono ou dissubstituídos por grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilami no, substituidos na posição 2 por um grupo carboxi, representa um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno-2,3 -dicarboxilimino nos quai as partes bicicloalcano e bicicloalce no podem conter em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, podem estar substituidas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glutaroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno pode estar perfluora do, substituido por 1 ou 2 grupos alquilo ou por um grupo tetra
metileno ou pentametileno, ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazolilo,
Rg representa um átomo de hidrogénio, im grupo metilo ou hidro xi, ou e Rg conjuntamente com os dois átomos de carbono em posição orto do anel fenilo adjacente representam um grupo fenilo,
Rg representa um grupo alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono representa um grupo carboxi, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluormetilsulfonilaminocarbonilo, benzenossulfonilaminocarbonilo, trifluormetilcarbonilaminometilo, trifluormetilaminometilo ou tetrazolilo,
Rg representa um átomo de hidrogénio,
Rg representa um átomo de hidrogénio ou
Rg e Rg conjuntamente com os dois átomos de carbono em posição orto representam um grupo fenilo, especialmente os compostos de fórmula geral I em que representa um grupo amino que está substituído por um grupo alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, por um grupo aminoalcanoilo ou dialquilaminoalcanoilo nos quais a parte alquilo e a parte alcanoilo podem conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbo no, por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono ou por um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo que por sua vez está substituído por um grupo alcoxicarbonilo com um to tal de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo benzilamino ou alquilamino com 1 a 5 átomos
de carbono que está substituído no átomo de azoto por um grupo aleanoilo com 1 a 5 átomos de carbono o qual pode estar substituído por um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, estã sub stituido por um grupo cicloaalquilcarbonilo com um total de 6 a 8 átomos de carbono ou por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino, os quais podem estar mono, di ou trissubstituidos por um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo tendo cada um 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo al quilo biciclico, ou tricíclico com 7 a 11 ãtomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo em cada caso a parte alquilo conter 1 a 3 ãtomos de carbono e a parte cicloalquilo conter 5 a 7 átomos de carbono, e podendo um grupo metileno num radical cicloalquilo com 5 a 7 átomos de car bono estar permutado com um ãtomo de oxigénio e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 estar substituído por um grupo hidroxi ou trifluoracetilo, representa um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4 a 6 átomos de carbono na parte cicloalquilenoimino, ou um grupo morfolinocarbonilamino que podem estar ambos substituídos no ãtomo de azoto de amino por um grupo alquilo ccm 1 a 8 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquil alquilo ou fenilalquilo, nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 ãtomos de carbono e a parte cicloalquilo pode conter 5 a 7 ãtomos de carbono, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcar bonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocar bonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, podendo um grupo earbonilo num grupo ftalimino estar permutado com um grupo metileno, e um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-car boxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino estar substituído por 1 ou 2 grupos metilo, e podendo
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adicionalmente os núcleos fenilo anteriormente referidos estar mono ou dissubstituidos por grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-c a rboxilamino ou bicicloalceno-3-car boxilamino, substituídos na posição 2 por um grupo carboxi, re presenta um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou biciclo alceno-2,3-dicarboxilimino nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno podem conter em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, estar substituídos por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glutaroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocar bonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por um ou dois grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazolilo, representa um ãtomo de hidrogénio,
R^ e R2 conjuntamente com os dois átomos de carbono em posição orto do anel fenilo adjacente representam um grupo fenilo, representa um grupo alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, representa um grupo carboxi ou tetrazolilo,
Rç. representa um ãtomo de hidrogénio,
Rg representa um átomos de hidrogénio ou
R,. e Rg conjuntamente com os 2 átomos de carbono em posição or to representam um grupo fenilo, e as suas misturas de isõmeros na posição 1 2 3 e os seus sais de adição, especialmente os seus sais de adição fisiologicamen te aceitáveis para aplicação farmacêutica, com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
De acordo com a invenção obtêm-se os novos com postos de fórmula I de acordo com os seguintes processos:
a) A ciclização de um composto de fórmula
(II) na qual
R^ e R2 são definidos como anteriormente, um dos radicais X^ e representam um grupo de fórmula
em que
Rg ' com excepção de um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, de grupos hidroxi, mercapto ou aminocarbonilo, em que este último pode estar substituido por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou por um grupo cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono, possui os significados indicados acima para Rg,
R^ a Rg são definidos como anteriormente,
R? representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo R3'CO, em que Rg' é definido como citado acima,
Z^ e Ζ2, podem ser iguais ou diferentes, representam grupos ami no eventualmente substituidos, ou representam grupos hidroxi ou mercapto eventualmente substituidos por grupos alquilo inferiores, ou
Z^ e Z2, conjuntamente com um átomo de oxigénio ou de enxofre, representam um grupo imino eventualmente substituido por um gru po alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, representa um grupo alquilenodioxi ou alquilenoditio tendo em cada caso 2 ou 3 átomos de carbono, mas em que um dos radicais ou tem que representar um grupo de fórmula
ou
A ciclização ê realizada convenientemente num dissolvente ou mistura de dissolventes, tais como etanol, isopropanol, ácido acético, benzeno, clorobenzeno, tolueno, xileno, glicol, éter glicolmonometílico, éter dietilenoglicoldimetílico, sulfolano, dimetilformamida, tetralina ou num excesso do agente de acilação utilizado para a preparação do composto de fórmula geral II, por exemplo no correspondente bitrilo, ani drido, halogeneto de acilo, éster ou amida, por exemplo a tempe raturas compreendidas entre 0 e 250°C, mas de preferência ã tem peratura de ebulição da mistura reactiva, eventualmente na presença de um agente de condensação como por exemplo oxicloreto de fósforo, cloreto de tionilo, cloreto de sulfurilo, ácido sul fúrico, ácido p-toluenossulfónico, ácido metanossulfõnico, ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, anidrido acético ou eventualmente também na presença de uma base como me tilato de potássio ou t-butilato de potássio. A ciclização pode todavia ser realizada também sem dissolvente e/ou sem o agente de condensação.
•-•Lç/-—-*···· jjH^~ --------É no entanto especialmente vantajoso realizar a reacção preparando-se um composto de fórmula II na mistura reactiva, por redução de um correspondente composto de o-nitro-amino, eventualmente na presença de um ácido carboxílico de fórmula R^OOOH, ou por aeilação de um correspondente composto de o-diamino. Através da interrupção da redução do grupo nitro no passo da hidroxilamina obtém-se, por subsequente ciclização do N-óxido, um composto de fórmula I. 0 N-óxido assim obtido é em seguida transformado por redução num subsequente composto de fórmula I.
A subsequente redução do N-óxido obtido, de fórmula I, é realizada de preferência num dissolvente como por exemplo água, ãgua/etano, metanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilformamida, com hidrogénio na presença de um ca talisador de hidrogenação como por exemplo Raney-níquel, plati na ou palãdio/carvão, com metais tais como ferro, estanho ou zinco na presença de um ácido como por exemplo ãcido acético, ãcido clorídrico ou ãcido sulfúrico, com sais como sulfato de ferro (II), cloreto de estanho (II) ou ditionito de sódio, ou com hidrazina na presença de Raney-níquel, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência à temperatura am biente.
Um composto de 2-alcoxi de fórmula I assim ob tido pode em seguida, se desejado, ser transformado por hidrólise, de preferência na presença de um ãcido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ãcido fosfórico ou ácido tricloro acético, num dissolvente apropriado como ãgua, ãgua/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou ãgua/dioxano, a tempe raturas compreendidas entre -10 e 120°C, por exemplo a tempera turas compreendidas entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura reactiva, num correspondente composto de 2-hidroxi de fórmula I.
b) Para a preparação de compostos de fórmula I nos quais R^ re presenta os radicais aromáticos ou heteroaromáticos indicados acima para R^:
a reacção de uma fenilenodiamina de fórmula
(III) na qual e R2 são definidos como anteriormente, um dos radicais ou Y2 rePresentaItl 11111 grupo de fórmula
na qual e Rg são definidos como anteriormente, e o outro dos radicais X2 ou Y2 representa um grupo amino, com um aldeído de fórmula
OCH-R3 (IV) na qual
R^ representa radicais aromáticos ou heteroaromáticos já indi cados acima na definição de R^.
A reacção é realizada de preferência num dissolvente apropriado como por exemplo benzeno, tolueno, xileno, mesitileno ou dimetilacetamida, na presença de um oxidante como por exemplo enxofre ou oxigénio do ar, a temperatueas compreendidas entre 80 e 250°C, de preferência ã temperatura de ebulição da mistura reactiva.
Um composto de 2-alcoxi, de fórmula I, eventualmente assim obtido pode em seguida, se desejado, ser trans formado por hidrólise, de preferência na presença de um ácido como por exemplo ãcido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul
Íii&Eactíai^Z2Xu^
fúrico, ácido fosfórico ou ácido tricloroacético, num dissolven te apropriado como por exemplo água, água/metanol, etanol, água /etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas compreendidas entre -10 e 120°C, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 20°C e a temperatura de ebulição da mistura re activa, num correspondente composto de 2-hidroxi de fórmula I.
c) Para a preparação de compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais R^, R^ e/ou R^ representa um radical contendo um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, já referidos anteriormente nas definições de R^, R£ e/ou R^, e os restantes dos radicais R^, R2 e/ou R^ são definidos como anteriormente :
a oxidação de um composto de fórmula
R, (V) na qual
R4 a Rg são definidos como anteriormente, pelo menos um dos radicais R^', R2' e/ou R^' representam um dos radicais contendo um átomo de enxofre ou um grupo sulfinilo já descritos anteriormente para R^, R2 e/ou R^, e os restantes dos radicais R^’, R2’ e/ou R^' têm os significados anteriormen te indicados para R^, R2 e/ou R^.
A oxidação é realizada de preferência num dissolvente ou mistura de dissolventes, por exemplo em água, ãgua/ piridina, acetona, ácido acético, ácido sulfúrico diluido ou ácido triluoracético, consoante o oxidante utilizado, de preferência a temperaturas compreendidas entre -80 e 100°C.
Para a preparação de um composto de sulfinilo de fórmula I realiza-se a oxidação convenientemente com um equi valente do oxidante utilizado, por exemplo com peróxido de hidrogénio em ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido fórmi co, a 0 até 20°C, ou em acetona a 0 até 60°C, com um perácido como ácido perfórmico em ácido acético ou ácido trifluoracético, a 0 até 50°C, ou com ácido m-cloroperbenzoico em cloreto de metileno ou clorofórmio, a -20 até 60°C, com metaperiodato de sódio em metanol ou etanol aquosos a -15 até 25°C, com bromo em ácido acético ou ácido acético aquoso, com N-fbromo-succinimida em etanol, com hipoclorito de t-butilo em metanol a -80 até -30° C, com benzodicloreto de iodo em piridina aquosa a 0 até 20°C, com ácido azótico em ácido acético a 0 até 20°C, com ácido crómico em ácido acético ou em acetona a 0 até 20°C, e com cloreto de sulfurilo em cloreto de metileno a -70°C, e o complexo tioéter-cloro assim obtido ê convenientemente hidrolisado com etanol aquoso.
Para a preparação de um composto de sulfonilo de fórmula I a oxidação é realizada convenientemente com um ou com dois equivalentes do oxidante utilizado, por exemplo com pe róxido de hidrogénio em ãcido acético, ácido trifluoracético ou em ácido fórmico a 20 até 100°C, ou em acetona a 0 até 60°C, com um perácido como ãcido perfórmico ou ácido m-cloroperbenzoico em ãcido acético, ácido trifluoroacético, cloreto de metileno ou clorofórmio a temperaturas compreendidas entre 0 e 60°C, com ácido azótico em ãcido acético a 0 até 20°C, com ácido crómico ou permanganato de potássio em ácido acético, ãgua/ácido sulfúrico ou em acetona a 0 até 20°C.
d) Para a preparação de um composto de fórmula I no qual re presenta um grupo carboxi ou amino: a transformação de um composto de fórmula:
na qual
R. a R-, Rc e R, são definidos como anteriormente e
R^' representa um grupo susceptível de transformação num grupo carboxi por meio de hidrólise, termólise ou hidrogenólise, ou representa um grupo susceptível de transformação num grupo ami no por meio de hidrólise, hidrogenólise ou transmidação.
A título de exemplo podem-se transformar derivados funcionais do grupo carboxi, como os seus derivados substituídos ou insubstituidos, amidas, ésteres, tioésteres, ortoésteres, iminoésteres, amidinas ou anidridos, o grupo nitrilo ou o grupo tetrazolilo, por hidrólise, num grupo carboxi, éste res com álcoois terciários, por exemplo o éster t-butílico, por termólise, num grupo carboxi, ésteres com aralcanois, por exemplo o éster benzílico, por hidrogenólise, num grupo carboxi, grupos acilamino, por exemplo o grupo benzoilamino ou ftalimido, por hidrólise, num grupo imino, e grupos imino, por exemplo o grupo ftalimino, por transamidação, num grupo amino.
A hidrólise é convenientemente realizada ou na presença de um ácido como o ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tricloroacêtico ou ácido trifluoroacético, na presença de uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num dissolvente apropriado como por exemplo água, água/metanol, etanol, água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas compreendidas entre -10°C e 120°C, por exemplo a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reactiva. Na hidrólise na presença de ácidos orgânicos como o áci do tricloroacêtico ou trifluoracético, os grupos hidroxi alcoólicos eventualmente presentes podem ser transformados simultaneamente num correspondente grupo aciloxi, como o grupo trifluoracetoxi.
Se R4', num composto de fórmula VI, representar um grupo cianocarbonilo ou aminocarbonilo, estes grupos po
dem então ser também transformados com um nitrito, por exemplo com nitrito de sódio, na presença de um ácido como por exemplo do ácido sulfúrico, podendo estes ser convenientemente utilizados simultaneamente como dissolventes, a temperaturas compreen didas entre 0 e 50°C, num grupo carboxi.
Se ', num composto de fórmula VI, representar por exemplo o grupo t-butiloxicarbonilo, o grupo t-butilo pode então também ser dissociado termicamente, eventualmente num dissolvente inerte como o cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, tolueno, tetrahidrofurano ou dioxano, e de preferência na presença de uma quantidade catalítica de um ácido como por exemplo ácido p-toluenossulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfõ rico ou ácido polifosfórico, de preferência à temperatura de ebulição do dissolvente utilizado, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 40°C e 100°C.
Se R^*, num composto de fórmula VI, representar por exemplo o grupo benziloxicarbonilo, o grupo benzilo pode então ser também dissociado hidrogenoliticamente na presença de um catalisador de hidrogenação, como por exemplo paládio/ carvão num dissolvente apropriado, como metanol, etanol, etanol/ãgua, ácido acético, acetato de etilo, dioxano ou dimetilformamida, a temperaturas compreendidas de preferência entre 0 e 50°C, por exemplo ã temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 5 bar. Na hidrogenólise podem simultaneamente ser também reduzidos outros radicais, por exemplo um grupo nitro ao grupo amino, um grupo benziloxi ao grupo hidroxi, um grupo vinilideno ao correspondente grupo alquilideno, ou um grupo ácido cinâmico ao correspondente grupo ácido fenil-propiónico, ou serem permutados com átomos de hidrogénio, por exem pio um átomo de halogéneo por um átomo de hidrogénio.
Se ' representar um grupo ftalimino, este grupo pode então ser transformado de forma particularmente vantajosa num grupo amino, na presença de uma base orgânica primária como por exemplo metilamina, etilamina ou propilamina, num
- · rit&: «fcy.
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dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, dimetilformamida, metanol/dimetilformamida, ou metanol/água, por transamidação a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência ã temperatura ambiente. Se neste caso R^ e/ou R2 representarem um dos radicais imino citados anteriormente estes podem ser transformados simultaneamente num correspondente grupo amino.
Se R e /ou R2, num composto de fórmula VI,representarem um dos radicais imino anteriormente mencionados, es tes podem ainda ser parcialmente hidrolisados durante a reacção e por conseguinte por exemplo num grupo 2-carboxifenilcarbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilamino, nos quais um grupo metileno num grupo 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino pode estar substituido por um ou dois grupos alquilo, e adicionalmente os núcleos fenilo anteriormente referidos podem estar mono ou dissubstituidos por gru pos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmen te hidrogenados, um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituídos na posição 2 por um grupo carboxi, nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno contêm cada uma 9 ou 10 átomos de carbono, pode estar substituido por 1, 2 ou 3 grupos metilo, e um grupo endometileno po de estar permutado com um ãtomo de oxigénio, um grupo 3-carboxi-n-propilenocarbonilo no qual o grupo n-propileno está perfluorado pode estar substituido por um ou dois grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno.
e) A reacção de benzimidazol de fórmula
H na qual
R^ a R^ são definidos como anteriormente, com um composto de bifenilo de fórmula
Rr (VIII) na qual
R4 a Rg são definidos como anteriormente, e
Z3 representa um grupo dissociável nucleófilo como por exemplo um átomo de halogéneo, por exemplo um ãtomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou representa um grupo sulfoniloxi substituído,por exemplo um grupo metanossulfoniloxi, fenilsulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi.
A reacção é realizada convenientemente num dis solvente ou mistura de dissolventes, como por exemplo cloreto de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, sulfóxi do de dimetilo ou benzeno, eventualmente na presença de um agen te de fixação de ácidos, como por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de sõdio, t-butilato de potássio, trietilamina ou piridina, podendo também os dois últimos mencionados servir também simultaneamente de dissolventes, de preferência a temperaturas compreendidas entre o e 100°C, por exemplo a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambien te e a 50°C.
Na reacção obtêm-se de preferência uma mistura dos isómeros 1 e 3.
f) Para a preparação de um composto de fórmula I na qual R^ representa um grupo ΙΗ-tetrazolilo:
a dissociação de um radical de bloqueio de um composto de fórmula
R
R
R (IX) na qual
Rn a R_, R_ e R, são definidos como anteriormente e
0 3 D
R^ representa um grupo ΙΗ-tetrazolilo protegido na posição 1 por um radical de bloqueio.
Como radical de bloqueio interessa por exemplo o grupo trifenilmetilo, tributil-estanho ou trifenil-estanho.
A dissociação de um radical de bloqueio utilizado é realizada de preferência na presença de um hidrãcido de halogéneo, preferivelmente na presença de ãcido clorídrico, na presença de uma base como hidróxido de sódio ou amónio alcoólica, num dissolvente apropriado como por exemplo cloreto de meti leno, metanol, metanol/amónia, etanol ou isopropanol, a tempera turas compreendidas entre 0 e 100°C, mas de preferência ã temperatura ambiente, ou também, se a reacção for realizada com am+onia alcoólica, a temperaturas elevadas, por exemplo a temperaturas compreendidas entre 100 e 150°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 120 e 140°C.
g) para a preparação de um composto de fórmula I na qual R4 re presenta um grupo lH-tetrazolilo:
a reacção com ãcido azotídrico de um composto de fórmula (X)
na qual
R. a R_ , Rc e R, são definidos como anteriormente. 1-500
A reacção é realizada de preferência num dissolvente como por exemplo benzeno, tolueno ou dimetilformamida, a temperaturas compreendidas entre 80 e 130°C, de preferência a 125°C. Nesta caso é particularmente vantajoso que o ácido azotídrico seja libertado durante a reacção a partir de uma azida alcalina, por exemplo ce azida de sódio, na presença de um ácido fraco como por exemplo cloreto de amónio.
h) Para a preparação de um composto de fórmula I no qual R^ e/ou Rg representam um grupo aminocarbonilamino, o qual pode estar mono, di ou trissubstituido por um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico, ou por um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, em que um grupo metileno num radical cicloalquilo ccm 4 a 7 átomos de carbono pode estar permutado com um átomo de oxigénio, ou representam um grupo cicloalquilenoiminocar bonilamino com 4a 6 átomos de carbono na parte cicloalquile noimino ou um grupo morfolinocarbonilamino, que podem estar ambos substituidos no ãtomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 20 ãtomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo:
a reacção de um composto de fórmula
na qual
R„ a R, são definidos como anteriormente e 2 6
Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3
a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alquilo no qual a parte cicloalquilo tem 3 a 7 átomos de carbono, a parte alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono e em que numa parte cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono um grupo metileno pode estar permutado com um ãtomo de oxigénio, representa um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo ou aralquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono na parte alquilo, em que o grupo arilo pode representar um grupo fenilo eventualmente substituido por um ãtomo de flúor, de cloro ou de bromo, por um grupo hidroxi, alquilo ou alcoxi tendo em cada caso 1 a 4 ãtomos de carbono, com um composto de fórmula
CW (XII) na qual , que podem ser iguais ou diferentes, possuem os significados anteriormente indicados para Ro, ou ambos os radicais Ro conjun tamente com o átomo de azoto intermédio representam um grupo ci cloalquilenoimino com 4 a 9 ãtomos de carbono, ou um grupo morfolino,
W representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, representa um grupo dissociável nucleõfilo como por exemplo um ãtomo de cloro ou um ãtomo de bromo, ou e um dos radicais Rg em conjunto formam uma ligação azoto-carbono.
A reacção é realizada de preferência num dissolvente como por exemplo tetrahidrofurado, dioxano, cloreto de etileno ou benzeno, eventualmente na presença de um agente de fixação de ácidos, como por exemplo trietilamina ou piridina, preferivelmente a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 80°C.
i) Para a preparação de um composto de fórmula I na qual R4 representa um grupo trifluormetilcarbonilamino, trifluormetilcarbonilaminometilo, trifluormetilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo ou lH-tetrazolilo, um grupo alquilcar
bonilamino, alquilcarbonilaminometilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminometilo, aralquilcarbonilamino, aralquilcarbonilami nometilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminometilo, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminometilo, aralquilsulfonilamino ou aralquilsulfonilaminometilo, nos quais a parte alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono:
a acilação de um composto de fórmula
(XIII) na qual
R, a R_, R_ e R, são definidos como anteriormente e 1 3 5 6
R^’ representa um grupo amino ou aminometilo, com um composto de fórmula
HO - U - R1q (XIV) na qual
R1() representa um grupo trifluormetilo, um grupo alquilo, arilo ou aralquilo em que a parte arilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono, e
U representa um grupo carbonilo ou sulfonilo, ou com os seus derivados reactivos, tais como os seus halogenetos de acilo, os seus ésteres de ácido ou anidridos de ácido.
Como derivados reactivos de um composto de fórmula XIV interessam por exemplo os seus ésteres tais como os és teres demetilo, etilo ou benzilo, os seus tioésteres como os és teres de metiltio ou etiltio, os seus halogenetos como os cmore tos de acilo, os seus anidridos ou imidazolidas.
A reacção é convenientemente realizada num dis solvente ou misturas de dissolventes, tais como água, cloreto de metileno, clorofórmio, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou di metilformamida, com um correspondente ácido carboxílico na pre51
sença de um agente de activação do ãcido ou de um agente desidratante, como por exemplo cloreto de tionilo, com os seus ani dridos como o anidrido acético, com os seus ésteres como acetato de etilo, com os seus halogenetos como o cloreto de acetilo, ou cloreto de metanossulfonilo, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, como por exemplo hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridi na, podendo também estas duas últimas servir simultaneamente de dissolventes, a temperaturas compreendidas entre -25 e 100°C mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -10 e 80° C.
k) Para a preparação de um composto de fórmula I na qual R^ representa um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo ou perfluoralquilsulfonilamino tendo em cada caso 1 a 4 átomos de carbono nas partes alquilo, ou representa um grupo benzilsulfonilaminocarbonilo:
a reacção de um derivado reactivo de um ácido carboxilico de fórmula
na qual
R, a R-, Rc e R, são definidos como anteriormente, o o o com uma sulfonamida de fórmula h2n - so2 - ri;l (XVI) na qual
R11 representa um grupo alquilo ou perfluoralquilo tendo em ca da caso 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo benzilo, ou com os seus sais alcalinos.
Como derivados reactivos de um ácido carboxílico de fórmula XV, que podem ser preparados na mistura reactiva, interessam os seus halogenetos tais como o cloreto ou o bro meto, ou os seus derivados de ésteres de ácido carboxílico como por exemplo os derivados de imidazolcarboniloxi ou difenilcarbamoiloxi.
A reacção é con.ven.ientemen.te realizada num dis solvente apropriado como por exemplo cloreto de metileno, tetra hidrofurano, dioxano ou sulfóxido de dimetilo, a temperaturas compreendidas entre 0 e 180°C, de preferência entre a temperatu ra ambiente e 150°C, A reacção pode todavia ser também realizada em fase fundida.
1) Para a preparação de um composto de fórmula I na qual R2 representa um grupo 2-imidazolidono-l-ilo ou 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidono-l-ilo eventualmente substituídos na posição 3 por um grupo alquilo, cicloalquilo, cieloalquilalquilo ou aralquilo:
a ciclização de um composto de fórmula
na qual
R^, e a Rg são definidos como anteriormente,
Hal representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, e n representa os números 2 ou 3, e eventualmente em seguida, se necessário, a reacção com um composto de fórmula
R - Hal (XVIII) na qual
R12 representa um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo e
Hal representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo.
A ciclização e a alquilação que, se necessário
se lhe segue, são realizadas convenientemente num dissolvente como por exemplo metanol, etanol, benzeno ou sulfóxido de dimetilo, eventualmente na presença de um catalisador de transferên cia de fase como por exemplo brometo de benzil-trietilamónio, na presença de um agente de ligação de ácidos como por exemplo hidróxido de sódio, metilato de sódio, etilato de sõdio, hidre to de sódio ou t-butilato de potássio, a temperaturas compreendidas entre 20 e 100°C, de preferência a temperaturas compreendidas entre 30 e 70°C.
m) Para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais representa um grupo amino que está monossubstituido por um grupo dialquilaminoalcanoilo, acilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou trifluoracetilo, por um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, ou por um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo substituido por um grupo alcoxicarbonilo, representa um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar substituido no ãtomo de azoto por um grupo alquilsul fonilo ou acilo, em que, no caso do grupo acilo representar um grupo alcanoilo, este pode estar substituido adicionalmente por um grupo alcoxi, e o substituinte alquilo pode estar por sua vez substituido a partir da posição 2 por um grupo hidroxi, alcoxi ou arilamino, representa um grupo N-alcoxicarbonil-alquilamino, N-cicloalcoxi carbonil-alquilamino, N-cicloalquilalcoxicarbonil-alquilamino, N-ariloxicarbonil-alquilamino ou N-aralcoxicarbonil-alquilamino nos quais o grupo alquilo pode conter em cada caso 1 a 6 átomos de carbono, representa um grupo alcoxicarbonilamino, cicloalco xicarbonilamino, cicloalquilalcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, aoilamino ou alquilsulfonilami no substituídos no átomos de azoto por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo, ou representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcar
bonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocar bonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, nos quais um grupo carbonilo num grupo ftalimino pode estar permutado com um grupo metileno, bem como um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino pode estar substituido por 1 ou 2 grupos alquilo, e adicionalmente os núcleos fenilo anteriormente referidos podem estar mono ou dissubstituidos por grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e po dendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituídos na posição 2 por ura grupo car boxi, representa um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno-2,3-dicarboxilimino nos quais as partes bicicloal cano e bicicloalceno contêm em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, podem estar substituídos por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glataroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por 1 ou 2 grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, e
R^ com excepção de grupo amino, possui os significados anteriormente indicados para R^: a acilação de um composto de fórmula geral
(XIX) na qual
R2, R^, R^ e Rg são definidos como anteriormente, , com excepção de grupo amino, é definido como anteriormente e ' _
R^2 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, o qual pode estar substituido a partir da
posição 2 por um grupo hidroxi, alcoxi ou arilamino, representa um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo, com um composto de fórmula
R14 - z5 (XX) na qual
R^ representa um grupo dialquilaminoalcanoilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou trifluoroacetilo, um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 ãtomos de carbono, um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo substituido por um grupo alcoxicarbonilo, ou um grupo acilo no qual no caso do grupo acilo representar um grupo alcanoilo, este pode estar substituido adicionalmente por um grupo alcoxi, ou representa um grupo 2-carboxifenilcarbonilo, 2-carboxifenilmetilo, 2-carboxifenilmetilenocarbonilo ou 2-carboximetilenofenilcarbonilo, em que um grupo metileno num grupo 2-carboxifenilmetilenocarbonilo ou 2-carboximetilenofenilcarbonilo pode estar substituido por 1 ou 2 grupos alquilo, e adicionalmente os núcleos fenilo referidos anteriormente podem estar mono ou dissubstituidos por grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar hidrogenados total ou parcialmente, representa um grupo bicicloalcano-3-carbonilo ou bicicloalceno-3-carbonilo substituídos na posição 2 por um grupo carboxi, nos quais a parte bicicloalcano e bicicloalceno podem conter em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, estarem substituídas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um ãtomo de oxi génio, representa um grupo 3-carboxi-n-propilenocarbonilo no qual o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por um ou 2 grupos alquilo ou substituido por um grupo tetrametileno ou pentametileno, e representa um grupo dissociãvel nucleofilo, ou com os seus derivados reactivos, tais como os seus halogenetos de acilo, ésteres de ãcido ou anidridos de ácido.
Como derivados reactivos de um composto de fór
Π— mula XIX interessam por exemplo os seus ésteres tais como o és ter de metilo, etilo ou benzilo, os seus tioésteres tais como o éster de metiltio ou etiltio, os seus halogenetos como o cloto de acilo, os seus anidridos ou imidazolidas.
A reacção ê convenientemente realizada num dis solvente ou mistura de dissolventes, tais como ãgua, cloreto de metileno, clorofórmio, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou dime tilformamida, com um correspondente ácido carboxílico na presença de um agente de activação do ãcido ou agente desidratante, como por exemplo cloreto de tionilo, com os seus anidridos como anidrido acético, com os seus ésteres como acetato de eti lo, com os seus halogenetos como o cloreto de acetilo ou clore to de metanossulfonilo, eventualmente na presença de uma base inorgânica ou orgânica terciária, como por exemplo hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina, podendo estas duas últimas servir também simultaneamente de dissolventes, a temperaturas compreendidas entre -25 e 100°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre -10 e 80°C.
n) Para a preparação dos compostos de fórmula geral I nos quais pelo menos um dos radicais R^ e R2 representa um grupo 2-car boxifenil-carbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxi fenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonil amino, em que um grupo metileno num grupo 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino pode estar substituido por 1 ou 2 grupos alquilo, e adicionalmente os núcleos fenilo referidos anteriormente podem es tar monossubstituidos ou dissubstituidos por grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituidos na posi ção 2 por um grupo carboxi, nos quais as partes bicicloalca no e bicicloalceno contêm em cada caso 9 ou 10 átomos de car bono, podem estar substituidas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um ãtomo de
oxigénio, representa um grupo 3-carboxi-n-propilenocarbonilo no qual o grupo n-propileno pode estar perfluorado, subs tituido por 1 ou 2 grupos alquilo ou substituido por um gru po tetrametileno ou pentametileno:
a hidrólise parcial de um .composto de fórmula geral
na qual
Rg a Rg são definidos como anteriormente e
R^g representa um grupo ftalimino ou homoftalimino nos quais um grupo carbonilo num grupo ftalimino pode estar permutado com um grupo metileno, bem como um grupo metileno num grupo homoftalimino pode estar substituido por um ou dois grupos alquilo, e adicionalmente os grupos fenilo anteriormente referidos podem estar mono ou dissubstituidos por grupos alquilo ou alcoxi, po dendo os substituintes ser iguais ou diferentes e podendo simul taneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno -2,3-dicarboxilimino nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno podem conter em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, estar substituídas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endo metileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glutaroilimino no qual o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por um ou dois grupos alquilo ou substituido por um grupo tetrametileno ou pentametileno.
A hidrólise parcial é convenientemente realizada ou na presença de um ácido como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido tricloroacético ou ãcido trifluoracético, ou na presença de uma base como por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, num dissolvente apropriado como por exemplo ãgua, água/metanol, etanol
água/etanol, água/isopropanol ou água/dioxano, a temperaturas comprendidas entre -10°C e 120°C, por exemplo a temperaturas que se situam entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reactiva. No entanto é especialmente vanta joso realizar a hidrólise parcial na presença de um equivalente de uma base inorgânica, ã temperatura ambiente.
Nas reacções anteriormente descritas os grupos reactivos eventualmente existentes, como por exemplo os grupos hidroxi, amino ou alquilamino, podem ser protegidos durante a reacção através de grupos de bloqueio correntes, os quais são dissociados de novo depois da reacção.
Por exemplo, interessam como radical de bloqueio para um grupo hidroxi os grupos trimetilsililo, acetilo, benzoilo, metilo, etilo, t-butilo, benzilo ou tetrahidropirani lo, e como radicais de bloqueio para um grupo amino, alquilami no ou imino interessam os grupos acetilo, benzoilo, etoxicarbo nilo ou benzilo.
A eventual dissociação subsequente de um radi cal de bloqueio presente é realizada de preferência hidroliticamente, num dissolvente aquoso, por exemplo em ãgua, tetrahidrofurano/água, na presença de um ácido como por exemplo ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou na presença de uma base alcalina como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, a tem peraturas compreendidas entre 0 e 100°C, de preferência à temperatura de ebulição da mistura reactiva. A dissociação de um radical benzilo é no entanto realizada de preferência hidrogenoliticamente, por exemplo com hidrogénio na presença de um ca talisador como por exemplo paládio/carvão, num dissolvente como metanol, etanol, acetato de etilo ou ãcido acético, eventual mente com adição de um ácido como por exemplo ácido clorídrico, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência ã temperatura ambiente, e a uma pressão de hidrogénio de 1 a 7 bar, mas de preferência de 3 a 5 bar.
Se se obtiver, de acordo com a invenção, um
composto de fórmula I na qual R^ e/ou R2 representam um grupo nitro, pode-se transformar este por redução num correspondente composto de amino de fórmula I, ou se se obtiver um composto de fórmula I na qual R^ e/ou R2 repre sentam um grupo hidroxi, amino, alquilamino, fenilalquilamino, alquilsulfonilamino ou acilamino, estes podem ser transformados por alquilação num correspondente composto alquilado de fórmula I, ou se se obtiver um composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 repre sentam um grupo benziloxi, este pode ser transformado por desbenzilação num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo hidroxi, ou se se obtiver um composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo carboxi, este pode ser transformado por ami dação num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo aminocarbonilo eventualmente substitui do por um ou dois grupos alquilo tendo cada um 1 a 3 átomos de carbono, ou se se obtiver um composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo carboxi, e/ou R^ representa um grupo ciano, este pode ser transformado por redução num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo hidroximetilo e/ou R^ representa um grupo aminometilo, ou se se obtiver um composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo alcoxicarbonilo, este pode ser transformado por hidrólise num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo carboxi, ou se se obtiver um composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo alcoxi ou fenilalcoxi, este pode ser transformado por dissociação de éter num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo hidroxi, ou se se obtiver um composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilo, que estão substituídos por um grupo cicloalquilo com 5 a 10 átomos de carbono, no qual um grupo metileno na posição 2 está permutado com um átomo de oxigénio, e adicionalmente pode estar mono ou dissubstituido por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo alquilo bicíclico ou tri cíclico com 7 a 11 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, este pode ser trans formado por redução num correspondente composto de fórmula I no qual e/ou Rg representam um grupo aminocarbonilamino ou ami notiocarbonilo que está substituido por um grupo 4-hidroxi-n-butilo, 5-hidroxi-n-pentllo ou 6-hidroxi-n-hexilo, e pode estar substituido adicionalmente por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo tendo cada um 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 átomos de carbono, por um grupo ciclo alquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, ou se se obtiver um composto de fórmula I no qual e/ou Rg representam um grupo ftalimino que pode estar mono ou dieeubstituido por um grupo alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, este pode ser transformado por redução num correspondente composto de fórmula X no qual R^ e/ou Rg representam um grupo l-oxo-isoindolino-2-ilo, o qual pode estar mono ou dissubstituido por um grupo alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, ou as misturas dos isómeros 1,3 de um composto de fórmula I assim obtidas são separadas, por técnicas de separação de isómeros, nos seus isómeros 1 a 3.
& redução posterior do grupo nitro é realizada de preferência num dissolvente com ãgua, água/etanol, metanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilformamida, preferivelmente coe hidrogénio na presença de ume atalisador de hidro genação tal como Saney-niquel, platina ou paládio/carvão, com metais tais como ferro, estanho ou xinco na presença de um áci do, com sais como por exemplo sulfato de ferro (XI), cloreto de estanho (XI), sulfureto de sõdio, hidrogenosulfito de sódio ou ditionito de sódio, ou cosa hidrasina na presença de Raney-níquel, a temperaturas compreendidas entre 0 e 80°C, mas de preferencia a temperaturas compreendidas entre 20 e 40°C.
A posterior alquilação ê realizada de preferên cia num dissolvente ou mistura de dissolventes, como por exemplo me til formamida, dimetilformamida, sulfoxido de dime ti lo, benseno, clorobenzeno, tetrahidrofurano, benzeno/tetrahidrofurano ou dioxano, na presença de um agente de alquilação como por exemplo iodeto de metilo, brometo de metilo, brometo de eti lo, sulfato de dimetilo, cloreto de benzilo ou diazometano, eventualmente de preferência na presença de um agente de ligação de ácidos, como por exemplo um alcoolato, tal como t-butilato de potássio, de um hidróxido alcalino como por exemplo hidróxidos de sódio ou de potássio, de um carbonato alcalino como carbonato de potássio, de uma alquilaaida como amida de sódio, ou de um hidreto alcalino como hidreto de sódio, preferivelmente a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C.
A aminação redutiva posterior de um grupo amino ê realizada num dissolvente apropriado como por exemplo meta nol, etanol, tetrahidrof urano ou dioxano, ou acetonitrilo na presença de um agente de redução apropriado, como por exemplo um hidreto metálico complexo apropriado, mas de preferência na presença de cianoborohidreto de sódio a um valor de pH de 5 a 7, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferên cia à temperatura ambiente.
A dissociação posterior de um radical benzilo e realizada de preferencia hidrogenoliticamente, por exemplo com hidrogénio na presença de um catalisador tal como paládio/ carvão, num dissolvente como por exemplo metanol, etanol, acetato de etilo ou ãcido acético, eventualmente com adição de um ãcido como por exemplo ácido clorídrico, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência á temperatura am- 62
biente, e a uma preseão de hidrogénio de 1 a 7 bar, mas de pro ferencia de 3 a 5 bar.
A amidação posterior ô convenientemente realizada nua dissolvente coao por exemplo cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, éter, tetrahidrofurano, dioxano, benzeno, tolueno, acetonitrilo ou dime tilformamida, mas especial e Vantajosamente nua excesso da amina utilizada, por exemplo em metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, amónia, me ti lamina, etilaaina, dimetilaraina ou dietilamina, eventualmente na presença de um agente de activação do ãcido ou de um agen te deshidratante, por exemplo na presença de cloroformiato de etilo, cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, pentóxido de fósforo, M,H*-diciclohexilcarbodiiaida, Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiiaida/B-hiâroxi-succininida, Ν,Ν’-carbonildiiraidazol ou N,Nr~ -tionil-dilmidazol, ou trifenilfosfina/tetracloreto de carbono, ou de ua agente de activação do grupo amino, por exemplo trioloreto de fósforo, eventualmente na presença de uma base inorgânica como por exemplo carbonato de sódio, ou de aaa base orgânica terciária coao por exemplo trietilamina ou piridina, as quais podem servir simultaneamente de dissolventes, a temperaturas compreendidas entre -25°C e 250°C, aas de preferência a temperaturas compreendidas entre -10°C e a temperatura de ebulição do dissolvente utilizado.
A redução posterior do grupo carboxi S realizada num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, éter, tetrahidrofurano, dioxano ou ãcido acético na presença da hidrogénio produzido cataliticaaente, por exemplo de hidrogénio na presença de platina ou paládio/carvão, e eventual mente na presença de um ácido como por exemplo ácido clorídrico ou ãcido perclórico, ou na presença de ua hidreto metálico coao por exemplo borohidreto de sódio, borohidreto de lítio ou aluainohidreto de lítio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, mas de preferência a temperaturas compreendidas entre 20 e 80°C.
A hidrólise posterior é realizada preferivel63 -
mente hldroliticamente, num dissolvente aquoso como por exemplo em água, isopropanol/água, tetrahidrofurano/água ou dioxano/ agua, na presença de um ácido como por exemplo o ácido clorídrico ou o ácido sulfurico, ou na presença de uma base alcalina como por exemplo hidroxido de sódio ou hidróxido de potássio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°C, mas de preferência á temperatura de ebulição da mistura reactiva.
A posterior dissociação de éter é realizada na presença de ua ácido como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico, tricloreto de boro, tribrometo de boro ou cio reto de alumínio, num dissolvente apropriado como por exemplo metanol, etanol, água/isopropanol, cloreto de metileno, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, a temperaturas compreendidas entre -30°C e a temperatura de ebulição da mistura reactiva.
A redução posterior é realizada de preferência num dissolvente como por exemplo água, água/etanol, metanol, ácido acético, acetato de etilo ou dimetilformamida, preferível mente com hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação como por exemplo Basey-nlquel, platina ou palídio/carvão, ou com hidraxina na presença de Raney-nlquel, a temperaturas compreendidas entre 0 e 50°C, mas de preferência ã temperatura ambiente.
A redução subsequente de um grupo ftalimino é realizada de preferência num dissolvente como por exemplo ácido acético, com hidrogénio nascente, por exemplo com zinco/áoido acético, a temperaturas compreendidas entre 80 e 120°C, de preferência ã temperatura de ebulição da mistura reactiva.
A separação de isómeros posterior ê realizada de preferência por via cromatogrãfica com utilização de um suporte, tal como silica-gel ou alumina.
Além disso, os compostos de fórmula Z assim ob tidos podem ser transformados nos seus sais de adição de ácido, especialmente nos seus sais fisiologicaasnte aceitáveis para
- €4 aplicação farmacêutica obtido» co» ãcido» orgânicos ou inorgânicos. Coso ãcido» interessa» para eete efeito por exeaplo ãci do clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido sulfúrico, ácido fosfórico, ãcido fumárico, ácido succlnico, ácido láctico, ãcido cl trico, ácido tartárico ou ãcido aaleico.
Alé» disso os novos compostos de fórmula I as ei» obtido», no caso de conteres u» grupo carboxi, são susceptíveis de transformação posterior, se desejado, nos seus sais da adição co» bases orgânicas ou inorgânicas, especialaente nos sais de adição fisiologicamente aceitáveis para aplicações far aacêuticas. Interessa» coao bases neste caso, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, oiclohexilanina, etanolaoina, dietanolanina e trietanolamina·
Os compostos de fórmulas II a XXI utilizados coao substancias de partida em alguns casos são conhecidos da literatura, ou podem ser obtidos segundo processos conhecidos da literatura·
Assim, por exeaplo, obtém-se um composto de fórmula II ou III por alquilação de um correspondente composto de o-amino-nitro e em seguida redução do grupo nitro.
Oa composto de fórmulas V, VI, VII, IX, X, XI, XIII, XV, XVII, XIX ou XXXI utilisado como substâncias de partida e obtido por alquilação de um correspondente o-fenilenodiamina ou de um correspondente composto de o-amino-nitro e em seguida a redução do grupo nitro e a ciclização subsequente de um composto do o-dia&iuofenilo assim obtido, ou por NH-alquilação de um correspondente IH-bensimidaxol, podendo em seguida separar-se a mistura do isómeros assim obtida por métodos convencionais, por exemplo por meio de cromatografia·
Os novos compostos do fórmula X e os seus sais do adição fisiologioamente aooitãvois possuem importantes propriedades farmacológicas· Kepresentaa especialmente antagonistas de angiotsnsina-II.
λ - ãcido 4·-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-eetil]-bifenil-2-carboxílico,
B * ãcido 4’~[(2-netoxiaetil-benzimidaxol-l-il)-metil]-bidenil-2-carboxílico,
C > ácido 4*1(2-metil-5- e 6-butacoilamiao-benziaidazol-l-il) -metil]-bi£enil-2-carboxilico,
D * ãcido 4*-((2-n-propil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, » ãcido 4’-I(2-etil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeail-2-carboxílico,
V b eemi-trifluoracetato de ãcido 4’-I(2-metiltioaetil-benziaidazol-l-il)-metil]-bifeail-2-carboxIlico, β · ãcido 4***>((2-etiltio-benzimidazol-l-il)-metil]-bi£enil-2-caxboxílico,
B “ ãcido 4*~[(2-n~btttil-5-aetoxi-beaziaidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico,
I «* ãcido 4·-! (2-n-butil-6-H»toxi-benxi»idazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico,
J » ãcido 4·-!(2-n-batil-5,4-dimetll-benzimidaxol-l-il)-metil]-bi£enil-2-carboxllico,
K · ãcido 4(2-n-propil-na±to[2,3~â)imidazol-l-il)-metil]-bi£enil-2-carboxílico,
I» b ácido 4*-í{2-n-butil-5,6-di»etoxl-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilico,
M * ãcido 4’-l <2-(l-but±no-4-il)-benximidaxol-l-il)-eetil]-bifenil-2-carboxílico, b ãcido 4’-((2-n-butil-5~acetil-benxÍMÍdaxol-l-il)-metil}- 66 -
-bifeuil-2-carboxílico,
O - ácido 4'-[(2-ciclohexilmetil-5,6-dihidroxi-benziaidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico,
P · hemihidrato de ácido 4*-I (6-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benziaidazol-l-il) -metil] -bif anil-2-carboxllico,
Q « trifluoracetato do ácido 4*-((6-aminocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxílico, e
R - aeai-trifluoracetato do ácido 4’-( (2-n-butil-5-(n-butila*inocarbonil amino) -benziaidazol-l-il) -aetil] -bif eni 1-2-carboxilico, fora* ensaiados do seguinte aodo quanto ás suas acções biológicas;
a) narcotiaaram-ββ ratazanas (machos, 180-220 g) coa hexobarbi tal de sódio (ISO ng/kg i.p.)· Depois de se dar a narcose introduziu-se una cânula na traqueia, os aniaais foraa sujeitos â reaoçâo da espinal aedula e fora* iaediataaente submetidos a respiração artificial co* uaa boaba respiratória. A pressão ar terial foi registada através de una cânula inserida na artéria carótida, por aeio de ua registador de pressão Bell & Hovell.
As substâncias foraa aplicadas através de uaa cânula na vela ju guiar.
As substâncias de ensaio fora* aplicadas a 3 doses (10, 20 e 30 mg/kg i.v.) ensaiando-se por cada anisai uaa dose da substância. Passados 3 minutos depois da aplicação intravenosa da substância de ensaio aplicou-se por via intraveno sa a angiotensina-ZI, em doses crescentes, e conseguiu-se deste aodo uma relação doee-acçao cumulativa para angiotansina-II na presença das substâncias ea ensaio. O parâmetro de medida é o anaento da pressão sanguínea arterial.
Setas curvas dose-acçâo foraa comparadas co* curvas padrão para angiotensina-ΣΙ sem a substância de ensaio. Por aeio de ua programa de computador deterainaraa-se oe dee67 vios em relação ao valor calculado das curvas dose-acção da an giotensina-II pelas substâncias ensaiadas e calcularam-se os correspondentes valores pA2 para as substâncias de ensaio.
O quadro seguinte mostra os valores médios pA2 das substâncias ensaiadas;
Substâncias Valores pA2
A 4,40
B 5,10
C 5,30
D 5,49
E 5,25
P 5,25
G 5,10
H 5,00
I 5,17
J 5,41
X 4,90
L 5,27
M 4,97
H 4,88
0 -
P 5,22
Q 5,43
R 5,47
b) A acção de inibição dos novos compostos sobre a ligação da angiotensina II em preparações de receptores de glândulas supra-renais de vitelo foi realizada analogamente ao xaétodo de Glossmann et al (J. Biol. Chem. 249, 825-834 (1974)). O preparado de incubação continha partes alíquotas de uma preparação de membrana do córtex supra-renal de vitelo em tampão tris, concentrações crescentes do possível antagonista, assim como 50 pM de ^^^I-angiotensina II. Passados 45 minutos terminou-se a incubação por filtração rápida atra-rés da na filtro de fibra de vidro, λ radioactividadé associada ao filtro foi determinada noa contador qaaa com ua rendimento de contagem de 80%.
O quadro adiante dã a concentração do inibidor de antagonista que causa uaa inibição de 50% da ligação especifica 1‘25I-angiotensina-II:
Substâncias
A 1,2
B 5,9
C 1,9
D 0,6
B 1,0
P 1.5
G 2,1
S 0,9
I 2,4
J 9,5
K 2,3
L 4,0
M 0,4
B 2,4
0 29,0
P 0,8
Q 0,9
R 1,0
Aléa disso, na aplicação dos coapostos anteriores para uaa dose de 30 mg/kg i.v. não foraa observadas quais quer acçóea colaterais tóxicas, por exeaplo nenhuma acção inotrópica negativa nea nenhuma perturbação do ri tao cardíaco. Os cosqpostos são por conseguinte bastante inócuos.
Devido ãs soas propriedades farmacológicas oa novos compostos e os seus sais da adição fisiologicanente acei tãveis prestam-se para o tratamento da hipertonia e da insuficiência cardíaca, e ainda para o tratamento de perturbações is quêmicas da irrigação sanguínea periférica, da isquémia do miocãxdio (angina) para a prevenção da progressão da insuficiência cardíaca depois de enfartes do miocárdio, para o tratamento de nefropatias diabéticas» do glaucoma, de doenças gastrointestinais e de doenças da bexiga·
A dose necessária para obtenção de uma acção apropriada ascende convenientemente, para administração intravenosa, a 20 até 100 mg, de preferência 30 a 70 mg, e para administração oral a 50 até 200 mg, de preferência 75 a 150 mg, em qualquer dos casos 1 a 3 vexes por dia· Para o efeito os com postos de fórmula X preparados de acordo com a invenção, eventualmente em combinação cosi outras substâncias activas, são in corporados em formas farmacêuticas apropriadas conjuntamente coe uma ou mais substâncias veiculares correntes inertes e/ou diluentes, por exemplo coa fécula de milho, lactose, sacarose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, polivinilpirro lidona, ãcido cítrico, ãcido tartãrico, ãgua, água/etanol, água/ glicerina, ãgua/sorbite, ãgua/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetil-eatearIlico, carboxiaetilcelulose ou substâncias gordas, tais como gordura sólida, ou as suas misturas apro priadas, são incorporadas em composições galénicas correntes co mo por exemplo comprimidos, drageias, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.
Os exemplos adiante permitem elucidar mais por menor isadamente a invençãos <•-[11- (5-bensilamino-2-nitro-fenil) -pentanoilaminometil) -fifenil-2-carboxilato de t-butilo
3,9 g (7,5 mmol) de <’-[B-(5-cloro-2-nitro-fe70 -
nil)-pentanoil-aminoaetill-bifenil-2-carbox±lato de t-butilo são agitados 3 h, conjnntaaente coa 3,9 ml de benzilamina, nua banho de óleo fervente, a 150-160°C. Depois do arrefecimento da mistura reactiva dissolve-se o resíduo ea cerca de 25 al de cloreto de metileno β purifica-se a substância através de uma coluna de sílica-gel (granulometri: 0,063-02 m, eluente: ciclo hexano/acetato de etilo a 5-10%)· As fracções correspondentes são concentradas ea evaporador rotativo.
Rendimento: 2,9 g (65,5% do valor teórico) óleo, Rf: 0,55 (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo »2:1)·
Analogamente obtêa-se os seguintes compostos:
* - (H- (5- (R-bensil-aetilaaino) -2-nitro-fenil) -pentanoil-aainoaetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,40 (sílica-gel: ciclohexano/acetato de etilo» » 4:1).
·- [H- (5-diaetilaaino-2-nitro-fenil) -pentanoilaainometil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,35 (sílica-gel: hexano/aoetato de etilo »4:1).
Braaplo 1
4*-( (bensisdLdazol-l-il)-aetil)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
0,95 g (8 aaol) de benaiaidazol são dissolvidos ea 50 al de sulfóxido de diaetilo e misturados coa 1,0 g (9 aaol) de t-butilato de potássio. Para a foraação do sal agitast-se ainda durante 30 aiautos ã temperatura ambiente consecutivaaente e ea seguida adicionsa-se 2,8 g (8 bbk>1) de 4*-broaoaetil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo. Depois de 2 horas de agitação â teaperatura aabiente a reacção estã terminada. Dilui-se coa ãgua até 500 al e extrai-se por 3 vexes coa cerca de 100 al de acetato de etilo. Aa fases orgânicas são reunidas e alo secas coa sulfato de magnésio e concentradas â secura. O resíduo oleoso ô purificado através de usa coluna de sílica-gel
(graaulonetria: 0,063-0,2 na) utilixando-ββ cojbo eluente cloreto de netileno con 11 de etanol. As fracções unitárias são concentradas até à secura. O resíduo ó un õleo.
Rendinento: 2,8 9 (90,81 do valor teórico) valor Rf: 0,35 (sllica-gel: cloreto de netileno/etanol
19,1)
Calculado:
Obtido:
C 78,10 78,18
H 6,29 6,34
N 7,29 7,19
Analogamente foram obtidos os seguintes conpos tos:
·- ( (2-hidroxi-bexizlnidazo 1-1-11) -netill-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rfx 0,15 (sllica-gel: cloreto de netileno/etanol -49:1) ·- ( (2-n-butil-7- (2-dietilaaxino-etoxi) -4-netil-benzimidazol-l-il,-netil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,55 (sllica-gel: cloreto de netileno/etanol -9:1) · - ((-2-etiltio-benzinidazol-l-il) -netil] -bif enil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,45 (sllica-gel: cloreto de netileno/etanol -49:1) *—( (2-n-propiltionetil-benzinidazol-l-il) -netil] -bif enil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,55 (sllica-gel: cloreto de netileno/etanol -19:1)
4·- ( (2-netil-benzinidaxol-l-il) -netil] -biíenil-2-carboxilato de t-butilo
Õleo, valor Rf: 0,60 (sllica-gel: cloreto deaetileno/etanol - 19:1) ·- ((-2-netllnercapto-beazlaidasol-l-il) -netil] -bif enil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,55 (sllica-gel: cloreto de netileno/etanol - 19:1)
4·-((2—metil-5— β 6-nitro-benzimidazol-l-±l,-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,50 (sllica-gel» cloreto de aetileno/etanol - 19:1)
4’-I(2—aetil—5— e 6-butanoilaaino-benziaidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,60 (aílica-gel: cloreto de netileno/etanol - 9«1) · - ((2-(2-netil-propil)-benzinidaxol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf t 0,50 (eilica-gel: netil-etil-cetona/xileno - 1:1)
4·-((2-aetoxinetil-banzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,50 (eilica-gel: metil-etil-cetona/cileno - 1:1) * -1 (2- (piridil- (2) ) -benziaidaxol-l-il) -metil] -bif enil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,40 (eilica-gel» cloreto de aetileno/etanol - 19:1)
4'-H5- e 6-aetil-benzinidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,25 {eilica-gel» cloreto de aetileno/etanol - 19:1
4’-[(2-fenil-benziaidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,45 (eilica-gel: cloreto de aetileno/etanol •19:1)
4’-I(2-(tiazol-4-il)-beaziaidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,30 (eilica-gel: cloreto de aetileno/etanol -49:1)
4’-I(2-(3,5-diaetil-pirazol-l-il)-benziaidasol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
- 73 “
óleo, valor Rf: 0,35 (zílica-gel: clorato de aetileno/etanol ”
- 19:1) *-[(2-(furil-(2))-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxi lato de t-butilo óleo, valor R£: 0,40 (exlica-gel: cloreto de aetileno/etanol ·
- 19:1) ’ - ((2-amlnocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxi lato do t-butilo óleo, valor Rf: 0,50 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol » » 19:1) ·-{(2-isopropil-benzimidazol-l-il)-aetil]-bi£enil-2-carboxila to de t-butilo óleo, valor Rf: 0,50 (sílica-gel: netil-etilcetona/xileno « 1:1)
4'-l(2-hidroxinetil-benzimidazol-l-il)-aetil]-biíenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,35 (sílica-gel: cloreto de aetileno/etanol »
- 19:1) *-[(2-(3-hidroxipropil)-benzimidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,40 (sílica-gel: cloreto de aetileno/etanol “
- 19:1)
4’-( (2-aetil-5- e 6-(H-(met©xi-acetil)-n-batilaaino)-benxinidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,20 (sílica-gel: cloreto de aetileno/etanol “
- 19:1)
4·-((2-(1-netilpropil)-benziaidazol-l-il)-aetil]-bi£enil-2-caxboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,80 (sílica-gel: aatil-etil-cetona(xilenol:l) · - ((2-(2-aetilbutil)-benziaidazol-l-il)-aetil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,80 (sílica-gel: aetil-etilcetona/xileno*1:1)
4*-l (2-aetil-5- β 6-(BR(2-Betoxi-etil)-n-butilaaiao)-boarinlâa sol-l-il)-aetil]-bif enil-2-carboxilato âe t-butilo óleo, valor Rfx 0,25 (sllica-gelt cloreto de setileno/etanol » «19:1) *-í (2-&-pentll-ben2ÍBlâa2ol-l-il) -aetil J -bif eail-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,50 (sXlica-gelx aetil-etil-cetona/xileno “ 1:1) · - {( 2-n-butil-7-aatoxi-4-aetil-beaaÍBÍdaaol-l-il) -aetil) -bif enil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,50 (sXlica-gelx cloreto de aetileno/etanol »19»1) ’ -1 í 2-n-propil-beuriaiâAxol-l-il) -aetill -bif enil-2-carboxilato de t-butilo ponto de fueaos 140-141^C · -1 (2-etil-beaiiaida2ol-l-ll) -aetil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo ponto de fusóo: 129-130°C
4’-[ (2-etiltioaetio-benxiaidaxol-l-il) -aetil] -bifenll-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,50 (ellica-gel: cloreto de aetileno/etanol »
- 19:1) ’ -1 (2-aetiltio-aetil-beneiaidesol-l-il) -«etil) -bifenil-2-carboacilato de t-butilo óleo, valor Rf t 0,45 (eXlica-gelt cloreto de aetileno/etanol ·
- 19:1) · - ( (2-cloro-benziaidaaol-l-il) -aetil) -bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Óleo, valor Rf: 0,55 (eXlica-çelx cloreto de aetileno/etanol · « 19:1)
4’ - [ (2-n-batlltio-beasialdasol-l-ll) -aetil} -bifenil-2-carboxilato de t-betilo
Óleo, Rf:0,55 (eXlica-gelt cloreto de aetileno/etanol » 49» 1)
·-1 (2- (4-xaetoxifenil)-- benaimidazol-1-11) metil] -bifenil-2-carboxilato de t-bntilo óleo, valor Ri» 0*80 (sílica-gel* metil-etilcetona/xileno» 1*1) *-1 (2-n-propiltio-benxiaidaxol-l-il) -aetil] -bi£eail-2-carboxilato de t-bntilo ôleo, valor Ríx 0*50 (sílica-gelx clorato de metileso/etanol ~
- 49*1) ·-1 {2-n~bntilamino-banziaidAaol-l-il) -ma til] -bifenil-2-carboxilato do t-butilo
Ôleo, valor R£» 0*45 (sílica-gelx cloreto de aetileno/etanol »
- 19x1)
4í(2-(4-metoxi-fenil)-5- e 8-cioro-benziaiâa3ol-l-il)-cetil]-bi£eail-2-carboxilato da t-butilo ôleo* valor R£s 0*50 (sílica-gel* matil-etil-cetoaa/xileao »lxl)
4·-((2-**-butil-5- e e-acetamiao-benzimidasol-l-il)-metil]-blfenil-2-carboxilato de t-bntilo óleo* valor Rfa 0*80 (sílica-gelx acetato de etilo/etanol/anõnia » 90*10«1)
4·-((2—n-bntil—5— e $-batanoilaalxio~ben»i»idarol-l~il)-motil)-bi£enil-2-earboxilato de t-butilo ôleo* valor Xtf* 0*80 (eílica-gelf acetato de etilo/etanol/aoÔnia - 90*10*1)
4’-I(2-a-bntll-5- e S-aetoxi-benzisldaxol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-bntilo
Ôleo* valor Rí* 0*70 (sílica-gelx swtil-etil-cetoaa/xileno · 1*1) ’ - ((7-n-batoxi-2-n-batil-4-metil-benziaiâaxol-l-il) -metil) -bifenil-2-carboxilato de t-butilo ôleo* valor Rf* 0*55 (sílica-gel* cloreto de metileno/etanol »
- 19(1) * -1 < 2- (4-bidroxif enil) -beasimidasol-l-il) -metil] -bifenil-2-car boxilato de t-bntilo * ponto de fuaiot 258 - 280°C
- 78 4 · -1(2- (4-n-batoxifenil) -benxiaidaxol-l-il) -metil] -bifenil-2-oarboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,70 (sílica-gelx metil-etil-cetona/xileno “ • i«n
4* - ( (2-n-butil-4-nitro-benximiâaxol-X-il) -metil) -bifenil-2-car· boxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,45 (sílica-gela cloreto de metileno/etanol “
- 19x1) · - ( ( 2- (3-piridil) -benslmid&aol-l-U) -metil) -bif enil-2-carboxi lato de t-butilo óleo, valor Rfx 0,40 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno - 5x2) · - ( ( 2- (4-ben*iloxifenil) -benxlaidasol-l-il) -metil] -bifeail-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor âe Rf: 0,75 (aílica-gelx aetil-etil-catona/xileno • ltl)
4·- ( (2-a-butil-5,6-diaetil-benximidazol-l-il) metil]-bifenil-2-carboxilato âe t-butilo oleo, valor Rfx 0,50 (sílica-gelx cloreto de aetileno/etanol - 19x1) · - ( (2- (2,2-dixwktil-propil) -5 , 4-âimetil-bensiaidaxol-l-il) -xaetil]-bifenil-2-carboxilato âe t-butilo óleo, valor Rfx 0,40 (sílica-gel: cloreto âe metileno/etanol - 19x1
4· - [ <-2-beuxll-5,6-dieetil-benximidaxol-l-il) -metil) -bifenil-2-carboxilato âe t-butilo óleo, valor Rfx 0,52 (sílica-gelt cloreto âe metilaao/etanol “
- 19x1) ·-( (2-(2-metilbutil) -5,6-dimetil-benximidaxol-l-il) -oetil] -bi fenil-2-earboxilato âe t-butilo óleo, valor Rfx 0,50 (sílica-gelx cloreto âe metileno/etanol - 19«1)
· - ((2-ciclohexilaetil) -5,6-diaetil-ben»iai<5axol-l-il) -aetil] -bi£eja±l-2-carboxilato d· t-butilo óleo, valos Rf» 0,52 (allica-gelt clorato da aetileao/etanol —
- 19il) ·—£ (2-cielohexilaetil-5,6-dicloro-benxiiaidaxol-l-il) -aetil J -bifeail-2-caxboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,45 (silica-gelt clorato da aetileno/etanol - 19sl) ·—£ ( 2— (2-aetilbutil) -naf to [2,3-d] iaidaxol-l-il) -aetil] -bif enil-2-carboxilato da t-butilo óleo, valor Rf» 0,57 (allica-gelx clorato da me tileno/etanol « » 19rl) · - £(2-a-propil-na£to £2,3-dliaidesol-l-il] -aetil]-bifeail-2-carboxilato da t-butilo óleo, valor Rf» 0,57 (e£lica-gelt cloreto de aetileno/atanol »
- 19» 1} * - £ (2—a—toutil—5,4-dicloro-bauaiaidaxol-l-il) -aetil] -bif anil-2 -carboxilato da t-butilo óleo, valor Rf» 0,45 (eilica-gels clorato de aetileno/atanol »
- 19«1) * - £ (2-ciclohexilaetil-5, 5-dittetoxi-baasiaidaxol-l-ill -aetil] -bifenil-2-earboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,47 (aílica-gels cloreto da aetileoo/otanol >
- 19sl) * - £ £2-n-butil-5,6-diaetori-be»xia±dMOÍ-l-il) -aetil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Óleo, valor Rft 0,45 (silica-gel» cloreto de aetileno/etanol «· • 19«1) * - £ (2-clclopeatilnetil-5 , O-diaatoxi-bansiaidaxol-l-il] -aetil] -bifenil-2-caxboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,47 (ailica-gel: cloreto du aetileno/etanol « * 19»1)
4 ·- ί (2- (3-aetilbutil) -5,6-dieetoxi-benxiaddaxol-l-il) -metil] -bifenil-2-caxboxilato de t-butilo óleo, valor Rft 0,47 (sílica-gel: cloreto de «etileno/etanol »
- 19:1) * -1 (2-ciclohexil-5,6-diaetll-beBriaidaxol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-bntilo óleo, valor Rf: 0,50 (sílica-gel: clorato de aetileno/etanol « 19:1) · - { < 2- (l-butino-4-il) -benxieidasol-l-il) -metil] -bifenil-2-cax boxilato da t-butilo óleo, valor Rf: 0,49 (aílica-gel: cloreto de aetileno/etanol · » 19:1) ’—{ <2-n-butIl-$-etoxicarbonil-benslaida«ol-l-il) -metil] -bif eail-2-carboxilato da t-butilo óleo, valor Rf: 0,60 (aílica-gel: eter de petróleo/acetato de etilo “ 1:1 ♦ 1% de Soldo acético) * - f (2-cielopaatll-5 , O-diaetil-bensiaidarol-l-il) -metil] -biíeni1-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,50 (aílica-gel: cloreto de aetileno/etanol
- 19:1)
4*-((2-&-batil-5- a -6-flõor-benxlmldarol-l-il)-metil]-bifenil -2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,25 (sílica-gel: cloreto de aetileno/etanol »
- 50:1) ‘ - ((2-n-batil-5- e 6-benzoil-benxiaidazol-l-il) -metil] -bifoail-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rft 0,28 (aí lica-gel: clorato de aetileno/etanol « » 50:1)
4‘-((2—»—batil—5— e 6-tri£lnora»til-benxiaidaaol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor ttt 0,33 (aílica-gel: clorato do aetileno/etanol - 50:1)
4·-1 (2-n-butil-4-ciano-b«axiaidazol-l-il) -m til] -bifenil-2-earboxilAto de t-butilo óleo, valor Xf» 0,50 (sílica-gel« cloreto de aetileno/etanol • 19:1) ’ -1 (2-n-butil-5- e 6-n-butilamiaocarboai1-benziaidazol-l-il) —metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,30 (sílica-gel» cloreto ds metileno/metanol/ ácido acético » 19»0,8»0,2) · - í (2-n-butil-6-carb0xi-benzlmlâaxol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,90 (sílica-gelt cloreto de metileno/metanol/ ácido acático · 9:0,8:9,2)
4*-l (2-a-butil-5-oarboxi-benximiãaxol-l-il)~aetll] -bi£anil-2-carboxilato de t-butilo ponto de fusão» 224-225°C
4·- ( (2-n-butil-4-aainocarbonil-beozisiiâasol-l-il) -aetil) -bifemil-2-carboxllato de t-butilo ponto de fusão» 159-1<O°C *-1 (2-n-butil-5-aminocexbonll-benxialdaxol-l-il) -aetil) -bif enil-2-carboxilato de t-butilo ponto de fusão: 135-138°C (decomposição) <·-((2-a-butil-5- e 6-ciano-bensimidasol-l-il)-aetil)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 9,59 (sílica-gel» olereto de aetileno/etanol « * 100»1) ·-( (2-a-butil-6- (lfi-tetraxol-5-il) -beaziaddazol-l-il) -aetil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo ponto de fusão: superior a 115°C (decomposição)
4*-((2-o-botil-S- e 6-(lH-tetrazol-5-il)-ben»iaid*iol-l-il)-aetil)**bifenil-2-carboxilato de t—butilo ponto de fusão t superior a 92°C (decomposição) * -1 (2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benxiaidaxol-l-il]-metil]-l-ciano-2-fenil-aaftaliaa
4’-í(2-a-butil-benxiadLdaxol-l-il)-metil]-2-fenilnaftalino-1-caxboxilato de t-butilo óleo, valor Rf» 0,25 (sílica-gelí cloreto de aetileno/etaaol *
- 5G»1) ’ - ((2-n-butil-6- (cis-hexahidro-f talimino) -benximidasol-l-il) -metil]-2-£enilnaftalino-l-carboxilato de t-butilo * — t(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-f talimino)-benxiaidazol-l-il)-metil]-4-bros>o-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,43 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo « 2:1) · -1 (2-n-butil-benziaidaxol-l-il) -metil] -4-bromo-bifenil-2-car boxilato de t-butilo óleo, valor Rft 0,35 (sílica-geli cloreto de metileno/etanol *
- 50 tl) · - [ (2-n-butil-6- (ois-hexahidro-ftaliaiao-beaaindLdaxol-l-il)-aetil] -4-cloxo-2-ciano-bifenilo óleo, valor Rft 0,90 (sílica-geli cloreto de metileno/etancl - 9tl)
Rxemplo 2
4'- ((2-n-butil-5- e 6-aitro-beasimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo
a) 2-a-betll-6-nltro-benxlaldasol mxaa mistura de 0,46 g (0,085 mol) de éoido valérico e 120 ml de oxicloreto de fósforo aio incorporado* la porções e 1 temperatura ambiente 11,5 g (0,075 mol) de 4-nitro-o-fenilenodiamina. Ba seguida ferve-se durante 3 horas sob refluxo· A mistura reactiva $ decomposta em 1,5 kg de égua gelada, é alcalinixada com amónia concentrada e é extraida 3 veaea coo 500 al de acetato de etilo· A fase orgânica é separada, se ca-se com sulfato de magnésio e evapora-se eo evaporador rotativo· O resíduo oleoso é purificado através de uaa coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 sm, slnente: cloreto de ne ti leno/ etanol 0 a 2%). As fracções unitárias são concentradas até B secura.
Rendimentoil0,2 g (62,21 do valor teõrico) ponto de fusão ι 139-141°C
Calculados C 60,27 B 3,98 N 19,17
Obtido: 60,30 6,00 19,42
b) 9,5 g (43 maol} de 2-n-butil-6-nitro-benxiaidazol são dissolvidos em 100 al de sul fóxido de dimatilo e ais tur&m-ee com 5,3 g (47,6 mmol) de t-butilato de potássio. Agita-se durante 30 minutos consecutivamente e odicionam-se depois
16,6 g (47,6 maol) de 4‘-bros»oaetil-bifeail-2-carboxilato de t-butilo. Depois de duas horas a mistura reactiva · misturada com cerca de 600 »1 de água e ê extraida 3 vexes cem cerca de 200 al de acetato de etilo de cada vex. A fase orgânica e seca com sulfato de magnésio e é evaporada em evaporador rotativo.
O produto bruto assim obtido e purificado através de uaa coluna de sílioa-gel (granuloso tr ia: 0,063 - 0,2 ma, eluente: cloreto deaetileno/etanol 0 a 1%) · As fracções unitárias são concentradas até é secura.
Rendimento: 19,9 g (95,26 do valor teórico) óleo, valor Rf: 0,50 (silica-gel: cloreto de metileno ♦ 56 de etanol)
Calculado:
Obtido:
C 71,73 72,00
B 6,43 H 8,65 6,66 8,80
Analogamente foram obtidos também os seguintes compostos:
4’-[(2-a-4- e 7-nitro-benxiaidaaol-l-il)-metil)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,45 e 0,47 (sílica-gel: cloreto de metileno/ etanol » 19:1)
4'-[(2-n-butil-5- e 6-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,55 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = 1:1)
4'-[(2-n-butil-5- e 6-nitro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,60 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno=l:1) ' -[(2-n-butil-5- e 6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,55 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno=l;1)
4'-[(2-n-butil-5-e 6-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,20 (sílica-gel: metil-etil-cetona/ xileno = = 1:1)
4'-[(2-n-butil-5- e 6-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,80 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amõnia = 90:10:1)
Exemplo 3
4’-[(5- e 6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
18,3 g (37,7 mmol) de 4'-[(5- e 6-nitro-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo são dissolvidos em 200 ml de etanol, são misturados com 10 g de Raney-níquel e são hidrogenados durante 3 horas a 50°C com 5 bar de pressão de hidrogénio. Depois de terminada a absorção de hidrogénio filtra-se para recuperar o catalisador e evapora-se o filtrado em evaporador rotativo.
Rendimento: 17,1 g (100% do rendimento teórico) óleo, valor Rf: 0,1 e 0,2 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 95:5)
Analogamente prepara-se o seguinte composto:
4'-[(4- e 7-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,20 e 0,22 /silica-gel: cloreto de metileno/ etanol =50:1)
Exemplo 4
4'-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de t-butilo e
4' — [ (5-amino-2-n-butil-benzimidazol-1-il)-metil]-bifeni1-2-carboxilato de t-butilo (II)
A mistura de isómeros de I e II obtida no exemplo 3 (17,1 g) é separada através de uma coluna cromatogrã fica cheia com 1700 ml de sílica-gel (granulometria: 0,063 - 0,2 mm), isolando-se primeiro o composto I por eluição com cloreto demetileno/etanol = 98,2.
Rendimento: 7,32 g (42,8 % do valor teórico) óleo, valor Rf: 0,2 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 95,5)
Com cloreto de metileno/etanol = 96:4 elui-se em seguida o com posto II.
Rendimento: 9,28 g (54,3% do valor teórico) óleo, valor Rf: 0,1 (sílica-gel: cloreto demetileno/etanol = = 95,5) .
Analogamente foram isolados, a partir das cor respondentes misturas de isómeros, os seguintes compostos puros:
4’—[(4-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de t-butilo
Rendimento: 86,1% do valor teórico, óleo, valor Rf: 0,25 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 99,1) e
4'-[(7-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de t-butilo
rendimento: 5,0% do valor teórico óleo, valor Rf: 0,30 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 99:1)
4'-[(7-benziloxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Rendimento: 90,5% do valor teórico,
Pf: 100-102°C e
1 [ (4-benziloxi-2-n-butil-7-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Rendimento: 1,9% do valor teórico, óleo, valor Rf: 0,20 (alumina:ciclohexano/acetato de etilo = =4:1) .
Exemplo 5
4’-[(2-n-butil-6-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
a) 2-pentanoilamino-5-metil-nitrobenzeno g (0,04 mole) de 2-nitro-6-metil-anilina são dissolvidos em 50 ml de piridina, arrefecem-se a 0°C e mediante agitação misturam-se com 5,3 g (0,04 mole + 10%) de cloreto de valerilo. Após 1 h de agitação ã temperatura ambiente verte-se em água gelada e o produto cristalisado é removido por filtração e seco.
Rendimento: 9 g (96,7% do valor teórico).
Pf. 69-71°C.
Calculado: C 61,00 H 6,83 N 11,86
Obtido: 61,21 6,79 11,72
b) 2-pentanoilamino-5-metil-anilina
8,5 g (0,035 mole) de 2-pentanoilamino-5-metil-nitrobenzeno são dissolvidos em 100 ml de álcool metílico e são hidrogenados ã temperatura ambiente e a 5 bar com 2 g de paládio/carvão a 10%. Depois de terminada a reacção filtra-se para recuperar o catalisador e evapora-se o filtrado em vácuo. Rendimento: 7,1 g (94,7% do valor teórico)
Pf.: 132-134°C (metanol)
Calculado: C 69,87 H 8,80 N 13,58
Obtido: 69,28 8,74 13,31
c) N-(2-pentanoilamino-5-metil-fenil)-2-t-butoxicarbonil-bifenil-4'-il-metilamina
2,1 g (0,ol mole) de 2-pentanoilamino-5-metil-anilina são dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida e 5 ml de Ν,Ν-diisopropiletilamina, misturam-se com 3,5 g (0,01 mole) de 4'-bromometil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e mediante agi tação aquecem-se a 120°C. Depois de 2 h a reacção está termina da e o dissolvente é eliminado por destilação em vácuo. 0 resíduo oleoso assim obtido é dissolvido em acetato de etilo, é lavado com água e depois da secagem com sulfato de sódio é eva porado em vácuo. Depois da purificação cromatográfica por colu na em sílica-gel (granulometria: 0,06-0,2 mm, eluente: cloreto de metileno) obtém-se um óleo amarelo.
Rendimento: 3,8 g (80,0% do valor teórico).
óleo, valor Rf: 0,75 (sílica-gel: metil-acetilcetona/xileno = = 1:1)
Calculado: C 76,24 H 7,68 N 5,93
Obtido: 76,16 7,85 5,87
d) 4'-[(2-n-butil-6-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
3,6 g (0,076 mmole) de N-2-pentanoilamino-5-metil-fenil)-2-t-butoxicarbonil-bifenil-4'-il-metilamina são tomados em 5 ml de éter diglicoldimetílico e aquecem-se ao refluxo. Depois de 2 h a reacção está terminada, o produto da reacção é dissolvido em acetato de etilo, é lavado com água e depois da secagem com sulfato de sódio é evaporado em vácuo. Depois da purificação cromatográfica em coluna através de sí86 \ 4
lica-gel (granulometria:Ο,06-0,2 mm, eluente: cloreto de metile no + 1% de etanol) obtém-se um óleo amarelado.
Rendimento: 2,1 g (61,7% do valor teórico) õleo, valor Rf: 0,6 (sílica-gel: metil-etilcetona/xileno = 1:2) Calculado : C 79,26 H 7,54 N 6,16
Obtido: 79,12 7,46 6,09
Analogamente foram obtidos também os seguintes compostos:
4'-[(2-n-butil-6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,6 (sílica-gel: metil-etilcetona/xileno = 1:2)
4'-[(2-n-butil-6-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,65 (sílica-gel: metil-etilcetona/xileno = 1:2)
Exemplo 6
4'[(2-n-butil-5-mrtoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo C12H16N2°4 Calculado: Obtido:
a) 2-pentanoilamino-5-metoxi-nitrobenzeno
4,2 g (0,025 mole) de 2-nitro-4-metoxi-anilina são dissolvidos em 30 ml de piridina, arrefecem-se a 0°C e mediante agitação são misturados com 3,3 g (0,0275 mole) de clore to de valerilo. Depois de uma hora de agitação ã temperatura am biente verte-se em água gelada, filtra-se para remover o produto cristalino e seca-se.
Rendimento: 6 g (95,2% do valor teórico)
Ponto de fusão: 74-75°C (252,27)
C 57,13 H 6,39 N 11,11
57,43 6,45 10,97
b) N-(2-nitro-4-metoxi-fenil)-N-pentanoil-(2-t-butoxicarbonil-bifenil-4'-il)-metilamina
2,5 g (0,01 mol) de 2-pentanoilamino-5-metoxi-nitrobenzeno são dissolvidos em 30 ml de dimetilformamida, misturam-se com 550 mg (0,11 mol) de hidreto de sódio (a 50% em óleo) e agitam-se durante 30 minutos a 80°C. Seguidamente adicionam-se 3,5 g (0,01 mol) de 4'-bromo-metil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo ainda durante 2 horas a 80°C. O dissolvente é eliminado por destilação em vácuo, o resíduo oleoso assim obtido é dissolvido em acetato de etilo, é lavado com água e depois da secagem com sulfato de sódio é evaporado em vãcuo. Depois da cromatografia em coluna (sílica-gel: 0,06-0,2 mm, eluente: cloreto metileno) obtém-se um óleo amarelado.
4,0 g (78,4% do valor teórico)
Rf: 0,8 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = 1:2) (518,61)
C 69,48 H 6,61 N 5,40
69,31 6,53 5,39
c) N-(2-amino-4-metoxi-fenil)-N-pentanoil-(2-t-butoxicarbonil-bifenil-4'-il)-metilamina
Rendimento: õleo, valor .No0c 30 34 2 6 Calculado: Obtido:
3,8 g (0,007 mol) de N-(2-nitro-4-metoxi-fenil)-N-pentanoil-(2-t-butoxi-carbonil-bifenil-41-il)-metilamina são dissolvidos em 100 ml de metanol e são hidrogenados à temperatura ambiente e a 5 bar na presença de 1 g de paládio/carvão a 70%. Depois de terminada a reacção filtra-se para recupe rar o catalisador e evapora-se o filtrado em vácuo.
Rendimento: 3,2 g (93,6% do valor teórico) õleo, valor Rf: 0,5 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno= 1:2)
C,nH^cN_O. 30 36 2 4
Calculado:
Obtido:
(488,63)
C 73,74
73,59
H 7,43 N 5,73 7,40 5,72
d) 41 -[(2-n-butil-5-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo g (0,006 mole) de N-(2-amino-4-metoxi-fenil)
-N-pentanoil-(2-t-butoxi-carbonil-bifenil-4'-il)-metilamina são dissolvidos em 100 ml de ãcido acético e, mediante agitação,
aquecem-se ao refluxo. Após lho dissolvente é eliminado por destilação e o óleo obtido é cromatografado através de sílica-gel (granulometria: 0,06-0,2 mm, eluente: cloreto de metileno/etanol = 19:1) para posterior puri ficação.
Rendimento: 2,3 g (82,1 % do valor teórico)
Oleo, valor Rf: 0,7 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:1).
C30H34N2°3 (47θ'61>
Calculado: C 76,56 H 7,28 N 5,95
Obtido: 76,36 7,31 5,79
Analogamente foram preparados também os seguin tes compostos:
41 -[(2-n-butil-5-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, Rf: 0,7 (sílica-gel:acetato de etilo/etanol/amónia = 90: :10:1)
4’-[(5-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Oleo, valor Rf: 0,5 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:1)
4’—[(2-n-butil-5-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Oleo, valor Rf: 0,8 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:1) * - [ (2-n-butil-7-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,49 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1)
4'-[(2-n-butil-5,7-difluor-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,27 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 50:1)
4’-[(2-n-butil-5-acetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf: 0,30 (silica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 50:1)
4' — [(2-n-butil-6-dimetilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil -2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,60 (silica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1)
4’-[(7-amino-2-n-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor de Rf: 0,30 (alumina: cloreto de metileno/etanol = =99:1)
41-[(6-(N-benzil-metilamino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor de Rf: 0,40 (silica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
41-[(-2-n-butil-5-dimetilaminosulfonil-3-N-óxido-benzimidazol—1—il)metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo (preparado por redução incompleta do grupo nitro e em seguida ciclisação)
Pf.: 59-62°C
4'-[(7-benziloxi-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butil õleo, valor Rf: 0,50 (silica-gel: metil-etilcetona/xileno =1:1)
4’-[(4-benziloxi-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,65 (silica-gel: metil-etilcetona/xileno = 1:4)
4'-[(2-n-butil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,80 (silica-gel: metil-etilcetona/xileno = 1:1)
4'-[(2-n-butil-4-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,70 (silica-gel: metil-etilcetona/xileno=l:2)
4'-[(2,5-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4'-[(2,6-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4'-[(6-benziloxi-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,40 (silica-gel: metil-etilcetona/xileno=l:2)
4'-[(2-n-butil-6-metilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,10 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 50:1)
4'[(2-n-butil-6-ciclohexilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,20 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 60:40)
4'[(2-n-butil-6-(3-ciclohexil-piperidino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,65 (sílica-gel: cloreto demetileno/etanol = = 9:1)
4'[(2-n-butil-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 182-184°C
4'-[(2-n-butil-6-(n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-e-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:1)
4’-[(2,5-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,30 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:4)
4'-[(2,6-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:4)
Exemplo 7
4'-[(2-n-butil-5-(n-butilaminocarbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
2,0 g (4,4 mmol) de 4’-[(5-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo são dissolvidos em 50 ml de tetrahidrofurano e misturados com 2,0 ml de trietilamina, assim como 2,0 ml de isocianato de n-butilo. A mistura reactiva é fervida ao refluxo durante 4 horas, é evaporada em evaporador rotativo e o resíduo é cromatografado para purificação através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063 mm - 0,2 mm, eluente: cloreto de metileno/0 a 2% de etanol). As fracções unitárias são concentradas até à secura.
Rendimento: 2,1 g (86,4% do valor teórico) õleo, valor RF.: 0,45 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1)
Analogamente foram obtidos também os seguintes compostos:
4'-[(2-n-butil-6-fenilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo substância amorfa, valor Rf.: 0,30 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4’-((2-n-butil-6-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo substância amorfa, valor Rf.: 0,25 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
41 -[(2-n-butil-4-etilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo substância amorfa, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4'—[(6-aminocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 210:211°C
4'-[(2-n-butil-6-(n-hexilamino-carbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 142-143°C.
4'-[(2-n-butil-4-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 104-106°C (amorfo)
4'-[(2-n-butil-5-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 118-120°C (amorfo)
4’-[(2-n-butil-7-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 152-154°C
4'-[(6-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 175-176°C
4' - [(2-n-butil-6-ciclohexilamino-tiocarbonilamino-benzimidazol -1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 91-93°C (amorfo) * — [(5-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 196-197°C
4'—[(2-n-butil-6-benzilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 163-165°C
4'-[(6-alilaminocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,10 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4’—[(2-n-butil-6-(tetrahidropirano-2-il-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 86-88°C (amorfo)
4’-[(2-n-butil-6-(tetrahidropirano-2-il-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,20 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1)
4'-[(2-n-butil-6-(N-metilamino-carbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,30 (sílica-gel; metil-etil-cetona/xileno = = 5:2)
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-ftalimino-bifenilo õleo, valor Rf.: 0,45 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 9:1) ácido 4’-[(6-(adamanto-l-il-aminocarbonilamino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico Ponto de fusão: 251-253°C
4'-[(6-(adamanto-l-il-aminocarbonilamino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 196-198°C
4’-[(2-n-butil-6-(N-metilamino-carbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,30 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 5:2)
41 -[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 5:2)
4'-[(2-n-butil-5-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf: 0,45 (sílica-gel:metil-etil-cetona/xileno=l:2)
41 -[(6-(n-butilaminocarbonilamino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,7 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:1)
4’ — [ (2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-carbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,7 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno=5:2)
4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butilamino-catbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,55 (sílica-gel: metil-etil-cetona = 5:2)
4’-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-bytilo õleo, valor Rf.: 0,8 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno =5:2)
4’-[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,40 (placa de alumina: acetato de etilo/éter de petróleo = 3:7)
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,40 (alumina: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
4’-[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: o,35 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-ciclohexilamino)-benzimi dazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,45 (alumina: acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3)
41 -[(2-n-butil-6-(N-metilamino-carbonil-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,45 (alumina: acetato de etilo/éter de petró95 leo = 6:4)
4'-[(2-n-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-benzilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,50 (alumina: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:6)
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-carbonil-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bif enil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 106-108°C (amorfa)
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-carbonil-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,60 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
4’-[(2-n-butil-6-(N-(2-trifluormetilfenilamino-carbonil)-metilamino-carbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor RF.: 0,90 (sílica-gel: metil-etilcetona/xileno=5:2)
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclobexilaminocarbonii-n-hexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-carbonil-n-propilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-etilamino)-benzimidazol-l-il) metil] -bif enil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,20 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4) ' - [ (2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-carbonil-N-(2-feniletil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-bu tilo õleo, valor Rf.: 0,55 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de pe96
tróleo = 6:4) 1 - [(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-N-(2-feniletil)-amino)-benzilidazol-l-il)metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo ôleo, valor Rf.: 0,20 (silica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3)
4’-[(2-(1-trans-butenil)-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,20 (alumina: cloreto de metileno/etanol = = 50:1)
41 -[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbonil)-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,50 (silica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:1)
4' — [(2-n-butil-6-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo Ponto de fusão: 183-187°C
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo Ponto de fusão: 185-186°C
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarboniloxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 76-78°C (amorfa)
41 -[(2-n-butil-6-(N-metilamino-carbonil-N-(3-ciclohexil-n-propil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,15 (alumina: éter de petróleo/acetato de eti lo = 2:3) ' - [ (2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]-l-ciano-2-fenilnaftalina
4'-[(2-n-propil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-fenilnaftalino-l-carboxilato de t-butilo
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-carbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-4-cloro-2-ciano-bifenilo
4'-[(2-n-butil-6-(N-dodecilaminocarbonil)-metilamino)-benzimida zol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,40 (alumina: éter de petróleo/acetato de eti lo = 3:7)
4'-[(2-n-butil-6-(N-(ciclohexilaminocarbonil)-n-octilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,35 (alumina: éter de petróleo/acetato de eti lo = 3:2)
41 -((2-n-butil-6-(N-(n-octilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,35 (alumina: éter de petróleo/acetato de eti lo = 2:3)
Exemplo 8
4'-[(2-n-butil-4-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
1/6 g (3,5 mmole) de 4'-[(4-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo são dissolvidos em 30 ml de piridina e mediante agitação são adicionados gota a gota, à temperatura ambiente, a 0,52 ml (5,0 mmole) de cloreto de butirilo. Apõs uma hora, o dissolvente é separado por destilação e o resíduo é triturado com cerca de 20 ml de éter dietílico. Filtra-se para remover o sedimento e seca -se a 50°C em vácuo.
Rendimento: 1,75 g (94,6% do valor teórico)
Pf. 167-168°C.
Analogamente foram também preparados os seguin tes compostos:
4’-[(2-n-butil-5-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
õleo, valor Rf. : 0,70 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 9:1)
4'- [ (2-n-butil-5-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,80 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amó nia = 90:10:1)
4'-[(2-n-butil-5-metanosulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,75 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amó nia = 90:10:1)
4'- [ (2-n-butil-6-isopropilsulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Substância amorfa, valor Rf.: 0,55 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butil-6-etoxicarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Substância amorfa, valor Rf.: 0,30 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4’-[(2-n-butil-5-(t-butoxicarbonilamino-acetamino)-benzimidazoj -1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Pf.: 101-103°C (amorfa)
41 -[(2-n-butil-6-(N-butanoil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butil-7-butanosulfonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] · -bifenil-2-carboxilato de etilo õleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butil-5-propanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bife· nil-2-carboxilato de etilo Pf.: 221-223°C
4'-[(6-acetamino-2-n-butil-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Pf.: 192-194°C ’ - [ (2-n-butil-6-propanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo Pf.: 133-135°C
41 -[(6-butanoilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 127-129°C * — [(2-n-butil-6-n-pentanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,6 (sílica-gel: cloreto demetileno/etanol = = 19:1)
41 -[(2-n-butil-6-dimetilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,4 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 5:2)
4’-[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,45 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = 19:1)
4'-[(2-n-butil-6-fenilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo valor Rf.: 0,30 (sílica-gel; cloreto de metileno/etanol= 50:1) Ponto de fusão: 178-180°C
41 -[(2-n-butil-6-ciclohexilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo valor Rf.: 0,30 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
Ponto de fusão: 64-66°C (amorfa)
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-me til]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
100 valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 9:1)
Ponto de fusão: 72-78°C (amorfa)
4’-((-6-benziloxicarbonilamino-2-n-butilbenzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo valor Rf.: 0,80 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 9:1)
Ponto de fusão: 84-86°C
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilmetilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Oleo, valor Rf.: 0,45 (sílica-gel: éter de petrõleo/acetato de etilo/etanol = 2,5:2,5:5)
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: éter depetróleo/acetaro de etilo/etanol = 2,5:2,5:5)
41 -[(2-n-butil-6-(N-metil-n-butilaminocarbonil)-benzimidazol—1—il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,40 (sílica-gel: éter de petróleo/acetato de etilo/etanol = 6:3:1 + 1% de ácido acético)
4'-[(2-n-butil-5-(n-butilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,75 (sílica-gel: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:2 + 1% de ácido acético) * — [(2-n-buti1-6-(2-isopropil-5-metil-ciclohexiloxicarbonil-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-bu tilo óleo, valor Rf.: 0,45 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de pe tróleo = 60:60)
41 -[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol -1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,65 (sílica-gem: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
101
4’—[(2-n-butil-6-ciclohexilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 65-66°C (amorfa)
4'-[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-benzilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butil õleo, valor Rf.: 0,60 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3)
4’—[(2-n-butil-6-(n-hexiloxicarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,55 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo - 6:4)
4'-[(2-n-butil-6-(5,7-dioxo-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazol-6-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,55 (alumina: acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3)
4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butanoil)-n-butilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,60 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
41-[(-2-n-(butil-6-(N-(4-metoxicarbonil-tiazolidino-3-il-carbonil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, õleo, valor Rf.: 0,55 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
4’-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilcarbonil-n-hexilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bif enil-2-carboxilato de t-butil õleo, valor Rf.: 0,55 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilcarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butil õleo, valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 6:4)
102
IMU * — [(2-n-butil-6-(N-(n-butanoil)-n-pentilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Oleo, valor Rf.: 0,60 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:1)
4'- [ (2-n-butil-6-isopropilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,15 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3)
4’-[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-metilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,35 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo - 6:4)
4'-[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: metil-etilcetona/xileno=l:1)
4’-[(2-n-butil-6-(N-dimetilaminocarbonil)-benzilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,45 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
41 -[(2-n-butil-6-dietilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,20 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 9:1)
4'-[(2-n-butil-6-(dimetilaminoacetamino)-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,40 (sílica-gel: metil-etilcetona/xileno=5:2)
4' — [(2-n-butil-6-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,60 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 9:1)
4'-[(2-n-butil-6-ciclopentilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
103
õleo, valor Rf.: 0,35 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 7:3) 1 - [ (2-n-butil-6-ciclopropilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Pf.: 175-177°C
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexiloxicarbonilamino-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Pf.: 68-70°C (amorfa)
4’- [ (2-n-butil-6-dimetilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo õleo. valor Rf.: 0,75 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:1)
4’—[(2-n-butil-6-morfolinocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo Pf.: 74-76°C
4’-[(2-n-butil-6-pirrolidinocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4’-[(2-n-butil-6-dimetilaminocarboniloxi-benzimidazol-l-il)-me· til]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Pf.: 137-138°C
4'-[(2-n-butil-6-(N-acetil-n-octilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,25 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de pe trõleo = 7:3)
Exemplo 9
Acido 4'-[(2-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carbo xílico
0,9 g (2,25 mmole) de 4’-[(2-hidroxi-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo são dissolvidos em 10 ml de cloreto de metileno e misturados com 10 ml
104 de ãcido trifluoracético. A solução é agitada durante 2 horas ã temperatura ambiente e em seguida é concentrada ã secura em rvaporador rotativo. 0 óleo residual é dissolvido em 50 ml de cloreto demetileno e é extraido 2 vezes com água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e concentrada até ã secura 0 resíduo cristalino assim obtido é triturado com um pouco de éter dietílico, filtra-se e seca-se em vácuo a 50°C.
Rendimento: 0,75 (97,4% do valor teórico)
Pf.: 303-304°C C21H16N2°3 <344'37)
Calculado: C 73,24 H 4,68 N 8,13
Obtido 73,07 4,81 7,95
Analogamente foram obtidos também os seguintes compostos:
ãcido 4'- [ (2,5-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Pf.: 199-201°C ácido 4'[(2,6-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Pf.: 188-190°C
Exemplo 10
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxilico_
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 73,9% do valor teórico •
õleo, valor Rf.: o,6 (sílica-gel: acetato de
nia = 50:45 :5)
C26H26N2°3 (414,51)
Calculado: C 75,34 H 6,23 N 6,76
Obtido: 75,27 6,03 6,52
- 105
Exemplo 11
Acido 4'-[(2-n-butil-4-metil-7-(2-dietilamino-etoxi)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxílico dihidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-4-metil-7-(2-dietilamino-etoxi)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 94,2% do valor teórico
Pf.: 94-96°C C32H39N3°3 X 2 H2° (549'72>
Calculado: C 69,92 H 7,88 N 7,64
Obtido: 69,62 7,60 7,40
Exemplo 12
Acido 4'-[(2-etiltio-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41-[(2-etiltio-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxila to de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 92,9% do valor teórico,
Pf.: 197-198°C C23H20N2°2S <3θ8'4θ>
Calculado: C 71,11 H 5,19 N 7,21 S 8,25
Obtido: 71,12 5,13 7,23 8,31
Exemplo 13
Acido 4'-[(2-n-propiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-propiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil106
-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 96,8% do valor teórico.
Pf.: 139-141 C
C„cH_,N_O„S 25 24 2 2
Calculado: Obtido:
(416,54)
C 72,09 71,82
5,81
5,83
6,73
6,57
7,70
7,43
Exemplo 14
Ácido 4’-[(2-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico x 0,33 HC1
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 93,2% do valor teórico.
Pf.: 255-256°C C22H18N2°2 X 0,33 HC1 <354'54)
Calculado: C 74,53 H 5,21 N 7,90 Cl 3,32
Obrido: 74,60 5,14 8,16 3,40
Exemplo 15
Ácido 4'-[(2-metilmercapto-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-metilmercapto-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 88,2% do valor teórico,
Pf.. 197-199°C C22H18N2°2S (374,46)
Calculado: C 70,57 H 4,84 N 7,48 S 8,56
Obtido: 70,30 4,87 7,25 8,25
Exemplo 16
107
Acido 4 * -[(2-metil-5- e 6-nitro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-metil-5- e 6-nitro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 71,1% do valor teórico,
285-288 C C22H17N3°4 Calculado: Obtido:
(387,39)
68,21
67,96
4,42
4,40
10,85
10,83
Exemplo 17
Acido 4‘-[(2-metil-5- e 6-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-((2-metil-5- e 6-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 79,5% do valor teórico
Pf.: 261-262°C (427,50)
C 73,05 H 5,89 N C26H25N3°3
Calculado:
Obtido:
72,85
5.89
5.90
9,83
9,80
Exemplo 18
Acido 41-[(2-(2-metilpropil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(2-metil-propil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 71,9% do valor teórico
Pf.: 211-212°C
108
C25H24N2°2 (3θ4'4θ>
Calculado: C 78,10
Obtido: 77,95
H 6,29 6,22
N 7,29 7,15
Exemplo 19
Acido 4'-[(2-metoximetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-metoximetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 80,3% do valor teórico.
Pf.: 195-197°C C23H20H2°3 (372'43)
Calculado: C 74,18 H 5,41 N 7,52
Obtido: 73,99 5,39 7,43
Exemplo 20
Ácido 4'—[(2—(2-piridil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[ (2-(2-piridil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 50,0% do valor teórico.
Pf.: 262-264°C C26H19N3°2 <405'45>
Calculado: C 77,02 H 4,72 N 10,36
Obtido: 77,21 4,58 10,20
Exemplo 21
Acido 4'-[(5- e 6-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
109
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(5- e 6-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 92,0% do valor teórico.
Pf.: 228-230°C C22H18N2°2 (342,396)
Calculado: C 77,17 H 5,30 N 8,18
Obtido: 76,94 5,23 7,93
Exemplo 22
Acido 4'-[(2-fenil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4 ' -[(2-fenil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 56,8% do valor teórico.
Pf.: 275-277°C C27H20N2°2 (404,47)
Calculado: Obtido:
C 80,18 79,90
H 4,98 5,05
N 6,93 6,92
Exemplo 23
Acido 4’-[(2-(tiazol-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-(tiazol-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-car boxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 94,6% do valor teórico,
Pf.: 284-286°C C24H17N3°2S (411'48>
Calculado: C 70,06 H 4,16 N 10,21 S 7,79
Obtido: 69,90 4,29 9,97 7,59
110
Exemplo 24
Acido 4'-[(2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 87,2% do valor teórico,
Pf.: 185-187°C C26H22N4°2 <422'49)
Calculado: Obtido:
C 73,92 73,86
5,25 N 5,37
13.26
13.27
Exemplo 25
Ácido 41-[(2-(furil-(2))-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-(furil-(2))-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 78,4% do valor teórico.
Pf.: 263-265°C C25H18N2°3 (394,43)
Calculado Obtido:
C 76,13 75,94
4,60 N 4,64
7,10
6,83
Exemplo 26
Ãcido 4'-[(2-aminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico monohidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-aminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 53,3% do valor teórico.
111
214-216 C (404,42) C22H18N4°3 X H2° (404'42>
Calculado: C 65,34 H 4,98 N 13,85
Obtido: 65,18 5,05 13,61
Exemplo 27
Ácido 41 -[(2-isopropil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-isopropil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 80% do valor teórico.
Pf.: 206-208 C C24H22N2°2 Calculado: Obtido:
(370,46)
77,81
77,55
5,99
5,97
N 7,56 7,43
Exemplo 28
Trifluoracetato do ácido 4’-[(7-benziloxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 — [(7-benziloxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 85,5% do valor teórico.
Pf.: 217-219°C
C33H33N2O3 x CF3COOH (618,66)
Calculado: C 67,95 H 5,37 N 4,52
Obtido: 68,19 5,56 4,74
Exemplo 29
Trifluoracetato do ácido 4'-[(2-hidroximetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
112
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4' - [(2-hidroximetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 81,9% do valor teórico.
Pf.: 188-190°C C22H18N2°3 X CF3C00H (472,42)
Calculado: C 61,02 H 4,05 N 5,93
Obtido: 61,23 4,08 5,91
Exemplo 30
Trifluoracetato do ácido 4 ' -[(2-(3-hidroxipropil-benzimidazol-i-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(3-hidroxipropil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 -carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 58,8% do valor teórico.
Pf.: 150-152°C C24H22N2°3 X CF3C00H (500,47)
Calculado: C 62,40 H 4,63 N 5,60
Obtido: 62,13 4,70 5,83
Exemplo 31
Acido 4'-[(2-metil-5- e 6-(N-(2-metoxi-acetil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-metil-5- e 6-(N-(2-metoxi-acetil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãci do trifluoracético.
Rendimento: 84,8% do valor teórico, Ponto de fusão: 186-188°C (485,58)
C 71,73 H 6,43 N 72,67 6,68
- 113 C29H31N3°4 Calculado: Obtido:
8,65
8,74
Exemplo 32
Ãcido 4'-[(2-(1-metilpropil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4 ' - [ (2-(1-metilpropil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 80% do valor teórico.
Ponto de fusão: 147-148°C C25H24N2°2
Calculado:
Obtido (384,48)
78,10
77,91
6,29
6,23
7,29
7,37
Exemplo 33
Ãcido 4’-[(2-(2-metilbutil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-(2-metilbutil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 60% do valor teórico.
Ponto de fusão: 209-210°C.
(398,51) C26H28N2°2 Calculado: Obtido:
78,36
78,27
6,58
6,51
7,03
6,99
Exemplo 34
Ãcido 41 -[(2-metil-5- e 6-(N-(2-metoxi-etil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-metil-5- e 6-(N-(2-metoxi-etil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
114
Rendimento: 46,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 102-106 C C29H33N3°3 Calculado: Obtido:
(471,598)
C 73,86 73,60
7,05 N 7,13
8,91
8,85
Exemplo 35
Acido 4'-[(2-n-pentil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-pentil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxi lato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 87% do valor teórico
Ponto de fusão: 181-183°C C26H26N2°2 Calculado: Obtido:
(398,51)
78,36
78,12
6,58
6,42
7,03
7,09
Exemplo 36
Acido 41 -[(benzimidazol-l-il)-metil)-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41-[(benzimidazol-l-il)-metil]-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 90,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 217-219°C.
(328,37) ^21^10^2θ2 Calculado: Obtido:
76,81
77,03
4,91
5,00
8,53
8,42
Exemplo 37
Acido 4'-[(2-n-butil-4-metil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
115
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-4-metil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 86,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 216-218°C C27H28N2°3 Calculado: Obtido:
(428,54)
75,68
75,48
6,59
6,59
6,54
6,45
Exemplo 38
Acido 4’-[(2-n-propil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-propil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxi lato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 85,2% do valor teórico Ponto de fusão: 237-238°C (370,45) C24H22N2°2
Calculado:
Obtido:
77,81
78.08
5,99
5,74
7,56
7,37
Exemplo 39
Acido 4'-[(2-etil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-etil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 81,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 251-253 C.
C23H20N2°2 Calculado:
(356,42)
Obtido:
C 77,51 77,72
5,66
5,64
N 7,86 7,59
116
Exemplo 40
Semi-trifluoracetato de ãcido 4'-[ (2-etiltiometil-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carb ox ílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-etiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 96,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 139-141°C
C24H22N2°2S x 1/2 CF3COOH (459,52)
Calculado: C 65,35 H 4,94 N 6,10 S 6,98
Obtido: 65,24 5,00 6,18 6,98
Exemplo 41
Semi-trifluoracetato de ácido 4'-[(2-metiltiometil-benzimidazol -1-11-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-metiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 98,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 147-149°C C23H20N2°2S X 1/2 CF3C00H (445,495)
Calculado: C 64,71 H 4,64 N 6,29 S 7,20
Obtido: 64,70 5,04 6,51 6,91
Exemplo 42
Acido 4’-[(2-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracetilo.
Rendimento: 84,0% do valor teórico.
117
Ponto de fusão: 169-171°C C21H15C1N2°2 Calculado: Obtido:
(362,815)
C 69,52 H 69,39
4,17
4,13
N 7,72 7,66
Cl 9,77 9,72
Exemplo 43
Acido 4'-[(2-n-butiltio-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butiltio-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-e-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 88,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 160-162°C C25H24N2°2S (416,54)
Calculado: C 72,09 H 5,81 N 6,73 S 7,70
Obtido: 71,93 5,75 6,74 7,71
Exemplo 44
Acido 4’-[(2-n-butil-5-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-5-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 71,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 187-189°C
C2?H27N3O3 x H2O (459,54)
Calculado: C 70,56 H 6,36 N 9,14
Obtido: 70,40 6,22 9,08
Exemplo 45
Acido 4'-[(2-(4-metoxifenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato
118
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-(4-metoxifenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 87,5% do valor Ponto de fusão: 283-286°C (434,50)
C 77,40 H 77,45 C28H22N2°3 Calculado: Obtido:
teórico.
5,10 N 5,20
6,45
6,44
Exemplo 46
Acido 4’—[(2-n-propiltio-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(-2-n-propiltio-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 90,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 219-220°C C24H22N2°2S (402,51)
Calculado: C 71,62 H 5,51 N 6,96 S 7,97
Obtido: 71,47 5,51 6,75 8,09
Exemplo 47
Semi-trifluoracetato de ácido 41 -[(2-n-butilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo a partir de 4'-[(2-n-butilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 80,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 247-249°C C25H25N3°2 X 1/2 CF3C00H (456,50)
Calculado: C 68,41 H 5,63 N 9,20
Obtido: 68,56 5,84 9,07
119
Exemplo 48
Acido 4'-[(2-(4-metoxi-fenil)-5- e 6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxí 1 ico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-(4-metoxi-fenil)-5- e 6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de 2-t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 76,3% do valor teórico.
Ponto de fusão: 234: 236°C (468,95) c28h21cin2o3
Calculado: C 71,71
Obtido: 71,57
4,51
4,39
5,97
5,85
Cl
7,56
7,79
Exemplo 49
Acido 41 -[(2-n-butil-5-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 66,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 203-205°C C26H26N2°3 Calculado: Obtido:
(414,51)
75,34
75,19
6,32
6,31
6,76
6,61
Exemplo 50 ãcido 4'-[(2-n-butil-5- e 6-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
120
WSCfcj Rendimento: 83,7% do valor teórico
Ponto de fusão: 117-119 C C27H27N3°3 Calculado: Obtido:
(441,54)
73,45 H 73,25
6,16
6,23
9,52
9,47
Exemplo 51
Ãcido 4'-[(2-n-butil-5- e 6-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-5- e 6-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bif enil-e-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 80,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 123-127°C C29H31N3°3 Calculado: Obtido:
(469,59)
74,18
73,96
6,65
6,19
8,95
8,99
Exemplo 52
Ãcido 41 -[(6-(N-benzil-metilamino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxχ 1 i c o
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(6-(N-benzil-metilamino)-2-n-butil-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético .
Rendimento: 82,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 237-238°C C33H33N3°2 Calculado: Obtido:
(503,64)
78,70
78,68
6,60
6,71
8,34
8,44
Exemplo 53
121
Acido 4'-[(2-n-butil-5-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento 70,6% do valor teórico
Ponto de fusão 191-193°C C25H23C1N2°2 <418'92) Calculado: C 71,68 Obtido: 71,48
H 5,53 N 6,69 5,40 6,53
Cl 8,46 8,43
Exemplo 54
Ácido 41 - [ (2-n-butil-5- e 6-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxrlico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'[(2-n-butil-5- e 6-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido fluoracético.
Rendimento: 84,1% do valor teórico.
Ponto de fusão: 128-133°C C26H26N2°3
Calculado:
Obtido:
(414,51)
C 75,34 75,32
H 6,32 6,14
N 6,76 6,75
Exemplo 55
Trifluoracetato do ácido
4'-[(2-n-butil-7-n-butoxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-7-n-butoxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo em cloreto de metileno. Rendimento: 63,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 172-173°C
122
C3QH34N2O3 x CF3COOH (584,65)
Calculado: C 65,74 H 6,03 Obtido: 66,52 6,15
N 4,73 4,95
Exemplo 56
2-n-butil-l-[(2-carboxi-bifenil-4'-il)-metil]-6,7-dihidro-7,7-dimetil-5-etil-5H-pirrolo[2,3-f]benzimidazol-6-ona semi-hidrato
5g (10,3 mmol) de 6-amino-5-[(2-t-butoxicarbonil-bifenil-4'-il)-metil]-amino-3,4-dimetil-l-etil-indol-2-ona e 5 ml de ácido valérico são fervidos ao refluxo durante 4 horas. Depois do arrefecimento verte-se a solução mediante agita ção em 50 ml de solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Extrai-se por 3 vezes com 30 ml de cloreto de metileno de cada vez. A fase em cloreto de metileno é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado por meio de uma coluna de sílica-gel (eluente: acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:1).
Rendimento: 1,55 g (30,3% do valor teórico)
Ponto de fusão: 185-187°C
C31H33N3O3 x 1/2 H2O (504,64)
Calculado: C 73,81 H 6,79 N 8,33
Obtido: 73,91 6,86 8,36
Exemplo 57
4’-[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo hidrato
0,9 g (1,7 mmol) de 41 -[(2-n-butil-7-benziloxi-4-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo, dissolvidos em 100 ml demetanol, são hidrogenados ã temperatura ambiente a uma pressão de 5 bar de hidrogénio, na presença de 0,9 g de hidróxido de palãdio sobre carvão a 20%. Em seguida o catalisador é removido por filtração e o filtrado é concen123
trado em vácuo até à secura. 0 produto bruto é recristalisado em acetona/éter e é seco em vácuo a 50°C.
Rendimento: 0,72 g (97,3% do valor teórico) Ponto de fusão: 231-233°C C26H26N6° X H2° (456'56>
Calculado: Obtido:
C 68,40 H 6,18 68,64 6,40
N 18,40 18,55
Analogamente foram preparados também os seguin tes compostos:
4’—[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-trifluoracetamino-bifenilo Ponto de fusão: 243-245°C
4'-[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-trifluormetanossulfonamino-bifenilo Ponto de fusão: 160-162°C
4’-[(2-n-butil-7-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor RF.: 0,60 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:1)
4’-[(2-n-butil-6-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,55 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:1)
4'-[(2-n-butil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 91-93°C
4'-[(2-n-butil-5-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,60 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = =1:2)
4’-[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2124
-ftalimino-bifenilo.
Ponto de fusão: 224-226°C
Exemplo 58
4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
a) 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo
0,87 g (5 mmol) de 2-n-butil-benzimidazol são dissolvidos em 20 ml de sulfóxido de dimetilo e, mediante agitação, são misturados com 0,61 g (5,5 mmol) de t-butilato de po tássio. Depois de 1/2 hora misturam-se com 41-bromo-metil-2-(1-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Verte-se depois em cerca de 50 ml de água gelada e extrai-se por 3 vezes com 30 ml de acetato de etilo de cada vez. A fase acética é extraida com 20 ml de água, é seca com sulfato de sódio e ê concentrada até ã secura. 0 produto bruto é purificado através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm, eluente: cloreto de metileno /etanol = 100:1).
Rendimento: 2,1 g (64,6% do valor teórico)
Ponto de fusão: 85-87°C C44H38N6 (650'84)
Calculado: C 81,20 H 5,88 N 12,91
Obtido: 80,97 5,90 12,66
b) 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifen i1o g (3 mmol) de 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo são dissolvidos numa mistura de 10 ml de cloreto de metileno e 10 ml de metanol, são misturados com 10 ml de ácido clorídrico etérico e são agitados durante 3 horas ã temperatura ambiente. Eva125
pora-se até ã secura em evaporador rotativo sob vácuo. 0 resíduo é dissolvido em metanol, é alcalinisado com amónia e é de novo submetido ao evaporador rotativo. 0 produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm; eluente: cloreto de metileno/etanol/amõnia = 19:1:0,1). Recristaliza-se em éter e seca-se a 50°C em vácuo.
Rendimento: 1,2 g (81,6% do valor teórico).
Ponto de fusão: 241-243°C C25H24N6 (4θθ'52)
Calculado: C 73,50 H 5,92 N 20,57
Obtido: 73,34 5,92 20,47
Exemplo 59 · — [(2-n-butil-7-benziloxi-4-metil-bznzimidazol-l-il)-metil]-2- (lH-tetrazol-5-il) -bifenilo semihidrato
Uma mistura de 3,8 g (7,1 mmol) de cloreto de amónio, 4,5 g (69 mmole) de azida de sódio, 20 ml de dimetilformamida e 2,2 g (4,53 mmole) de 4’-[(2-n-butil-7-benziloxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-ciano-bifenilo é aquecida durante 36 h, mediante agitação, a uma temperatura interna de 120°C. Filtra-se para remover o cloreto de sódio formado e eva pora-se o filtrado em evaporador rotativo, sob vácuo. O resíduo oleoso é misturado com 50 ml de ãgua e, mediante arrefecimento, é ajustado a um valor de pH 2 com ácido clorídrico concentrado. Filtra-se para separar o produto oleoso, toma-se este em 50 ml de cloreto de metileno e seca-se com sulfato de sódio. Seguidamente purifica-se através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm; eluente: cloreto de metileno/etanol = 19:1). As fracções unitárias são concentradas em vácuo até ã secura e o resíduo ê seco a 50°C.
Rendimento: 1,6 g (68% do valor teórico)
Ponto de fusão: 112-116°C.
C33H32N6° X 1/2 H2° (537'66>
126
Calculado:
Obtido:
C 73,73 H 6,18 N 15,63
73,55 6,33 15,91
Exemplo 60
Acido 4 ' - [ (7-acetoxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
0,55 g (1 mmole) de trifluoracetato de ácido 41 -[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico são dissolvidos em 20 ml de piridina. Adicionam-se-lhes gota a gota e mediante agitação, a 5°C 0,5 ml (7 mmole) de cloreto de aoetilo. Agita-se durante 1 hora a 5°C e em seguida 2 horas à temperatura ambiente. A piridina é eliminada por destilação em vécuo num evaporador rotativo. 0 resíduo é triturado com ãgua e filtrado. Depois da lavagem com ãgua seca-se em vácuo a 50°C.
Rendimento: 0,43 g (94% do valor teórico)
Ponto de fusão: 242-244°C C28H28N2°4 <456'55>
Calculado: C 73,66 H 6,18 N 6,14
Obtido: 73,50 6,20 6,36
Exemplo 61
Trifluoracetato do ãcido 4'-[(7-n-butoxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
a) 4'-[(7-n-butoxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Uma mistura de 0,94 g (2 mmole) de 4’-[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, 36 ml de dimetilformamida, 4 ml de ãgua, 1,4 g (10 mmole) de carbonato de potássio e 0,9 g (6,6 mmole) de brometo de n-butilo é agitada ã temperatura ambiente durante 16 horas. Verte-se depois sobre 200 ml de ãgua gelada
127 e toma-se o sedimento oleoso precipitado em cloreto de metileno, depois da sua decantação. A solução em cloreto de metileno é seca com sulfato de sódio e é concentrada em vávuo. 0 produto bruto é purificado através de uma coluna de sílica-gel (gra nulometria: 0,065-0,2 mm; eluente: cloreto de metileno/etanol= = 50:1) .
Rendimento: 0,8 g (76,2% do valor teórico) õleo, valor Rf.: 0,6 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1) .
C34H42N2°3 (526'7)
Calculado: C 77,53
Obtido: 77,53
H 8,04 7,87
N 5,32 5,31
Analogamente foram também preparados os seguintes compostos:
4’-[(2-n-butil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,70 (sílica-gel: metil-etilcetona/xileno =1:1)
41 -[(2-n-butil-7-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,35 (placa de alumina: cloreto de metileno/ etanol = 99:1)
b) Trifluoracetato de ácido 4’-[(7-n-butoxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
0,8 g (1,5 mmole) de 4’-[(7-n-butoxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo são dissolvidos em 15 ml de cloreto dè metileno, são misturados com 5 ml de ãcido trifluoracético e agitam-se duran te 2 horas à temperatura ambiente. Evapora-se até à secura em vácuo, em evaporador rotativo, e recristaliza-se o resíduo em acetona. O produto cristalizado é seco em vácuo a 50°C. Rendimento: 0,45 g (51,3% do valor teórico)
Ponto de fusão: 172-174°C.
C3QH34N2O3 x CF3COOH (584,65)
128
Calculado: C 65,74 H 6,03 N 4,73
Obtido: 65,52 6,15 4,95
Analogamente foram também preparados os seguintes compostos:
Bis-trifluoracetato do ácido 41 -[(2-n-butil-7-(2-(1-imidazolil)-etoxi)-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico Ponto de fusão: 229-231°C
Acido 4'-[(2-n-butil-7-(2-hidroxi-etoxi)-4-metil-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico Ponto de fusão: 216°C.
Exemplo 62
Acido 41 -[(2-n-butil-4-hidroxi-7-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 57 a partir de ácido 4'-[(4-benziloxi-2-n-butil-7-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e hidrogénio em metanol/dimetilformamida, na presença de hidróxido de paládio sobre carvão a 20%.
Rendimento: 64,4% do valor teórico. Ponto de fusão: 291-294°C. C26H26N2°3 (414'51)
Calculado: Obtido:
C 75,34 75,22
H 6,32 N 6,40
6,76
6,64
Exemplo 63
Acido 4'-[(2-etilsulfinilmetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
2,01 g (5,0 mmole) de ácido 4'-[ (2-etiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico são dissolvidos em 25 ml de ácido acético e são misturados com 0,51 ml de
129
peróxido de hidrogénio a 30%. A solução é deixada em repouso 24 horas ã temperatura ambiente e em seguida ê concentrada até à secura. O resíduo é purificado através de uma coluna de síli ca-gel (granulometria: 40-63 μ, eluente: cloreto de metileno/ /etanol/ácido acético = 50:1:0,15). As fracções unitárias são reunidas, o dissolvente é eliminado por destilação, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e é lavado 3 vezes com água A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura. O resíduo cristalino é triturado com éter dietílico, filtra-se para remover os cristais que se secam em vácuo a 75°C.
Rendimento: 1,90 g (90,9% do valor teórico)
Ponto de fusão: 161-163°C
C„ .H_oNo0,S 24 22 2 3
Calculado: Obtido:
(418,51)
C 68,88 68,65
H 5,30 5,40
6,69
6,72
7,66
7,64
Exemplo 64
Acido 4'-[(2-n-propilsulfinilmetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 63 a partir do ácido 4'-[(2-n-propiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e peróxido de hidrogénio em ãcido acético. Rendimento: 78,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 128-130°C.
C25H24N2°3S <432'54)
Calculado: C 69,42 H 5,59 N 6,48 S 7,41
Obtido: 69,57 5,46 6,04 7,28
Exemplo 65
Ácido 4'-[(2-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico 3-N-õxido
Preparado analogamente ao exemplo 63 a partir
130 de ácido 4'-[(2-metilmercapto-benzimidazol-l-il)-metil]-bife-
nil-e-carboxílico e peróxido de hidrogénio em ácido acético. Rendimento: 35,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 272-274°C C21H16N2°4 (360'37>
Calculado: Obtido:
C 69,99 70,00
H 4,47 4,85
N 7,77 7,51
Exemplo 66
Ãcido 4’-[(2-metilsulfinilmetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 63 a partir de ãcido 4 * -[(2-metiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e peróxido de hidrogénio em ácido acético. Rendimento: 79,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 232-234°C.
C23H20N2°3S <4θ4'4θ)
Calculado: C 68,30 H 4,98 N 6,93 S 7,93
Obtido: 68,17 4,86 7,04 7,89
Exemplo 67
Ãcido 4'-[(2-etilsulfonilmetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxilico
2,01 g (5,0 mmol) de ácido 4'-[(2-etiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2- carboxílico são dissolvidos em 25 ml de ácido fórmico e são misturados com 1,02 ml (10 mmol) de peróxido de hidrogénio a 30%. A solução é deixada em repouso 24 horas ã temperatura ambiente e em seguida é concentrada até ã secura. O resíduo é purificado através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 40-63 ji, eluente: cloreto de metileno/etanol/ãcido acético = 100:1:0,15 a 50:1:0,15). As fracções unitárias são reunidas e são concentradas até ã secura. O resíduo é dissolvido em cloreto de metileno, é lavado 3
131
vezes com ãgua, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e é concentrada até à secura. 0 resíduo cristalino é triturado com éter dietílico, filtrado e seco em vácuo a 75°C.
Rendimento: 1,80 g (82,9% do valor teórico)
Ponto de fusão: 158-160°C C24H22N2°4S <434'51)
Calculado: C 66,34 H 5,10 N 6,45 S 7,38
Obtido: 66,32 5,05 6,54 7,27
Analogamente foram obtidos também os seguintes compostos:
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-metilsulfonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Ácido 41 -[(2-n-butil-6-etilsulfonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-n-butilsulfonil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
Exemplo 68
Ácido 4'-[(2-n-propilsulfonilmetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 67 a partir de ãcido 4'-[(2-n-propiltiometil-beneimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e peróxido de hidrogénio em ãcido fórmico. Rendimento: 78,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 135-137°C C25H24N2°4S <448'54>
Calculado: C 66,95 H 5,39 N 6,25 S 7,15
Obtido: 66,83 5,46 6,03 7,06
Exemplo 69
Ácido 4'-[(2-metilsulfonilmetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
132
Preparado analogamente ao exemplo 67 a partir de ácido 4'-[(2-metiltiometil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico e perôxido de hidrogénio.
Rendimento: 80,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 290-292°C C23H20N2°4S <42θ'4θ)
Calculado: C 65,70 H 4,79 N 6,66 S 7,62
Obtido: 65,67 4,64 6,88 7,72
Exemplo 70
4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo * lo
1,2 g (7 mmol) de 2-n-butil-benzimidazol são dissolvidos em 25 ml de sulfóxido de dirnetilo, são misturados com 0,8 g (7 mmol) de t-butilato de potássio e agitados 20 minutos à temperatura ambiente. Seguidamente adicionam-se-lhes 2,25 g (7 mmol) de brometo de 2-carboetoxi-bifenil-4'-il-metilo e agita-se à temperatura ambiente até à reacção quantitativa (cerca de 1 hora). Depois de se verter em 5 ml de água gela da extrai-se por duas vezes cora acetato de etilo, os extractos orgânicos são reunidos e secos com sulfato de sódio e evaporados. O produto bruto assim obtido é purificado através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,06-0,2 mm, eluente: cio reto de metileno/etanol = 24:1).
Rendimento = 2,3 g (79,3% do valor teórico) õleo, valor Rf.: 0,6 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno=l:1) (412,53) C27H28N2°2 Calculado: Obtido:
C 78,61 78,43
6,84
6,76
6,79
7,01
Analogamente foi obtido o seguinte composto:
4'-[(2-n-butil-7-n-butilsulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo õleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol= = 10:1).
133
Exemplo 71
Ácido 4'—[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carbo xílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4' - [(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto demetileno Rendimento: 62,3% do valor teórico.
Ponto de fusão: 214-215°C C25H24N2°2 <384'48>
Calculado: C 78,10 H 6,29 N 7,29
Obtido: 77,93 6,21 7,39
Exemplo 72
Acido 4'-[(6-benzilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico lo * * * * * * * * * * * * *
1,30 g (2,5 mmol) de 4’-[(6-benzilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-e-carboxilato de etilo são dissolvidos em 20 ml de etanol, misturados com 20 ml de soda cáustica 2N e são fervidos ao refluxo duas horas. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente dilui-se a solução com ãgua até 500 ml e acidifica-se com ácido acético até pH 5.
sedimento que precipita deste modo ê isolado por filtração, é posto em suspensão em acetona, é novamente filtrado e seco em vácuo a 9Q°C.
Rendimento: 1,10 g (89,4% do valor teórico)
Ponto de fusão: 250-251°C C32H31N3°2 (489'62>
Calculado: C 78,50 H 6,38 N 8,58
Obtido: 78,30 6,49 8,71
Analogamente foi obtido também o seguinte com posto:
134
Acido 4’-[(2-n-butil-7-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico.
Ponto de fusão: 278-279°C (decomposição)
Exemplo 73
Acido 4’-[(2-n-butil-4-metil-7-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir de 41 -[(2-n-butil-4-metil-7-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de metilo e soda cáustica 2N em etanol. Rendimento: 55,1% do valor teórico,
Ponto de fusão: 313-315°C C26H26N2°3 x H2° <432'52)
Calculado: C 72,20 H 6,53 N 6,43
Obtido: 72,43 6,30 6,34
Exemplo 74
41 -[(2-n-butil-4-metil-7-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Preparado analogamente ao exemplo 57 a partir de 4’-[(2-n-butil-4-metil-7-benziloxi-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e hidrogénio na presença de hidróxido de paládio sobre carvão, em metanol. Rendimento: 80,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 214-216°C (470,62) C30H34N2°3 Calculado: Obtido:
76,57
76,83
7,28
7,12
5,95
6,00
Exemplo 75
Acido 4'-[(2-n-butil-7-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico hidrato
135
Preparado analogamente ao exemplo 56 a partir de 3-amino-2-[(2-t-butoxicarbonil-bifenil-4'-il)-metil]-aminotolueno e de ácido valérico.
Rendimento 28,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 231-233°C C26H26N2°2 X H2° <415'52)
Calculado: C 74,98 H 6,78 N 6,73
Obtido: 74,89 6,52 6,85
Exemplo 76
Di-trifluoracetato do ãcido 4’-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'—[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e de ãcido trifluoracético.
Rendimento: 72,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 72-74°C
C25H25N3°2 X 2 cf3cooh (627,54)
Calculado: C 55,51 H 4,34 N 6,70
Obtido: 55,70 4,61 6,55
Exemplo 77
Di-fluor-acetato de ãcido 4'-[(5-amino-2-n-butil-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxί1ico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(5-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e de ácido trifluoracético.
Rendimento: 45,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 64-66°C C25H25N3°2 X 2 CF3C00H (627,54)
Calculado: C 55,51 H 4,34 N 6,70
Obtido: 55,66 4,42 6,54
136
Exemplo 78
Semi-trifluoracetato do ácido 4'-[(2-n-butil-5-(n-butilamino-carbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-(n-butilamino-carbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 84,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 165-167°C.
c30H34N3°3 x 1/2 CF3COOH (555,64)
Calculado: C 67,01 H 6,26 N 10,08
Obtido: 66,88 6,51 9,89
Exemplo 7 9
Acido 4 * -[(2-n-butil-6-fenilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’—[(2-n-butil-6-fenilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-etil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento 92,6% do valor teórico. Ponto de fusão: 281-283°C C32H30N4°3 (518'61)
Calculado: Obtido:
C 74,11 73,93
H 5,83 N 5,83
10,80
10,58
Exemplo 8o
Trifluoracetato do ãcido 4’-[(2-n-butil-6-ciclohexilamino,carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol
137
-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido triflu oracético.
Rendimento: 86,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 199-200°C
C32H3gN4O3 x CF3COOH (638,68)
Calculado: C 63,94 H 5,84 N 8,77
Obtido: 64,12 6,15 9,01
Exemplo 81
Acido 41 -[(2-n-butil-5-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/clo reto de metileno.
Rendimento: 93% do valor teórico.
Ponto de fusão: 163-165°C C29H31N3°3 Calculado: Obtido:
(469,59)
C
74,18
74,13
6,65
6,67
8,95
8,74
Exemplo 82
Ácido 4'-[(2-(4-hidroxifenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 -carboxí lico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-(4-hidroxifenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 -carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético demetileno. Rendimento 87,3% do valor teórico.
Ponto de fusão: 251-253°C C27H20N2°3 (420'47)
H 4,79
4,83
Calculado: Obtido:
C 77,13 76,98
N 6,66 6,62
138
Exemplo 83
Acido 41 -[(2-(4-n-butoxifenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-(4-n-butoxifenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e de ãcido trifluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 852% do valor teórico.
Ponto de fusão: 246-248°C C31H28N2°3 (476,58)
Calculado: C 78,13 H 5,92 N 5,88
Obtido: 78,33 5,76 5,67
Exemplo 84
Acido 4'-[(2-n-butil-6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de me tileno.
Rendimento: 63,6% do valor Ponto de fusão: 220-222°C (418,92)
C 71,68 H 71,81 C25H23C1N2O2 Calculado: Obtido:
teórico.
5,53 N 5,64
6,69
6,69
Cl 8,46 8,39
Exemplo 85
Acido 4'-[(2-n-butil-6-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2139
-carboxilato de t-butilo e
ácido trifluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 70,6% do valor Ponto de fusão: 219-221°C. C26H26N2°2 098,51)
Calculado: C 78,36 H
Obtido: 78,49 teórico.
6,58 N 6,53
7,03
6,98
Exemplo 86
Acido 41 -[(2-n-butil-5-metanossulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4*-[(2-n-butil-5-metanossulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético/ /cloreto de metileno.
Rendimento: 75,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 242-244°C
CocH«_N_0,S 26 27 3 4
Calculado: Obtido:
(477,59)
C 65,39 65,52
5,70
5,65
8,80
8,55
6,71
6,51
Exemplo 87
Ácido 4’-[(7-n-butanoiloxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxí 1 ico
Preparado analogamente ao exemplo 60 a partir de ácido 4'-((2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e cloreto de butiroilo em piridina .
Rendimento: 29,1% do valor teórico.
Ponto de fusão: 240-242°C C30H32N2°4 ‘484,60)
Calculado: C 74,63 H 6,66
74,20 6,76
Obtido:
H 5,78 5,87
140
Exemplo 88
Acido 4'[(2-n-butil-6-etoxicarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-etoxicarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/ cloreto de metileno.
Rendimento: 88,2% do valor teóricoPonto de fusão 240-242°C.
C28H29N3°3 Calculado: Obtido:
(471,55)
C 71,32 71,06
H 6,20 6,36
N 8,91 9,04
Exemplo 8 9
Acido 4’-[(2-n-butil-6-isopropilsulfonilamino-benzimidazol-l-il) -etil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-isopropilsulfonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracéti co/cloreto de metileno.
Rendomento: 91,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 155-157C C28H31N3°4S (505'63)
Calculado: C 66,51 H 6,18 N 8,31 S 6,34
Obtido: 66,26 6,33 8,34 6,43
Exemplo 90
Acido 4'-[(2-n-butil-4-nitro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-4-nitrobenzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2141
-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de me tileno.
Rendimento 84,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 238-240°C c25H23N3°4 (429,48)
Calculado: C 69,92 H 5,40 N 9,78
Obtido: 69,85 5,43 9,67
Exemplo 91
Acido 4'-[(2-n-butil-4-butanoilamino-benzimidazol-l-il)metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-4-butanoilamino-beneimidazol-l-il)-metil]-bi fenil-e-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 96,1% do valor teórico
Ponto de fusão 270-271°C C29H31N3°3 (469,58)
Calculado: C 74,18 H 6,65 N 8,95
Obtido: 74,02 6,74 8,99
Exemplo 92
Acido 4’-[(2-n-butil-4-etilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-4-etilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracêtico/cloreto de metileno.
Rendimento: 87,5% do valor teórico Ponto de fusão: 344-346°C (decomposição) (470,57)
C 71,47 H 6,43 N 11,91
71,51 6,29 11,48
- 142 28 30 4 3 Calculado: Obtido:
Exemplo 93
Acido 4’-[(2-(3-piridil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(3-piridil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-car boxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de metile no.
Rendimento: 73,3% do valor teórico Ponto de fusão 249-251°C C26H19N3°2
Calculado:
Obtido:
(405,46)
C 77,02 76,85
H 4,72 N 4,72
10,36
10,15
Exemplo 94
Ácido 4'-[(2-n-butil-5-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e de ácido trifluoracético/cloreto me tileno.
Rendimento: 58,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 188-190°C (decomposição) C26H26N2°2 <398'51>
Calculado: C 78,36 H 6,58 N 7.03
Obtido: 78,21 6,62 6,98
Exemplo 95
Trifluoracetato de ãcido 4’-[(2-n-butil-6-dimetilamino-benzimi dazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-dimetilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bi143
feni1-2-carboxilato reto de metileno.
de t-butilo e ãcido trifluoracético em cio
Rendimento 65,4% do valor teórico.
C27H29N3°2 X cf3 COOH (541,58)
Calculado: c 64,31 H 5,58 N 7,76
Obtido: 64,53 5,66 7,89
Exemplo 96
Acido 41 — t í2-n-butil-5-(t-butoxicarbonilamino-acetamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-(t-butoxicarbonilamino-acetamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de etilo e soda cáustica 2N.
Rendimento: 16,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 149-151 C C32H36N4°5 Calculado: Obtido:
(556,66)
69,05
69,12
6,52 N 6,32
10,06
9,87
Exemplo 97
Acido 41-[(2-n-butil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 17,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 222-225°C C27H28N2°2 <412'5°)
H 6,84 N 6,79 6,90 6,83
Calculado: Obtido:
C 78,62 78,36
144
Exemplo 98
Ácido 4'-[(2-(2,2-dimetilpropil)-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(2,2-dimetilpropil)-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e de ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 45% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 115°C (amorfo) C28H30N2°2 <«6,60) Calculado: C 78,83
Obtido: 78,64
H 7,09 7,11
N 6,57 6,89
Exemplo 99
Ácido 4'-[(2-benzil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-beneil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenilo-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 68% do valor teórico
Ponto de fusão: 252-255°C C30H26N2°2 (446,60)
Calculado: Obtido:
80,69
80,94
H 5,87 5,76
N 6,27 5,97
Exemplo 100
Ácido 4'-[(2-(2-metilbutil)-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(2-metilbutil)-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]
145
-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 57% do valor teórico Ponto de fusão: 211-215°C C28H30N2°2 í426'6°)
Calculado: C 78,84 H 7,09 N 6,57
Obtido: 78,67 7,24 6,43
Exemplo 101
Ácido 41 -[(2-ciclohexilmetil)-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-ciclohexilmetil)-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético de cloreto de metileno.
Rendimento: 31% do valor teórico.
Ponto de fusão: 199-201°C C30H32N2°2 Calculado: Obtido:
(452,60)
C 79,61 79,45
7,13
7,17
6,19
6,06
Exemplo 102
Ácido 4’-[(2-ciclohexilmetil-5,6-dicloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-ciclohexilmetil-5,6-dicloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 39% do valor teórico.
Ponto de fusão: 219-222°C C28H26C12N2°2 <493,40)
Calculado: C 68,16 H 5,31 H 5,68 Cl 14,37
Obtido: 67,97 5,29 5,52 14,12
- 146 -
Exemplo 103
Ácido 4'-[(2-(2-metilbutil)-nafto[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-(2-metilbutil)-nafto[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cio reto de metileno.
Rendimento: 64% do valor teórico
Ponto de fusão: 206-208°C (448,60)
Calculado:
Obtido:
C 80,33 H 6,29 N 6,25
80,20 6,36 6,24
Exemplo 104
Ãcido 41 -[(2-n-propil-nafto[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-propil-nafto[2,3-d]imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 85% do valor teórico
Ponto de fusão: 269-272°C C28H24N2°2 (420,50)
Calculado: C 79,98 H 5,75 N 6,66
Obtido: 79,87 5,68 6,48
Exemplo 105
Ácido 4’-[(2-n-butil-5,6-dicloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5,6-dicloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bife147
nil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 50% do valor teórico
Ponto de fusão: 237-239°C C25H22C12N2°2 <453'4θ)
Calculado: C 66,23 H 4,89 N 6,18 Cl 15,64
Obtido: 66,10 4,82 6,05 15,42
Exemplo 106
Ácido 4'-[(2-ciclohexilmetil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogameçte ao exemplo 9 a partir de 4'—[(2-ciclohexilmetil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 45% do valor teórico Ponto de fusão: 245-247°C (484,60)
Co nH_ _NnO. 30 32 2 4
Calculado: Obtido:
74,36
74,11
6,66
6,58
5,78
6,02
Exemplo 107
Ácido 4’-[(2-n-butil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4 * — [(2-n-butil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 52% do valor teórico Ponto de fusão: 257-259°C (444,50)
C 72,95 H 6,35 N C27H28N2°4 Calculado: Obtido:
72,77
6,35 6,26
- 148 6,30
6,49
Exemplo 108
Acido 4' — [ (2-ciclopentilmetil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-ciclopentilmetil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 47% do valor teórico.
Ponto de fusão: 233-234°C C29H30°4 (470,60)
Calculado: C 74,02 H 6,43 N 5,95
Obtido: 73,96 6.56 6,18
Exemplo 109
Acido 41 -[(2-(3-metilbutil)-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-(3-metilbutil)-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto demetileno.
Rendimento: 39% do valor teórico.
Ponto de fusão: 237-239°C (458,60)
C 73,34 H 6,59 N 6,11
73,50 6,48 6.02 C28H3oN2°4 Calculado: Obtido:
Exemplo 110
Acido 4'-[(2-ciclohexil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-ciclohexil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cio
149 reto de metileno.
Rendimento: 27% do valor teórico
Ponto de fusão 240-242°C C29H30N2°2 (43θ'6θ)
Calculado: C 79,42 H 6,89
Obtido: 79,30 7,02
N 6,39 6,39
Exemplo 111
Ãcido 4’-[(2-(l-butino-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(l-butino-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido tileno.
Rendimento: 55% do valor teórico Ponto de fusão: 218-221°C C25H20N2°2 (380,50)
Calculado: C 78,93 H 5,30
Obtido: 78,97 5,24 trifluoracético em cloreto me
N 7,36 7,31
Exemplo 112
Ácido 4'-[(2-ciclopentil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-ciclopentil-5,6-dimetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 75% do valor teórico Ponto de fusão: 262-265°C (424,50) C28H28N2°2 Calculado: Obtido:
79,22
78,99
6,65
6,54
6,60
6,67
150
Exemplo 113
Ácido 4’-[(2-n-butil-5- e -bifenil-2-carboxilico
6-flúor-benzimidazol-l-il)-metil]Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-flúor-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 80% do valor teórico
Ponto de fusão: 167-169°C C25H23FN2°2 Calculado: Obtido:
(402,50)
C 74,61 74,57
5.76
5.77
6,96
7,05
Exemplo 114
Ácido 4'-((2-n-butil-5- e 6-benzoil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-5-benzoil- e 6-benzoil-benzimidazol-l-il)-me til]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 58,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 180-182°C (488,60) C32H28N2°3 Calculado: Obtido:
78,67
78,75
5,78
5,74
5,73
5,63
Exemplo 115
Ácido 4'-[(2-n-butil-5- e 6-trifluormetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogalente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-trifluormetil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético
151 em cloreto de metileno.
Rendimento: 85% do valor teórico,
Ponto de fusão: 172-174°C (452,50)
C26H23F3N2°3 Calculado: C 69,01
Obtido: 69,10
5,12
5,24
N 6,19 6,11
Exemplo 116
Acido 4'-[(2-n-butil-4-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil -2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de n'-[(2-n-butil-4-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido metileno.
Rendimento: 72% do valor teórico Ponto de fusão: 190-192°C C26H23N3°2 (409,49)
Calculado: C 76,26 H 5,66
Obtido: 76,01 5,72 trifluoracético em cloreto de
N 10,62 10,51
Exemplo 117
Acido 4'-[(2-n-butil-5- e 6-n-butilaminocarbonil-benzimidazol—1—il) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-n-butilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluor acético em cloreto de metileno.
Rendimento: 68% do valor teórico.
Ponto de fusão: superior a 88°C (decomposição)
C30H33N3O3 x 1/2 CF3COOH (483,60)
Calculado: C 68,88 H 6,25 N 7,77
Obtido: 68,65 6,32 7,71
152
Exemplo 118
Acido 4’-[(2-n-butil-6-carboxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-carboxi-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 91% do valor teórico.
Ponto de fusão: 315-320°C (decomposição)
CO,H„.N-0. 26 24 2 4
Calculado: Obtido:
(428,50)
C 72,88 72,74
5.65
5.66
6.54
6.55
Exemplo 119
Ácido 4'-[(2-n-butil-5-carboxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-carboxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 63% do valor teórico.
Ponto de fusão: 247-248°C
C_cH„.N-0. 26 24 2 4
Calculado: Obtido:
(428,50)
C 72,88 72,76
5,65
5,52
6,54
6,52
Exemplo 120
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-aminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-aminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em clo153
reto de metileno.
Rendimento: 45% do valor teórico.
Ponto de fusão: 243-244°C C26H25N3°3 X 1/2 H2° (436'51)
Calculado: C 71,54 H 6,00 N 9,63
Obtido: 71,34 6,16 9,45
Exemplo 121
Ácido 4'-[(2-n-butil-5-aminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifeni1-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-aminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bi fenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cio reto de metileno.
Rendimento: 55% do valor teórico.
Ponto de fusão: 227-228°C C26H25N3°3 X 1/2 H2° <436'51)
Calculado: C 71,54 H 6,00 N 9,63
Obtido: 71,42 5,94 9,46
Exemplo 122
Ácido 4’-[(2-n-butil-5- e 6-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 70% do valor teórico.
Ponto de fusão: 214-215°C C26H23N3°2 Calculado: Obtido:
(409,50)
C 76,26 76,06
5,66
5,44
10,26
10,11
154
Exemplo 123
Ãcido 4'-[(2-n-butil-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 66% do valor teórico.
Ponto de fusão: 249-250°C C26H24N6°2 Calculado: Obtido:
(452,50)
C 69,01 68,92
5,35
5,48
18,57
18,78
Exemplo 124
Acido 41 -[(2-n-butil-5- e 6-(lH-tetrazol-5-il)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-(lH-tetrazol-5-il)-benzimidazol-l-il)-metil]- bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracé tico em cloreto de metileno.
Rendimento: 55% do valor teórico.
Ponto de fusão: superior a 220°C (decomposição) ^26^24^6θ2 (452,50)
Calculado: Obtido:
C 69,01 68,92
H 5,35 5,41
N 18,57 18,35
Exemplo 125 ' - [ (2-n-butil-5-dimetilaminosulfonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-dimetilaminosulfonil-3-N-óxido-benzimidazol
-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, por hidrogena- 155 -
ção catalítica na presença de Raney-níquel, e em seguida reacção com ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
rendimento: 92% do valor teórico.
Ponto de fusão: 240-242°C C27H29N3°4S (491'6°)
Calculado: C 65,97 H 5,95 N 8,55 S 6,52
Obtido: 65,41 6,09 8,46 6,60
Exemplo 126
4’-[(2-n-butil-5- e 6-metoxicarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-11)-bifenilo
0,71 g (1,0 mmole) de 4’-[(2-n-butil-5- e 6-metoxicarbonil,benzimidazol-l-il)-metil]-2-(1-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo são aquecidos a 125-130°C num recipien te de pressão, com 25 ml de amónia metanólica a 5% durante 16h. Depois do arrefecimento o dissolvente é eliminado por destilação, o resíduo é tomado em ácido acético diluido e é extraído 3 vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases acéticas reuni das com solução de cloreto de sódio, secam-se com sulfato de sódio, concentram-se e purifica-se o resíduo através de uma coluna de sílica-gel com cloreto de metileno/etanol = 25:1, como eluente.
Rendimento: 0,34 g (73% do valor teórico)
Ponto de fusão: 136-138°C C27H26N6°2 Calculado: Obtido:
(466,56)
69,50
69,42
5,57
5,33
17,98
17,44
Exemplo 127
41 -[(2-n-butil-5- e 6-n-butilaminocarbonil-benzimidazol-l-il) -metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
216 mg (1,05 mmole) de diciclohexilcarbodiimi da e 141 mg (1,05 mmole) de 1-hidroxibenzotriazol hidrato são
156
dissolvidos em 30 ml de acetonitrilo e são misturados com 452 mg (1,00 mmole) de 41 -[(2-n-butil-5- e 6-carboxi-benzimidazol—1—il)metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo. Depois de 30 min. de agitação ã temperatura ambiente adicionam-se 146 mg (2,00 mmole) de n-butilamina e a mistura reactiva é agitada 4 h â tem peratura ambiente. A diciclohexilureia precipitada é removida por filtração e concentra-se o filtrado. O resíduo assim obtido é tomado em cloreto de metileno e é lavado uma vez com cada uma das soluções, bicarbonato de sódio a 5% e cloreto de sódio. Depois de nova concentração obtêm-se o produto final por cromatografia através de uma coluna de sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/etanol = 25:1).
Rendimento 25 mg (19% do valor teórico)
Ponto de fusão: 245-247°C
C30H33N?O (507,63)
Calculado: C 71,00 H 6,50 N 19,30
Obtido: 70,77 6,66 19,36
Exemplo 128
41 -[(2-n-butil-5- e 6-aminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 127 a partir de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-carboxi-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(ΙΗ-tetrazol -5-il)-bifenilo.
Rendimento: 17% do valor teórico
Ponto de fusão: 225-227°C C26H25N7° (451.62)
Calculado: C 69,98 H 5,54 N 21,62
Obtido: 69,85 5,30 21,48
Exemplo 129
4'-((2-n-butil-5- e 6-hidroximetil-benzimidazol-l-il)-metil]-2 - (lH-tetrazol-5-il) -bifenilo
452 mg (1,00 mmole) de 4'-[(2-n-butil-5- e 6157
-carboxi-benzimidazol-l-il)-metil]-2-/lH-tetrazol-5-il)-bifenilo são dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano e misturados com 67,0 mg (1,75 mmole) de aluminohidreto de lítio. A suspensão é agitada continuamente 4 h a 40°C e em seguida é decompos pa com 20 ml de ãgua/etanol (1:1). Depois da filtração através de kieselgur concentra-se e cromatografa-se através de sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/etanol = 9:1 com adição de 1% de amónia).
Rendimento: 90 mg (21% do valor teórico)
Ponto de fusão: 173-175°C
C26 H26N6O (438,54)
Calculado: C 71,50 H 5,96 N 19,20
Obtido: 71,32 6,06 19,02
Analogamente foi obtido também o seguinte com posto:
41 -[(2-n-butil-5- e 6-(n-butilaminometil)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo Ponto de fusão: 146-149°C
Exemplo 130
4'-[(2-n-butil-5- e 6-carboxi-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
2,1 g (3,0 mmole) de 4'-[(2-n-butil-5- e 6-metoxicarbonil-benzimidazol-l-il)-metol]-2-(1-trifenil-metil-tetrazol-5-il)-bifenilo são dissolvidos em 100 ml de etanol mediante aquecimento, são misturados a 40°C com 25 ml de soda cáustica IN e agitam-se 60 H à temperatura ambiente. Concentra -se a mistura reactiva, dissolve-se o resíduo obtido em água gelada e com ácido acético 2N ajusta-se a um valor de pH 4-5.
O produto bruto que precipita é removido por filtração, é lavado com água até ã neutralidade e é purificado através de uma coluna de sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/etanol =9:1 com adição de 1% de ácido acético).
Rendimento: 0,65 g )48% do valor teórico)
158
Ponto de fusão: 188-190°C C26H24N6°2 (452,60)
Calculado: Obtido:
C 68,80 H 68,63
5,53
5,34
18,52
18,65
Exemplo 131
Ácido 4'-[(2-n-butil-7-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-7-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 68% do valor teórico
Ponto de fusão: 190-192°C C26H23N3°2 Calculado: Obtido:
(409,49)
C 76,26 75,99
5,66
5,46
10,26
10,25
Exemplo 132
Ácido 4'-[(2-n-butil-5,7-difluor-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5,7-diflúor-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 49% do valor teórico.
Ponto de fusão: superior a 155°C (amorfo) C25H22F2N2°2 (420,40)
Calculado: C 71,41 H 5,27 N 6,66
Obtido: 71,38 5,09 6,39
Exemplo 133
159
Acido 4'-[(2-n-butil-5-acetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-acetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e de ácido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 59,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 182-184°C C27H26N2°3 Calculado: Obtido:
(426,50)
C 76,03 75,89
6,14
6,35
6,57
6,33
Exemplo 134
Acido 4'-[(2-ciclohexilmetil-5,6-dihidroxi-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenilo-2-carboxílico
A uma suspensão de 242 mg (0,5 mmol) de ácido 4'-[(2-ciclohexilmetil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico em 25 ml de diclorometano adicionam-se gota a gota a -5°C 0,29 ml (3 mmol) de tribrometo de boro. Depois de terminada esta adição elimina-se o banho de arrefecimento e agita-se durante 5 horas ã temperatura ambiente. Por arrefecimento por meio de gelo adicionam-se depois 20 ml de me tanol, em seguida a mistura reactiva e evaporada até ã secura e o resíduo é posto em suspensão em 10 ml de ãgua mediante agi tação. O produto bruto que precipita é removido por filtração, é lavado com mais 10 ml de água, é seco e é cromatografado atra vés de uma coluna de sílica-gel (eluente: diclorometano/etanol= = 9:1) .
Rendimento: 51 mg (22% do valor teórico)
Ponto de fusão: amorfo.
C28H28N2°4 (456,50)
Calculado: C 73,66 H 6,18 N 6,14
Obtido: 73,79 6,31 6,22
Analogamente são ainda obtidos os seguintes
160
compostos :
Acido 4'-[(2-n-butil-5-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Ponto de fusão: 306-307°C
Acido 4'-[(2-n-butil-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Ponto de fusão 292-293°C
Acido 4'-[(2-n-butil-7-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Ponto de fusão 295-297°C
Exemplo 135
Acido 4'-[(2-(3-metilbutil)-5-metoxi-6-hidroxi-benzimidazol-l-il-metil]-bifenil-2-carboxílico e
Acido 4'-[(2-(3-metilbutil)-5-hidroxi-6-metoxi-benzimidazol-l-il-metil]-bifenil-2-carboxílico
A uma suspensão de 600 mg (1,3 mmole) de ãcido 4'-[(2-(3-metilbutil)-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico em 50 ml de diclorometano anidro adicionam-se 3 g de tricloreto de alumínio e a mistura é aquecida ao refluxo durante 15 min. Seguidamente o dissolvente é eliminado por destilação, o resíduo é filtrado, é lavado com 30 ml de água e seco. Depois da cromatografia por sílica-gel (eluente: diclorometano/etanol = 9:1) obtêm-se 360 mg (62% do rendimento teórico) de uma mistura dos isómeros do produto.
Para a separação dos isómeros, 230 mg desta mistura são novamente cromatografados atravésde sílica-gel (elu ente: diclorometano/etanol = 11:1). Obtêm-se deste modo 80 mg de ãcido 4’-[(2-(3-metilbutil)-5-metoxi-6-hidroxi-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico (ponto de fusão: 189-192°C) (444,50) C27H28N2°4 Calculado: Obtido:
72,95
72,84
6,35 6,32
- 161 6,30
6,19
Exemplo 136
4'-[(2-n-butil-7-n-propilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo
2,0 g (4,7 mmole) de 41 -[(7-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo são dissolvidos em 50 ml de etanol e misturados com 0,53 ml (7,5 mmol) de propionaldeído, assim como com 0,5 g de paládio sobre carvão a 10%, e procede-se ã hidrogenação durante 2 horas ã temperatura ambiente e a 5 bar de pressão de hidrogénio. 0 catalisador é em seguida isolado por filtração e o dissolvente é eliminado por meio de vãcuo. O resíduo oleoso é purificado atra vés de uma coluna de alumina (neutra, actividade II-III) eluin do-se com ciclohexano/cloreto de metileno = 3:1 e 1:1. As frac ções correspondentes são reunidas e evaporadas em evaporador ro tativo. Rendimento: 2,0 g (90,9% do valor teórico)
Oleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol= = 19:1) .
Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos:
41 -[(2-n-butil-5-n-pentilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Valor Rf.: 0,45 (alumina, cloreto de metileno)
41 -[(2-n-butil-6-n-pentilamino-benzimidazol-l-il-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-bitilo
Oleo, valor Rf.: 0,40 (sílica-gel: metil-etil-cetina/xileno = = 1:1)
4'-[(2-n-butil-6-n-butilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Oleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: metil-etil-cetona/xileno = = 1:1)
4'-[(2-n-butil-6-(2-ciclohexil-etilamino-benzimidazol-l-il)-me til]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
162
õleo, valor Rf.: 0,40 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de pe tróleo = 60:40)
4'-[(2-n-butil-6-(cis- e trans-decahidro-nafto-2-il-amino)-ben zimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,65 (placa de alumina: éter de petróleo/acetato de etilo = 9=1)
Exemplo 137
Ácido 4’-[(2-n-butil-7-n-propilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifeni1-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir de 4'-[(2-n-butil-7-n-propilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bi fenil-2-carboxilato de etilo e soda cáustica 2N/etanol. Rendimento: 85,7% do valor teórico
Ponto de fusão: 262-263°C C28H31N3°2 (441,57)
Calculado: C 76,16 H 7,08 N 9,52
Obtido: 76,35 7,26 9,60
Exemplo 138
Ácido 4’-[(2-n-butil-5- e 6-nitro-benzimidazol-l-il)-metil]-bi fenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-((2-n-butil-5- e 6-nitro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 54,4% do valor teórico
Ponto de fusão: 223-224°C ^25*23^3θ4 Calculado: Obtido:
(429,48)
C 69,92 69,81
5,60
5,47
9,78
9,72
Exemplo 139
163 ~ r- Ácido 4’[(2-n-butil-7-n-butilsulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir de 4’-[(2-n-butil-7-n-butilsulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de etilo e soda cáustica em etanol. Rendimento: 94,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 225-226°C C29H33N3°4S (519,66)
Calculado: C 67,03 H 6,40 N 8,09 S 6,17
Obtido: 66,92 6,63 8,09 5,91
Exemplo 140
Hemi-trifluoracetato de ãcido 4'-[(2-n-butil-5-n-pentilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-n-pentilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 92,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 155-157°C
C30H35N3°4 X 1/2 cf3cooh (526,64)
Calculado: C 70,70 H 6,79 N 7,98
Obtido: 70,84 6,94 8,05
Exemplo 141
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-amino-bifenilo
2g (3,2 mmol) de 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-ftalilmino-bifenilo são dissolvidos em 20 ml de metanol e 10 ml de dimetilformamida e depois da adição de 20 ml de solução a 40% de metil amina são agitados durante 2 horas ã temperatura ambiente. Eva164
pora-se até ã secura em vácuo. 0 resíduo que fica é posto em suspensão em éter e o produto insolúvel, N-metil-ftalimida, é removido por filtração. 0 filtrado é evaporado até ã secura em vácuo e é purificado por cromatografia através de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm, eluente: cloreto de metileno com 0,5-2% de etanol). 0 produto obtido é posto em suspensão em éter, é filtrado, lavado com éter e seco em vácuo.
Rendimento: 1,37 g (85,6% do valor teórico)
Ponto de fusão: 209-211°C
C31H3?N5O (495,68)
Calculado: C 75,12 H 7,52 N 14,13
Obtido: 75,33 7,57 14,01
Analogamente foi obtido também o seguinte com posto:
4’-[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-amino-bifenilo
Ponto de fusão: 249-250°C
Exemplo 142
4’-[(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-aminometil-bifenilo
3,3 g (7,1 mmol) de 4'-[(7-benziloxi-2-n-butil -4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-ciano-bifenilo são dissolvidos em 100 ml de metanol e são hidrogenados na presença de 0,5 g de paládio (10% sobre carvão) com 5 bar de pressão de hidrogénio, à temperatura ambiente. Depois de 3 horas o catalisador é recuperado por filtração. 0 filtrado é misturado com 20 ml de amónia a 20% em metanol e é hidrogenado de novo na presen ça de 0,5 g de Raney-níquel com 5 bar de pressão de hidrogénio, a 70°C. Passadas 4 horas o catalisador é removido por filtração e o filtrado é evaporado ã secura em vácuo. O produto bruto cris talino é posto em suspensão em éter, filtra-se, lava-se cometer e seca-se em vácuo.
Rendimento: 2,6 g (92,8% do valor teórico)
165
Ponto de fusão: 207-212°C C26H29N3° <399'53)
Calculado: C 78,16 H 7,32 N 10,52
Obtido: 77,97 7,34 10,51
Exemplo 143
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-trifluoracetamido-bifenilo
0,35 g (0,7 mmol) de 4’-[ (2-n-butil-6-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-2-amino-bifenilo,dissolvidos em 15 ml de cloreto de metileno e 0,85 ml (6,1 mmol) de trietilamina, são arrefecidos até -60°C e, mediante agitação, são misturados gota a gota com 0,85 ml de ani drido de ácido trifluoracético em 2 ml de cloreto de metileno. Deixa-se a temperatura subir até à temperatura ambiente durante uma noite e depois evapora-se até à secura. O resíduo é purificado cromatograficamente através de silica-gel (eluente: cloreto de metileno com 0,5-2% de etanol). O eluido depois de reunido é evaporado, recristaliza-se em éter/benzina 60-80°C e seca-se em vácuo.
Rendimento: 0,21 g (50% do valor teórico)
Ponto de fusão: 231-233°C C33H36F3N5°2 (591'68>
Calculado: C 66,99 H 6,13 N 11,83
Obtido: 66,83 5,96 11,71
Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos:
41-[(7-benziloxi-2-n-butil-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-trifluoracetamino-bifenilo.
Ponto de fusão: 147-149°C
4'-[(2-n-buti1-7-hidroxi-4-meti1-benzimidazol-1-il)-metil]-2-trifluoracetaminometil-bifenilo Ponto de fusão: 247-249°C
166
4'-[(7-benziloxi-3-n-butil-4-meti1-benzimidazol-1-il)-metil]-2-trifluormetanossulfonamino-bifenilo óleo, valor Rf.: 0,65 (sílica-gel: éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1)
4'-[(2-n-butil-7-trifluormetanossulfoniloxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-trifluormetanossulfonaminometil-bifenilo. Ponto de fusão: 137-139°C
Exemplo 144
Acido 4'-[(2-n-butil-4-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-4-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 -carboxilato de t-butilo e de ácido trifluoracético.
Rendimento: 76,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 179-181°C C26H26N2°3 <414'51’
Calculado: C 75,34 H 6,32 N 6,76
Obtido: 75,07 6,35 6,71
Exemplo 145
Acido 41 -[(2-n-butil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 -carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 80% do valor teórico
Ponto de fusão: 260-261°C ^26^26^2θ3 Calculado; Obtido:
(414,51)
C 75,34 75,09
6,32
6,37
6,76
6,79
167
Exemplo 146
Acido 4'—[(5-aminoacetamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(5-amino-acetamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 40% do valor teórico.
Ponto de fusão: 230-232°C C27H28N4°3 (456'54)
Calculado: C 71,03 H 6,18 N 12,27
Obtido: 70,83 6,36 11,98
Exemplo 147
Hemi-trifluoracetato do ácido 4'-[(2-n-butil-5-n-pentilaminobenzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-n-pentilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 92,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 155-157 C c3qh35n3o2 x 1/2 cf3cooh (decomposição) (526,64)
Calculado: Obtido:
C 70,70 71,04
6,79
7,14
7,98
8,05
Exemplo 148
Hemi-trifluoracetato do ãcido 4'-[(2-n-butil-6-metilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[{2-n-buti1-6-metil-amino-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético. Rendimento: 77,3% do valor teórico.
168
Ponto de fusão: 197-199°C
C26H27N3°2 X cf3cooh (470,53)
Calculado: C 68,92 H 5,89 N 8,93
Obtido: 68,82 5,80 8,62
Exemplo 149
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-butanoil-metilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(N-butanoil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 70,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 165-167°C C30H33N3°3 (483,62)
Calculado: C 74,51 H 6,87 N 8,68
Obtido: 74,51 6,89 8,56
Exemplo 150
Trifluoracetato do ácido 4'-[(6-aminocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analobamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(6-aminocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 93,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 134-136°C C26H26N4°3 X CF3C00H (556,54)
Calculado: C 60,43 H 4,89 N 10,07
Obtido: 60,22 4,87 9,80
Exemplo 151
Trifluoracetato do ácido 41 -[(2-n-butil-6-(n-hexilaminocarbo169
nilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(n-hexilaminocarbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético .
Rendimento: 93,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 138-140°C
C32H3gN4O3 x CF3COOH (640,70)
Calculado: C 63,74 H 6,14 N 8,74
Obtido: 63,66 6,19 8,51
Exemplo 152
Ácido 4'-[(2-n-butil-4-hidroxi-benzimidazol~l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-4-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 72,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 292-293°C C25H24N2°3 (400,48)
Calculado: C 74,98 H 6,04 N 7,00
Obtido: 74,85 6,13 6,91
Exemplo 153
Trifluoracetato do ãcido 4'-[(2-n-butil-5-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento:81,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 176-177°C (amorfo)
170
C32H36N4°3 Χ CF3C00H (638,69)
Calculado: C 63,94 Η 5,84 N 877
Obtido: 64,04 6,00 9,05
Exemplo 154
Acido 4'[(2-n-butil-7-isopropilaminometil-benzimidazol-l-il)-meril]-bifenil-2-carboxílico hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-7-isopropilaminometil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético Rendimento: 53% do valor teórico
Ponto de fusão: 156-158°C C29H33N3°2 X H2° (473'61)
Calculado: C 73,54 H 7,45 N 8,87
Obtido: 73,69 7,37 8,91
Exemplo 155
Ácido 4’-[(6-amino-tiocarbonilamino-2-n-butil-beneimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico hemi-hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(6-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-beneimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético .
Rendimento: 80,4% do valor teórico.
Ponto de fusão: 147-149°C C26H26N4°2S X 1/2 H2° (467,58) Calculado: C 66,80 H 5,81 Obtido: 66,92 5,91
N 6,85 6,66
Exemplo 156
Ácido 41 -[(2-n-butil-6-ciclohexilaminotiocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxílico
171
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4* — [(2-n-butil-6-ciclohexilaminotiocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido tri fluoracético.
Rendimento: 88,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 223-225% (decomposição) c32H36N4°2S (540'72>
Calculado: C 71,08 H 6,71 N 10,36 S 5,93
Obtido: 70,95 6,77 10,53 6,23
Exemplo 157
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-hidroxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 carboxilato de t-butilo Rendimanto: 76,5% do valor Ponto de fusão: 264-266°C C25H24N2°3 (4θ0'48)
Calculado: C 74,98 H
Obtido: 75,06 e ácido teórico
6,04
5,95 trifluoracético.
N 7,00 6,98
Exemplo 158
Ácido 4'- [ (2-n-butil-7-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-buti-7-(2-metoxi-etoxi)-4-metil-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 63,6% do valor teórico.
Ponto de fusão 205-207°C (472,58)
C 73,71 H 6,82 N 5,93
73,48 6,64 6,15
- 172 C29H33N2°4 Calculado: Obtido:
'τίηπ) >:ut,
Exemplo 159
Acido 4'-[(2-n-butil-6-trifluoracetilamino-benzimidazol-l-il-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-trifluoracetilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 69,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 84,86°C C27H24N3°3F3 (495,50)
Calculado: C 65,45 H 4,88 N 8,48
Obtido: 65,20 5,06 8,64
Exemplo 16o
Acido 4’-[(2-n-butil-4-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-4-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido triflu oracético.
Rendimento: 94,4% do valor teórico.
Ponto de fusão: 242-244°C (decomposição) (524,66)
C__H_cN.O^ 32 36 4 3
Calculado: Obtido:
73,26
72,42
6.92
6.93
10,68
10,77
Exemplo 161
Trifluoracetato do ácido 41 -[(6-alilaminoçarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxί1ico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(6-alilamino-carbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 96% do valor teórico.
- 173 -
Ponto de fusão: 90-92°C
C29H3QN4O3 x CF3COOH (596,61)
Calculado: C 62,41 H 5,24 N 9,39
Obtido: 62,20 5,17 9,13
Exemplo 162
Acido 41 -[(6-benzilaminocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l -il) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41-[(6-benzilaminocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-a-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 79,4% do valor teórico.
Ponto de fusão: 244-145°C C33H32N4°3 (532'64>
Calculado: C 74,41 H 6,06 N 10,52
Obtido: 74,32 6,09 10,31
Exemplo 163
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzi midazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 54% do valor teórico.
Ponto de fusão: 149-152°C C32H38N4°3 (526,68)
Calculado: C 72,98 H 7,27 N 10,64
Obtido: 72,95 7,27 10,73
Exemplo 164
174
Cloridrato do ácido 41 -[(5-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(5-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 66,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 150-152°C
C26H27N4O2SC1 (495,04)
Calculado: C 63,08 H 5,49 N 11,31 S 6,46
Obtido: 62,83 5,76 11,15 6,22
Exemplo 165
Acido 41 -[(2-n-butil-5-formilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’—[(2-n-butil-5-formilamino-benzimidazol-l-il)-metil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético. Rendimento: 64,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 229-230°C C26H25N3°3 <427'51)
Calculado: C 73,05 H 5,89 N 9,83
Obtido: 73,31 6,11 9,58
Exemplo 166
Acido 41 -[(2-n-butil-5-(N-propanoil-metilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-5-(N-propanoil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 77,8% do valor teórico
- 175 -
Ponto de fusão: 178-180°C C29H31N3°3 (469,59)
Calculado: Obtido:
C 74,18 73,93
6,65 N 8,95 6,70 9,07
Exemplo 167
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-metilamino)-benzi midazol-l-il)-metil]-bifenil-2-c arboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-((2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato fe t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 85,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 163-165°C C28H30N4°3 (470,58)
Calculado: C 71,46 H 6,42 N 11,91
Obtido: 71,33 6,64 11,74
Exemplo 168
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e áci do trifluoracético.
Rendimento: 90% do valor teórico.
Ponto de fusão: 145-147°C C31H36N4°3 (512,65)
Calculado: C 72,64 H 7,08 N 10,93
Obtido: 72,90 7,16 10,69
Exemplo 169
176
Acido 4'-[(2-n-butil-5-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxxlico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-5-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento 75% do valor teórico.
Ponto de fusão: 240-242°C C32H38N4°3 (526,69)
Calculado: C 72,97 H 7,27 N 10,64
Obtido: 72,78 7,23 10,66
Exemplo 170
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-propanoil-metilamino)-benzimidazol-1-il) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(N-propanoil-metilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 53,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 152-154°C (469,59) C29H31N3°3 Calculado: Obtido:
74,16
73,96
6,65
6,53
8,95
8,97
Exemplo 171
Acido 41 -[(6-acetamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4' — [(6-acetamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
177
Rendimento: 87% do valor teórico
Ponto de fusão: 252-254°C
C2?H27N3O3 (441,53)
Calculado: C 73,45 H 6,16
Obtido: 73,28 5,95
N 9,52 9,39
Exemplo 172
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-propionilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-propionil-amino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifiluoracético. Rendimento: 90% do valor teórico.
Ponto de fusão: 269-271°C C28H29N3°3 <455'56)
Calculado: C 73,82 H 6,42 N 9,22
Obtido: 73,99 6,42 9,18
Exemplo 173
Ãcido 4'-[(6-n-butanoilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'[(6-n-butanoilamono-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 79,1% do valor teórico.
Ponto de fusão: 253-255°C C29H31N3°3 <469'58>
Calculado: C 74,18 H 6,66 N 8,96
Obtido: 73,99 6,65 8,87
Exemplo 174
178
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(n-butilaminocarbonilamino)-benzimidazol -1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'—[(2-n-butil-6-(n-butilaminocarbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 69,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 239-242°C C30H34N4°3 Calculado: Obtido:
(498,62)
C 72,27 71,92
6,87
6,86
11,24
10,93
Exemplo 175
Acido 4' — [(2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-catbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-ben zimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãci do trifluoracético.
Rendimento: 80% do valor teórico.
Ponto de fusão: 215-217°C
C--H_ ON.0o 33 38 4 3
Calculado: Obtido:
(538,69)
C 73,58 73,52
7,11
7,19
10,40
10,54
Exemplo 176
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãci do trifluoracético.
179
Rendimento: 66% do valor teórico
Ponto de fusão: 224-226°C C29H32N4°3 <484'6°)
Calculado: C 71,88 H 6,66 N 11,56
Obtido: 71,61 6,92 11,27
Exemplo 177
Acido 41 -[(2-n-butil-6-n-pentanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-n-pentanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 74,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 253-255°C C30H33N3°3 (483,61)
Calculado: C 74,57 H 6,88 N 8,70
Obtido: 74,23 7,08 8,63
Exemplo 178
Trifluoracetato do ácido 4' -[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocar-
bonil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbonil)-amino)benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 83,1% do valor teórico.
Ponto de fusão: 198-200°C C28H30N4°3 X CF3C00h (584,60)
Calculado: C 61,63 H 5,34 N 9,58
Obtido: 61,62 5,50 9,68
Exemplo 179
Trifluoracetato do ácido 41 -[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocar180
bonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4' - [(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzi midazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 70% do valor teórico.
Ponto de fusão: 152-154°C
C31H3gN4O3 x CF3COOH (626,68)
Calculado: C 63,25 H 5,95 N 8,94
Obtido: 63,18 6,07 9,03
Exemplo 180
Acido 41 -[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzilamino-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino)benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 46,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 134-137°C C37H46N4°3 (594'80)
Calculado: C 74,72 H 7,79 N 9,42
Obtido: 74,52 7,85 9,34
Exemplo 181
41 -[(2-n-butil-6-(N-acetil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4,5 g (9 mmole) de 4’-[(2-n-butil-6-acetilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo são dissolvidos em 50 ml de dimetilformamida e misturados com 0,48 g (9 mmole + 10%) de uma suspensão de hidreto de sódio em
181
óleo (50%). A mistura reactiva é agitada 30 min. a 80°C, e depois arrefecida até à temperatura ambiente e é misturada com 1,5 g de iodeto de metilo (9 mmole + 20%) . Depois de terminada a reacção evapora-se em vãcuo, toma-se o resíduo em acetato de etilo e lava-se cim ãgua. A fase orgânida é seca com sulfato de sódio e é evaporada em vãcuo, obtendo-se deste modo um resíduo oleoso. Depois da purificação através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,02-0,5 mm, eluente: cloreto de metileno/ etanol = 49:1) obtêm-se um óleo amarelado.
Rendimento: 3,7 (80,4 do valor teórico).
õleo, valor Rf.: 0,75 (sólica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1) .
C32H37N3°3 (511,66)
Calculado: Obtido:
C 75,12 74,99
H 7,29 7,32
N 8,21 8,22
Analogamente foram ainda preparados os seguintes compostos:
4'-[(2-n-butil-5-(N-propionil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,80 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amónia = 90:10:1)
4'-[(2-n-butil-6-(N-propionil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,65 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1)
Exemplo 182
Acido 41 -[(2-n-butil-6-(tetrahidropirano-2-il)-aminocarbonil amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxí1i co
Preparado analogamente ao exemplo 7 a partir de 4'-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e isocianato de tetrahidropirado-2-ilo.
Rendimento: 35,7% do valor teórico.
182
Ponto de fusão: 172-174°C C31H34N4°4 (562,64)
Calculado: Obtido:
C 70,70 H 70,59
6,51
6,77
10,64
10,88
Exemplo 183
Hemi-trifluoracetato do ácido 4'-[(2-n-butil-6-fenilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-fenil-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 29,2% do valor teórico.
Ponto de fusão.: 273-275°C c33h3]n3o3 x 0,5 cf3cooh (decomposição) (574,64)
Calculado: C Obtido: 71.07 H 71,01 5,53 N 5,60 7,31 7,11
Exemplo 184
Ãcido 4’—[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-ciclohexilaminc)-benzimidazol-l-il·) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 97,1% do valor teórico.
Ponto de fusão: 196-197°C C38H48N4°3 (608,82)
Calculado: C 74,97 H 7,95 N 9,20
Obtido: 74,75 7,92 9,19
Exemplo 185
Ãcido 41 -[(2-n-butil-6-ciclohexilcarbonilamino-benzimidazol-l183
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexil-carbonilamino-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracêtilo.
Rendimento: 68,4% do valor teórico.
Ponto de fusão: 298-300°C (decomposição) (509,65) C32H35N3°4 Calculado: Obtido:
75,41
75,38
6,92
6,78
8,24
8,11
Exemplo 186
Ácido 41 -[(-benziloxicarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(6-benziloxicarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 64,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 238-240°C (decomposição)
Exemplo 187
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(2-ciclohexil-etilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(2-ciclohexil-etilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 66,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 217-219°C C33H34N3°2 Calculado:
Obtido:
(509,69)
C 77,77
77,57
H 7,71 7,56
N 8,24 8,23
184
WiHai&Z
Exemplo 188
Acido 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilmetilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético .
Rendimento: 80,4% do valor teórico.
Ponto de fusão: 239-241°C C33H37N3°3 <523'67)
Calculado: C 75,69 H 7,12 N 8,02
Exemplo 189
Acido 4' - [(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 89,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 305-308°C (decomposição) C32H35N3°3 (5θ9'65)
Calculado: C 75,42 H 6,92 N 8,24
Obtido: 75,31 7,03 8,11
Exemplo 190
Acido 4'-[{2-n-butil-6-(N-metil-n-butilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-metil-n-butilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido tri fluoracético.
185
Rendimento: 94,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 176-178°C C31B35N3°3 («7,64)
Calculado: C 74,82 H 7,09 N 8,44
Obtido: 74,98 7,21 8,50
Exemplo 191
Acido 41 -[(2-n-butil-6-etoxicarboxil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-etoxicarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 59,7% do valor teórico.
Ponto de fusão 219-220°C C28H28N2°4 (456/54)
Calculado: C 73,66 H 6,18 N 6.14
Obtido: 73,49 6,13 5,94
Exemplo 192
Acido 4’-[(2-n-butil-5-n-butilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-5-n-butilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 48,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 209-210°C C30H31N3°3 (483,61)
Calculado:
Obtido:
C 74,51 74,54
H 6,88 6,79
N 8,69 8,79
Exemplo 193
Sesquitrifluoracetato do ácido 4'-[(2-n-butil-6-(3-ciclohexil- 186 -
~·*Μ;
piperidino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3-ciclohexil-piperidi)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético .
Rendimento: 85,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 155-157°C
C3gH43N3O2 x 1,5 CF3COOH (720,80)
Calculado: C 64,99 H 6,22 N 5,83
Obtido: 64,88 6,41 5,95
Exemplo 194
Dicloridrato do ácido 41 -[(2-n-butil-6-(cis- e trans-decahidro-nafto-2-il-amino) -benzimidazol-l-il) -metil]-bif enil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis- e trans-decahidronafto-2-il-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e acudi trifluoracético.
Rendimento: 24,0% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 132°C
C35H41N3O2 x 2 HCI (608,65)
Calculado: C 69,07 H 7,12 N 6,90
Obtido: 68,98 7,23 6,97
Exemplo 195
Sesquitrifluoracetato do ácido 4'-[(-2-n-butil-6-ciclohexilamino-benzimidazol-l-il)-meti1-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-ciclohexilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 99,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 64-66°C (amorfo)
- 187 -
C31H35N3°2 x 1,5 CF3C00h (652,68)
Calculado: C 62,57 H 5,64 N 6,44
Obtido: 62,68 5,81 6,25
Exemplo 196
Semitrifluoracetato do ácido 4’-[(2-n-butil-6-(2-isopropil-5-metil-ciclohexiloxicarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(2-isopropil-5-metil-ciclohexiloxicarbonil amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 94,1% do valor teórico.
Ponto de fusão: 149-151°C
C3gH43N3O4 x 0,5 CF3COOH (638,77)
Calculado: C 69,57 H 6,86 N 6,58
Obtido: 69,39 6,91 6,56
Exemplo 197
Acido 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Exemplo 198 ' - [ (2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-benzenossulfonil)-amida
960 mg (2,5 mmole) de ácido 4'-[(2-n-butilbenzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxílico são dissomvidos em 25 ml de cloreto de metileno, são misturados com 2 ml de cio
188
reto de tionilo e são aquecidos ao refluxo durante 1 hora. Em seguida elimina-se o dissolvente por destilação e evapora-se por 2 vezes depois da adição de cloreto de metileno. 0 resíduo é misturado com 390 mg (2,5 mmole) de benzenossulfonamida e é aquecido durante 1 hora a 140°C. Depois do arrefecimento o óleo obtido é tomado em acetato de etilo/solução de cloreto de sódio e é extraído 3 vezes com acetato de etilo. As fases acéticas, depois de reunidas, são secas com sulfato de sódio, são concentradas e o produto assim obtido é purificado através de uma co luna de sílica-gel com cloreto demetileno/etanol como eluente. Rendimento: 0,15 g (11% do valor teórico)
Ponto de fusão: 131-132°C C31H29N3°3S (523,65)
Calculado: C 71,11 H 5,58 N 8,02
Obtido: 70,96 5,49 8,21
Analogamente foram preparados ainda os seguin tes compostos:
4’-[(2-n-butil-6-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4’-[(2-metoximetil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
41 -[(2-n-pentil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-4-metil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil-amida * — [(2-n-propil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-5-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-metassulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil-amida
189
4'-[(2-n-butil-5-butilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida 1 - [ (2-n-butil-6-fenilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4’—[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2 -carboxil- (N-metanossulfonil-amida
41 -[(2-n-butil-6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-5-metanossulgonamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metassulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-6-etoxicarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-isopropilssulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-4-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-dimetilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
41 - [ (2-n-butil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butino-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil- (N-metassulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5- e 6-trifluormetil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5- e 6-n-butilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
190
4’-[(2-n-butil-5-dimetilaminossulfonil-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil- (N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-7-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-(N-metil-n-butilaminocarbonil)-benzimidazol-1-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino)-ben zimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'- [ (2-n-butanoilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-propionilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
41 - [ (2-n-butil-5-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]bifenil-e-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[ (2-n-butil-5-(N-propanoil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4' — [(2-n-butil-5-formilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(6-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-2-(N-metanossulfonil)-amida
191
41 -[(2-n-butil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilmetilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-metanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-metoxi-benzimidazol-l-il)metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossuldonil)-amida
4’-[(2-metoximetil-benzimidazol-l-il)metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-pentil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-4-metil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
41 -[(2-n-propil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-5-acetamino-benzimidazol-1-il).metil]bifeni1-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-5-butilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-fenilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'- [ (2-n-butil-5-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
192
4'-[(2-n-butil-5-metanossulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-etoxicarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-isopropilsulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4’—[(2-n-butil-4-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-dimetilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
41 -[(2-(l-butino-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida ’ -[(2-n-butil-5- e 6-trifluormetil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'- [ (2-n-butil-5- e 6-n-butilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5-dimetilaminossulfonil-benzimidazol-l-il) -metil] bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-7-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida ' - [ (2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-(N-metil-n-butilaminocarbonil)-benzimidazol-1-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
193
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanos sulfonil)-amida 1 - [ (6-n-butanoilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida ' - [ (2-n-butil-6-propionilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-5-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-2-N-trifluormetilssulfonil)-amida
4’—[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil) -amida
41 -[(2-n-butil-5-(N-propanoil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-5-formilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trimetanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil) -amida
4’-[(6-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)metil] bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-6-ciclohexilmetilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-trifluormetanossulfonil)amida
4'-[(2-n-butil-6-metoxi-benzimidazol-1-il)-metil]bifeni1-2-carboxi- (N-benzolsulfonil)-amida
4’-[(2-metoximetil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
194
4'- [ (2-n-pentil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-4-metil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-propil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'- [(2-n-butil-5-acetamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-5-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5-butilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
41-[(2-n-butil-6-fenilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'- [ (2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5-butanoilamino-benzimidazol-l-il)metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4’-W(2-n-butil-6-cloro-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-5-metanossulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-etoxicarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-6-isopropilsulfonamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-4-butanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
195
’ - [(2-n-butil-6-dimetilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenilo-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4’—[(2-n-butil-5,6-dimetoxi-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butilo-4-il)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carbo· xil-(N-benzolsulfonil)-amida * -[(2-n-butil-5- e 6-trifluormetil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzosulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-5- e 6-n-butilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amina
4'-[(2-n-butil-5-dimetilaminossulfonil-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil- (N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-7-ciano-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4’-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-((2-n-butil-6-(N-metil-n-butilaminocarbonil)-benzimidazol-1-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilcarbonilamino-benzimidazol-l-il) -metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil) -amida
4'-[(2-n-butanoilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-propionilamino-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-5-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
196
4’ — [ (2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metilJ bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'- [ (2-n-butil-5-(N-propanoil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-buti1-5-formilamino-benzimidazol-l-il)-dimetil]bifenil-2-carboxil-(n-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(6-aminotiocarbonilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
4'-[(2-n-butil-7-metoxi-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
41 -[(2-n-butil-6-ciclohexilmetilaminocarbonil-benzimidazol-l-il)-metil]bifenil-2-carboxil-(N-benzolsulfonil)-amida
Exemplo 199
Acido 4'-[(2-n-butil-6-formilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bi fenil-2-carboxílico x 0,75 ácido trifluoracético
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-formilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético. Rendimento: 84,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 110-112°C C-, _H.,_N-.O'33 37 3 3 Calculado: Obtido:
x 0,75 CF3COOH
C 64,38 H 64,70 (513,02)
5,06 N 5,25
8,19
7,91
Exemplo 200
Semi-trifluoracetato do ácido 4’-[(2-n-butil-6-(n-ciclohexilaminocarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
197
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 91,9% do valor teórico
Ponto de fusão: 130-132°C (amorfo) C38H46N4°3 X 0,5 cf3cooh (663,82)
Calculado: C 70,57 H 7,06 N 8,44
Obtido: 70,48 7,13 8,60
Exemplo 201
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 85,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 227-228°C C36H44N4°3 (580,77)
Calculado: Obtido:
C 74,45 H 74,32
7,64 N 7,70
9,65
9,50
Exemplo 202
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenilo-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’—[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido triflioracético.
Rendimento: 88,3% do valor teórico.
Ponto de fusão: 204-206°C C33H38N4°3 (538,69)
198 íS3Ss3S2Sy.~3'-'~...
Calculado: C 73,58 H 7,11 N 10,40
Obtido: 73,65 6,99 10,49
Exemplo 203
Acido 4' - [(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-N(-etoxicarbonil-ciclohexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 89,0% do valor teórico. Ponto de fusão: 239-240°C C34H39N3O4 (553,70)
Calculado: Obtido:
C 73,75 73,76
H 7,10 N 7,25
7,59
7,68
Exemplo 204
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico x 0,7 ácido trifluoracético
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-ciclohexilacetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético. Rendimento 97,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 117-119°C
C33H3?N3O3 x 0,7 CF3COOH (603,49)
Calculado: C 68,46 H 6,30 N 6,96
Obtido: 68,80 6,60 6,73
Exemplo 205
Semi-triflioracetato do ácido 4’-[(2-n-butil-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir
199
de 41 -[(2-n-butil-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em clore to de metileno.
Rendimento: 85,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 181-183°C
C33H2?N3O4 X 0,5 CFgCOOH (586,61)
Calculado: C 69,62 H 4,73 N 7,16
Obtido: 69,70 4,81 7,31
Exemplo 206
4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifetil-2-carboxil-(N-metanossulfonilo)-amida
Preparado analogamente ao exemplo 198 a partir de 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e cloreto de tionilo/metanossulfonamida.
Rendimento: 32,4% do valor teórico
Ponto de fusão: 127-129°C
C26H27N3O3S (461,50)
Calculado: C 67,67 H 5,90 N 9,10 S 6,92
Obtido: 67,52 6,10 9,07 6,87
Exemplo 207
Semi-trifluoracetato semihidrato do ácido 4’-[(2-n-butil-6-((5-trifluoracetoxi-n-pentil)-aminocarbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
1,92 g (3,3 mmole) de 4'-[(2-n-butil-6-(tetra hidropirado-2-il)-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo sao dissolvidos em 100 ml de metanol e misturados com 1,9 g de Raney-níquel. A solução reactiva é depois hidrogenada durante 4 h a 120°C e a 100 bar de pressão de hidrogénio. Em seguida o catalisador é recuperado por filtração e o dissolvente é eliminado por destila . ção em vácuo. O resíduo oleoso é purificado cromatograficamen200
te através de uma coluna (sílica-gel; granulometria: 0,063-0,2 mm) eluindo-se com cloreto de metileno e proporções crescentes de 2 a 5% de etanol. Depois da evaporação em evaporador rotati vo das fracções correspondentes, dissolve-se o õleo obtido como resíduo numa mistura de 10 ml de cloreto de metileno e 10 ml de ãcido trifluoracético e deixa-se em repouso a solução, duran te 15 h, ã temperatura ambiente. Em seguida evapora-se o dissol vente em evaporador rotativo, o resíduo ê dissolvido em cerca de 50 ml de acetato de etilo e a fase orgânica é lavada 3 vezes com 50 ml de água. A solução orgânica é seca com cerca de 20 g de sulfato de magnésio, é filtrada e evaporada em evaporador rotativo. O produto assim obtido ê seco a 50°C em vácuo.
Rendimento: 1,5 g (66,0% do valor teórico)
Ponto de fusão: 80-82°C
Calculado: C 59,13 H 5,33 N 8,11
Obtido: 59,22 5,52 7,95
Exemplo 208
Ácido 4 1 -[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-benzilamino)-benzimidazol-1-il)metil]-bifeni1-2-carboxi1ico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-benzilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 86,4% do valor teórico Ponto de fusão: 218-220°C (561,68) C35H35N3°4
Calculado:
Obtido:
74,84
74,57
6,28
6,14
7,48
7,59
Exemplo 209
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir
201
de 4' - [(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-bu.tilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 83,3% do valor teórico,
Ponto de fusão: 247-249 C
C,.Ho„N.O, 34 34 4 3
Calculado: Obtido:
(546,67)
C 74,70 74,95
6,27
6,37
10,25
10,12
Exemplo 210
Acido 4’-[(2-n-butil-6-(n-hexiloxicarbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(n-hexiloxicarbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 89,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 243-244°C C32H37N3°4 Calculado: Obtido:
(527,66)
C 72,84 72,65
7,07
7,15
7,96
7,98
Exemplo 211
Acido 41 -[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-benzilamino)-benzimidazil-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-benzilamino)-benz imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 69,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 186-187°C C39H44N4°3 (θΐθ'θθ)
Calculado: C 75,94 H 7,19 N 9,08
202
Obtido:
C 75,85 H 7,24 N 9,14
Exemplo 212
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-(n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/clo reto de metileno.
Rendimento: 75% do valor teórico
Ponto de fusão 108-113°C C30H35N3°2
Calculado:
Obtido:
(469,62)
C 76,73 76,56
H 7,51 7,40
N 8,94 8,91
Exemplo 213
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(5,7-dioxo-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazol-6-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(5,7-dioxo-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazol-6-il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-buti lo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 95,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 229-230°C C30H28N4°4S (540,64)
Calculado: C 66,65 H 5,22 N 10,36 S 5,93
Obtido: 66,42 5,29 10,15 6,01
Exemplo 214
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-((5-hidroxi-n-pentil)-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxIlico monohidrato
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir
203 de 4’-[(2-n-butil-6-((5-hidroxi-n-pentil)-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo e so da cáustica 2N/etanol.
Rendimento: 50,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 158-160°C C31H36N4°4 x H2° (546,67)
Calculado: C 68,11 H 7,01 N 10,25
Obtido: 68,01 6,90 10,30
Exemplo 215
4'-[(2-n-butil-6-((5-hidroxi-n-pentil)-aminocarbonilamino)-benz imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo
7,5 g (13,5 mmol) de 4’-[(2-n-butil-6-(tetrahidropirano-2-il-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo são dissolvidos em 250 ml de etanol e misturados com 7,5 g de Raney-níquel. A solução é então hidrogenada durante 2 h a 120°C e a 100 bar de pressão de hidrogénio, numa autoclave. Em seguida filtra-se para recupera ção do catalisador e destila-se em vãcuo para eliminação do dissolvente. 0 produto oleoso que precipita é purificado croma tográficamente através de uma coluna (sílica-gel: granulometria: 0,063-0,2 mm) eluindo-se com acetato de etilo/éter de pe tróleo (9:1) assim como com acetato de etilo/etanol (99/1). As fracções correspondentes são concentradas em vácuo e são secas em estufa de secagem por vãcuo a 50°C.
Rendimento: 2,6 g (34,7% do valor teórico) õleo, valor Rf.: 0,50 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol=9:1)
Exemplo 216
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butanoil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butanoil)-n-butilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trif luor
204
acético.
Rendimento: 90,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 234-235°C C33H39N3°3 (525,69)
Calculado: Obtido:
C 75,40 75,55
H 7,48 N 7,49
7,99
8,02
Exemplo 217
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(4-metoxicarbonil-tiazolidino-3-il-carbonil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(4-metoxicarbonil-tiazolidino-3-il-carbonil)-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carbo xilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 92,6% do valor teórico.
Ponto de fusão: 86-88°C (amorfo) C35H40N4°5S (628,79)
Calculado: Obtido:
C 66,86 66,68
H 6,41 6,40
N 8,91 8,50
S 5,10 5,41
Exemplo 218
Ãcido 4' - [(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-butilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 96,8% do valor teórico.
Ponto de fusão: 106-108°C (amorfo) (580,77)
CoA .0, 36 44 4 3
Calculado: Obtido:
74,45
74,54
7.64
7.65
- 205 9,65
9,50
Π'1 £?3Qg»^
Exemplo 219
Acido 4 1 - [(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-benzilamino)-ben zimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo. Rendimento: 95,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 203-204°C C39H42N4°3
Calculado:
Obtido:
(614,79)
C 76,19 75,93
6,89
7,04
9,11
9,34
Exemplo 220
Acido 4’-[(2-n-butil-6-(N-(2-trifluormetil-fenilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(N-(2-trifluormetilfenilaminocarbonil)-metilamino) -benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de metileno. Rendimento: 72,2% do valor teórico
Ponto de fusão: 142-144°C C34H31N4°3 X CF3C0oh (714,67)
Calculado: C 60,52 H 4,51 N 7,84
Obtido: 60,53 4,48 8,03
Exemplo 221
Acido 4’—[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-hexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-hexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
206
Rendimento: 94,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 177-178°C C38H48N4°3
Calculado:
Obtido:
(608,82)
C 74,97 74,75
-·****««·£
7,95 N 8,04
9,21
9,09
Exemplo 222
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilcarbonil-n-hexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilcarbonil-n-hexilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bif enil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 92,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 195-197°C C38H47N3°3 Calculado: Obtido:
(393,81)
C 76,86 76,66
7,98
7,94
7,08
7,16
Exemplo 223
Acido 4'-[(2-n-butil-5-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-propilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-propilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 93,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 180-182°C C35H42N4°3 X 0,5 H2° (566,74)
Calculado: C 74,18 H 7,47 N 9,89
Obtido: 73,98 7,54 10,05
Exemplo 224
207
Ácido 4 *-2-n-butil-6-(N-ciclohexilcarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-ii)-metil]-bifenil-2-carboxílico semi-hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilcarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 93,8% do valor teórico.
Ponto de fusão: 230-231°C
C33H37N3O3 x 0,5 H2O (532,68)
Calculado: C 74,41 H 7,19 N 7,89
Obtido: 74,59 7,14 7,70
Exemplo 225
Ácido 41 -[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-etilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-etilamino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 95,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 185-186°C
Cq „n.o, 34 40 4 3
Calculado: Obtido:
(552,72)
C 73,89 73,79
7,29
7,13
10,14
10,11
Exemplo 226
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-(N-(n-butanoil)-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-butanoil)-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido tri fluoracético.
208
Rendimento: 77,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 206-208 C C34H41N3°3 Calculado: Obtido:
(534,72)
75,66 H 75,54
7,66 N 7,47
7,79
7,67
Exemplo 227
Acido 4'—[(2-n-butil-6-isopropilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-isopropilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 73,3% do valor teórico Ponto de fusão: 273-275°C (469,58) C29H31N3°3 Calculado: Obtido:
74,18
73,93
6.65
6.66
8,95
8,84
Exemplo 228
Acido 41 -[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-metilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento 91,8% do valor teórico.
Ponto de fusão: 190-192°C (485,58) C29H31N3°4 Calculado: Obtido:
71,73
71,60
6,43
6,40
8,65
8,69
Exemplo 229
209
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-n-pentilamino)-benzimi dazol-l-il)-metil·]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4' — [(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido tri fluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 86,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 201-203°C C33H39N3°4 Calculado: Obtido:
(541,69)
C 73.17 72,97
H 7,26 6,98
N 7,76 7,69
Exemplo 230
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-(N-dimetilaminocarbonil)-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(N-dimetilaminocarbonil)-benzilamino)-benz imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 75,3% do valor teórico
Ponto de fusão: 202-203°C
CocH.cN.0o 35 36 4 3
Calculado:
Obtido:
(560,69)
C 74,98 74,89
6,47
6,24
9,99
10,02
Exemplo 231
Ácido 4'-[(2,5-di-n-butil-benzimidazil-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2,5-di-n-butil-benzimidazol-l-il-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de metileno .
210
Rendimento: 82,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 199-201 C C29H32N2°2 Calculado: Obtido:
(440,58)
C 79,06 78,87
7,32 N 7,29
6,36
6,58
Exemplo 232
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-N-(2-feniletil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-N-(2-feniletil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético.
Rendimento: 70,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 168-170 C C40H44N4°3
Calculado:
Obtido:
(628,81)
76,40 H 76,31
7,05 N 7,26
8,91
8,79
Exemplo 233
Semi-trifluoracetato de ãcido 4'-[(2-n-butil-6-dietilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-dietilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluor acético.
Rendimento: 79,4% do valor teórico.
Ponto de fusão: 235-237°C C30H34N4°3 X 0,5 CF3C00H (555,64)
Calculado: C 67,01 H 6,26 N 10,08
Obtido: 66,99 6,02 10,12
Exemplo 234
211
Di-f luoracetato do ácido 4 1 - [ (2-n-butil-6-dimetilaminoacetamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4 ' - [ (2-n-butil-6- (dimetilamino-acetamino) -benzimidazol-l-il)_ -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 75,5% do valor teórico.
Ponto de fusão C_„H_„N.O
218-220 C '29 32 4 3
Calculado: Obtido:
x 2 CF3COOH
C 55,61 55,61 (712,65)
H 4,81 5,05
7,86
8,19
Exemplo 235
Ácido 41 -[(2-n-butil-6-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxxlico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(2,2-dimetil)-propionilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 67,5% do valor teórico.
Ponto de fusão: 326-327°C (483,61) C30H33N3°3 Calculado: Obtido:
74,51
74,32
6,88
7,06
8,69
8,58
Exemplo 236
Ãcido 4’-[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-N-(2-feniletil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-N-(2-feniletil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
212
Rendimento: 66,7% do valor teórico
Ponto de fusão: 176-177°C C40H46N4°3 (630,83)
Calculado:
Obtido:
C 76,16 75,97
H 7,35 N 7,44
8,88
8,98
Exemplo 237
Acido 4'-[(2,6-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2,6-di-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 75,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 188-190 C C29H32N2°2 Calculado: Obtido:
(440,59)
C 79,06 78,96
7,32 N 7,36
6,36
6,18
Exemplo 238
Acido 41-[(2-n-butil-6-ciclopentilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico semi-hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclopentilcarbonilamino-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracéti co.
Rendimento: 72,2% do valor teórico
Ponto de fusão: 272-274°C
C31H33N3O3 x 0,5 H2O (504,63)
Calculado: C 73,79 H 6,79 N 8,33
Obtido: 74,00 6,91 8,25
Exemplo 239
213
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-ciclopropilcarbonilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico semi-hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclopropilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluor acético.
Rendimento: 91,7% do valor teórico.
Ponto de fusão 265-277°C (476,57) C29H29N3°3 X 0,5 H2°
Calculado: Obtido:
73,09
72,97
6,34
6,50
8,82
8,52
Exemplo 240
Trifluoracetato do ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(l-oxo-isoindolino-2 -il)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
1,6 g (3 mmol) de trifluoracetato do ácido 4’ -[(2-n-butil-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico são misturados em 30 ml de ácido acético, sob refluxo, com 1,6 g de pó de zinco. Após períodos sucessivos de uma hora cada adicionam-se por duas vezes 1,6 g de pó de zinco de cada vez, e ferve-se de novo ao refluxo durante uma hora. Filtra-se para eliminar o excesso de zinco e o filtrado é evaporado à secura em evaporador rotativo. O produto bruto é puri ficado através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm) com acetato de etilo/etanol/amónia (90:10:1 a 80:20:0,1) e é recristalizado em éter.
Rendimento: 0,456 g (64,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 214-216°C
^33^29^3θ3 x CF3COOH (629 ,64)
Calculado: C 66,76 H 4,80 N 6,67
Obtido: 66,62 5,08 6,69
Exemplo 241
214
Trifluoracetato do ácido 4'-[(2-(1-trans-butenil)-6-dimetilamino-carbonilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
a) 4'-[ 2-(1-bromobutil)-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
10,3 g (17,6 mmol) de 41 -[(2-n-butil-6-ftalilino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, 1 litro de tetracloreto de carbono e 3,1 g (17,5 mmol) de N-bromo-succinimida são submetidos durante 3 horas, mediante agitação, ã radiação de uma lâmpada de mercúrio. Deste modo a temperatura interna sobe até 50°C. Em seguida filtra-se para re mover o produto gorduroso precipitado, o resíduo é dissolvido em cloreto de metileno e é extraído com água. A fase orgânica é seca com sulfato de sódio e evaporada em evaporador rotativo. O produto bruto é purificado através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm) com acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) .
Rendimento: 4,5 (38,4% do valor teórico)
b) 4'-[2-(l-trans-butenil-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo
10,8 g (16,25 mmol) de 41-[(2-(1-bromobutil)-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, 110 ml de dimetilformamida e 5,1 ml (5,2 g = 34,1 mmol) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno são agitados durante uma noite ã temperatura ambiente. Dilui-se com 200 ml de éter e extrai-se com ãcido clorídrico 2N e ãgua. A fase ácida depois de reunida é extraída com acetato de etilo. A fase acética é seca com sulfato de sódio e, depois de evaporada em eva porador rotativo, é purificada através de uma coluna de sílica -gel (granulometria: 0,063-0,2 mm) com acetato de etilo/éter de petróleo (20:80 a 30:70). Por evaporação das fracções correspondentes o produto separa-se em forma cristalina. Filtra-se pa ra recuperação e lava-se com éter.
Rendimento: 2,30 g (24,2% do valor teórico)
Ponto de fusão: 232-234°C
215 (583,69) C37H33N3°4 Calculado:
C 76,14 H 5,70 N 7,20
Obtido: 75,92 5,69 7,34
c) 41 -[(6-amino-(2-(1-trans-butenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
2,3 g (3,94 mmol) de 4(2-(1-trans-butenil)-6-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, 80 ml de etanol e 25 ml de metilamina aquosa a 40% são agitados ã temperatura ambiente durante 3 horas. Aquece-se durante 1/4 de hora em banho-maria, arrefece-se e evapora-se em evaporador rotativo. O resíduo ê empastado com acetona, é arrefecido e ê filtrado para se separar da N-metilftalimida insolúvel. O filtrado é evaporado até à secura.
Rendimento: 178 g (100% do valor teórico)
Ponto de fusão: 174-176°C
d) 4'-[(2-(1-trans-butenil)-6-dimetilaminocarbonilamino-benzimi dazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Preparado analogamente ao exemplo 8 a partir de 4'-[(6-amino-(2-(1-trans-butenil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e cloreto de dimetilcarbamoilo.
Rendimento: 82,8% do valor teórico.
õleo, valor Rf.: 0,35 (sílica-gel: cloreto de metileno/etanol = = 19:1) .
e) Trifluoracetato do ácido 4'-[(2-(1-trans-butenil)-6-dimetilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-(1-trans-butenil)-6-dimetilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 66,6% do valor teórico.
216
Ponto de fusão: 221-223°C
C28H28N4°3 X CF 3COOH x 0,5 h2o (591,59)
Calculado: C 60,90 H 5,11 N 9,47
Obtido: 60,83 4,96 9,53
Analogamente ao exemplo 241c são ainda obtido os seguintes compostos:
4'-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-trifluormetanossulfonamino-bifenilo óleo, valor Rf.: 0,30 (sílica-gel: acetato de etilo/etanol/amó nia = 90:10:1).
Ácido 4 ' - [(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil
-2-carboxílico
Ponto de fusão: 235-237°C.
Exemplo 242
Trifluoracetato do ãcido 4(2-(1-trans-butenil)-6-ciclohexil amino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 214 a partir de 4'-[(2-(1-trans-butenil)-6-ciclohexilamino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 93,7% do valor teórico
Ponto de fusão: 171-173°C C32H34N4°3 x CF3C00H (636,67)
Calculado: C 64,14 H 5,54 N 8,80
Obtido: 64,00 5,49 8,97
Exemplo 243
4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
217
1,8 g (4 mmol) de 4'-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, 30 ml de ácido acético e 1,85 g (1,2 mmol) de anidrido do ácido cis-ciclohexano-1,2-dicarboxilico são fervidos ao refluxo uma hora sob agitação. A mistura reactiva é evaporada até ã secura. O re siduo é dissolvido em cloreto de metileno e lavado até ã neutra lidade com solução saturada de bicarbonato de sódio, é depois seco com sulfato de sódio e evaporado em evaporador rotativo. O produto bruto é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm) com acetato
de etilo/éter de petróleo (10:90; 20:80 e
Rendimento: 1 ,5 g (64,1% do valor teórico.
C37H41N3°4 (591,80)
Calculado: C 75,10 H 6,98 N 7,10
Obtido: 74,92 7,10 6,99
Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos:
4'-[(2-n-butil-6-(4,5-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroftalimino)-benz imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Oleo, valor Rf.: 0,30 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 1:1)
4’-[(2-n-butil-6-(3,4-dimetoxi-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 238-239°C
41-[(2-n-buti1-6-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Oleo, valor Rf.: 0,45 (silica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo Oleo, valor Rf.: 0,55 (silica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo/ amónia = 80:20:1)
218
4'-[(2-n-butil-6-(endo-biciclo[2.2.2]octa-5-eno-2,3-dicarboxilimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Ponto de fusão: 180-182,5°C
4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
Oleo, valor Rf.: 0,43 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo
Oleo, valor Rf.: 0,43 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 2:1)
4’-[(2-n-butil-6-(metil-5-norborneno-2,3-dicarboxilimino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4’-[(2-n-butil-6-(trans-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 168-170°C
4'-[(2-n-butil-6-(3,6-endooxo-l,2,3,6-tetrahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4'-[(2-n-butil-6-(cis-5-norborneno-endo-2,3-dicarboxilimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 179-180°C
4’-[(2-n-butil-5-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimi dazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo Õleo, valor Rf.: 0,45 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo/amónia = 90:10:1)
41 -[(2-n-butil-5-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo õleo, valor Rf.: 0,35 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
Exemplo 244
Trifluoracetato do ácido 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidroftalimino)-benzmidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
219
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4 ' - [ (2-n-butil-6- (cis-hexahidroftalimino) -benz imidazol-1-i 1)_
-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifmuoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 58,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 270°C (com decomposição) C33H33N3°4 X CF3C00H (649,68)
Calculado: C 64,71 H 5,28 N 6,47
Obtido: 64,76 5,41 6,65
Exemplo 245
Ãcido 4’-[(2-n-butil-6-(4,5-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico hidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(4,5-dimetil-l,2,3,6-tetrahidroftalimino)benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metilenoRendimento: 30% do valor teórico
Ponto de fusão: 219-221°C
C35H35N3O4 x HgO (579,69)
Calculado: C 72,52 H 6,43 N 7,23
Obtido: 72,66 6,49 7,43
Exemplo 246
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(3,4-dimetoxi-ftalimino)-benzimidazol-1 -il) -metil] -bifenil-2-carboxí.lico dihidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3,4-dimetoxi-ftalimino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 24,3% do valor teórico.
Ponto de fusão: 206-208°C
C35H31N3O6 x 2 HgO (625,68)
220
Calculado: Obtido:
C 67,19 H 5,64 N 6,72
67,22 5,84 6,97
Exemplo 247
Trifluoracetato do ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbon.il) -n-pentilamino) -benzimidazol-l-il) -metil] -bif enil-2-carboxílico c33h4qn4o3 x cf3cooh
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbonil)-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 81,8% do valor teórico.
Ponto de fusão: 174-176°C (654,73)
Calculado: Obtido:
64,21
64,38
6,31
6,28
8,55
8,64
Exemplo 248
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(4-fenilamino-n-butil)-n-pentilamino) -benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(4-fenilamino-n-butil)-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metilenoExemplo 249
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 58 a partir de 4'-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo e isocianato de ciclohexilo em cloreto de metileno.
221
Rendimento: 55,1% do valor teórico Ponto de fusão: 232-234°C C32H36N8° <548,69)
Calculado: C 70,05 H 6,61 N 20,42
Exemplo 250
4'-[(2-n-butil-6-dimetilamino-aminocarbonilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 58b a partir de 4'-[(2-n-butil-6-dimetilamino-aminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorídrico em éter/metanol/cloreto de metileno. Rendimento: 69,8% do rendimento teórico.
Ponto de fusão: 239-241°C C28H30N8° (494,60)
Calculado: C 67,99 H 6,11 N 22,65
Obtido: 67,85 6,08 22,55
Exemplo 251
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-aminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo hidrato
Preparado analogamente ao exempo 58b a partir de 4 *-n-butil-6-(N-ciclohexilamino-aminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ãcido clorídrico em clore de metileno/éter/metanol, Rendimento: 97,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 163-165°C C33H38N8° X H2° (580,73)
Calculado: C 68,25
Obtido: 68,43
6,94
6,90
19,30
19,15
Exemplo 252
222
4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilamino-aminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-trifiuormetanossulfonamino-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 7 a partir de 4'-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-1-il)-metil]-2-trifluor metanossulfonamino-bifenilo e isocianato de ciclohexilo. Rendimento: 90,9% do valor teórico.
Ponto de fusão: 163-165°C C32H36F3N5°3S <627'73)
Calculado: C 61,23 H 5,78 N 11,15
Obtido: 61,12 5,67 11,29
Exemplo 253
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarboniloxi-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarboniloxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 80,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 218-219°C
CooH-cNo0. 33 35 3 4
Calculado:
Obtido:
(525,65)
C 73,12 73,04
6,71
6,84
7,99
7,92
Exemplo 254
Ácido 4’-[(2-n-butil-6-ciclohexiloxicarbonilamino-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-c arboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’—[(2-n-butil-6-ciclohexiloxicarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 90,9% do valor teórico
223
Ponto de fusão: 238-240°C C32H35N3°4 (525,65)
Calculado: Obtido:
C 73,12 H 73,18
6,71
6,74
N 7,99 8,11
Exemplo 255
Acido 4'—[(2-n-butil-6-morfolinocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir dr 4'-[(2-n-butil-6-morfolino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-a-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 85,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 278-279°C C30H32N4°4
Calculado:
Obtido:
(512,61)
C 70,29 70,28
6,29
6,28
10,93
11,00
Exemplo 256
Acido 4'-[(2-n-butil-6-pirrolidino-carbonilamino-benzimidazol-1-il) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-pirrolidino-carbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ávido fluoracé tico em cloreto de metileno.
Exemplo 257
Acido 4 ' -[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-N-(3-ciclohexil-n-propil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-N-(3-ciclohexil-n-propil)-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]—bifenil-2-carboxila224 to de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 84,8% do valor teórico
Ponto de fusão: 215-216°C .N.0-. 36 44 4 3 (580,72)
Calculado: Obtido:
C 74,45 74,52
H 7,64 7,75
N 9,65 9,76
Exemplo 258
Acido 41 -[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-fenilnaftalino-3-caerboxílico
Preparadp analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-fenilnaftalino-3-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 57% do valor teórico
Ponto de fusão: sinteriza a partir de 100°C C29H26N2°2 <434,54»
Calculado: C 80,34 H 5,81 N 6,46
Obtido: 80,63 5,89 6,28
Exemplo 259
Acido 4’-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-1-fenilnaftalino-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-l-fenilnaftalino-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 42,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 218-220°C ^29R26^2θ2 Calculado: Obtido:
(434,54)
C 80,34 80,18
5,81
6,01
6,46
6,55
Exemplo 260
- 225 -
1 - [ (2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino-benzimidazol-1-il)metil] -1-(lH-tetrazol-5-il)-2-fenilnaftalina
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4 * — t(2-n-butil-(cis-hexahidro-ftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-l-ciano-2-fenilnaftalina e cloreto de amónio/azida de sódio.
Exemplo 261 ' - [ (2-n-propil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-1-(lH-tetrazol-5-il)-2-fenilnaftalina
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-propil-6-(N-ciclogexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-l-ciano-2-fenilnaftalina e cloreto de amónio/azida de sõdio.
Exemplo 262
Ãcido 4’-[(2-n-propil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-fenilnaftalino-l carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-propil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino))-benzimidazol-l-il)-metil]-2-fenilnaftalino-l-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 73,0% do valor teórico Ponto de fusão: 193-195°C (574,70)
C 75,28 H 6,67 N 9,75
75,10 6,71 9,72
38 4 3 Calculado: Obtido:
Exemplo 263
Ácido 4 ' -[(2-n-butil-benzimidazol-1-il)-metil]-2-fenilnaftalino-1-carboxílico
- 226 -
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-fenilnaftalino-l
-carboxilato de t-butilo e
Rendimento: 89,0% do valor Ponto de fusão: 228-230°C (434,51) de ácido trifluoracético. teórico C29H26N2°2 Calculado: Obtido:
80,16
80,11
6,03 N 6,45 6,00 6,30
Exemplo 264
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-1-il) -metil] -fenilnaftalino-l-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-fenilnaftalino-l-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 37,0% do valor teórico. Ponto de fusão: 215-218°C
33 3 4 Calculado: Obtido:
(571,65)
75,63
75,47
5,82 N 5,63
7,35
7,11
Exemplo 265
Ácido 4’-((2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-4-bromo-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-4-bromo-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 63,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: 198-200°C
C33H32BrN3O4 (614,56)
Calculado: C 64,50 H 5,25 N 6,84 Br 13,00
227 «7
Obtido:
-a
C 64,38 H 5,22 N 6,73 Br 13,05
Exemplo 266
Ãcido 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-4-bromo-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-4-bromo-bifeni1-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético.
Rendimento: 80% do valor teórico
Ponto de fusão: 209-211°C C25H23BrN2°2 {4θ3'3θ)
Calculado: C 64,80 H 5,00 N 6,05 Br 17,25
Obtido: 64,68 5,14 5,97 17,26
Exemplo 267
Ãcido 4’-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-5-cloro-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamante ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-5-cloro-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e de ãcido trifluoracético.
Rendimento: 74% do valor teórico Ponto de fusão: 188-190°C (418,91) C25H23C1N2°2 Calculado: C 71,67
Obtido: 71,49
5,53
5,52
6,69
6,66
Exemplo 268
4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-4-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-4-cloro-2-ciano-bifenilo e cloreto de amónio/azida
228
de sódio.
Rendimento: 25,0% do valor Ponto de fusão: >125°C (594,11)
C 66,71 H 66,54 C33H32C1N7°2 Calculado: Obtido:
teórico
5,43 N 5,63
16,50
16,35
Cl 5,87 5,91
Exemplo 269
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-4-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benz imidazol-l-il)-metil]-4-cloro-2-ciano-bifenilo e cloreto de amó nio/azida de sódio.
Exemplo 270
Trifluoracetato do ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-dodecilaminocqrbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-dodecilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 85,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 61-62°C (amorfo) C39H52N4°3 x CF3C00h (738,89)
Calculado: C 66,65 H 7,23 N 7,58
Obtido: 66,68 7,47 7,83
Exemplo 271
Acido 41 -[(2-n-butil-6-(N-(ciclohexilaminocarbonil)-n-octilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
229
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(N-(ciclohexilaminocarbonil)-n-octilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de etilo em etanol/soda cáustica 2N.
Rendimento: 94,9% do valor teórico
Ponto de fusão: 151-152°C C40H52N4°3 Calculado: Obtido:
(636,88)
C 75,44 75,63
8,23
8,37
8,80
8,92
Exemplo 272
Acido 4’-[(2-n-butil-6-(N-(n-octilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-octilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo em ácido trifluoracético/cloreto de metileno.
Rendimento: 87,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 169-170°C
C,cH..N.0o 35 44 4 3
Calculado: Obtido:
(568,76)
C 73,91 73,98
7,80
7,95
9,85
9,78
Exemplo 273 ' — £ (2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 58 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ãcido clorídrico em éter/metanol/cloreto de metileno.
Rendimento: 47,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 147-149°C C33H33N7°2 (559,67)
230
Calculado: Obtido:
C 70,82 H 5,94 70,61 6,12
N 17,52 17,63
Exemplo 274
Trifluoracetato do ácido 4’-[(2-n-butil-6-(endo-biciclo[2.2.2]octa-5-eno-2,3-dicarboxilimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 -carboxí lico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(endo-biciclo[2.2.2]octa-5-eno-2,3-dicarboxilimino) -benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno. Rendimento: 88,6% do valor teórico
Ponto de fusão: 161-163°C
C35H33N3O4 x CF3COOH (673,69)
Calculado: C 65,96 H 5,08 N 6,23
Obtido: 65,72 4,99 6,11
Exemplo 275
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(metil-5-norborneno-2,3-dicarboxilimino) -benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico (mistura de isómeros)
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’—[(2-n-butil-6-(metil-5-norborneno-2,3-dicarboxilimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo (mistura de isómeros) e ácido trifluoracético em cloreto de me tileno.
Exemplo 276 'Acido 4’-[(2-n-butil-6-(trans-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifeni1-2-carboxílico dihidrato
Preparado analogamente a exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(trans-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol231
-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluor acético em cloreto de metileno.
Rendimento: 60,7% do valor teórico.
Ponto de fusão: 188-190°C (decomposição) C33H33N3°4 X H2° <571'67)
Calculado: C 69,33 H 6,52 N 7,35
Obtido: 69,48 6,40 7,57
Exemplo 277
Acido 41 -[(2-n-butil-6-(3,6-endooxo-l,2,3,6-tetrahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3,6-endooxo-l,2,3,6-tetrahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto demetileno.
Exemplo 278
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(cis-5-norborneno-endo-2,3-dicarboxilimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico monohidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(cis-5-norborneno-endo-2,3-dicarboxilimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 22,1% do valor teórico.
Ponto de fusão: 263-265°C C34H31N3°4 X H2° (563,65)
Calculado: C 72,44 H 5,90 N 7,45
Obtido: 72,28 5,81 7,46
Exemplo 279 * Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(2-carboxi-ciclohexilcarbonilamino)-benz• imidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico_
- 232 0,6 g (1,5 mmol) de ácido 4'-[(6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico são dissolvidos mediante aquecimento em 150 ml de cloreto de metileno e arrefecem-se depois até à temperatura ambiente. Depois da adição de 240 mg (1,55 mmol) de anidrido do ácido cis-ciclohexano-1,2-dicarboxílico agita-se ã temperatura ambiente durante 5 horas. 0 produto da reacção que se separa em forma cristalina recuperado por filtração, é lavado com cloreto de metileno e seco em estufa de secagem por vácuo a 50°C.
Rendimento: 0,58 g (69,8% do valor teórico)
Ponto de fusão: 186-188°C »<1) t φ C33H35N3°5 Calculado: Obtido:
(553,66)
C
71,59
71,42
6,37
6,56
7,59
7,56
Exemplo 280
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(2-carboxi-ciclohexilcarbonilamino)-benz imidazol-l-il)-metil]-4-bromo-b i feni1-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-l-il) -metil]-4-bromo-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 88% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 145°C (com decomposição) C33H34BrN3°5 Calculado: Obtido:
(632,58)
C 62,66 62,50
H 5,42 5,33
Br 12,63 12,78
N 6,64 6,43
Exemplo 281
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(3-carboxi-cis-5-norborneno-endo-2-carbonil-amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-5-norborneno-endo-2,3-dicarboxilimino)
233
-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 17,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 199-201 C C34H33N3°5 Calculado: Obtido:
(563,66)
72,44 H 72,26
5,90 N 5,82
7,45
7,44
Exemplo 282
Ácido 4'—[(2-n-butil-6-dimetilaminocarboniloxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-dimetilaminocarboniloxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracéti co em cloreto de metileno.
Rendimento: 81,9% do valor teórico
Ponto de fusão: 241-242°C C28H29N3°4 Calculado: Obtido:
(471,56)
C 71,32 71,15
6,20
6,28
8,91
8,89
Exemplo 283
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-acetil-n-octilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxί1ico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-acetil-n—octilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 77,2% do valor teórico.
Ponto de fusão: 192-193°C C35H43N3°3 ί553,74)
H 7,83
8,03
Calculado: Obtido:
C 75,92 75,75
N 7,59 7,45
234
Exemplo 284 1 - [ (2-n-butil-6-(2-feniletilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
484 mg (1 mmol) de 4’-[(2-n-butil-6-carboxi-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto e são arrefecidos a -20°C mediante agitação e arrefecimento por meio de gelo seco/isopropanol. A esta temperatura adicionam-se-lhe 101 mg (1 mmol) de N-metilmorfolina. Em seguida arrefece-se até -30°C e adiciona-se-lhe, lentamente e gota a gota, uma solução de 136 mg (1 mmol) de cloroformiato de isobutilo dissolvidos em 5 ml de tetrahidrofurano absoluto. Para completar a formação do anidrido misto agita-se ainda continuamente durante 1 hora a -40°C. A esta temperatura de -40°C adicionam-se depois, gota a gota, 134 mg (1,1 mmol) de 2-feniletilamina dissolvidos em 2 ml de tetrahidrofurano absoluto, lentamente. Seguidamente deixa-se a temperatura subir lentamente até à temperatura ambiente e agi -se ainda durante 16 horas à temperatura ambiente. O dissolvente é eliminado por destilação, o óleo viscoso que fica como resíduo é tomado em solução saturada de cloreto de sõdio/acetato de etilo e é extraído, num total de 3 vezes, com acetato de eti lo. As fases acéticas são secas com sulfato de sódio e concentradas. O óleo viscoso obtido é dissolvido em cloreto de metile no e é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica-gel (eluente: cloreto de metileno/etanol = 50:1 e 25:1). Rendimento: 505 mg (86% do valor teórico)
Oleo, valor Rf.: 0,5 (sílica-gel: etanol/cloreto de metileno = = 1:19) C38H41N3°3 (587,80)
Calculado: Obtido:
C 77,65 77,58
7,03
7,24
7,15
7,34
Analogamente são ainda obtidos os seguintes com postos:
4'-[(2-n-butil-6-(2-fenilamino-etilaminocarbonil)-benzimidazol235
-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo óleo, valor Rf.: 0,45 (sílica-gel: etanol/cloreto de metileno : = 1:19) .
4'-[(2-n-butil-6-(5-carboxi-n-pentilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo Ponto de fusão: 166-167°C
Exemplo 285
Acido 4’-[(2-n-butil-6-(2-feniletilaminocarbonil)-benzimidazol -1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(2-feniletilaminocarbonil)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluor acético em cloreto de metileno.
Rendimento: 19,7% do valor teórico
Ponto de fusão: 208-210°C C34H33N3°3 (531,65)
Calculado: C 76,81 H 6,26 N 7,90
Obtido: 76,69 6,48 7,92
Exemplo 286
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(2-fenilaminoetilaminocarbonil)-benzimi dazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico x 1,5HC1
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(2-fenilaminoetilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il) -metil] -bif enil-2-carboxilato de t-butilo e ácido tri fluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 30% do valor teórico
Ponto de fusão: 240-242°C C34H34N4°3 x 1,5 HC1 (601,36)
Calculado: C 67,91 H 5,95 N 9,32
Obtido: 67,88 5,93 9,15
236
Exemplo 287
Ãcido 4 ' - [ (2-n-butil-6-(5-carboxi-n-pentilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifen i1-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(5-carboxi-n-pentilaminocarbonil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2 carboxilato de t-butilo e ácido trifmuoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 37,4% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 116°C (decomposição) C37H35N3°5
Calculado: Obtido:
Exemplo 288 (541,70)
C 70,96 70,84
H 6,51 6,42
N 7,76 7,85
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(2-carboxi-propionil)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(2-carboxi-propionil)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de metilo e soda cãustica/metanol.
Exemplo 289 ’ -[(2-n-butil-6-homoftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
1,5 g (3,3 mmole) de 4'-((6-amino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e 0,6 g (3,63 mmol) de anidrido do ãcido homoftãlico são fervidos ao refluxo durante 20 h em 20 ml de piridina. Em seguida o dis solvente é eliminado em vácuo e o resíduo é purificado cromatograficamente através de uma coluna de sílica-gel (granulometria: 0,063-0,2 mm; eluente: cloreto de metileno/etanol = 100:2, 100:3 e 100:5) .
Rendimento: 15,2% do valor teórico
- 237 -
Ponto de fusão: 109-112°C Ο3θΗ3?Ν3Οθ (599,73)
Calculado: Obtido:
C 76,10 H 75,90
6,22
6,28
N 7,01 6,90
Analogamente são ainda obtidos os seguintes compostos:
4'-[(2-n-butil-6-(3,3-tetrametileno-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo ’ -[(2-n-butil-6-(3,3-pentametileno-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
41-[(2-n-butil-6-(7-metoxi-homoftalimino)-benzimidazol-l-il)metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4'-[(2-n-butil-6-(4,4-dimetil-7-metoxi-homoftalimino)-benzimida zol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4’-[(2-n-butil-6-(6,7-dimetoxi-homoftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo '- [ (2-n-butil-6-(6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-homoftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4'-[(2-n-butil-6-glutarimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4’-[(2-n-butil-6-(3-metil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4'-[(2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4'-[(2-n-butil-6-(3-etil-3-metil-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo
4’-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo
238
4'-[(2-n-butil-6-{4,4-dimetil-homoftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo * — [(2-n-butil-6-(5-metil-hexahidroftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil)-bifenil-2-carboxilato de t-butilo õleo, valor Rf.: 0,75 (sílica-gel: acetato de etilo/éter de petróleo = 4:1)
Exemplo 290
Ácido 4’-[(2-n-buti1-6-homoftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-homoftalimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 79% do valor teórico
Ponto de fusão: 171-173°C C34H29N3°4
Calculado:
Obtido:
(543,62)
C 75,12 74,95
5,38
5,18
7,73
7,64
Exemplo 291
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(4,4-dimetil-homoftalimino)-benzimidazol -1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico monohidrato
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’[(-2-n-buti1-6-(4,4-dimetil-homoftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 77,4% do valor teórico
Ponto de fusão: 299-301°C
C36H33N3O4 x H2O (589,69)
Calculado: C 73,33 H 5,98 N 7,13
Obtido: 73,60 6,14 7,33
239
Exemplo 292
Ãcido 41 — [(2-n-butil-6-(3,3-tetrametileno-glutarimino)-benzimi dazol-l-il)-metil]-bifeni1-2-carboxíli co
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3,3-tetrametileno-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 40,0% do valor teórico
Ponto de fusão: 191-194°C C34H35N3°4 Calculado: Obtido:
(549,64)
C 74,29 74,08
6,42
6,31
7,65
7,52
Exemplo 293
Ãcido 4’-[(2-n-butil-6-(3,3-pentametileno-glutarimino)-benzimi dazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4 ’ -[(2-n-butil-6-(3,3-pentametileno-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 31,0% do valor teórico. Ponto de fusão: 182-185°C C35H37N3°4 <563'67’
Calculado: Obtido:
C 74,57 74,43
H 6,62 N 6,52
7,46
7,32
Exemplo 294 ' - [ (2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-5-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidro-ftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-5-cloro-2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto
240
de amónio.
Rendimento: 22,0% do valor teórico.
Ponto de fusão superior a 135°C (sinterisa) C33H32 cin7o2
Calculado:
Obtido:
(594,10)
C 66,71 H 66,51
5,43
6,39
N 16,50 16,77
Cl 5,97 5,92
Exemplo 295
4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonilamino)-benzimidazol-1-il)-metil]-5-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-5-cloro-2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio.
Exemplo 296
Ácido 41 -[(2-n-butil-6-(7-metoxi-homoftalimino)-benzimidazol-1-i1-metil]-bifenil-2-carboxilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 41 -[(2-n-butil-6-(7-metoxi-homoftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t butilo e ãcido trifluoracéti co.
Exemplo 297
Ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(4,4-dimetil-7-metoxi-homoftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(4,4-dimetil-7-homoftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 60,1% do valor teórico
Ponto de fusão: 104-105°C
241
Acido 4'-(2-n-butil-6-(6,7-dimetoxi-homoftalimino)-benzimidazol-l-il) -metil] -bifenil-2-carboxí.lico C37H35N3°5 Calculado: Obtido:
(601,70)
C 73,86 73,92
H 5,86 6,04
N 6,98 7,11
Exemplo 298
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4' - [(2-n-butil-6-(6,7-dimetoxi-homoftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Exemplo 299
Acido 41 -[(2-n-butil-6-(6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-homoftalimino) -benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carbixilico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(6,7-dimetoxi-4,4-dimetil-homoftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Exemplo 300
4'-[(2-n-butil-6-(3,3-pentametileno-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3,3-pentametileno-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-ciano-bifenilo-e-azida-de sódio/cloreto de amónio.
Rendimento: 29,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: superior a 140°C (sinterisa)
C35H37N?O2 (587,70)
H 6,35
6,20
Calculado: Obtido:
C 71,52 71,37
N 16,68 16,71
242
Exemplo 301 ' - [ (2-n-butil-6-(3,3-tetrametileno-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-((2-n-butil-6-(3,3-tetrametileno-glutarimino)-benzimidazol-l-il) -metil] -2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio.
Rendimento: 31% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 166°C (sinterisa) C34H35N7°2 Calculado: Obtido:
(573,68)
C 71,18 71,10
6,15
6,22
17,09
17,20
Exemplo 302
4’-[(2-n-butil-6-(3,3-tetrametileno-glutarimino)-benzimidazol -1-il)-metil]-4-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-((2-n-butil-6-(3,3-tetrametileno-glutarimino)-benzimidazol-l-il) -metil] -4-cloro-2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio.
Exemplo 303
Acido 4'-[(2-n-butil-6-glutarimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bi fenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-glutarimino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 82,0% do valor teórico Ponto de fusão: 220°C • C30H29N3°4 (495,56) . Calculado: C 72,71 H 5,90 N 8,48
- 243 -
Obtido: C 72,56 H 5,79 N 8,22
Exemplo 304 1 - [(2-n-butil-6-glutarimino-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(1Htetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-glutarimino-benzimidazol-1-il)-metil]-2-cia no-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio.
Rendimento: 47,0% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a a 139°C (sinterisa) ^30^29^7θ2 Calculado: Obtido:
(519,59)
C 69,34 69,34
5,62
5,52
18,87
18,69
Exemplo 305
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(3-metil-glutarimino)-benzimidazol-1-il) -metil] -bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(3-metil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ãcido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 39,0% do valor teórico.
Ponto de fusão: >220°C C31H31N3°4 Calculado: Obtido:
(509,58)
C 73,06 72,91
6,13
5,88
8,25
8,02
Exemplo 306
4'-[(2-n-butil-6-(3-metil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3-metil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)244
-metil]-2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio.
Rendimento: 28,0% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 157°C (sinterisa) C31H31N7°2 (533,61)
Calculado: C 69,77 H 5,86 N 18,38
Obtido: 69,69 5,81 18,16
Exemplo 307
4'- [ (2-n-butil-6-(3-metil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-4-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3-metil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-me til]-4-cloro-2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio .
Exemplo 308
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 41,0% do valor teórico Ponto de fusão:
>220°C C32H33N3°4 Calculado: Obtido:
(523,61)
C 73,40 73,29
6,35
6,21
8,03
7,91
Exemplo 309 1 - [ (2-n-butil-6-(3,3-dimetil-gkutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir
- 245 -
de 4’-[(2-n-butil-6-(3,3-dimetil-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio. Rendimento: 29,0% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 151°C (sinterisa) C33H33N7°2 (547,64)
Calculado: Obtido:
C 70,18 H 6,07 N 17,91
69,71 5,98 17,85
Exemplo 310
Ácido 4'-[(2-n-butil-6-(3-etil-3-metil-glutarimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4’—[(2-n-butil-6-(3-etil-3-metil-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluoracético em cloreto de metileno.
Rendimento: 38,0% do valor teórico
Ponto de fusão: ) 220°C C33H35N3°4 Calculado: Obtido:
(537,63)
C 73,72 73,55
6,56
6,41
7,82
7,76
Exemplo 311
4’-[(2-n-butil-6-(3-etil-3-metil-glutarimino)-benzimidazol-1-il)metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4’-[(2-n-butil-6-(3-etil-3-metil-glutarimino)-benzimidazol-1 -il)-metil]-2-ciano-bifenilo e azida de sódio/cloreto de amónio Rendimento; 26,0% do valor teórico
Ponto de fusão: superior a 138°C (sinterisa) C33H35N7°2
Calculado: Obtido:
(561,67)
C 70,56 70,47
N 17,46 17,33
H 6,28
6,02
246
Exemplo 312 ’ - [ (2-n-butil-6-(3-etil-3-metil-glutarimino)-benzimidazol-1il)-meril]-4-cloro-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 59 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(3-etil-3-metil-glutarimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-4-cloro-2-ciano-bifenilo e azida de sõdio/cloreto de amónio.
Exemplo 313
4'-[(2-n-butil-5-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 58b a partir de 4'-[(2-n-butil-5-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benz imidazol-1-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorídrico em cloreto de metileno/éter/metanol. Rendimento: 76,2% do valor teórico,
Ponto de fusão: 150-152°C C33H38N8° Calculado: Obtido:
(562,72)
70,44
70,32
6,80
7,05
19,91
19,76
Exemplo 314
Acido 4'-[(2-n-butil-6-(5-metil-hexahidroftalimino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxílico
Preparado analogamente ao exemplo 9 a partir de 4'-[(2-n-butil-6-(5-metil-hexahidroftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de t-butilo e ácido trifluor acético em cloreto de metileno.
Rendimento: 37% do valor teórico.
Ponto de fusão: 143-146°C C34H35N3°4 (549,67)
Calculado: C 74,29 H 6,42 N 7,62
247
Obtido:
C 74,47 H 6,67 N 7,55
Exemplo 315
4'-(2-n-butil-5-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo
Preparado analogamente ao exemplo 58 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-2-(l-trifenilmetil-tetrazol-5-il)-bifenilo e ácido clorrdrico/etanol.
Rendimento: 59,5% do valor teórico
Ponto de fusão: 230-232°C C33H33N7°2 Calculado: Obtido:
(559,67)
C 70,82 70,64
5,94
6,10
17,52
17,72
Exemplo 316
Ácido 4'-[(2-n-butil-5-(2-carboximetil-propionil)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico x 0,25 H^O_
Preparado analogamente ao exemplo 72 a partir de 4'-[(2-n-butil-5-(2-carboximatil-propionil)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxilato de metilo e soda cáustica/eta nol.
Rendimento: 25% do valor teórico
Ponto de fusão: 223-225 C C30H30N2°5 X °'25 H2°
Calculado: Obtido:
71,62
71,56 (503,08)
H 6,11 6,14
5,56
5,58
Nos exemplos de aplicação farmacêutica adiante pode ser utilizada como substância activa qualquer composto de fórmula I apropriado, por exemplo os compostos dos exemplos anteriores :
248
Exemplo I
Ampolas contendo 50 mg da substância activa por 5 ml
Substância activa 50 mg KH2PO4 2 mg Na2HPO4x2H2O 50 mg Cloreto de sódio 12 mg Água para injecções até 5 ml
Preparação:
Numa parte da ãgua dissolvem-se as substâncias tampão e o agente isotónico. A substância activa é adicionada e depois da sua dissolução total completa-se com ãgua até ao volu me indicado.
Exemplo IX
Ampolas contendo 100 mg da substância activa por 5 ml
Substância activa 100 mg Metilglucamina 35 mg Glucofurol 1000 mg Copolimero de bloco polietilenoglicol-polipropilenoglicol 250 mg Água para injecções até 5 ml
Preparação:
Numa parte da ãgua dissolve-se a metilglucamina e a substância activa é dissolvida na solução, mediante agitação e aquecimento. Depois da adição do dissolvente completa-se com ãgua atê ao volume indicado.
Exemplo III
Comprimidos contendo 50 mg da substância activa
- 249 -
Substância activa 50,0 mg
Fosfato de cálcio 70,0 mg
Lactose 40,0 mg
Fécula de milho 35,0 mg
Polivinilpirrolidona 3,5 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg
Preparação: 200,0 mg
A substância activa, o fosfato de cálcio, a lactose e a fécula de milho são humedecidos uniformemente numa solução aquosa da polivinilpirrolidona. A massa é passada atra vés de um crivo de 2 mm, é seca numa estufa de circulação de ar a 50°C e é de novo crivada.
Depois da mistura do lubrificante o granulado é comprimido numa máquina de preparação de comprimidos.
Exemplo IV
Drageias contendo 50 mg da substância activa
Substância activa 50,0 mg
Lisina 25,0 mg
Lactose 60,0 mg
Fécula de milho 4,0 mg
Gelatina 10,0 mg
Estearato de magnésio 1,0 mg
120,0 mg
Preparação:
A substância activa é misturada com as substâncias auxiliares e é humedecida com uma solução aquosa da gelatina. Depois da crivagem e secagem o granulado é misturado com o estearato de magnésio e comprimido na forma de núcleos.
Os núcleos assim preparados são revestidos com uma capa por processos conhecidos. A suspensão ou solução de
250 drageação pode conter corantes.
Exemplo V
Drageias contendo 100 mg da substância activa
Substância activa 100,0 mg
Lisina 50,0 mg
Lactose 86,0 mg
Fécula de milho 50,0 mg
Polivinilpirrolidona 2,8 mg
Celulose microcristalina 60,0 mg
Estearato de magnésio 1,2 mg
350,0 mg
Preparação:
A substância activa é misturada com as substâncias auxiliares e é humedecida com uma solução aquosa da polivinilpirrolidona. A massa húmida é passada através de um crivo de 1,5 mm e é seca a 45°C. Depois da secagem criva-se de novo e mistura-se-lhe o estearato de magnésio. Esta mistura é com primida na forma de núcleos.
Os núcleos assim preparados são revestidos com uma capa por processos conhecidos. À suspensão ou solução de drageação podem ser adicionados corantes.
Exemplo VI
Cápsulas contendo 250 mg da substância activa
Substância activa 250,0 mg
Fécula de milho 68,5 mg
Estearato de magnésio 1,5 mg
320,0 mg
Preparação:
A substância activa e a fécula de milho são
251
misturadas e humedecidas com água. A massa húmida é passada por um crivo e é seca. 0 granulado seco é crivado de novo e ê misturado com o estearato de magnésio. A mistura final é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 1.
Exemplo VII
Suspensão oral contendo 50 mg da substância activa por 5 ml
Substância activa 50,0 mg
Hidroxietilcelulose 50,0 mg
Acido sórbico 5,0 mg
Sorbite a 70% 600,0 mg
Glicerina 200,0 mg
Aroma 15,0 mg
Agua até 5,0 ml
Preparação:
A água destilada é aquecida a 70°C. Dissolve-se nela, mediante agitação, a hidroxietilcelulose. Por adição da solução de sorbite e glicerina arrefece-se ã temperatura am biente. A esta temperatura adicionam-se o ãcido sórbico, o aro ma e a substância activa. Para a remoção do ar a suspensão é submetida a vãcuo mediante agitação. Uma dose = 50 mg está con tida em 5,0 ml.
Exemplo VIII
Supositórios contendo 100 mg da substância activa
Substância activa 100,0 mg
Adeps solidus 1600,0 mg
1700,0 mg
Preparação:
A gordura sólida ê fundida. A 40°C a substância activa moida é dispersa homogeneamente na massa fundida. Arrefece-se a 38UC e verte-se em formas de supositórios ligeira mente arrefecidas.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Processo para a preparação de benzimidazois com a fórmula
    R
    R
    R
    R (I) na qual
    R^ representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, que pode estar substituido por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou acilamino, representa um grupo alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, que pode estar substituido nas posições
  2. 2,
  3. 3 ou 4 por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino ou imidazolilo, representa um grupo hidroxi, fenilalcoxi, aciloxi, trifluormetilsulfoniloxi, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, cicloalquilaminocarboniloxi, cicloalquilalquilaminocarboniloxi, arilaminocarboniloxi, aralquilaminocarboniloxi, alcoxicar boniloxi, cicloalcoxicarboniloxi, cicloalquilalcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, aralcoxicarboniloxi, trifluormetilo, ciano, nitro, alquilmercapto, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminos sulfonilo, alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo, aril aminossulfonilo, acilaminossulfonilo ou acilo, representa um grupo amino que pode estar monosubstituido por um • grupo imidazolilalquilo, dialquilaminoalcanoilo, acilo, cicloal
    253 coxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou trifluoracetilo, por um grupo cicloalquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 átomos de carbono, por um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, ou por um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo substituído por um grupo al coxicarbonilo, representa um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono, que pode estar substituído no átomo de azoto por um grupo alqui lo, alquilsulfonilo ou acilo, em que no caso do grupo acilo representar um grupo alcanoilo, este poder estar substituído adicionalmente por um grupo aleoxi, e o substituinte alquilo pode estar substituído a partir da posição 2 por um grupo hidroxi, aleoxi ou arilamino, representa um grupo amino mono ou dissubstituído por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilalquilo ou fenilo, poden do os substituintes ser iguais ou diferentes, um grupo N-alquil -cicloalquilamino, N-alquil-cicloalquilamino, N-alquil-fenilalquilamino ou N-alquil-fenilamino, representa um grupo pirrolidínio, piperidino ou hexametilenoimino eventualmente substituído por um grupo alquilo, cicloalquilo ou fenilo, representa um grupo N-alcoxicarbonil-alquilamino, N-cicloalcoxicarbonil-alquilamino, N-cicloalquilalcoxicarbonil-alquilamino, N-ariloxicarbonil-alquilamino ou N-aralcoxicarbonil-alquilamino, no qual o grupo alquilo pode conter em cada caso 1 a 6 átomos de carbono, representa um grupo alcoxicarbonilo, cicloal coxicarboniloamino, cicloalquilalcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilnilamino, aralcoxicarbonilamino, acilamino ou alquilsulfonilamino, substituído no átomo de azoto por um grupo cicloalqui lo, cicloalquilalquilo ou aralquilo, representa um grupo carbonilo que está substituído por um grupo alquilo que por sua vez está substituído nas posições 2 ou 3 por um grupo hidroxi, alcanoiloxi ou alquilamino, está substi254 tuido por um grupo hidroxicarbonilalquilo, hidroxi, alcoxi, ami no, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, arilamino ou aril alquilamino, por um grupo alquilamino substituido por sua vez na posição 2 ou 3 por um grupo arilamino, ou está substituido por um grupo alquilamino com 1 a 5 ãtomos de carbono eventualmente substituido na parte alquilo por um grupo carboxi, o qual pode estar substituido adicionalmente em cada caso no átomo de azoto por um grupo alquilo.
    representa um grupo aminoacetilamino eventualmente substituido por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 5 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino, o qual pode estar mono, di ou trissubstituido por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo tendo cada um 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 ãtomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou ari lo, podendo os substituintes iguais ou diferentes, bem como um grupo metileno num radical cicloalquilo com 5 a 7 átomos de car bono pode estar permutado com um átomo de oxigénio, e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 pode estar substituido por um gru po hidroxi, alcanoilo ou trifluoracetilo, representa um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4 a 6 ãtomos de carbono na parte cicloalquilenoimino ou um grupo morfolinocarbonilamino, que podem estar ambos substituidos no ãtomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralqui lo ou arilo, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcar bonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocar bonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, podendo um grupo carbonilo num grupo ftalimino estar permutado com um grupo metileno, bem como um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino estar substituido por um ou dois grupos alquilo,
    255 e adicionalmente podendo os núcleos fenilo anteriormente mencionados estar mono ou dissubstituidos por grupos alquilo ou al coxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituídos na posição 2 por um grupo car boxi, um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno-2,3-dicarboxilimino nos quais a parte bicicloalcano ou bicicloalceno contêm em cada caso 9 ou 10 ãtomos de carbono, podem estar substituídas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um ãtomo de oxigénio, re presenta um grupo glutaroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quai em cada caso o grupo n-propileno estã perfluorado, pode estar substituído por 1 ou 2 grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH, 3H-imidano[1,5-c]tiazolilo, í<2 possui os significados descritos anteriormente para , representa um grupo 2-imidazolidono-l-ilo ou 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidono-l-ilo eventualmente substituídos na posição 3 por um grupo alquilo, cicloalquilo, cieloalquilalquilo ou aralquilo, ou representa um grupo tetrazolilo, ou e R^ em conjunto com 2 ãtomos de carbono do anel fenilo adja cente formam um grupo fenilo ou l-alquil-3,3-dialquil-2,3-dihidro-pirrol-2-ona, representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo, representa um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono no qual um grupo metileno pode estar permutado com um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, com um grupo sulfinilo, sulfonilo ou alquilamino, e um grupo metileno pode estar substituído por um grupo hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino ou dialquilamino, mas em que o grupo metileno adjacente ao anel benzimidazol pode estar permutado com um grupo sulfinilo ou sulfonilo e no qual, ha vendo simultaneamente a permuta de um grupo de metileno e a sub stituição de um grupo metilo, estes têm que estar separados en256 tre si por pelo menos dois átomos de carbono, representa um grupo aicenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilalquilo representa um grupo cicloalquilo ou cicloalquilalquilo no qual a parte cicloalquilo pode conter em cada caso 5 a 7 átomos de carbono, representa um grupo arilo, hidroxi ou imidazolilalquilamino, representa um grupo alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilo que pode estar substituído por um grupo alquilo ou cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono , representa um anel heteroaromãtico de 5 membros, o qual contém um grupo NH, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, poden do este anel heteroaromãtico de 5 membros mencionado anteriormente conter ainda adicionalmente 1 a 3 átomos de azoto, ou representa um anel heteroaromãtico de 6 membros o qual pode conter 1 ou 2 átomos de azoto, podendo os aneis heteroaromáticos de 5 e 6 membros mencionados anteriormente substituídos por 1 ou, com excepção do grupo tetrazolilo, por 2 grupos alquilo,
    R^ representa um grupo amino, ftalimino, aminometilo, ciano, 1-butoxicarbonilo ou 1-(trifenilmetil)-tetrazolilo, um grupo contendo um ãcido de Brônsted, ou um radical que pode ser convertido in vivo num grupo contendo um ãcido de Brônsted,
    Rç. representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo,
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou
    Rg e Rg em conjunto com os dois átomos de carbono em posição orto representam um grupo fenilo, nos quais, se não houver indi
    257 cações em contrário, por grupo acilo referido na definição dos radicais R. até R entende-se um grupo alcanoilo com 1 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilcarbonilo com um total de 4 a 8 átomos de car bono, um grupo cicloalquilalcanoilo com um total de 5 a 10 áto mos de carbono ou um grupo arilcarbonilo, aralcanoilo ou fenilsulfonilo eventualmente substituídos por um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, por um grupo alquilo ou alcoxi, por um grupo arilo entende-se um grupo fenilo eventualmente sub stituido por um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, por um grupo hidroxi, alquilo, alcoxi, fenilalcoxi ou trifluormetilo, podendo a parte alquilo conter em cada caso 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo naftilo, pelo grupo cicloalquilo entende-se um grupo cicloalquilo com 3 a 7 ãtomos de carbono, que pode estar substituido por 1 ou 2 grupos alquilo, e pelos restantes grupos alquilo e alcanoilo referidos na definição dos radicais R^ até Rg entendem-se, em cada caso, grupos alquilo ou alcanoilo com 1 a 3 átomos de carbono, das suas misturas de isómeros nas posições 1 a 3, e dos seus sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases, caracterizado por
    a) se ciclizar um composto de fórmula (II) na qual
    R^ e R2 são definidos como anteriormente, um dos radicais e representa um grupo de fórmula
    258 .vn e o outro dos radicais ou Y^ la representa um grupo de fórmu
    - NH em que 1 com excepção de um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, de grupos hidroxi, mercapto ou aminocarbonilo em que este úl timo pode estar substituido por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono ou por um grupo cicloalquilo com 5 a 7 áto mos de carbono, possui os significados anterioemente indicados para R^,
    R^ e Rg são definidos como anteriormente,
    R? representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou um grupo R3'CO, em que R^' é definido como citado acima,
    Z^ e Z2, que podem ser iguais ou diferentes, representam gru pos amino eventualmente substituídos, ou representam grupos hidroxi ou mercapto eventualmente substituídos por grupos in feriores, ou
    Z^ e Z2, conjuntamente com um ãtomo de oxigénio ou de enxofre, representa um grupo imino eventualmente substituído por um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, representa um grupo alquilenodioxi ou alquilenoditio tendo em cada caso 2 ou 3 átomos de carbono, mas em que um dos radicais ou Y^ tem que representar um grupo de formulas R.
    -N(COR3')-CH2 ou
    R.
    259
    NH
    R.
    OU
    b) para a preparação de compostos de fórmula I nos quais
    R^ representa os radicais aromáticos ou heteroaromáticos indicados na definição de R^, se fazer reagir uma fenilenodi- na qual
    R^ e R2 são definidos como anteriormente, um dis radicais X2 ou Y2 representa um grupo de fórmula na qual
    R^ a Rg são definidos como anteriormente, e o outro dos radicais X2 ou Y2 representa um grupo amino, com um aldeído de fórmula
    OCH - R3 (IV) na qual
    R3 representa radicais aromáticos ou heteroaromáticos já indicados na definição anterior de R3, na presença de um oxidante, ou
    c) para a preparação de compostos de fórmula I nos quais pelo menos um dos radicais R^, R2 e/ou R3 representa um radical contendo um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, já referidos anteriormente para R^, R2 2/ou R3, e os restantes dos
    260 radicais R^, R2 e/ou R^ são definidos como anteriormente, se oxidar um composto de fórmula na qual
    R^ a Rg são definidos como anteriormente, pelo menos um dos radicais 1, R2' e/ou R^' representa um dos radicais contendo um ãtomo de enxofre ou um grupo sulfinilo já descritos anteriormente para R^, R2 e/ou R^, e os restantes dos radicais R^', R21 e/ou R^' têm os significados anteriormente indicados para Rp R2 e/ou , ou
    d) para a preparação de um composto de fórmula I no qual R^ representa um grupo carboxi ou amino, se transformar num composto correspondente de carboxi ou amino um composto de fórmula na qual
    R^ a R^, Rg e Rg são definidos como anteriormente e
    R^' representa um grupo susceptível de transformação num grupo carboxi ou amino, ou
    e) se fazer reagir um benzimidazol de fórmula
    261
    Η (VII) na qual
    R^ a R^ são definidos como anteriormente, bifenilo de fórmula com um composto de
    R,
    R, (VIII) anteriormente e na qual
    R^ a Rg são definidos como representa um grupo dissociãvel nucleófilo como por exera pio um átomo de halogéneo, por exemplo um ãtomo de bromo ou de iodo, ou representa um grupo sulfoniloxi substituido, por exemplo um grupo metanossulfoniloxi, fenilsulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, ou
    f) para a preparação de um composto de fórmula I na qual R^ re presenta um grupo ΙΗ-tetrazolilo, se dissociar um radical de bloqueio de um composto de fórmula na qual
    R^ a R^, R^ e Rg são definidos como anteriormente e
    R4 representa um grupo ΙΗ-tetrazolilo protegido na posição
    1 por um radical de bloqueio, ou • g) para a preparação de um composto de fórmula I na qual R4 re. presenta um grupo ΙΗ-tetrazolilo, se fazer reagir com ãcido
    262 azotídrico um composto de fórmula na qual a Rg e Rg são definidos como anteriormente, ou
    h) para a preparação de um composto de fórmula I na qual R^ e/ou R2 representam um grupo aminocarbonilamino, o qual pode estar mono, di ou trissubstituido por um grupo alquilo bicíclico ou triciclico, ou por um grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, em que um grupo metileno num radical cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono pode estar permutado com um ãtomo de oxigénio, ou representam um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4 a 6 átomos de carbono na parte cicloalquilenoimino ou um grupo morfolinocarbonilamino, que podem estar ambos substituídos no átomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, se fazer reagir um composto de fórmula (XI) na qual
    R2 a Rg são definidos como anteriormente e
    Rg representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, um grupo cicloalqui lo com 3 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquil-alquilo no qual a parte cicloalquilo tem 3 a 7 átomos de carbono, a
    263 parte alquilo tem 1 a 3 átomos de carbono e em que numa parte cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono um grupo metileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 10 átomos de carbono, um grupo arilo ou aralquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, em que o grupo arilo pode representar um grupo fenilo eventualmente substituído por um átomo de flúor, de cloro ou de bromo, por um grupo hidroxi, alquilo ou alcoxi tendo em cada caso 1 a 4 átomos de carbono, com um composto de fórmula
    CW (XII)
    R, na qual
    Rg, que podem ser iguais ou diferentes, possuem os significa dos anteriormente indicados para Rg, ou ambos os radicais Rg conjuntamente com o átomo de azoto intermédio representam um grupo cicloalquilenoimino com 4 a 9 átomos de carbono, ou um grupo morfolino,
    W representa um átomo de oxigénio ou de enxofre,
    Z^ representa um grupo dissociável nucleófilo como por exemplo um átomo de cloro ou um átomo de bromo, ou Ze um dos radicais Rg em conjunto formam uma ligação azoto-carbono .
    i) para a preparação de um composto de fórmula I na qual R^ representa um grupo trifluorometilcarbonilamino, trifluorometilcarbonilaminometilo, trifluormetilsulfonilamino, trifluor metilsulfonilaminometilo ou ΙΗ-tetrazolilo, um grupo alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminometilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminometilo, aralquilcarbonilamino, aralquilcarbonilaminometilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminometilo, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminometilo, aralquil sulfonilamino ou aralquilsulfonilaminometilo, nos quais a par te alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono, se acilar um composto de fórmula
    264 na qual
    R. a R,, Rc e R, são definidos como anteriormente e 1 3 5 6
    R^' representa um grupo amino ou aminometilo, com um compos to de fórmula
    HO - U - R θ (XIV) na qual
    Rlo representa um grupo trifluormetilo, um grupo alquilo, arilo ou aralquilo em que a parte alquilo pode em cada caso conter 1 a 3 átomos de carbono, e
    U representa um grupo earbonilo ou sulfonilo, ou com os seus derivados reactivos, tais como halogenetos de acilo, ésteres de ácido ou anidridos de ácido, ou
    k) para a preparação de um composto de fórmula I na qual R4 representa um grupo alquilsulfinilaminocarbonilo ou perfluoralquilsulfonilamino tendo em cada caso 1 a 4 átomos de carbo no nas partes alquilo, ou representa um grupo benzilsulfonil aminocarbonilo, se fazer reagir um derivado reactivo de um ácido carboxilico de fórmula (XV) na qual
    R^ a , Rç. e Rg são definidos como anteriormente, com uma sulfonamida de fórmula
    H2N - S02 - R (XVI)
    265 na qual
    R^ representa um grupo alquilo ou perfluoralquilo tendo em cada caso 1 a 4 átomos de carbono, ou um grupo benzilo, ou com os seus sais alcalinos, ou
    1) para a preparação de um composto de fórmula I na qual R2 representa um grupo 2-imidazolidono-l-ilo ou 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidono-l-ilo eventualmente substituido na posição 3 por um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo, se ciclizar um composto de fórmula na qual
    R^, R e R^ a Rg são definidos como anteriormente,
    Hal representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, e n representa os números 2 ou 3, e eventualmente se alquilar um composto de amino assim obtido com um composto de fórmula
    R 2 - Hal (XVIII) na qual
    R^2 representa um grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo e
    Hal representa um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, ou
    m) para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais R^ representa um grupo amino que está monossubstituído por um grupo dialquilaminoalcanoilo, acilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilalcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo ou trifluor acetilo, por um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono, por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, ou por um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo substituido por um grupo alcoxicarbonilo,
    266 representa um grupo alquilamino com 1 a 6 átomos de carbono que pode estar substituido no átomo de azoto por um grupo alquilsulfonilo ou acilo, em que, no caso do grupo acilo re presentar um grupo alcanoílo, este pode estar substituido adicionalmente por um grupo alcoxi, e o substituinte alquilo pode estar por sua vez substituido a partir da posição 2 por um grupo hidroxi, alcoxi ou arilamino, representa um grupo N-alcoxicarbonil-alquilamino, N-cicloalcoxicarbonil-alquilamino, N-cicloalquilalcoxicarbonil-alquilamino, N-ariloxicarbonil-alquilamino ou N-aralcoxicarbonil-alquil amino nos quais o grupo alquilo pode conter em cada caso 1 a 6 átomos de carbono, representa um grupo alcoxicarbonilamino, ci cloalcoxicarbonilamino, cicloalquilalcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aralcoxicarbonilamino, acilamino ou alquilsul fonilamino substituídos no ãtomo de azoto por um grupo cicloal quilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo, ou representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcarbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, nos quais um grupo carbonilo num grupo ftalimino pode estar permutado com um grupo metileno, bem como um grupo metileno num gru po homoftalimino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-car boximetilenofenilcarbonilamino pode estar substituido por 1 ou 2 grupos alquilo, e adicionalmente os grupos fenilo anteriormen te referidos podem estar mono ou dissubstituidos por grupos al quilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituídos na posição 2 por um grupo carboxi, representa um grupo bicicloalcano-2,3-di carboxilimino ou bicicloalceno-2,3-dicarboxilimino, nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno contêm em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, podem.estar substituídas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glutaroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por 1 ou 2 gru
    267 pos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, e com excepção de grupo amino, possui os significados anterior mente indicados para R^, se acilar um composto de fórmula (XIX) na qual
    R2, R^, Rg θ Rg são definidos como anteriormente,
    R4, com excepção de grupo amino, é definido como anteriormente e
    R^3 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, o qual pode estar substituido a partir da posição 2 por um grupo hidroxi, alcoxi ou arilamino, representa um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aralquilo, com um composto de fórmula
    R14 - z5 (XX) na qual
    R^4 representa um grupo dialquilaminoalcanoilo, cicloalcoxicar bonilo, cicloalquilalcoxixarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo ou trifluoracetilo, um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 ãtomos de carbono, um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo substituido por um grupo alcoxicarbonilo, ou um grupo acilo no qual, no caso do grupo acilo representar um grupo alcanoilo, este pode estar substituido adicionalmente por um grupo alcoxi, ou representa um grupo 2-carboxifenilcarbonilo, 2-carboxifenilmetilo, 2-carboxifenilmetilenocarbonilo ou 2-carboximetilenofe nilcarbonilo, em que um grupo metileno num grupo 2-carboxifenil enocarbonilo ou 2-carboximetilenofenilcarbonilo pode estar subs tituido por um ou dois grupos alquilo, e adicionalmente os núcleos fenilo referidos anteriormente podem estar mono ou dis268 substituídos por grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e simultaneamente podendo es tar hidrogenados total ou parcialmente, representa um grupo bi cicloalcano-3-carbonilo ou bicicloalceno-3-carbonilo substitui dos na posição 2 por um grupo carboxi, nos quais a parte bicicloalcano e bicicloalceno pode conter em cada caso 9 ou 10 áto mos de carbono, estar substituída por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo 3-carboxi-n-propilenocarbonilo no qual o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por 1 ou 2 grupos alquilo ou substituido por um grupo tetrametileno ou pentametileno e
    Z,- representa um grupo dissociável nucleófilo, ou com os seus derivados reactivos, tais como os seus halogenetos de acilo, és teres de ácidos ou anidridos de ãcido, ou
    n) para a preparação de compostos de fórmula geral I nos quais pelo menos um dos radicais R3 ou R2 representa um grupo 2-carboxifenil-carbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carbo xifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonil amino, em que um grupo metileno num grupo 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino pode estar substituido por um ou dois grupos alquilo, e adicionalmente os núcleos fenilo referidos anteriormente podem estar mo nossubstituidos ou dissubstituidos por grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e poden do simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, re presenta um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituídos na posição 2 por um grupo carbo xi, nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno contêm em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, podem estar substituídas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um ãtomo de oxigénio, representa um grupo 3-carboxi-n-propilenocarbonilo no qual o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por um ou dois grupos alquilo ou substituido por um grupo tetrametileno ou pentametileno, se hidrolisar parcialmente um composto de fórmula geral
    269 (XXI) na qual
    R~ a R_ são definidos como anteriormente e z o
    R^5 representa um grupo ftalimino ou homoftalimino nos quais um grupo carbonilo num grupo ftalimino pode estar permutado com um grupo metileno, bem como um grupo metileno num grupo homoftalimino pode estar substituido por 1 ou 2 grupos alquilo, e adicio nalmente os núcleos fenilo anteriormente referidos podem estar mono ou dissubstituidos por grupos alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultânea mente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno-2,3-di carboxilimino nos quais a parte bicicloalcano e bicicloalceno podem conter em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, estar substituidas por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glutaroilimino no qual o grupo n-propileno pode estar per fluorado, substituido por 1 ou 2 grupos alquilo ou substituido por um grupo tetrametileno ou pentametileno, e por, se necessário, se remover um radical de bloqueio utilizado durante as reacções a) a n) para protecção dos grupos reactivos e/ou por, se necessário, se transformar em seguida um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ e/ou R2 representam um gru po nitro, por redução, num correspondente composto de amino de fórmula I, ou por se transformar por alquilação um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ e/ou R2 representam um grupo hidroxi, amino, alquilamino, fenilalquilamino, alquilsulfonilamino ou acilamino, num correspondente composto alquilado de fór mula I, ou por se transformar, por eliminação de benzilo, um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ e/ou R2 representam um grupo benziloxi, num correspondente composto de fórmula
    270
    I no qual R^ 2/ou Rg representam um grupo hidroxi, ou por se transformar por amidação um composto de fórmula I assim obtido, no qual e/ou Rg representam um grupo carboxi, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou Rg representam um grupo aminocarbonilo eventualmente substituido por 1 ou 2 grupos alquilo tendo cada um 1 a 3 átomos de carbono, ou por se transformar por redução um composto de fórmula I assim ob tido no qual R^ e/ou Rg representam um grupo carboxi e/ou R^ re presenta um grupo ciano, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou Rg representam um grupo hidroximetilo e/ou R^ representa um grupo amonometilo, ou por se transformar por hidrólise um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ e/ou Rg representam um grupo alcoxicarbonilo, num correspondente composto de fórmula I no qual R e/ou Rg representam um grupo carboxi, ou por se transformar por dissociação de éter um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ e/ou Rg representam um grupo alcoxi ou fenilalcoxi, num correspondente composto de fórmula I no qual e/ou Rg representam um grupo hidroxi, ou por se transformar por redução um composto de fórmula I assim obtido no qual R^ e/ou Rg representam um grupo aminocarbonilami no ou aminotiocarbonilamino, que estão substituidos por um grupo cicloalquilo com 5 a 10 átomos de carbono no qual um grupo metileno na posição 2 está permutado com um átomo de oxigénio,e adicionalmente pode estar mono ou dissubstituido por um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono, por um grupo alcenilo ou alcinilo tendo cada um 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo al quilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, num correspondente composto de fórmula I na qual R^ e/ou Rg representam um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino que está substituido por um grupo 4-hidroxi-n-butilo, 5-hidroxi-n-butilo, 5-hidroxi-n-pentilo ou 6-hidroxi-n-hexilo, e pode estar substituido adicionalmente por um alcinilo tendo cada um 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo,
    271 cicloalquilalquilo, aralquilo ou arilo, ou por se transformar por redução um composto de fórmula I assim obtido no qual e/ou R2 representam um grupo ftalimino que pode estar mono ou dissubstituído por um grupo alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, num correspondente composto de fórmula I no qual R^ e/ou R2 representam um grupo l-oxo-isoindolino-2-ilo, o qual pode estar mono ou dissubstituído por um grupo alquilo ou alcoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, ou por se separarem, por técnicas de separação de isómeros, uma mistura de isómeros nas posições 1 e 3 de um composto de fórmula I, nos seus isómerosnas posições 1 e 3, ou por se transformar um composto de fórmula I assim obtido nos seus saís de adição, especialmente nos seus sais fisiologicamente aceitáveis para aplicação farmacêutica, com um ãcido ou base orgânicos ou inorgânicos.
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazois com a fórmula I na qual
    R^ a R^, Rg e Rg são definidos como na reivindicação 1 e R^ representa um grupo carboxi, aminoacetilamino, trifluormetil carbonilamino, trifluormetilcarbonilaminometilo, trifluormetilsulfonilamino, trifluormetilsulfonilaminometilo ou lH-tetrazolilo, representa um grupo alquilcarbonilamino, alquilcarbonilami nometilo, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminometilo, aralquilcarbonilamino, aralquilcarbonilaminometilo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminometilo, arilsulfonilamino, arilsulfonilaminometilo, aralquilsulfonilamino, aralquilsulfonilaminometilo, arilsulfonilaminocarbonilo ou benzilsulfonilaminocarbonilo, representa um grupo alquilsulfonilaminocarbonilo ou perfluoralquil sulfonilaminocarbonilo tendo em cada caso 1 a 6 átomos de carbo
    272 no na parte alquilo, representa um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, um grupo aralcoxicarbonilo, um grupo pivaloiloximetoxicarbonilo, ftalidilmetoxicarbonilo, etoxicarboniloxietoxicarbonilo, metoximetoxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilmetoxicarbonilo ou (1,3-dioxa-2-oxo-4-metil-ciclopenteno-5-il)-metoxicarbonilo, as suas misturas de isómeros nas posições 1 e 3, e os seus sais com ácidos ou bases orgânicos e inorgânicos.
    - 3â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazois de fórmula I na qual, representa um átomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro, um grupo trifluormetilo, hidroxi, benziloxi, carboxi, ciano, amino, nitro, aminossulfonilo, metilaminossulfonilo, dimetilaminossulfonilo, trifluormetilsulfoniloxi ou tetrazolilo, representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo o grupo metilo estar substituido adicionalmente por um grupo hidroxi ou alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, representa um grupo alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono que está substituido nas posições 2, 3 ou 4 por um grupo hidroxi, alcoxi, alquilamino, dialquilamino ou imidazolilo, e o substituinte alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono, representa um grupo alcanoiloxi com 1 a 4 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilaminocarboniloxi com 5 a 7 ãtomos de carbono na parte cicloalquilo, representa um grupo amino que está substituido por um grupo ben zilo, decalino, trifluormetilcarbonilo, benzilcarbonilo, benzil oxicarbonilo, 2-etil-5-metilciclohexiloxi ou t-butoxicarbonilaminoacetilo, por um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxicarbo nilo, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilalcanoilo, nos quais a parte cicloalquilo pode conter em cada caso 5 a 7 átomos de car bono, a parte alquilo pode conter em cada caso 1 a 3 átomos de
    273
    5ΕΒΡ·®3Ρβ carbono e a parte alcanoilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono, está substituido por um grupo alcanoilo com 1 a 6 átomos de car bono, por um grupo aminoalcanoilo ou dialquilaminoalcanoilo nos quais em cada caso a parte alquilo e a parte alcanoilo podem conter 1 a 3 átomos de carbono, está substituido por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, por um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono ou por um gru po tiazolidino-3-il-carbonilo substituido por sua vez por um gru po alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 ãtomos de carbono, representa um grupo benzilamino ou alquilamino com 1 a 5 ãtomos de carbono que está substituido no ãtomo de azoto adicionalmente por um grupo benzilo ou um grupo ciclohexilo, por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono que pode estar substituido na posição 2 ou 3 por um grupo alcoxi com 1 a 3 ãtomos de carbo no ou por um grupo fenilamino, estã substituido por um grupo al canoilo com 1 a 5 átomos de carbono, o qual pode estar substitui do por sua vez por um grupo alcoxi com 1 a 3 ãtomos de carbono, estã substituido por um grupo cicloalquilcarbonilo com um total de 6 a 8 átomos de carbono ou por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 ãtomos de carbono, representa um grupo carbonilo que estã substituido por um grupo alquilo que por sua vez pode estar substituido na posição 2 ou 3 por um grupo hidroxi, alcoxicarbonilo ou alquilamino, estã substituido por um grupo alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono que pode estar substituido por sua vez na parte alquilo por um grupo carboxi, estã substituido por um grupo alquilamino que estã substituido na posição 2 ou 3 por um grupo fenilamino, estã substituido por um grupo fenilo, alcoxi, amino, benzilamino, feniletilamino, cicloalquilamino ou cicloalquilalquilamino nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 ãtomos de carbono e a parte eicloalquilo pode conter 5 a 7 ãtomos de carbono, e adicionalmente um grupo alquilamino com 1 a 5 ãtomos de carbono pode estar substituido no átomo de azoro por um grupo alquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino, os quais podem estar mono, di ou trissubstituidos por um grupo alquilo com 1 a 12 ãtomos de carbono, por um grupo alcenilo ou
    274 alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, por um gru po alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes e podendo em cada caso a parte alquilo contr 1 a 3 ãtomos de carbono e a par te cicloalquilo conter 5 a 7 átomos de carbono, e podendo ainda um grupo metileno num radical cicloalquilo com 5 a 7 ãtomos de carbono estar permutado com um átomo de oxigénio e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 estar substituido por um grupo hidro xi ou trifluoracetilo, representa um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4 a 6 ãtomos de carbono na parte cicloalquilenoimino, ou um grupo morfolinocarbonilamino que podem estar substituídos ambos no átomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 ãtomos de carbono e a parte cicloalquilo pode conter 5 a 7 átomos de carbono, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcarbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, nos quais um grupo carboni lo num grupo ftalimino pode estar permutado com um grupo metileno, e um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino pode estar substituido por 1 ou 2 grupos metilo, e adicionalmen te os grupos fenilo anteriormente referidos podem estar mono ou dissubstituidos por grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino substituido na posição 2 por um grupo carboxi, representa um gru po bicicloalcano-2,3-dicarboxílico ou bicicloalceno-2,3-dicarboxílico nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno contêm em cada caso 9 a 10 ãtomos de carbono, podem estar substitui dos por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode es tar permutado com um ãtomo de oxigénio, representa um grupo glu taroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por
    275 um ou dois grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pen tametileno, ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazolilo, um grupo 2-imidazolidono-l-ilo eventualmente substituido na posição 3 por um grupo alquilo com 1 a 3 ãtomos de carbono, ou um grupo 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidono-l-ilo,
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro, um grupo metilo, hidroxi ou metoxi, ou
    R^ e R2 em conjunto com os dois átomos de carbono em posição orto do anel fenilo adjacente representam um grupo fenilo ou l-alquil-3,3-dialquil-2,3-dihidro-pirrol-2-ono no qual a parte alquilo em cada caso pode conter 1 a 3 átomos de carbono,
    R^ representa um átomo de hidrogénio, de flúor ou de cloro, representa um grupo hidroxi, benzilo ou aminocarbonilo, representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, podendo o grupo metilo estar substituido adicionalmente por um grupo hidroxi, por um grupo alcoxi, alquilsulfenilo, alquilsul finilo ou alquilsulfonilo tendo em cada caso 1 a 3 ãtomos de carbono, representa um grupo cicloalquilo ou cicloalquilalquilo nos quais a parte cicloalquilo pode conter em cada caso 5 a 7 átomos de carbono e a parte alquilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono, representa um grupo cicloalquilo ou cicloalquilalquilo nos quais a parte cicloalquilo pode conter em cada caso 5 a 7 átomos de carbono e a parte alquilo pode conter 1 a 3 ãtomos de carbono, representa um grupo alcenilo ou alcinilo ten do em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, um grupo fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono, representa um grupo alquilamino com 1 a 4 ãtomos de carbono, representa um grupo piridilo, furilo, tiazolilo ou pirazolilo que podem estar substituidos por um ou dois grupos metilo,
    R^ representa um grupo alcoxicarbonilo com um total de 1 a 5 ãtomos de carbono, um grupo amino, ftalimino, aminometilo, car boxi, ciano, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluormetilsulfo276 nilaminocarbonilo, benzenossulfonilaminocarbonilo, trifluormetilcarbonilaminometilo, trifluormetilaminometilo, tetrazolilo ou 1-(trifenilmetil)-tetrazolilo,
    Rç. representa um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo,
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou
    Rg e Rg conjuntamente com os dois átomos de carbono em posição orto representam um grupo fenilo, misturas dos seus isómeros nas posições 1 e 3 e os seus sais de adição com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos.
    - 4â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazois de fórmula I na qual
    R^ representa um grupo amino que está substituído por um grupo benzilo, decalino, trifluormetilcarbonilo, benzilcarbonilo, benziloxicarbonilo, 2-etil-5-metilciclohexiloxi ou t-butoxicarbonilaminoacetilo, por um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo ou cicloalquilalcanoilo, podendo a parte cicloalquilo conter em cada caso 5 a 7 átomos de carbono, a parte alquilo conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte aleanoilo conter 1 a 3 ãtomos de carbono, está substitui do por um grupo aleanoilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, por um grupo aminoalcanoilo ou dialquilaminoalcanoilo nos quais em cada caso a parte alquilo e a parte aleanoilo podem conter 1 a 3 átomos de carbono, está substituído por um grupo alcoxicarbo nilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono, por um grupo alquilsulfonilo com 1 a 4 ãtomos de carbono ou por um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo que por sua vez está substituido por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo benzilamino ou alquilamino com 1 a 5 átomos
    277 de carbono que está substituido adicionalmente no átomo de azo to por um grupo benzilo ou ciclohexilo, por um grupo alquilo com 1 a 3 átomos de carbono que pode estar substituido na posição 2 ou 3 por um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono ou por um grupo fenilamino, está substituido por um grupo alcanoi lo com 1 a 5 átomos de carbono, o qual pode por sua vez estar substituido por um grupo alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, está substituido por um grupo cicloalquilcarbonilo com um total de 6 a 8 átomos de carbono ou por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino, os quais podem estar mono, ou di ou trissubstituidos por um grupo alquilo com 1 a 12 ãtomos de carbono, por um grupo al cenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo em cada caso a parte alquilo conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo conter 5 a 7 átomos de carbono, e podendo um grupo metileno num radical cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono estar permutada com um átomo de oxigénio e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 estar substituido por um grupo hidroxi ou trifluoracetilo, representa um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4 a 6 ãtomos de carbono na parte cicloalquilenoimino ou um grupo morfolinocarbonilamino que podem estar substituídos ambos no ãtomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 12 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo pode conter 5 a 7 átomos de carbono, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcarbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, poden do um grupo carbonilo num grupo ftalimino estar permutado com um grupo metileno, e um grupo metileno num grupo homoftalimil278 ino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino estar substituido por 1 ou 2 grupos metilo, e podendo adicionalmente os núcleos fenilo referidos anteriormente estar mono ou dissubstituidos por grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloal ceno-3-carboxilamino, substituídos na posição 2 por um grupo carboxi, representa um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno-2,3-dicarboxilimino nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno podem conter em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, podem estar substituídos por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glutaroilimino ou 3-car boxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-pro pileno pode estar perfluorado, substituido por 1 ou 2 grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH,3H-imidazo[l,5-c]tiazolilo,
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, um grupo metilo ou hidro xi, ou
    R^ e R2 cônjuntamente com os dois átomos de carbono em posição orto do anel fenilo adjacente representam um grupo fenilo,
    Rg representa um grupo alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono
    R^ representa um grupo carboxi, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluormetilsulfonilaminocarbonilo, benzenossulfonilaminocarbonilo, trifluormetilcarbonilaminometilo, trifluormetilaminome tilo ou tetrazolilo,
    Rg representa um átomo de hidrogénio,
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou
    Rg e Rg cônjuntamente com os dois átomos de carbono em posição
    279 orto representam um grupo fenilo as suas misturas de isómeros nas posições 1 e 3 e os seus sais de adição com ácidos orgânicos e inorgânicos.
    - 53 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem benzimidazois de fórmula I na qual representa um grupo amino que está substituído por um grupo alcanoilo com 1 a 6 átomos de carbono, por um grupo aminoalcanoilo ou dialquilaminoalcanoilo nos quais a parte alquilo e a parte alcanoilo podem conter em cada caso 1 a 3 átomos de carbono, por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 7 átomos de carbono ou por um grupo tiazolidino-3-il-carbonilo que por sua vez estã substituído por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo benzilamino ou alquilamino com 1 a 5 átomos de carbono que está substituído no átomo de azoto por um grupo alcanoilo com 1 a 5 átomos de carbono, o qual pode estar substi tuido por um grupo aleoxi com 1 a 3 átomos de carbono, está substituído por um grupo cicloalquilcarbonilo com um total de 6 a 8 átomos de carbono ou por um grupo alcoxicarbonilo com um total de 2 a 4 átomos de carbono, representa um grupo aminocarbonilamino ou aminotiocarbonilamino, os quais podem estar mono, di ou trissubstituidos por um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, por um grupo alceni lo ou alcinilo tendo cada um 3 a 5 átomos de carbono, por um grupo alquilo bicíclico ou tricíclico com 7 a 11 átomos de car bono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fenilalquilo, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo em cada caso a parte alquilo conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo conter 5 a 7 átomos de carbono, e podendo um grupo metileno num grupo radical cicloalquilo com 5 a 7 átomos de carbono estar permutado com um átomo de oxigénio
    280 e um grupo alquilo na posição 4, 5 ou 6 estar substituido por um grupo hidroxi ou trifluoracetilo, representa um grupo cicloalquilenoiminocarbonilamino com 4 a 6 átomos de carbono na parte cicloalquilenoilenoimino, ou um gru po morfolinocarbonilamino que podem estar ambos substituidos no átomo de azoto de amino por um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, por um grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou fe nilalquilo, nos quais em cada caso a parte alquilo pode conter 1 a 3 átomos de carbono e a parte cicloalquilo pode conter 5 a 7 átomos de carbono, representa um grupo ftalimino, homoftalimino, 2-carboxifenilcarbonilamino, 2-carboxifenilmetilamino, 2-carboxifenilmetileno carbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino, podendo um grupo earbonilo num grupo ftalimino estar permutado com um grupo metileno, e um grupo metileno num grupo homoftalimino, 2-carboxifenilmetilenocarbonilamino ou 2-carboximetilenofenilcarbonilamino estar substituido por 1 ou 2 grupos metilo, e po dendo adicionalmente os núcleos fenilo anteriormente referidos estar mono ou dissubstituidos por grupos metilo ou metoxi, podendo os substituintes ser iguais ou diferentes, e podendo simultaneamente estar total ou parcialmente hidrogenados, representa um grupo bicicloalcano-3-carboxilamino ou bicicloalceno-3-carboxilamino, substituidos na posição 2 por um grupo carbo xi, representa um grupo bicicloalcano-2,3-dicarboxilimino ou bicicloalceno-2,3-dicarboxilimino nos quais as partes bicicloalcano e bicicloalceno podem conter em cada caso 9 ou 10 átomos de carbono, estar substituidos por 1, 2 ou 3 grupos metilo e um grupo endometileno pode estar permutado com um átomo de oxigénio, representa um grupo glutaroilimino ou 3-carboxi-n-propilenocarbonilo nos quais em cada caso o grupo n-propileno pode estar perfluorado, substituido por 1 ou 2 grupos alquilo ou por um grupo tetrametileno ou pentametileno, ou representa um grupo 5,7-dioxa-lH,3H-imidazo[1,5-c]tiazolilo,
    R2 representa um átomo de hidrogénio,
    R^ e R2 conjuntamente com os 2 átomos de carbono em posição orto
    281 do anel fenilo adjacente representam um grupo fenilo,
    R3 representa um grupo alquilo com 3 a 5 átomos de carbono, um grupo alcenilo ou alcinilo tendo em cada caso 3 a 5 átomos de carbono,
    R^ representa um grupo carboxi ou tetrazolilo,
    Rg representa um átomo de hidrogénio,
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou
    Rg e Rg conjuntamente com os 2 átomos de carbono em posição orto representam um grupo fenilo, as suas misturas de isómeros na posição 1 e 3 e os seus sais de adição de ácidos ou bases orgânicas ou inorgânicas.
    - 63 Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos:
    ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxrlico, ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-butilamino) -benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico, ácido 41 -[/2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-etilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-propilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carbox£lico, ãcido 41 -[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico,
    282 ácido 4'-[(2-n-butil-6-ciclohexilaminocarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-benzilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxílico, ácido 4’-[(2-n-butil-6-(l-oxo-isoindolino-2-il)-benzimidazol)-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-benzilamino)benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico,
  4. 4'-[(2-n-butil-6-n-pentanoilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ãcido 4'-[(2-n-butil-6-propionilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxilico, ãcido 41 -[(2-n-butil-6-isopropilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ãcido 41 -[(2-n-butil-6-(tetrahidropirado-2-il-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(n-butilaminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-2-carboxílico, 'acido 4'-[(6-n-butanoilamino-2-n-butil-benzimidazol-l-il)-metil] -bifenil-2-carboxílico, ãcido 4’-[(2-n-butil-6-(N-etoxicarbonil-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ácido 41 -[(2-n-butil-6-(N-dimetilaminocarbonil)-amino)-benzimidazol-l-il) -metil]-bifenil-l-carboxílico, ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(N-ciclohexilaminocarbonil-n-hexilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico,
    283 ãcido 4'-[(2-n-butil-6-((5-hidroxi-5-pentil)-aminocarbonilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ácido 4'-[(2-n-butil-6-(N-metilaminocarbonil-n-pentilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxxlico, ãcido 41 -[(2-n-butil-6-ciclohexilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ácido 4'-2-n-butil-6-(N-(n-butilaminocarbonil)-metilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico,
    4’-/(2-n-butil-7-hidroxi-4-metil-benzimidazol-l-il)-metil]-2-(lH-tetrazol-5-il)-bifenilo, ácido 4'-[(2-n-butil-6-(cis-hexahidroftalimino)-benzimidazol-1-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(dimetilaminocarbonil)-benzilamino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, ãcido 4'-[(2-n-butil-6-(N-(n-hexilaminocarbonil)-N-(2-feniletil) -amino)-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico e ãcido 4’-[(2-n-butil-6-ciclopentilcarbonilamino-benzimidazol-l-il)-metil]-bifenil-2-carboxílico, as suas misturas de isõmeros nas posições 1, 3 e os seus sais de adição com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos.
    - 7§ Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se obterem nomeadamente os sais de adição dos compostos de acordo com as reivindicações anteriores com ãcidos ou bases orgânicos ou inorgânicos.
    - 83 284
    Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de acordo com a invenção, ou um seu sal de adição, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combina,ão com substâncias veiculares e/ou diluentes inertes.
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