PT99829B

PT99829B - Processo para a preparacao de antagonistas da serotonina e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99829B
Application number: PT99829A
Authority: PT
Inventors: Arnold Keith Dixon; Rudolf Karl Andreas Giger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1990-12-18
Filing date: 1991-12-17
Publication date: 2000-08-31
Also published as: JPH04308590A; PT99829A; IL100384A; DE69129009T2; EP0491664A1; DK0491664T3; JP2740777B2; US5272154A; MX9102582A; ATE163648T1; EP0491664B1; AU8979191A; HU211081B; ES2113368T3; HU913792D0; FI915920A; SK278597B6; GR3026506T3; IL100384A0; MY109983A

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° _{99 8}29

REQUERENTE: SANDOZ, S.A., suiça, industrial, com sede em Basileia, Suiça

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE INDOL 3,7-DISSBSTITUlDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM

INVENTORES: dr. ARNOLD KEITH DIXON e DR. RUDOLF KARL ANDREAS GIGER

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

NA Gra-Bretanha em 18 de Dezembro de 1990, sob o N^s 9027425 e 9027424 e em 24 de Junho de 1991, sob ο Ν^θ 9113596.

INPI MOD 11J RF 16732

A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de indol 3,7-dissubstituídos com acção antagonista da serotonina e das composições farmacêuticas que os contem. Os derivados de indol 3,7-dissubstituídos

RESUMO

_X(CHJ -Z γ^χ' 2'n na qual R^, R£, η, X, Y e Z têm as definições mencionadas nas reivindicações são uteis para o tratamento de doenças do foro psiquiátrico e o seu processo de preparação compreende

a) a condensação dum composto de

OH (II) com um composto de fórmula geral (III) ou

HY,-(CH₉) -Z 1 2 n (III)

b) a alquilação dum composto de fórmula geral (IV) NH ?

or, r₂ com um composto de fórmula geral (V) (IV) ou

B-8CH₉) -Z 2 n (V)

c) a desprotecção dum composto de fórmula geral (I) protegido, e opcionalmente, a transformação do composto de fórmula geral (I) assim obtido, num respectivo sal ou complexo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de indol 3,7-dissu'bstituídos, à sua utilização como agentes farmacêuticos e de composições farma cêuticas que os contêm.

Mais particularmente, a presente invenção refere-s a um processo para a preparação de um composto da fórmula I

na qual

R^ significa alquilo com I a 4 átomos de carbono, e significa hidrogénio, alquilo em ΰ-^-ϋγ, alcenilo em G^-Cg alcinilo em G^-G,.,, cicloalquilo em C₇-C„, ·cicloalquilo em C ,—G^—alquilo em G^-C^, fenilo, fenilalquilo em G^-G^, alquilo em C-, -G.--carbonilo, alquilo em C-₁-C_<-oxica boniio, carbamoílo, sulfamoílo ou monoalquilo em —carbamoílo, monoalquilo em G^-Gg-sulf amo ílo, dialquilo em G-j-Gg-carbamoílo ou dialquilo em C^-Cg-sulfamoilo; ignifica CH ou R.; e

il o u 0, ou em que R, é hidrogénio ou alquilo em

X. + Y em conjunto representam G—A-N ou C—A.—CH, em que A é

CH=CH ou -(Gh_o) sendo m 2 ou 3;

m n significa 0, 1 ou 2; e significa um radical de fórmula (a)

em que o significa 0, p significa 0, 1 ou 2 e q significa 0, i ou 2;

ou o significa 1, p significa 0 ⁿ;

q significa 0 ou 1; e lí, significa hidrogénio, alquilo em C^-C?, cicloalquilo em

0fenilalquilo C^-3^, opcionalmente monoesUDStituí do ou dissubstituido por halogéneo, alquilo em C^-C^ ou aicoxi em í ou um radical de fórmula (b)

(bj

2_.’ * signί ί ί c s. 0 ον θ u¹ significa 0 ou 1;

ou um radical de fórmula (c) ou (d)

β

em que uia dos radicais R_F, R_r e significa hidrogénio, al0 Ο ι u:

.0 er

-i—Vry, alcenxlo em. c<, xe 0 ( x b’ -

quilo em C^-Gg, cicloalq nilo ou feniialquilo eca e °^s outros dois radicais significam, independenternente, hidrogénio ou alquilo em Cg-Cg, com a condição de Z não ser (d) quando n significa C e ϊ significa NR^ ou (com X) significa N-A-C;

ou

lí^ significa	Hidrogénio;
S₂, X, i e n	têm as significações	SC J-£13. C Í Xetíi&£ * Θ
Z étal como	se define acima mas	nao um radicai de fórmula

(a) quando X é N, na forma livre ou na forma dc tal cu complexo farmaceuticamente aceitável, para uso como pro duto farmacêutico.

R, x

Ó, de preferência, alquilo, mais preferencialmente metilo

R^ é, de preferência hidrogénio ou alquilo em Ch-C^.

Em R₂, alquilo em é, de preferência, alquilo em C^-C^, mais preferencialmente metilo, alcenilo em G^-Gg é de preferência, alcenilo em C^—C^, alcinilo em G^-C^j de preferência alcinilo em G-^-C^, cicloalquilo em é, ce preferência, cicloalquilo em C^-Cg, cicloalquilo em C^-C^-al quilo em é, de preferência, cicloalquilo em Cy-Cg-meti lo, feniialquilo em C^ em C.,-Cg-carbonilo é, nilo, alquil- em C^-Cg

-C^ é, de preferência benzilo, de preierência, alquilo em C^-C -oxicarbonilo é, de preferência al qu 11 o 4-carbo , axqui..-

em C^-C^-oxicarbonilo e dialquilo em G^-Cg-carbamoilo e dialquilo em G^-C^-sulfamoilo são, de preferência dimetilcarbamoilo e dimetilsulfamoilo.

íL 4, de preferência, hidrogénio ou metilo.

R em (a) é, de preferência, hidrogénio ou alquilo em preferencialmente metilo.

De preferência, um dos símbolos R^, R^ e R^ em (c) e (d) é metilo e os dois outros são hidrogénio. Liais prefere^ cialmente, R_c é metilo e R,- e R„ são hidrogénio.

c I duando X + Y conjuntamente são C-ÍCrig) -CR, m é, de preferência, 2. ·

Em (a) de preferência o é 0 e ρ e q sao 1 ou p é 1 e q é 2.

Wuando 2 é da fórmula (a) ou (b) n é de preferênci^

0. 'wuando 2 é da fórmula (c) ou (d), n é de preferência 1.

Num grupo de compostos da fórmula (I), R^ é alqui.j -_z, , R,-_; é hidrogénio, X é Ch, Y é 0 ou NH, n é 0 e 2 em dUí

(a)

Dependendo da natureza dos substituintes acima defi. didos, podem encontrar-se presentes na molécula carbonos ass:. métricos, isto é o caso, por exemplo, quando X + Y conjuntamente são G-A-GH. Todos os isómeros ópticos e suas misturas, incluindo as misturas racémicas, formam parte da presente in venoao

Além disso, dependendo da natureza do radical Y-(C

-Z, os compostos podem apresentar a configuração exo ou endo

A numenclatura exo/endo é toem conhecida na literatura. Novamente, ambas as formas exo e endo e as suas misturas formam parte da presente invenção. São preferidos os isómeros endo,

Os compostos de fórmula 1 podem existir na forma livre ou na forma de sal. As formas de sais apropriadas incluem os sais de adição de ácidos e os sais de amónio quater nar10·

Ob compostos de fórmula I podem ser preparados por meio de um processo que compreende as seguintes fases:

a) para a produção dum composto de fórmula Ia;

na qual

(Ia)

j. γ, R.^, n têm as significações anteriormente mencionadas significa CH ou N; e ϊ-, significa NR^ ou 0, em que R^ têm as significações anteriormente indicadas, se condensar um composto de fórmula II

liei aual

K-p Kg e têm as ou um seu derivado significações reactivo, com ^-(Oríg ' anteriormente citadas, um composto de fórmula (III)

III

na qual n, 2 e Y-^ têm as significações acima indicadas, ou o) para a produção dum composto de fórmula lb s

N (CK₂)_n-Z (lb) na qual íL , Kg, ^Â» n e 2 têm as significações anteriormente mencionadas, se alquilar um composto cie fórmula IV na qual

(IV ) nificações anteriormente citadas, .B—(Uiig )_n-2 (V ) na qual n e 2 têm as significações anteriormente referidas; e 3 significa um grupo de saída, ou

c) se desproteger qualquer forma protegida dum composto de

fórmula I para obter um composto de fórmula I, e se recuperar o composto de fórmula I resultante, nessa forma ou sob a forma do um seu sal de adição de ácido, ou de um sajL de amónio quaternário.

A fase a) do processo, para se obterem amidas ou ésteres pode ser efectuada de maneira convencional para compostos análogos.

Par· exemplo, o grupo' de ácido carboxílico pode ser activado na forma de um derivado de ácido reactivo, em especlial para a produção de amidas. Os derivados de ácido reactivos apropriados podem ser formados pela reacção com ‘-earbonitL-diimidazol produzindo uma imidazolida do ãcido carboxílico intermediária, ou com N-bidroxi-sucinimida. Alternativamente pode ser usado um halogeneto de ácido, por exemplo, um clore to de ácido, por exemplo, produzido pela reacçao com cloreto de oxalilo.

Para a. produção de ésteres pode fazer-se reagir coji venientemexite o álcool (composto da fórmula III em que Y^ é

0) com um composto de fórmula II ou um seu derivado reactivo

Ã reacção pode ser levada a caoo a uma temperatura compreenc dida entre a temperatura ambiente e 70 C. Convenientemente, pode ser usado em dissolvente inerte, por exemplo, acetato de etilo. Pode também ser usado um álcool, por exemplo, na forma de um sal de metal alcalino, de preferência o sal de lítio. Os referidos sais podem ser produzidos de maneira con vencional, por exemplo, pela reacção de n-butil-lítio com álcool em tetra-hidrofurano. Se se desejar, pode estar preseh te uma amina heterocíclica ou uma amina terciária, por exemplo, piridina, ou trietilamina, em especial para a produção de amidas. As temperaturas reaccionais apropriadas podem situar-se entre cerca de -10°C e cerca de 10^v0. Outros dissol-

ventes orgânicos inertes apropriados incluem, por exemplo, éter ou dimetoxietano.

Nestas reacções crê-se que se mantém a configuração ende ou exo do radical Y^-CCtíp^-Z. 0 composto da férmula III pode ser feito reagir, se se desejar, sob a forma de uma mistura de isômeros endo e exo, sendo isolado o isómero endo ou exo puro, por exemplo, por cromatografia ou cristali 2.· & Ç ώθ ·

A alquilação, de acordo com a fase b) do processo pode ser efectuada. de maneira convencional para compostos análogos. 1 é, de preferência, um átomo halogéneo.

A reacção de desprotecção da fase c) do processo, é especificamente apropriada para a preparação de compostos com grupos amino secundários. Exemplo de um grupo de protec-; ção pode ser acetilo ou benzilo. O grupo de protecção pode ser removido de forma pio, por hidrogenação. na presença de paládio ente, ou a uma tempera tes apropriados ou etanol.

análoga a métodos conhecidos, por exem

A hidrogenação pode ser levada a cabo em carvão activo, à temperatura ambisura ligeiramente elevada. Gs diesolven cluem ó ácido acético, acetato de etilo,

Os compostos de fórmula I podem ser isolados e pu rifiçados de maneira convencional.

nao e par t

Xo raia guando a produção ds qualquer material de· partida icularmente aqui descrita, ela é conhecida ou pode le forma análoga a processos conhecidos, ou de I aqui descrita,. por exemplo, a do exemplo.

Os compostos de Fórmula I na forma de base livre, punem ser convertidos em formas de sal. Por exemplo, podem produzir-se sais de adição de ácido de maneira convencional,

Λ— por meio da reacção com um ácido apropriado, por exemplo, áci do clorídrico, ácido malónico, ácido bromídrico, ácido rnaleí co, ácido málico, ácido fumárico, ácido oxálico e ácido tartárico. Podem produzir-se de maneira convencional sais de amó nio quaternário dos compostos de fórmula I, por exemplo pela reacção com iodeto de metilo.

No exemplo seguinte todas as temperaturas são ea °C e não estão corrigidas.

EXEMPLO: Éster de 7-metoxi-in-indql-3-ácido carboxílico-(KH

5°fxi)-o-m etil-8-azabiciclo oct-3 —iio

Suspendem-se 19,1 g de ácido carboxílico de 7-meto xi-lH-indol-3-ilo em 300 ml de acetato de etilo. Adicionam-se depois 10 ml de cloreto de oxalilo, durante 30 minutos, à temperatura ambiente. Agita-se a solução castanho avermelha do resultante, durante 3 horas, à temperatura ambiente e depois concentra-se para 2/3 do seu volume original.· Adiciona-se-lhe, gota a gota, uma solução de 14 g de tropina em 30 ml de acetato de etilo, a uma temperatura de cerca de 50°· A mis tura resultante á outra vez agitada durante 2 horas a cerca de 50° e depois durante a noite à temperatura ambiente. Dissolve-se a suspensão resultante por meie da adição de água e extrai-se a mistura três vezes com acetato de etilo e depois lava-se com iiCl 2n. A fase acídica ê alcaliniz&da com carbonato de potássio, extraída três vezes com Ghpul^e evaporada originando, deste modo, o composto do título. Ponto de fusão 298-299° (decomposição).

Os compostos de fórmula I na forma livre ou na for aa de sais e complexos farmaceuticamente aceitáveis, (daqui em diante referidos como compostos da invenção) nunca foram revelados na literatura como produtos farmacêuticos. ExiOem propriedades farmacológicas valiosas tal como fica indicado em testes com animais, sendo por isso indicados para terapia

Sm particular, os compostos da invenção revelam acui vidade sociotrópica (A. A. Dixon, et al., Adv. Study, Behav. 1990, 19, 171-204), tal como indicado, per exemple peio teste do intruso com ratinhos, tal como descrito por A. K. ixxoili, Triangle, 1382, 21, 99-105. Neste teste, os compostos da inV GíiÇ íãiG b © iii IÃ lí ci ví ϋϊ © fi b ϋ X¹© J. <ÀG Ã. O íltiCL O G Q uJ £0 Ú’O S © j ©Ci ciG víVj-CíclQ.©© sociais orientadas para a aproximação, depois da administração em dosagens de cerca de 0,01 ^g/hg.·Estas actividades sãó evidentes depois da administração oral e parentérica e afectam a investigação social (aumentada) e a ambivalência defen siva (diminuída).

Os compostos da invenção influenciam também 0 comportamento social, tal como é demonstrado no teste de acordo com A. A. Dixon et al., Adv. Study Behav. 19, 171, (19r0) ea que pares de mamíferos, a viver individualmente são juntos nu ma grande jaula que não é famílias a nenhuns deles, sendo depois registados os seus comportamentos e posturas. Neste teste, um parceiro de um par recebe ou o composto a ser tratado ou o veículo, por via intraperitonal, 45 minutos antes do encontró social. Quanao administrados por via intraperitonal, em doses; de cerca de ο'.'οΐ a luu o*

CGuÂiJOíârGte oa invenção u©Rl efeitos no comportamento social do ratinho, por exemplo, auí,;i.©Xi ucxUl ci LLiiV © L? b — íi»ÇciG &3OC icut ·

Os compostos da invenção recusem xamoém 0 aumento da corticosterona do plasma, induzido no ratinho pela presenda de um ratinho macho agressivo mas não inacessível. Os composf tos da invenção quando administrados por via'oral, durante 14 dias, numa dosagem compreendida entre cerca de 0,1 e 10 mg/Ag restauram o nível de corticosterona do plasma, para o nivel normal

Além disso, os compostos da invenção exibem propri dades antagonísticae de conforme é evidenciado por:

1. as suas propriedades de ligação potente e selectiva aos locais de ligação de 5-nl ,, por exemplo, às células ><1B-115, meuidas de acordo com o método descrito por D. Boye e d, d. Neijt, Kol. Pharm. 33, 303-309· θ composto do exe pio tem um valor pK- de o, 87 + 0,01.

d· o seu efeito d·.-- aumento oo esvaziamento, gástrico em ratazanas, tal como indicado em testes conhecidos, in vivo, quando administrado por via intraperitonal, ea doses de cerca ae c.Ox cerca de 1 uig os ί o mp oti tos a· serem te

3. o seu bloqueio do tados são administrados 15 minutos antes da administração de 25 esferas de vidro e medindo-se o esvaziamento gástri co 5, 10, 15 θ 30 minutos depois da administração das esferas. 0 composto do Exemplo tem uma 3K_Kn de 0,2 mg/Kg·., i · p · ·

Heflexo Benzoil óarisch, por exemplo, tal como demonstrado no método de teste de acordo com J. R. Pozard, Kaunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 326, 36-44 (1984). 0 composto do Exemplo tem uma de 70

Ob compostos da presente invenção são des te modo indicados para 0 tratamento de perturbações psiquiátricas, em ticular para o tratamento da ansiedade de várias géneses e nas perturbações relacionadas com o stress, ds compostos da invenção são também indicados para 0 tratamento de perturbações tais como o retraimento social, perturbações afectivas, psicoses, depressão, perturbações cognitivas, perturbações provocadas peia insónia, por exemplo, doenças geriátricas, perturbações provocadas pelo pânico, agorafobia, perturoaçÕe compulsivas obsessivas corna livre ou ou na forma de dos de maneira

Uma dose diária indicada situa-se num valor compre endido entre cerca de 0,01 e cerca de 5 mg dos compostos da invenção convenientemente administrados, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia.

ΐ preferido o composto do Exemplo.

Os compostos da'invenção podem ser administrados n na forma de sal farmaceuticamente aceitável, complexo. Os referidos sais podem ser prepara convencional é exibem a mesma ordem de activí dade que os compostos livres.

A presente invenção proporciona um processo para a procução de uma composição farmacêutica que compreende um composto da invenção ea associação com. um diluente ou agente veicular farmaceuticamente aceitável. As referidas composiçqes podem, ser formuladas de maneira convencional.

Os compostos de formula I na forma livre, ou na fo ma de sal ou na forma de complexo, nunca foram especifieamen te revelados na literatura, com a excepção de;

- éster d··. 7-nidroxi-ln-indol-3-ácido earboxílico-(lH,5n)-8-aetil-8-azabieielo-[3,2,l]oct-3-ilo, que foi mencionado na. iioi. loxicoi. 1, 341-350, 19&7, como um pequeno metabolitc possível, produzido nc metabolismo in vitro.do éster ce in—imo-L—3—as_i.dc CctrboxuiCu — \ lí*, u n J — b — me uil —o —azm—uxCi cio,2,l]oct-3-ilo pelas células de hepatoma diferenciadas bvj' O 1j U, i.UcllieiS ·

- 1,2,3, y-tetra-niuro-c-hidroxi-S-metil-3- [(2-metil-l.h-imid.a sol-l-il)metilJ-4'H-carbazol-4-ona, que foi mencionada ea.

Eur. 2. Câncer Clin. Oncol.. 25 (Suppl. l) 75-77, lSc5, coajo um metabolito de 1,2,3,9-tetra-hidro-9-metii-3-[(2-metil-

-ln-imidazol-l-il )metilj -4H-cárbazol-4-ona.

Deste modo, de acordo oom um outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula I, em que ou ri, é alquilo em 0,-0,, e R-,, X, ί, n e 0 são tal couo se definiu acima, ft o u ma ri-, ê hidrogénio, e 0 é um radical de fórmula (b) ouja) acima definido, na forma livre, na forma de sal ou na forma de complexo.

Estes novos compostos podem ser preparados tal como se descreveu acima para os compostos .de acordo, coa a invenção. á presente invenção compreende também o correspondeu te processo para a produção dos novos compostos.

Claims

REIVINDICAÇÕES:

la. Processo para a preparação de derivados de indol-3,7-dissubstituídos que actuam como antagonistas da serotonina de fórmula geral (I) x(CH₂)_n-Z alcenilo em C^C —C C3 c_?, fenilo, na qual ou significa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, e R significa hidrogénio, alquilo em C^-C?

-Οθ, alcinilo em ^C3“^cio^z cicloalquilo em cicloalquilo em C^-C^ -alquilo em C^-C^, fenilalquilo em C-^-C^ alquilo em C^-Cg-’carbonilo, alquilo em C^-Cg-oxicarbonilo, carbamoilo, sulfamóilo ou monoalquilo em C^-Cg-carbamoílo, monoalquilo em C^—Cgsulfamoílo, dialquilo em C^-Cg-carbamóilo ou dialquilo em C-^-Cg-sulf amoí lo;

X significa CH ou N; e Y significa NR^ ou O, em que é hidrogénio ou alquilo em C^-Cg, ou X + Y em conjunto representam C-A-N ou C-A-CH, em que A é CH=CH ou -(CH2)_m ^_, sendo m 2 ou 3; n significa 0, 1 ou 2; e Z significa um radical de fórmula (a) / (ÇH,), \' (CHj)p (ÇHj), ' (a) em que

0 significa 0, P significa 0, 1 ou 2 e q significa 0, 1 ou 2; ou 0 significa 1, P significa 0; e q significa 0 ou 1? e

R^ significa hidrogénio, alquilo em C-^-C^, cicloalquilo em C₃~Cg, fenilalquilo em ^Ci^-C4' opcionalmente monossubstituído ou dissubst*ituído por halogéneo, alquilo em ou alcoxi em C^-C^;

ou um radical de fórmula (b)

em que 0' significa 1, 2 ou p' significa 0 ou 1, q significa 0 ou 1;

(CHi)p. (CHj)₀- (CH₂)«,.

3, e

ou um radical de fórmulas (c) ou (d), em que um dos radicais , Rg e R₇ significa hidrogénio, alquilo em C-^-Cg, cicloalquilo em C^-C·?, alcenilo em C^- Cg, fenilo ou fenilalquilo em C^-C^ e os outros dois radicais significam, independentemente, hidrogénio ou alquilo em C^-Cg, com a condição de Z não ser (d) quando n significa 0 e Y significa NR^ ou (com X) significa N-A-C; ou

R^ significa hidrogénio;

R2, X, Y e n têm as significações acima citadas e

Z significa um radical de fórmula (b) ou (c) conforme se definiu anteriormente, sob a forma livre ou sob a forma de sal ou de complexo, caracterizado pelo facto de

a) para a produção dum composto de fórmula (Ia) na qual mencionadas;

(CH₂)„-Z (Ia) e Z têm as significações anteriormente significa CH ou N; e significa anteriormente fórmula (II)

NR.

ou 0; em

R^ tem as significações que condensar um composto de indicadas, sê

OH (II) na qual R-, , R um seu derivado reactivo, com um composto de fórmula (III) ^2 ^e t®^{111 as} icações anteriormente citadas, ou ^HYX-^<CH2’n-^Z (III) na qual η, Z e Y^ têm as significações acima indicadas,ou

-^(CH2)n’Z (Xb> ······.

têm as significações na qual R^, R₂, A, n e Z anteriormente mencionadas, se alquilar um composto de fórmula (IV) |j or₁ rç₂ (iv) na· qual R^, R₂ e A têm as significações anteriormente citadas com um composto de fórmula (V)

B-(CH₂)_n-Z (V) na qual n e Z têm as significações anteriormente referidas; e

B significa um grupo de saída ou

c) se desproteger qualquer forma protegida dum composto de fórmula (I) para se obter um composto de fórmula (I) não protegido e se recuperar o composto de fórmula (I) resultante sob a forma livre ou de sal ou complexo.
2a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se obter como produto final, um composto de fórmula (I) na qual

R^ significa alquilo em C^-C^;

R₂ significa hidrogénio;

X significa CH;

Y significa 0 ou NH;

n significa O e

Z tem a fórmula (a') na qual

R'^ significa metilo, etilo ou propilo; e q significa 0, 1 ou 2.
3a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter -7-metoxi-lH-indol-3-carboxilato de (lalfaH, 5alfaH)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]-oct-3alfa-ilo, sob a forma livre ou de sal ou complexo.
4a. Processo para a preparação duma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) na qual ou significa alquilo em C-^-C^, e Rg, X, Y, n e Z têm as significações anterioremente indicadas na reivindicação 1, ou R-^ significa hidrogénio,

R₂, X, Y e reivindicação reivindicação n têm as significações mencionadas na

1 e Z tem a significação indicada na 1, mas não é um radical de fórmula (a) quando X significa N;

sob a forma li.vre ou a forma de sal ou de complexo, farmaceuticamente aceitável, ‘ caracterizado pelo facto de se misturar o mencionado composto com um agente veicular ou um diluente farmaceuticamente aceitável.

perturbações de diversas o stress,
6a. Processo para o tratamento de psiquiátricas, particularmente, ansiedade géneses e perturbações relacionadas com perturbações afectivas, psicoses, perturbações cognitivas, doenças geriátricas, perturbações de pânico, perturbações compulsivas obsessivas, em seres humanos, caracterizado pelo facto de se administrar aos pacientes que precisam o referido tratamento uma dose diária dum composto de fórmula geral (I), de acordo com .qualquer das reivindicações 1 a 4 ou formaceuticamente aceitável, dum seu sal ou complexo de preferência compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 5 mg, distribuída por quatro administrações diárias.