NO893757L - Anvendelse av basiske nitro-fenyl-dihydropyridinamider som legemidler, nye forbindelser og fremgangsmaater til deresfremstilling via nye mellomprodukter. - Google Patents

Anvendelse av basiske nitro-fenyl-dihydropyridinamider som legemidler, nye forbindelser og fremgangsmaater til deresfremstilling via nye mellomprodukter.

Info

Publication number
NO893757L
NO893757L NO89893757A NO893757A NO893757L NO 893757 L NO893757 L NO 893757L NO 89893757 A NO89893757 A NO 89893757A NO 893757 A NO893757 A NO 893757A NO 893757 L NO893757 L NO 893757L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
substituted
phenyl
alkoxy
Prior art date
Application number
NO89893757A
Other languages
English (en)
Other versions
NO893757D0 (no
Inventor
Juergen Stoltefuss
Eckhard Schwenner
Rainer Gross
Siegbert Hebisch
Matthias Schramm
Martin Bechem
Claudia Hirth
Johannes-Peter Stasch
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO893757D0 publication Critical patent/NO893757D0/no
Publication of NO893757L publication Critical patent/NO893757L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelsen av delvis kjente nitrofenyl-dihydropyridinamider som legemidler, den angår nye virksomme stoffer og en fremgangsmåte for disses fremstilling via nye mellomprodukter og spesielt anvendelsen som kretsløp-påvirkende legemiddel.
Det er allerede kjent at basiske 4-aryl-dihydropyridinamlner anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av 1,4-dihydropyridin-hydroksyalkylaminer, se f.eks. EP-A 0 179 386.
I denne publikasjon beskrives det dihydropyridinderivater som i 3-posisjon bærer en hydroksyalkylaminestergruppe. Substi-tuenten X i 5-posisjon omfatter i sin vanlige betydning også amidrester. Fremstillingen av de der beskrevne virksomme stoffer skjer blant annet via dihydropyridinaminer med den generelle formel (II) som der anvendes som mellomprodukter. Den generelle definisjon for disse mellomprodukter med formelen (II) omfatter blant annet også dihydropyridinamider uten dog å nevne noen konkret representant for denne stoffklasse. Publikasjonen inneholder heller ingen henvisning til noen farmakologisk virkning av de der nevnte mellomprodukter.
I DE-OS 22 28 377 beskrives det dihydropyridin-karboksylsyreamider, flere fremgangsmåter for deres fremstilling og deres anvendelse som kretsløp-påvirkende middel. De der nevnte forbindelser skiller seg fra oppfinnelsens virksomme stoffer ved at de i 3- og 5-posisjon i dihydropyridinringen enten begge samtidig bærer en amidgruppe eller en av disse posisjoner bærer en estergruppe som dog på sin side ikke lenger inneholder noen basiske grupper. I motsetning til dette inneholder esterresten for oppfinnelsens forbindelser alltid en basisk rest, se definisjonen av X og Y.
Også i EP-A 0 220 653 beskrives det dihydropyridinderivater som i 3-posisjon inneholder en amidgruppe og i 5-posisjon en estergruppe. Heller ikke i dette tilfellet bærer estergruppen noen basisk rest. Disse kjente monoamider har likeledes kretsløpvirkninger.
Det er nu funnet at 4-nitrofenyl-dihydropyridinamider med den generelle formel (I)
der
R<1>ogR<2>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen eller
- cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller
- rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 12 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trlfluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller med en gruppe NR<5>R^, der R<*>>og R<**>kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer, aryl eller aralkyl, - betyr fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, dlalkylamlno med opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamlno eller benzoylamlno, eller
R<1>og R<2>sammen betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som ytterligere hetero-atom kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, eller en rest N-R<7>, der
R<7>kan bety hydrogen, C^^-alkyl, aryl eller aralkyl, og
R<3>og R<4>er like eller forskjellige og
- betyr rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, og
X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller en gruppe N-R<8>, der
R<®>betyr hydrogen eller,
betyr alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, C1_g-alkoksykarbonyl eller fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, C^_^-alkyl, C^_^-alkoksy, halogenmetyl, halogenmetoksy eller cyano, og
Y - betyr pyridyl eller
- betyr en gruppe med formelen -NR^r<IO>, der
R9 ogR<10>er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 12 karbonatomer, som kan
være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer,
eller
betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karba-moyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkyalmino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller
R<9>og R<10>sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom som eventuelt er substituert med en rest R<11>, der
R1<1>betyr hydrogen eller
- en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl og som i sin tur kan være substituert med halogen, c-j_4_ alkyl, C^_^-alkoksy, nitro eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer eller - betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer, ved siden av den forventede kalsium-antagonistiske aktivitet meget overraskende også oppviser en meget sterk antiarytmisk virkning og påvirker salt- og væskehusholdningen og derved er egnet for anvendelse ved bekjempelse av hypertoni og hjerteinsuffislens.
Også de fysiologiske godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelsene med den generelle formel (I) samt racemformen, antipodene og diastereomerblandingen er fremragende egnet for denne nye anvendelse.
Fortrinnsvis anvender man forbindelser med den generelle formel (I), der
R<1>og R<2>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen,eller
- betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller
- betyr rettet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C^^-alkoksy, C^^-alkyltio, C1_&-alkylkarbonyl, C^^-alkoksykarbonyl, karboksy eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl, metoksy eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6>, der
R<5>og R<6>kan være like eller forskjellige og
- betyr hydrogen, C^^-alkyl, benzyl, fenetyl eller fenyl, - betyr fenyl som eventuelt er substituert likt eller forskjellig, opptil to ganger med fluor, klor, C1_4~alkyl, C1_4~alkoksy, C1_4-alkyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, eller
R<1>og R<2>sammen betyr pyridyl, pyrrolidyl, piperidyl,
morfolinyl eller
- betyr eventuelt med C-^-alkyl, benzyl eller fenetyl substituert piperazinyl,
R<3>og R<4>er like eller forskjellige og
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, fenyl eller hydroksy,
X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 10 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller med en rest N-R<8>, der
R<8>betyr hydrogen eller,
betyr C1_4~alkyl som eventuelt kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, karboksy eller med fenyl, som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, C^_4-alkyl, C1_4~alkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, og
Y - betyr pyridyl eller
- betyr en gruppe med formelen -NR^r<IO>, ^er
R<9>ogR<1>^ er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C^_4~alkoksy, C1_4-alkyltio, C1_4~alkylkarbonyl, karboksy eller Cj_£-alkoksykarbonyl, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med trifluormetyl, C^_g-alkyl, fluor, klor eller C1_2~alkoksy eller
betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, fluor, klor, brom, C1_4~alkyl, C1_4~alkoksy, cj_4-alkyltio, tri fluormetyl, trifluormetoksy, difluor-
metoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, eller
R<9>og R<10>sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt er substituert med en rest R<**>, der
R<**>betyr hydrogen eller
- en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med opptil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, c1_£~alkyl, C1_2~alkoksy eller C^g-halogenalkyl, eller
betyr fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, cyano, C^_g-alkyl, C1_2~alkoksy eller C1_2-halogenalkyl, eller
og deres fysiologisk godtagbare salter for bekjempelse av hypertoni og hjerteinsuffislens.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I ) der
R<1>og R<2>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C1_4~alkoksy, C1_4~alkyltio, karboksy, C^_4-alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med klor, fluor, metyl eller metoksy, eller - betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy,
R<3>ogR<4>betyr metyl, og
X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med 4 til 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller av en rest N-R<®>, der
R<8>betyr hydrogen eller,
- betyr metyl, etyl, benzyl, fenetyl eller fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
Y - betyr pyridyl,
- betyr en gruppe med formelen -NR<9>R<10>, der
R<9>og rIO er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C^_4~alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, trifluormetyl, metyl eller metoksy, eller
betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl,
eller
betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, amino, C 1_ 2-alkylamino eller C^g-dialkylamino, eller
R<9>og R1*5 sammen betyr en 5- til 7-leddet, mettet ring som kan inneholde et oksygen—, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt er substituert med en rest R<**>, der
R<11>betyr hydrogen, C^^-alkyl, benzyl eller fenetyl,
eller
- betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, og
deres fysiologisk godtagbare salter for bekjempelse av hypertoni og hjerteinsuffislens.
Oppfinnelsens forbindelser oppviser et ikke forutsebart og verdifullt farmakologisk virkespektrum. De påvirker kontrak-sjonskraften til hjertet, den glatte muskulaturs tonus samt elektrolytt- og vaeskehusholdningen.
De kan derfor anvendes for fremstilling av legemidler for behandling av det patologisk endrede blodtrykk og hjerte-insuf f islens samt som koronarterapeutika.
Utover dette kan de anvendes for behandling av hjerterytmeforstyrrelser, nyreinsuffislens, levercirrhose, ascitt, lungeødem, hjerneødem, svangerskapsødem, glaukom eller diabetes melittus.
Oppfinnelsen angår 1 tillegg nye 4-nitrofenyl-dihydropyridinamider med den generelle formel (Ia)
der
R<1>og R<2>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen eller
- betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller med en gruppe NR^R^, der
R<5>og R<6>kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer,
- betyr fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkylamino med opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller
R<1>og R<2>sammen betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som ytterligere hetero-atom kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, eller en rest N-R<7>, der
R<7>kan bety hydrogen, C1_fc-alkyl, aryl eller aralkyl, og
R<3>ogR<4>er like eller forskjellige og
- betyr rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, og
X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller en gruppe N-R<8>, der
R<8>b etyr hydrogen eller,
betyr alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, C1_g-alkoksykarbonyl eller fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, C^^-alkyl, C^_^-alkoksy, halogenmetyl, halogenmetoksy eller cyano, og
Y - betyr pyridyl eller
- betyr en gruppe med formelen -NR<9>R10, der
R9 ogR<10>er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 12 karbonatomer, som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, eller - betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karba-moyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer,
dialkyalmino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr.
alkylgruppe, eller
R<9>og R<10>sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen—, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom som eventuelt er substituert med en rest R<**>, der
R1<1>betyr hydrogen eller
- betyr en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl og som i sin tur kan være substituert med halogen, C]_4~alkyl, C1_4-alkoksy, nitro eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer eller - betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer,
og fysiologisk godtagbare salter derav.
Oppfinnelsens forbindelser foreligger i stereoisomere former som enten forholder seg som bilde og speilbilde (enantio-merer) eller ikke som bilde og speilbilde (diastereomerer). Oppfinnelsen angår både antipodene og også racemformen samt diastereomerblandingene. Racemformen kan på samme måte som diastereomerene på i og for seg kjent måte separeres i de stereoisomere enhetlige bestanddeler (se f.eks. E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962).
Fysiologisk godtagbare salter kan være salter av oppfinnelsens forbindelser med uorganiske eller organiske syrer. Foretrukket er salter med uorganiske syrer som f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, eller salter med uorganiske karboksyl- eller sulfonsyrer som f.eks. eddik-, malein-, fumar-, eple-, sitron-, vin-, melke-, benzo- eller metansulfon-, etansulfon-, fenylsulfon-, toluensulfon- eller naftalindisulfonsyre.
Foretrukket er forbindelser med den generelle formel (Ia), der
R<1>og R<2>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen eller
- betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 10 karbonatomer og som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C1_6~alkoksy, C1_6-alkyltio, C^^-alkylkarbonyl, C^^-alkoksykarbonyl, karboksy eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl, metoksy eller med en gruppe med formelen -NR<5>R<6>, der
R<5>og R<6>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen, C^_^-alkyl, benzyl, fenetyl eller fenyl, - betyr fenyl som eventuelt er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, Cj_4-alkyl, C1_4-alkoksy, C1_4-alkyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, eller
R<1>og R<2>sammen betyr pyridyl, pyrrolidyl, piperidyl,
morfolinyl, eller
- betyr eventuelt med C^_4~alkyl, benzyl eller fenetyl substituert piperazinyl,
R<3>og R<4>er like eller forskjellige og
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, fenyl eller hydroksy,
X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller av en rest N-R<8>, der
R<8>betyr hydrogen eller,
- betyr C^_4~alkyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, karboksy eller med fenyl, som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, C1_4-alkyl, C1_4-alkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
Y - betyr pyridyl eller
- betyr en gruppe med formelen -NR9R1(), der
R<9>ogR<10>er like eller forskjellige og
betyr hydrogen eller
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C^_4-alkoksy, C1_4-alkyltio, C1_4-alkylkarbonyl, karboksy eller C^_^-alkoksykarbonyl, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med trif luormetyl, C^g-alkyl, fluor, klor eller C1_2-alkoksy, eller - betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, fluor, klor, brom, C1_4-alkyl, C1_4~alkoksy, c1_4_ alkyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, eller
R<9>og R<10>sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom som eventuelt er substituert med en rest R<1*>, der
R<11>betyr hydrogen eller
- betyr en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, C^_g-alkyl, C^g-alkoksy eller C^g-halogenalkyl, eller - betyr fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, cyano, C^g-alkyl, C^g-alkoksy eller C^g-halogenalkyl
og deres fysiologisk godtagbare salter.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel (Ia), der
R<1>og R<2>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C^_4~alkoksy, C^^-alkyltio, karboksy, C^_4-alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med klor, fluor, metyl eller metoksy, eller - betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy,
R<3>og R<4>betyr metyl, og
X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller av en rest N-R<8>, der
R<8>betyr hydrogen eller,
betyr metyl, etyl, benzyl, fenetyl eller fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
Y - betyr pyridyl, eller
- betyr en gruppe med formelen -NR<9>R<lO>fder
R<9>ogR<10>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen eller
- betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C^^-alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, trifluormetyl, metyl eller metoksy, eller
betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl,
eller
betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, amino, c-i_2~ alkylamino eller C^g-dialkylamino, eller
R<9>og R<10>sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet ring som kan inneholde et oksygen—, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt er substituert med en rest R<**>, der
R*-1- betyr hydrogen, C^^-alkyl, benzyl eller fenetyl,
eller
- betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, og
fysiologisk godtagbare salter derav.
Helt spesielt foretrukne forbindelser er de med den generelle formel (Ia) og (I), der
R<1>og R<2>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen, C^^-alkyl eller
- cyklopropyl eller cyklopentyl,
R<3>og R<4>betyr metyl,
X betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med opptil
4 karbonatomer, og
Y betyr pyridyl eller morfolino, eller
- betyr en gruppe med formelen -NR<9>R<*0>, der
R<9>ogR<10>er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl, og
fysiologisk godtagbare salter derav.
Også oppfinnelsens nye forbindelser med formel (Ia) oppviser et ikke forutsigbart, verdifullt og farmakologisk virkespektrum. De påvirker hjertets kontraksjonskraft, den glatte muskulaturs tonus samt elektrolytt- og væskehusholdningen.
De kan derfor anvendes i legemidler for behandling av patologisk endret blodtrykk og hjerteinsuffislens samt som koronarterapeutika.
Utover dette kan de anvendes for behandling av hjerterytmeforstyrrelser, nyreinsuffislens, levercirrhose , ascitt, lungeødem, hjerneødem, svangerskapsødem, glaukom eller diabetes melittus.
Oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) henholdsvis (Ia)
der
R1,R<2>,R<3>,R<4>, X og Y har den ovenfor angitte betydning, oppnår man ved at man
(A) omsetter aldehyder med den generelle formel (II)
og p<->ketokarboksylsyreestere med den generelle formel
(III)
der
R<3>, X og Y har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt etter isolering av den oppståtte yliden-forbindelse med den generelle formel (IV)
der
R<3>, X og Y har den ovenfor angitte betydning,
med p<->ketokarboksylsyreamider med den generelle formel
(V)
der
R<1>,R<2>og R<4>har den ovenfor angitte betydning, og
ammoniakk, henholdsvis direkte med de herav fremstilte e-aminokrotonsyreamider med den generelle formel (VI)
der
R<1>,R<2>og R<4>har den ovenfor angitte betydning, eller
(B) omsetter aldehyder med den generelle formel (II) og p-ketokarboksylsyreamlder med den generelle formel (V)
henholdsvis disses ylidenforbindelser med den generelle formel (VII)
der
R<*>,R<2>og R<4>har den ovenfor angitte betydning,
med p<->ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) og ammoniakk henholdsvis med de direkte herav fremstilte aminokrotonsyreestere med den generelle formel (VIII)
der
R<3>, X og Y har den ovenfor angitte betydning, eller
man oppnår forbindelser med den generelle formel (I), der
R1,R<2>,R<3>,R<4>og X har den ovenfor angitte betydning,
Y er en gruppe med formelen NR<q>R<10>og R<9>og/ellerR10 betyr reaksjonsdyktig hydrogen, hensiktsmessig idet man
(C) først videre omsetter benzylidenforbindelser med den generelle formel (VII) med forbindelser med den
generelle formel (Villa)
der
R<3>og X har den ovenfor angitte betydning,
Z betyr en acylert amlnobeskyttelsesgruppe og fortrinnsvis tert-butoksykarbonylamino eller ftalimid,
til forbindelser med den generelle formel (IX)
der
R* ,R<2>, R<3>,R<4>og X har den ovenfor angitte betydning, og
Z betyr gruppen
blokkerer på i og for seg kjent måte i et ytterligere skritt og omsetter den oppnådde mellomforbindelse med formel (IXa)
der
R1,R2,R3,R<4>, X og R<9>har den ovenfor angitte betydning,
til forbindelser med den generelle formel (I),
der
Y betyr gruppen NR<9>R^°, der R<9>og R<*0>har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at R<9>og/ellerR<10>er forskjellig fra hydrogen, eller
(D) omsetter dihydropyridinmonokarboksylsyre med den generelle formel (Xa) eller (Xb)
der
R1,R<2>,R3,R<4>, X og Y har den ovenfor angitte betydning,
eventuelt via reaktive syrederivater med aminer med den generelle formel (Xla)
der
R<1>og R<2>har den ovenfor angitte betydning,
henholdsvis med forbindelser med formel (Xlb)
der
X og Y har den ovenfor angitte betydning,
hvorved (Xa) omsettes med (Xla) og (Xb) med (Xlb).
Som reaktive syrederivater skal nevnes aktiverte estere, hydroksysuccinimidestere, syreimidazolider, syrehalogenider, blandede anhydrider eller omsetning i nærvær av cykloheksyl-karbodilmld.
Alt etter anvendte utgangsstoffer kan syntesevariantene for oppfinnelsens forbindelser gjengis ved følgende reaksjons-skjemaer:
Variant A;
Variant B:
Variant D:
Fremgangsmåtevariantene A- D
Som oppløsningsmiddel kommer i betraktning alle inerte organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol, etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter eller glykoldimetyleter eller amider som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid eller iseddik, dimetylsulfoksyd, acetonitril eller pyridin.
Reaksjonstemperaturen kan variere innen store områder. Generelt arbeider man mellom +10 og +150°C, fortrinnsvis mellom +20 og +100°C, spesielt ved det angjeldende oppløs-ningsmiddel koketemperatur.
Vanligvis gjennomføres omsetning ved vanlig trykk, men man kan også arbeide ved forhøyede eller reduserte trykk.
Ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåtevarianter A til D kan forholdet mellom de deltagende stoffer i reaksjonen være et hvilket som helst. Generelt arbeider man dog med molare mengder reaktanter. Isolering og rensing av oppfinnelsens stoffer skjer fortrinnsvis på en slik måte at oppløsningsmidlet destilleres av i vakuum og det eventuelt først etter isavkjøling i krystallinsk form oppnådde produkt omkrystalliseres fra et egnet oppløsningsmiddel. I enkelte tilfeller kan det være nødvendig å rense oppfinnelsens forbindelser ved kromatografi.
De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med den generelle formel (II) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (DE-OS 21 65 260; 24 01 665; T.D. Harris, G.P. Roth, "J. Org. Chem.", 4_4. 2004 (1979 ); W.J. Dale, H.E. Hennis, "J. Am. Chem. Soc", 78, 2543 (1956); "Chem. Abstr.", 59, 13929 (1963)).
De som utgangsstoffer anvendte 3-ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (D. Borrmann i Houben Weyls "Methoden der organischen Chemie", bd. VII/4, 230 (1968); Y. Oikawa, K. Sugano, 0. Yonemitsu, "J. Org. Chem.", 43, 2087
(1978) ) (DE-OS 11 42 859 ).
De som utgangsstoffer anvendte enaminer med de generelle formler (VI) og (VIII) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (DE-OS 2 228 377) (F.A. Glickman, A.C. Cope, "J. Am. Chem. Soc", 67, 1017 (1945 )).
De som utgangsstoffer anvendte yliden-P-karboksylsyre-derivater med de generelle formler (IV) og (VII) er kjente eller kan fremstilles i henhold til kjente metoder (G. Jones "The Knoevenagel Condensation" in Organic Reactions, bd. XV, 204 (1967)).
Ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåtevariant D støtter man seg til den 1itteraturkjente metodikk for overføring av karboksylsyrer til karboksylsyreamider. Derved overføres først karboksylsyrene til aktivert form som f.eks. syrekloridet eller imidazolidet som enten isoleres som sådan eller som in situ amideres direkte til oppfinnelsens forbindelser. Som aktiverende reagenser skal ved siden av uorganiske halogenider som tionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid eller karbonyldiimidazol nevnes karbodiimider som cykloheksylkarbodiimid eller 1-cykloheksyl-3-[2-(N-metyl-morfol ino)etyl]karbodi imid-p-toluensulf onat eller N-hydroksyftalimid eller N-hydroksy-benztriazol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid. Naturligvis kan disse dihydropyridinmonokarboksylsyrer også anvendes i form av sine salter. (Metoden ved amidering er f.eks. beskrevet som følger: Fleser & Fleser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc. (1967), sidene 231-236; J.C. Shihan og G.P. Hess, "J. Am. Chem. Soc", 77, 1067 (1955 ); U. Goodman, G.W. Kenner, "Adv. in Protein Chem.", 12, 488 (1957); W.A. Bonner, P.I. McNamee, "J. Org. Chem.", 26, 254 (1961); H.A. Staab, "Angew. Chemie" Int., utg. 1, 351 (1962); Fleser & Fleser, "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley & Sons Inc. 1967. 116, 114; H.C. Beyerman, U.O. van der Brink, "Re. Tray", 80, 1372 (1961); CA. Buehler, D.E. Pearson, John Wiley & Sons, vol. I (1970), side 895 og følgende, vol. II,
(1977)).
Som oppløsningsmiddel for fremgangsmåtevariant D kommer ved siden av vann i betraktning alle inerte, organiske oppløs-ningsmidler som ikke endrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter eller glykoldimetyleter eller halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan eller tetraklormetan, eller amider som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller acetonitril, nitrometan, pyridin, dimetylsulfoksyd eller eddik ester. Likeledes kan man anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Isolerer man det aktiverte mellomtrinnet av dibydropyridinmonokarboksylsyrer kan man også anvende aminer med formel (Xa) alene som fortynningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen kan ligge innen et bredt område. Generelt arbeider man innen et område av -70 til +140°C, fortrinnsvis fra -20 til +100'C.
Omsetningen kan generelt skje ved vanlig, men man kan også arbeide ved forhøyet eller redusert trykk.
Ved gjennomføring av oppfinnelsens fremgangsmåtevariant D er forholdet mellom de i reaksjonen deltagende stoffer et hvilket som helst. Generelt arbeider man dog med molare mengder reaktanter. Det har imidlertid vist seg gunstig å anvende aminet i et 5- eller 10-ganger molart overskudd. Spesielt hensiktsmessig er det å anvende aminet i et stort overskudd direkte som oppløsningsmiddel.
Avspaltingen av aminobeskyttelsesgruppene skjer på i og for seg kjent måte under sure betingelser, når den står for en ftallmidrest skjer avspaltingen av beskyttelsesgruppen vanligvis med hydrazinhydrat i organiske oppløsningsmidler som etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol.
Avspaltingen av aminobeskyttelsesgruppene skjer på i og for seg kjent måte under sure betingelser, når den står for en ftallmidrest skjer avspaltingen av beskyttelsesgruppen vanligvis med hydrazinhydrat i organiske oppløsningsmidler som etere, f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, eller alkoholer som metanol, etanol eller isopropanol.
De som utgangsstoffer anvendte aminer med de generelle formler (Xla) og (Xlb) er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder (Houben Weyl's "Methoden der organischen Chemie", bd. XI/1; Paulsen, "Angewandte Chemie", 78, 501-566 (1966)).
Gjenstand for oppfinnelsen er også nye mellomprodukter med den generelle formel (IX) og (IXa)
der
R<1>,R<2>,R<3>,R<4>, X, Z og R<9>har den ovenfor angitte betydning.
Fremstillingen av disse nye mellomprodukter med de generelle formler (IX) og (IXa) skjer idet benzylidenforbindelser med den generelle formel (VII) ringslutter med forbindelser med den generelle formel (Villa), eventuelt i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, og at de oppnådde forbindelser med formel (IX) eventuelt deblokkeres til forbindelser med formel (IXa) etter avspalting av beskyttelsesgruppen Z i henhold til kjente metoder.
De nye og kjente forbindelser med formel (I) og (Ia) oppviser et ikke forutsigbart og verdifullt farmakologisk virknings-spektrum. De påvirker hjertets kontraksjonskraft, tonus for den glatte muskulatur samt elektrolytt- og væskehusholdningen.
De kan derfor anvendes i legemidler for behandling av det patologisk endrede blodtrykk og hjerteinsuffislens samt som koronarterapeutika.
Utover dette kan de anvendes for behandling av hjerterytmeforstyrrelser, nyreinsuffislens, levercirrhose, ascitt, lungeødem, hjerneødem, svangerskapsødem, glaukom eller diabetes melittus.
Hjertevirkning til oppfinnelsens forbindelser ble prøvet på isolerte, stimulerte papillårmuskler i marsvinhjerter. For dette formål ble forsøksdyrene (200 g tunge marsvin av begge kjønn) avlivet, torax åpnet og hjerte tatt ut. For forsøkene ble deretter i hvert tilfelle mest mulig små papillærmuskler fjernet fra det høyre hjertekammer og fiksert horisontalt i et organbad. Deretter ble en ende av muskelen holdt mellom to metallelektroder som samtidig tjente til irritasjon av preparatet, mens den andre ende av muskelen var forbundet via en tråd med en kraftmåler. Papillærmuskelen ble irritert med en frekvens på 1 Hz. Organbadet med et volum på ca. 2 ml ble kontinuerlig gjennomstrømmet med en Krebs-Henseleit-oppløs-ning (konsentrasjon i mmol: NaCl 118; NaHC0325; KC1 10; KH2P041,2; MgS041,2; CaCl21,8; glukose 10, pH 7,4) i en mengde av 4 ml/min. med en temperatur på 32<*>C. Kontraksjonen til papillærmuskelen ble målt isometrisk via den tilsluttede kraftmåler og registrert på en skriver.
Oppfinnelsens stoffer ble oppløst i Krebs-Henseleit-oppløs-ningen i en konsentrasjon på 10 jjg/ml eventuelt med en oppløsningsforbedrer (DMS0 i en konsentrasjon på 0, 5%). Oppfinnelsens dihydropyridinkarbonamider viser derved, beregnet på kontrollverdiene, en hemming av kontraksjons-kraften til papillærmuskelen på mer enn 1096.
For å prøve den renale virkning ble stoffene oralt admini-strert til våkne V/i star-hannrotter. Etter belastning med fysiologisk koksaltoppløsning ble natriumsepareringen målt i stoffskiftebur.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til vanlige formuleringer som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av lnerte, ikke-tokslsk, farmasøytisk egnede bærere eller oppløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse foreligge i en konsentrasjon av ca. 0,5 til 90 vekt-# av hele blandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å gi det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles f.eks. ved drøying av de virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærere, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergerings-midler, hvorved når det f.eks. gjelder anvendelse av vann som fortynningsmiddel eventuelt også kan anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpeoppløsningsmidler skal f.eks. nevnes:
vann, ikke-toksiske, organiske oppløsningsmidler, f.eks. paraffiner som jordoljefraksjoner, vegetabilske oljer som jordnøtt/sesamolje, alkoholer som etylalkohol eller glycerol, bærere som f.eks. naturlig stenmel i form av kaoliner, leire, talkum eller kritt, syntetiske stenmel som høydispers kiselsyre, silikater, sukkere som rør-, melke- eller druesukker, emulgeringsmidler som polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsulfonater, arylsulfonater, detergentser som f.eks. 1ignin-sulfittavlut, metylcellulose, stivelse eller polyvinylpyrrolidon, og smøremidler som f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat.
Administreringen skjer på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. Når det gjelder oral administrering kan tablettene selv-følgelig og i tillegg til de nevnte bærere også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat eller dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetninger som stivelse og fortrinnsvis potetstlvelse, gelatin eller lignende. Videre kan smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat eller talkum anvendes ved tabletterlng. Når det gjelder vandige suspensjoner, kan de virksomme stoffer i tillegg til de ovenfor nevnte hjelpestoffer også tilsettes forskjellige smaksforbedrere eller farvestoffer.
Når det gjelder den parenterale anvendelse kan man anvende oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærere.
Generelt har det vist seg fordelaktig, ved intravenøs administrering, å anvende mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, ved oral anvendelse utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg, og fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
På tross av dette kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, dette i avhengighet av kroppsvekten henholdsvis administreringsmåtens art, avhengig av den individuelle oppførsel overfor medikamentet, arten av dennes formulering samt tidspunktet henholdsvis det intervall i hvilket administreringen skjer. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig med mindre enn de ovenfor nevnte mlnstemengder, mens i andre tilfeller den nevnte øvre grense må overskrides. Når det gjelder administrering av større mengder kan det være å anbefale å gjennomføre dette i flere enkeltadministreringer over en dag.
FREMSTILLINGSEKSEMPLER
Fremgangsmåtevarlant D
Eksempel 1
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nltrofenyl)-pyridin-3-karboksyl-syre-(2-N-benzyl-N-metyletyl)-ester-5-karboksylsyre-etylamid-hydroklorid
4 g (7,5 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl )-3-karboksyl syre-(2-N-benzyl-N-metyletylester)-5-karboksylsyre-lmldazolld omrøres med 40 ml 50 %- lg etylamlnoppløsnlng over natt. Det hele dampes inn, tas opp i eddikester og vaskes to ganger med vann, tørkes og dampes inn. Den oppnådde inn-dampingsrest renses over en silikagelsøyle. De rene frak-sjoner dampes inn og overføres til hydrokloridet. Man oppnår 1,1 g farveløse krystaller med smeltepunkt 150°C under spalting.
Eksempel 2
Fremgangsmåtevarlant A
1,4-dlhydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-pyridin-3-karboksyl-syre - ( e-N-morf ol i noe ty 1 ) -ester-5-karboksylsyre-cyklopenty1-amid
3,5 g (10 mmol) 2-nitrobenzyliden-aceteddiksyre-(p<->N-morfolinoetyl )-ester kokes 1 25 ml Isopropanol med 1,68 g (10 mmol) e-aminokrotonsyrecyklopentylamid i 4 timer under argon. Man avkjøler, suger av de oppnådde krystaller og vasker med isopropanol. Man oppnår 3,25 g oransjefarvede krystaller med smeltepunkt 193'C.
Analogt forskriftene for fremgangsmåtevariantene A og D fremstilles i den følgende tabell angitte eksempler.
Eksempel 25 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboksyl-syre-(2-aminometyl)-ester-5-karboksylsyre-cyklopropylamid
En oppløsning av 9,7 g (18,7 mmol) 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-pyridin-3-karboksylsyre-(2-ftalimidoetyl )-ester-5-karboksylsyre-cyklopropylamid (eksempel 20)og 93,5 mmol hydrazinhydrat i 200 ml etanol kokes i en time under tilbakeløp. Blandingen avkjøles og bunnfallet filtreres av. Deretter vaskes resten med metylenklorid og den organiske fase dampes inn under vakuum. Etter tilsetning av metylenklorid vasker man en gang med en 2N oppløsning av kalium-hydroksyd og tre ganger med vann. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat og dampes inn under vakuum. Produktet krystalliserer ved gnidning med eter.
Utbytte: 5,95 g ( 82% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 55-57"C
Rf: 0,17<d>)
Analogt forskriftene i eksempel 25 fremstilles de i tabell 2 anførte forbindelser.

Claims (12)

1. 4-nitrofenyl-dihydropyridinamider, karakterisert ved den generelle formel (I)
der R<1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen eller - cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller - rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 12 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller med en gruppe NR <5> R^, der R <5> og R** kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer, aryl eller aralkyl, - betyr fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, dialkylamino med opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller R <1> og R <2> sammen betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som ytterligere hetero-atom kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, eller en rest N-R <7> , der R <7> kan bety hydrogen, C^^ -alkyl, aryl eller aralkyl, og R<3> ogR<4> er like eller forskjellige og - betyr rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, og X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller en gruppe N-R <8> , der R <8> betyr hydrogen eller, - betyr alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, C1 _g-alkoksykarbonyl eller fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, C^^ -alkyl, C^ _^ -alkoksy, halogenmetyl, halogenmetoksy eller cyano, og Y - betyr pyridyl eller - betyr en gruppe med formelen -NR^R <*0> , der R 9 ogR<10> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alklnyl med hver gang opptil 12 karbonatomer, som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, eller betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karba-moyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkyalmino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller R <9> og R <1> ^ sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom som eventuelt er substituert med en rest R <1*> , der R<11> betyr hydrogen eller - en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl og som i sin tur kan være substituert med halogen, C1-4~ alkyl, C1 _4~ alkoksy, nitro eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer eller - betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer, og fysiologisk godtagbare salter derav for anvendelse ved bekjempelse av hypertoni og hjerteinsuffislens.
2. Forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel (I), karakterisert ved at R<1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen,eller - betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller - betyr rettet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C^^-alkoksy, C1 _6 -alkyltio, C1 _6~ alkylkarbonyl, C^^-alkoksykarbonyl, karboksy eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl, metoksy eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , der R <5> og R^ kan være like eller forskjellige og - betyr hydrogen, C^^ -alkyl, benzyl, fenetyl eller fenyl, - betyr fenyl som eventuelt er substituert likt eller forskjellig, opptil to ganger med fluor, klor, alkyl, C1 _4~ alkoksy, C^^-alkyltio , tr if luormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, eller R<1> og R <2> sammen betyr pyridyl, pyrrolidyl, piperidyl, morfolinyl eller - betyr eventuelt med C1 _4~ alkyl, benzyl eller fenetyl substituert piperazinyl, R<3> og R <4> er like eller forskjellige og - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, fenyl eller hydroksy, X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 10 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller med en rest N-R <8> , der R <8> b etyr hydrogen eller, - betyr C1 _4~ alkyl som eventuelt kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, karboksy eller med fenyl, som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, C1 _4~ alkyl, C1 _4 -alkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, og Y - betyr pyridyl eller - betyr en gruppe med formelen -NR<9>R 10, der R<9> ogR<10> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C1 _4~ alkoksy, C1 _4 -alkyltio, C1 _4~ alkylkarbonyl, karboksy eller C1 _^ -alkoksykarbonyl, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med trifluormetyl, C^ g-alkyl, fluor, klor eller C1 _2 -alkoksy eller betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, fluor, klor, brom, C^ _4~ alkyl, C^ _4~ alkoksy, C] _4~ alkyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, eller R<9> ogR<10> sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet, heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt er substituert med en rest R <*1> , derR 1 <1> betyr hydrogen eller - en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med opptil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, Cj _2~ alkyl, C1 _g-alkoksy eller C^ _g-halogenalkyl, eller betyr fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, cyano, C^ g-alkyl, C^ g-alkoksy eller C1 _g-halogenalkyl, eller og deres fysiologisk godtagbare salter for bekjempelse av hypertoni og hjerteinsuffislens.
3. Forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel (I), karakterisert ved at R<1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C^^ -alkoksy, C^^ -alkyltio, karboksy, C^^-alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med klor, fluor, metyl eller metoksy, eller - betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy,R<3> og R <4> betyr metyl, og X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med 4 til 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller av en rest N-R <8> , der R <8> betyr hydrogen eller, betyr metyl, etyl, benzyl, fenetyl eller fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, Y - betyr pyridyl, - betyr en gruppe med formelen -NR <9> R <*0> , der R 9 ogR<*> ° er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C1 _4~ alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, trifluormetyl, metyl eller metoksy, eller betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, amino, C1 _g-alkylamino eller C^ g-dialkylamino, eller R <9> og R1*5 sammen betyr en 5- til 7-leddet, mettet ring som kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt er substituert med en rest , der R 1 <1> betyr hydrogen, C1 _4 -alkyl, benzyl eller fenetyl, eller - betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, og deres fysiologisk godtagbare salter for bekjempelse av hypertoni og hjerteinsuffislens.
4. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel (I) Ifølge krav 1 ved fremstilling av legemidler for bekjempelse av hypertoni, hjerterytmeforstyrrelser, nyreinsuffislens, levercirrhose, ascitt, lungeødem, hjerneødem, svangerskaps-ødem, glaukom eller diabetes melittus.
5. Legemidler, karakterisert ved at de inneholder minst en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av legemidler, karakterisert ved at minst en forbindelse med den generelle formel (I) ifølge krav 1, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpestoffer og bærere overføres til en egnet administreringsform.
7. 4-nitrofenyl-dihydropyridinamider, karakterisert ved den generelle formel (Ia)
der R<1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen eller - betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller med en gruppe NR^R^, der R <5> og R <6> kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer, - betyr fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkylamino med opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller R <1> og R <2> sammen betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som ytterligere hetero-atom kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, eller en rest N-R <7> , der R <7> kan bety hydrogen, C1 _& -alkyl, aryl eller aralkyl, og R <3> og R <4> er like eller forskjellige og - betyr rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, og X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller en gruppe N-R <8> , der R <8> betyr hydrogen eller, - betyr alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, C1 _g-alkoksykarbonyl eller fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, C^ _^ -alkyl, C1 _& -alkoksy, halogenmetyl, halogenmetoksy eller cyano, og Y - betyr pyridyl eller - betyr en gruppe med formelen -NR <9> R10, der R<9> ogR<10> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 12 karbonatomer, som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, eller betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karba-moyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dlalkyalmino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller R <9> og R <10> sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen—, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom som eventuelt er substituert med en rest R <**> , der R<11> betyr hydrogen eller - betyr en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl og som i sin tur kan være substituert med halogen, alkyl, C1 _4~ alkoksy, nitro eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer eller - betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer, og fysiologisk godtagbare salter derav.
8. Forbindelser ifølge krav 7 med den generelle formel (Ia), karakterisert ved at R<1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen eller - betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 10 karbonatomer og som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C^^ -alkoksy, C1 _6 -alkyltio, C^^ -alkylkarbonyl, C^^ -alkoksykarbonyl, karboksy eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metyl, metoksy eller med en gruppe med formelen -NR <5> R <6> , der R<5> og r <6> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen, C1 _6~ alkyl, benzyl, fenetyl eller fenyl, - betyr fenyl som eventuelt er substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, C] _4 -alkyl, C1 _4 -alkoksy, C^ -alkyltio, trif luormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, eller R <1> og R <2> sammen betyr pyridyl, pyrrolidyl, piperidyl, morfolinyl, eller - betyr eventuelt med C^ _4 -alkyl, benzyl eller fenetyl substituert piperazinyl, R<3> ogR<4> er like eller forskjellige og - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, fenyl eller hydroksy, X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt er avbrutt med et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller av en rest N-R <8> , der R <8> betyr hydrogen eller, betyr C1 _4~ alkyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, karboksy eller med fenyl, som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, C1 _4 -alkyl, C1 _4~ alkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, Y - betyr pyridyl eller - betyr en gruppe med formelen -NR^R <*0> , der R 9 ogR<10> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C.j _4 -alkoksy, C1 _4 -alkyltio, C1 _4 -alkylkarbonyl, karboksy eller C^ _£ -alkoksykarbonyl, eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med trif luormetyl, C^ g-alkyl, fluor, klor eller C^ g-alkoksy, eller - betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, fluor, klor, brom, C1 _4~ alkyl, C1 _4~ alkoksy, cj _4~ alkyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 4 karbonatomer, eller R <9> og R <10> sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen-, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom som eventuelt er substituert med en rest R <**> , der R<11> betyr hydrogen eller - betyr en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylgruppe med opptil 4 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, alkyl, C^ _2~ alkoksy eller C^ g-halogenalkyl, eller - betyr fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, cyano, C1 _g-alkyl, Cj _2 -alkoksy eller C^ g-halogenalkyl og deres fysiologisk godtagbare salter.
9. Forbindelser ifølge krav 8 med den generelle formel (Ia), karakterisert ved at R<1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, C1 _4~ alk oksy, C1 _4~ alkyltio, karboksy, C1 _4 -alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med klor, fluor, metyl eller metoksy, eller - betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, R<3> og R <4> betyr metyl, og X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller av en rest N-R <8> , der R <8> betyr hydrogen eller, betyr metyl, etyl, benzyl, fenetyl eller fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, metoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, Y - betyr pyridyl, eller - betyr en gruppe med formelen -NR^R <1> ^, der R<9> ogR<10> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert med fluor, klor, hydroksy, C^ _4 -alkoksykarbonyl eller med fenyl som i sin tur kan være substituert med fluor, klor, trifluormetyl, metyl eller metoksy, eller - betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr fenyl som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, metyltio, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, amino, Cj _2~ alkylamino eller C1 _2 -dialkylamino, eller R <9> og R <10> sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet ring som kan inneholde et oksygen—, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom, som eventuelt er substituert med en rest R <1*> , der R 1 <1> betyr hydrogen, C1 _4~ alkyl, benzyl eller fenetyl, eller - betyr fenyl som kan være substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, og fysiologisk godtagbare salter derav.
10. Forbindelser ifølge krav 8 med den generelle formel (Ia), karakterisert ved at R<1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen, C1 _4 -alkyl eller - cyklopropyl eller cyklopentyl, R 3 ogR<4> betyr metyl, X betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med opptil 4 karbonatomer, og Y betyr pyridyl eller morfolino, eller - betyr en gruppe med formelen -NR^R 1^, der R 9 ogR<10> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl, og fysiologisk godtagbare salter derav.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (Ia)
der R <1> og R <2> er like eller forskjellige og - betyr hydrogen eller - betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl med hver gang opptil 12 karbonatomer som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 8 karbonatomer, eller med fenyl som 1 sin tur kan være substituert med halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller med en gruppe NR^R^, der R <5> og R^ kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, alkyl med opptil 8 karbonatomer, - betyr fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkylamino med opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, acetylamino eller benzoylamino, eller R <1> og R <2> sammen betyr en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som som ytterligere hetero-atom kan inneholde et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom, eller en rest N-R <7> , der R<7> kan bety hydrogen, C1 _6~ alkyl, aryl eller aralkyl, og R<3> og R <4> er like eller forskjellige og - betyr rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl med opptil 8 karbonatomer som eventuelt er substituert med hydroksy, cyano, fenyl eller halogen, og X - betyr en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med opptil 12 karbonatomer som eventuelt er avbrutt av et oksygen-, svovel- eller nitrogenatom eller en gruppe N-R <8> , der R <8> betyr hydrogen eller, betyr alkyl med opptil 6 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, acetoksy, karboksy, C1 _g-alkoksykarbonyl eller fenyl som i sin tur kan være substituert med halogen, C^ _^ -alkyl, C^ _£ -alkoksy, halogenmetyl, halogenmetoksy eller cyano, og Y - betyr pyridyl eller - betyr en gruppe med formelen -NR <9> R^°, der R 9 ogR<10> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller - betyr rettkjedet eller forgrenet alkyl, alkenyl eller alkinyl med hver gang opptil 12 karbonatomer, som kan være substituert med halogen, hydroksy, alkoksy med opptil 8 karbonatomer, cyano, trifluormetyl, alkyltio med opptil 8 karbonatomer, alkylkarbonyl med opptil 8 karbonatomer, alkoksykarbonyl med opptil 8 karbon atomer eller med fenyl som 1 sin tur kan være substituert med nitro, fenyl, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl med opptil 4 karbonatomer, halogen eller alkoksy med opptil 4 karbonatomer, eller betyr cykloalkyl med 3 til 8 karbonatomer, eller - betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med nitro, cyano, halogen, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 6 karbonatomer, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, karba-moyl, dialkylkarbamoyl med hver gang opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetyltio, amino, alkylamino med opptil 8 karbonatomer, dialkyalmino med hver gang opptil 8 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller R <9> og R <10> sammen danner en 5- til 7-leddet, mettet eller umettet heterocyklisk ring som kan inneholde et oksygen—, svovel- eller et ytterligere nitrogenatom som eventuelt er substituert med en rest R <*1> , der R <1*> betyr hydrogen eller - betyr en rettkjedet eller forgrenet, mettet eller umettet alkylengruppe med opptil 10 karbonatomer, som eventuelt er substituert med fenyl og som i sin tur kan være substituert med halogen, C} _4 -alkyl, Cj _4~ alkoksy, nitro eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer eller - betyr fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen, cyano, nitro, alkyl med opptil 4 karbonatomer, alkoksy med opptil 4 karbonatomer eller halogenalkyl med opptil 4 karbonatomer, og fysiologisk godtagbare salter derav, karakterisert ved at man (A) omsetter aldehyder med den generelle formel (II)
og p <-> ketokarboksylsyreestere med den generelle formel(III)
der R <3> , X og Y har den ovenfor angitte betydning, eventuelt etter isolering av den oppståtte yliden-forbindelse med den generelle formel (IV)
der R <3> , X og Y har den ovenfor angitte betydning, med p <-> ketokarboksylsyreamider med den generelle formel (V)
der R<1> ,R<2> ogR<4> har den ovenfor angitte betydning, og ammoniakk, henholdsvis direkte med de herav fremstilte p <-> aminokrotonsyreamider med den generelle formel (VI)
der R1, R2 og R <4> har den ovenfor angitte betydning, eller (B) omsetter aldehyder med den generelle formel (II) og p-ketokarboksylsyreamider med den generelle formel (V) henholdsvis disses ylidenforbindelser med den generelle formel (VII)
der R<*> , R <2> og R <4> har den ovenfor angitte betydning, med p <-> ketokarboksylsyreestere med den generelle formel (III) og ammoniakk henholdsvis med de direkte herav fremstilte aminokrotonsyreestere med den generelle formel (VIII)
der R <3> , X og Y har den ovenfor angitte betydning, eller man oppnår forbindelser med den generelle formel (I), der R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> og X har den ovenfor angitte betydning, Y er en gruppe med formelenNR 9R<10> ogR 9 og/ellerR 10 betyr reaksjonsdyktig hydrogen, hensiktsmessig idet man (C) først videre omsetter benzylidenforbindelser med den generelle formel (VII) med forbindelser med den generelle formel (Villa)
der R <3> og X har den ovenfor angitte betydning, Z betyr en acylert aminobeskyttelsesgruppe og fortrinnsvis tert-butoksykarbonylamino eller ftalimid, til forbindelser med den generelle formel (IX)
der R 1,R<2> ,R<3> , R <4> og X har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr gruppen
blokkerer på 1 og for seg kjent måte i et ytterligere skritt og omsetter den oppnådde mellomforbindelse med formel (IXa)
der R 1,R 2,R<3> ,R<4> , X og R <9> har den ovenfor angitte betydning, til forbindelser med den generelle formel (I), der Y betyr gruppen NR <9> R^^, der R <9> og R <*> ° har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at R <9> og/eller R <*> ° er forskjellig fra hydrogen, eller (D) omsetter dlhydropyridirimonokarboksylsyre med den generelle formel (Xa) eller (Xb)
der R 1,R<2> ,R<3> ,R<4> , X og Y har den ovenfor angitte betydning, eventuelt via reaktive syrederivater med aminer med den generelle formel (Xla)
der R <1> og R <2> har den ovenfor angitte betydning, henholdsvis med forbindelser med formel (Xlb)
der X og Y har den ovenfor angitte betydning, hvorved kun (Xa) omsettes med (Xla) og (Xb) med (Xlb).
12. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel (IX) og (IXa)
der R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> , X og R <9> har den ovenfor angitte betydning og Z betyr gruppen
NO89893757A 1988-10-05 1989-09-21 Anvendelse av basiske nitro-fenyl-dihydropyridinamider som legemidler, nye forbindelser og fremgangsmaater til deresfremstilling via nye mellomprodukter. NO893757L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3833893A DE3833893A1 (de) 1988-10-05 1988-10-05 Verwendung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung ueber neue zwischenprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO893757D0 NO893757D0 (no) 1989-09-21
NO893757L true NO893757L (no) 1990-04-06

Family

ID=6364450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89893757A NO893757L (no) 1988-10-05 1989-09-21 Anvendelse av basiske nitro-fenyl-dihydropyridinamider som legemidler, nye forbindelser og fremgangsmaater til deresfremstilling via nye mellomprodukter.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5051433A (no)
EP (1) EP0362635A1 (no)
JP (1) JPH02169573A (no)
KR (1) KR900006290A (no)
CN (1) CN1041586A (no)
AU (1) AU616057B2 (no)
CA (1) CA2000080A1 (no)
DE (1) DE3833893A1 (no)
DK (1) DK489689A (no)
FI (1) FI894678A (no)
HU (1) HUT52054A (no)
IL (1) IL91864A0 (no)
NO (1) NO893757L (no)
NZ (1) NZ230866A (no)
PT (1) PT91883A (no)
ZA (1) ZA897533B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3833892A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5571827A (en) * 1990-03-13 1996-11-05 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating hypertension, angina and other disorders using optically pure s(-) nitrendipine
NL9001752A (nl) * 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
EP1191022A4 (en) * 1999-06-23 2002-09-18 Ajinomoto Kk NEW DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES
CN108928895A (zh) * 2018-08-13 2018-12-04 浙江迪萧环保科技有限公司 一种邻位双卤代羧酸的双极膜电渗析环化方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2841667A1 (de) * 1978-09-25 1980-04-10 Bayer Ag Fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3207982A1 (de) * 1982-03-05 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln
NO854021L (no) * 1984-10-26 1986-04-28 Bayer Ag 1,4-dihydropyridin-hydroksyaminer og fremgangsmaate til fremstilling derav.
EP0191724A3 (de) * 1985-01-15 1986-12-03 Sandoz Ag 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DK8602336A (no) * 1985-05-21 1986-11-22
JPS62174050A (ja) * 1985-10-21 1987-07-30 Nippon Shoji Kk ３−アミノカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸誘導体、その製法および医薬組成物
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JPS63208574A (ja) * 1987-02-24 1988-08-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体及びその塩、これらの製法並びに該化合物を有効成分とする循環器系作用薬
DE3833892A1 (de) * 1988-10-05 1990-04-12 Bayer Ag Basische 4-aryl-dhp-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0362635A1 (de) 1990-04-11
ZA897533B (en) 1990-06-27
KR900006290A (ko) 1990-05-07
NZ230866A (en) 1991-09-25
IL91864A0 (en) 1990-06-10
JPH02169573A (ja) 1990-06-29
PT91883A (pt) 1990-04-30
CN1041586A (zh) 1990-04-25
US5051433A (en) 1991-09-24
HUT52054A (en) 1990-06-28
CA2000080A1 (en) 1990-04-05
DK489689A (da) 1990-04-06
NO893757D0 (no) 1989-09-21
AU4261189A (en) 1990-04-26
FI894678A (fi) 1990-04-06
DK489689D0 (da) 1989-10-04
AU616057B2 (en) 1991-10-17
DE3833893A1 (de) 1990-04-12
HU895228D0 (en) 1990-01-28
FI894678A0 (fi) 1989-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Rovnyak et al. Calcium entry blockers and activators: conformational and structural determinants of dihydropyrimidine calcium channel modulators
DK170891B1 (da) 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem
NO159928B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av optisk aktive 1-,4-dihydropyridinkarboksylsyreestere.
FR2511247A1 (fr) Dihydropyridines ayant une action positivement inotrope, leur utilisation comme medicaments et un procede pour leur preparation
US4806557A (en) Dihydropyridines and use thereof in treating hypertension and ischaemia
CZ281597B6 (cs) Enantiomery 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky z nich připravené
FI83773C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinderivat.
HU204786B (en) Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
NO893757L (no) Anvendelse av basiske nitro-fenyl-dihydropyridinamider som legemidler, nye forbindelser og fremgangsmaater til deresfremstilling via nye mellomprodukter.
NO893756L (no) Basiske 4-aryl-dhp-amider, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
US4321384A (en) Antihypertensive agents
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
KR920003626B1 (ko) 디히드로피리딘-3,5-디카르복실산 에스테르 유도체의 제조방법
KR20000075642A (ko) 세로토닌-2 수용체 길항작용 및 알파 1-저해 작용을 갖는 피롤로티아진 및 피롤로티아제핀 화합물
US5158963A (en) 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
US4849429A (en) Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease
AU2001100439A4 (en) Amide derivative of amlodipine
EP0336132A1 (de) Neue 1-Phenylpropylverbindungen
EP0314038A1 (de) Neue Pyrrolidine
EP0145304A1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof
EP0189254A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
CS271499B2 (en) Method of new dihydropyridinamides production
CS249525B2 (cs) Způsob výroby dihydropyridinů
DD292451A5 (de) Verfahren zur herstellung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridinamiden