DD292451A5

DD292451A5 - Verfahren zur herstellung von basischen nitro-phenyl-dihydropyridinamiden

Info

Publication number: DD292451A5
Application number: DD33844490A
Authority: DD
Inventors: Juergen Stoltefuss; Eckhard Schwenner; Rainer Gross; Siegbert Hebisch; Matthias Schramm; Martin Bechem; Claudia Hirth; Johannes-Peter Stasch
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft,De
Priority date: 1990-03-06
Filing date: 1990-03-06
Publication date: 1991-08-01

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen Nitro-phenyl-dihydropyridin-amiden ueber neue Zwischenprodukte. Die Verbindungen werden angewandt als kreislaufbeeinflussende Arzneimittel zur Behandlung des pathologisch veraenderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel (I a) hergestellt, worin R1, R2, R3, R4, X und Y die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel (I a){neue basische Nitrophenyldihydropyridin-amide; Arzneimittel, kreislaufbeeinflussend; Hypertonie; Herzrhythmusstoerungen; Elektrolyt- und Fluessigkeitshaushalt}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vonteilweise bekannten Nitrophenyl-dihydropyridinamidon. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als kreislaufbeeinflussende Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung von Hypertonie, Herzrhythmusstörungen, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Aszites, Ödemen, Glaukom und Diabetes.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bereits bekannt, daß basische 4-Aryl-dihydropyridinamine als Zwischenprodukte zur Darstellung von 1,4-Dihydropyridinhydroxyalkylaminen eingesetzt werden (vgl. EP-A179386).

In dieser Publikation werden Dihydropyridinderivate beschrieben, die in 3-Position eine Hydroxyalkylaminestergruppe tragen. Der Substituent X in 5-Position umfaßt in seiner allgemeinen Bedeutung auch Amidreste. Die Herstellung der dort beschriebenen Wirkstoffe erfolgt unter anderem über Dihydropyridinamine der altgemeinen Formel (II), die dort als Zwischenprodukte eingesetzt werden. Die allgemeine Definition dieser Zwischenprodukte der Formel (II) umfaßt unter anderen auch Dihydropyridinamide, ohne jedoch einen konkreten Vertreter dieser Stoffklasse zu benennen. Diese Publikation enthält auch keinen Hinweis auf irgendeine pharmakologische Wirkung dieser dort eingesetzten Zwischenprodukte. In der DE-OS 2228377 werden Dihydropyridin-Carbonsäureamide, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als kreislaufbeeinflussende Mittel beschrieben. Die dort genannten Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Wirkstoffen dadurch, daß die 3- und 5-Position des Dihydropyridinringes entweder beide gleichzeitig eine Amidgruppe tragen oder eine dieser Positionen eine Estergruppe trägt, die jedoch ihrerseits keine basischen Gruppen mehr enthält. Im Gegensatz dazu enthält der Esterrest der erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen immer einen'basischen Rest (siehe Definition X und Y).

Auch in der EP-A 0220653 werden Dihydropyridinderivate beschrieben, die in 3-Position eine Amidgruppe und in 5-Position eine Estergruppe enthalten. Auch in diesem Falle trägt die Estergruppe keinen basischen Rest mehr. Diese bekannten Monoamide besitzen ebenfalls Kreislaufwirkungen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die beispielsweise geeignet sind zur Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Es wurde gefunden, daß die 4-Nitrophenyl-dihydropyridinamide der allgemeinen Formel (I)

in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind¹ und

- Wasserstoff bedeuten, oder

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls

substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,

Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen

oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe -NR⁵R⁹ substituiert sein kann,.

worin'

R⁵ und R^e gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Aralkyl bedeuten,

- für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,

Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Dialkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, oder

R¹ und R² gemeinsam einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der als zusätzliches Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffetom, oder einen Rest N-R⁷ enthalten kann, worin R⁷-Wasserstoff, Ci-Ce-Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten kann

R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und

- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch

Hydroxy, Cyano, Phenyl oder Halogen substituiert ist X - für einen goradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu

12 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, oder eine

Gruppe N-R⁸unterbrochen ist,

worin

R⁸ — Wasserstoff bedeutet, oder

- für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Ci-C₈-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch Halogen, C ,-C₆-Alkyl, C)-C₆-AIkOXy, Halogenmethyl, Halogenmethoxy oder Cyano,

Y - Pyridyl bedeutet, oder

- für eine Gruppe der Formel-NR⁹R^t0 steht,

worin

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff bedeuten, oder

für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis z.u 12 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trifluormethyl, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Nitro, Phenyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthk. mit bis zu6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl.Dialkylcarbamoyl mit jeweils biszu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe,

Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu

β Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe substituiert sein kann,oder

R⁹ und R¹⁰ zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch

einen Rest R" substituiert ist,

worin

R" - für Wasserstoff steht, oder

- für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu

10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, C,-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Nitro oder Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit biszu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

neben der erwarteten Calcium-antagonistischen Aktivität überraschenderweise auch eine starke antiarrhythmische Wirkung zeigen und den Salz- und Flüssigkeitshaushalt beeinflussen und somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz.

Auch die physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie die Racemformen, die Antipoden und die Diastereomerengemische sind bevorzugt geeignet für diese neuartige Verwendung.

Bevorzugt verwendet werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher '

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff bedeuten, oder

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-Ce-Alkoxy, d-Ce-Alkylthio, Ci-Ce-Alkylcarbonyl, Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁸ substituiert sein kann,

R⁶ und R^s gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, C,-Ce-Alkyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl stehen,

- für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor, C,-C₄-Alkyl, Ci-C₄-AIkOXy, Ci-C^AIkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, oder

R' und R² gemeinsam für Pyridyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholinyl, oder

- für gegebenenfallls durch C,-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl substituiertes Piperazinyl stehen, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und \

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Phenyl oder Hydroxy substituiert ist,

X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, ein Schwefel- oder ein Stickstoffatom, oder durch einen Rest N-R⁸ unterbrochen ist, worin

R* - Wasserstoff bedeutet, oder

- für C₁-C₄-A^yI steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, C,-C₄-Alkyl, Ci-C₄-AIkOXy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann,

Y - Pyridyl bedeutet, oder

- für eine Gruppe der Formel-NR⁹R¹⁰ steht,

worin

R⁹ und R'° gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff bedeuten, oder

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, C₁-C₄-AIkVHhIO, CHVAIkylcarbonyl, Carboxy oder Ct-C_e-Alkoxycarbony I, oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Trifluormethyl, C₁-C₂-AIRyI, Fluor, Chlor oder Ci-C₂-Alkoxy substituiert sein kann, oder

für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, C_t-C₄-Alkyl,

C₁-C₄-AIkOXy, Ci-C₄-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trif luormethylthio. Amino, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

R⁹ und R^l0zusammen einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, welches gegebenenfalls durch einen Rest R¹' substituiert ist, worin R" - fürWasserstoffsteht,oder

- für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit bis zu

4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, C₁-C₂-AIkYl, C₁-C₂-AIkOXy oder C₁-C₂-HalogenalkyI substituiert sein kann, oder

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, C₁-C2-Alkyl, C₁-C₂-AIkOXy oder C,-C₂-Halogenalkyl substituiert ist

und deren physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz.

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Forme! (I) verwendet,

in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, C)-C₄-Alkylthio, Carboxy, CH^-Alkoxycarbonyl oder durch Phenyl, das seinerseits durch Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, oder

- für Phenyl stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, R³ und R⁴

- für Methyl stehen und

X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel-oder Stickstoffatom, oder durch einen Rest N-R⁸ unterbrochen ist, worin R⁸ - Wasserstoff bedeutet, oder

- für Methyl, Ethyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy,

Trifluormethyl oder Trifluorniethoxy substituiert ist, Y - für Pyridyl steht, oder ^v

- fiireineGruppederFormel-NR⁹R¹⁰sleht, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und

— Wasserstoff bedeuten, oder

für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Ci-C^AIkoxycarbonyl oder durch Phenyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, oder für Cyclopropyl, Cyciopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder

— für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Amino, C,-C₂-Alkylamino oder C,-C₂-Dialkylamino substituiert sein kann, oder

R⁹ und R'° gemeinsam einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Ring bilden, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder ein

zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch einen Rest R¹¹ substituiert ist,worin

R¹¹ — für Wasserstoff, C₁-C₄-AIkYl, Benzyl oder Phenethyl steht, oder

- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann und deren physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämpfung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles, pharmakologisches Wirkspektrum. Sie

beeinflussen die Kontraktionskraft des Herzens, den Tonus der glatten Muskulatur sowie den Elektrolyt- und

Flüssigkeitshaushalt. Sie können deshalb für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz sowie von Coronartherapeutika eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Aszites, Lungenödem, Hirnödem, Schwangerschaftsödem, Glaukom oder Diabetes mellitus

eingesetzt werden.

Die Erfindung betrifft außerdem neue 4-Nitrophenyl-dihydropyridinamide der allgemeinen Formel (I a)

coo-x-Y ^(la)

in welcher

R* und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff bedeuten, oder

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe - NR⁶R⁶ substituiert sein kann,

R⁵ und R^e gleich oder verschieden sind und

für Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

- für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifluor. iiethylthio, Amino, Alkylamino mtt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, oder

R' und R² gemeinsam einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der als zusätzliches Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, oder einen Rest N-R⁷ enthalten kann, worin R⁷-Wasserstoff, C₁-C₆-AIkYl, Aryl oder Aralkyl bedeuten kann

R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und

- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Phenyl oder Halogen substituiert ist.

X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu

12 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, ein Schwefel- oder ein Stickstoffatom, odereine Gruppe N-R⁸ unterbrochen ist.

worin

R⁸ - Wasserstoff bedeutet, oder

- für Alkyl mit biszu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Ci-Ce-Alkoxycarbon/I oder Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch Halogen, C|-C_e-Alkyl, C₁-C₈-AIkOXy, Halogenmethyl, Halogenmethoxy oder Cyano,

Y - Pyridyl bedeutet, oder

- für eine Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht,

worin • R⁹ und R'°gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu

12 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trifluormethyl, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Nitro, Phenyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkoxy mit biszu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

— für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, qder

für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano,

Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu

6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Dialkylcarbamoy I mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alky !gruppe,

Trifluormethyl,Trifluormethoxy, Difluormethoxy,Trifluormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu

8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe substituiert sein kann,oder

R⁹ und R¹⁰zusammen einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch

einen Rest R" substituiert ist,

worin

R¹¹ - für Wasserstoff steht, oder

10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, C,-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Nitro oder Halogenalky I mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und deren physiologisch unbedenklichen Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild

(Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die

Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen (vgl. E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962). Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure.. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon· oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure. Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I a),

in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und

- Wasserstoff bedeuten, oder

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, mit jeweils bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₆-AIkOXy, C^Ce-Alkylthio, Cf-Ce-Alkylcarbonyl, Cv-Ce-Alkoxycarbonyl, Carboxy oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, Methoxy oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁶R⁶ substituiert sein kann,

R⁶ und R^s gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, C₁-C₆-AIkYl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl stehen,

- für Phenyl stehen, das gegeb :nenfalts bis zu 2fach gleich oder verschieden substituiert ist durch Fluor, Chlor, C,-C₄-Alkyl, C₁-C₄-AIkOXy, Ci-C^-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, oder

R¹ und R² gemeinsam für Pyridyl, Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholinyl, oder

- für gegebenenfalls durch C₁-C₄ Alkyl, Benzyl oder Phenethyl substituiertes Piperazinyl stehen, R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und

X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, ein Schwefel- oder ein Stickstoffatom, oder durch einen Rest N-R⁸ unterbrochen ist.

worin

R⁸ - Wasserstoff bedeutet, oder

- für C|-C₄-Alkyl steht, das gegebenenfalls substituiert Ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Carboxy oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, CrC₄-AIM/ C₁-CrAIkOXy, Trifluormethyl oder

Trifluormethoxy substituiert sein kann, Y - Pyridyl bedeutet, oder

- für eine Gruppe der Formel-NR⁹R'⁰ steht, worin

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen

stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, C,-C₄-Alkylthio, Ci-CrAlkylcarbonyl, Carboxy oder Ci-Ce-Alkoxycarbonyl, oder durch Phenyl, welches seinerseits durch Trifluormethyl, C|-C₂-Alkyl, Fluor, Chlor oder C₁-C₂-AIkOXy substituiert sein kann, oder für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

— für Phenyl stehen, das bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, C,-C₄-Alkyl, C)-C₄-AIkOXy, C|-C4-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,Difluormethoxy,Trifluormethylthio, Amino,

Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

R⁹ und R¹⁰zusammen einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, welches gegebenenfalls durch einen Rest R¹' substituiert ist, worin R" - für Wasserstoff steht, oder

4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Fluor, Chlor, Ci-C₂-Alkyl, C₁-C₂-AIkOXy oder C₁-C₂-Halogenalkyl substituiert sein kann, oder

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, C|-C₂-Alkyl, Ci-C₂-Alkoxy oder C,-C₂-Halogenalkyl substituiert ist

und deren physiologisch unbedenklichen Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (la),

in welcher

R* und R² gleich oder verschieden sind und

- für Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder

- für geratikettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Hydroxy, C₁-C₄-AIkOXy, C)-C₄-Alkylthio, Carboxy, Cr-Q-Alkoxycarbonyl oder durch Phenyl, das seinerseits durch Chlor, Fluor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, oder

- für Methyl stehen und

X - für eine geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, oder durch einen Rest N-R⁸ unterbrochen ist, worin R⁸ - Wasserstoff bedeutet, oder

- für Methyl, Ethyl, Benzyl, Phenethyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist,

Y - für Pyridyl steht, oder

- für eine Gruppe der Formel -NR⁸R¹⁰ steht, worin

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und

für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit biszu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Hydroxy, Ct-C^AIkoxycarbonyl oder durch Phenyl, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann, oder

- für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder

R⁹ und R¹⁰ gemeinsam einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten Ring bilden, derein Sauerstoff-, Schwefel- odor ein

zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch einen Rest R¹' substituiert ist,worin

R" - für Wasserstoff, Ci-C₄-Alkyl, Benzyl oder Phenethyl steht, oder

- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sein kann und deren physiologisch unbedenklichen Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I a) und (I) in welcher R¹ und R² gleich oder verschieden elndojnd jeweils für

- Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, oder

- für Cyclopropyl oder Cyclopentyl stehen,

R³ und R⁴ für Methyl stehen, X für eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, und Y für Pyridyl oder Morpholino steht oder für ein Gruppe der Formel -NR⁹R¹⁰ steht, worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden

sind und jeweils Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Benzyl bedeuten, und ihre physiologisch unbedenklichen Salze

Auch die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (la) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles,pharmakologisches Wirkspektrum. Sie beeinflussen die Kontraktionskraft des Herzens, den Tonus der glatten Muskulatur sowieden Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushalt.

Sie können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz sowie als Koronartherapeutika eingesetzt werden. Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Aszites, Lungenödem, Hirnödem, Schwangerschaftsödem, Glaukom oder Diabetes meilitus eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (la)

COO-X-Y ^(l)

in welcher

R', R², R³, R⁴, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, erhält man, indem man

[A] Aldehyde der allgemeinen Formel (II)

(H)

CHO

und ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) Y-X-OOC^

F³^

in welcher

R³, X und Ydie oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Isolierung der hieraus entstehenden Yiidenverbindung

der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

in welcher

R³, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit ß-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (V)

rS-CO-C-COO-X-Y

CO-N

\_R2 (V)

in welcher

R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Ammoniak bzv/. direkt mit den hieraus hergestellten

ß-Aminocrotonsäureamiden der allgemeinen formel (Vl)

in welcher

R', R² und R⁴ die o' ..gegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder Indem man

[B] Aldehyde der allgemeinen Formel (II) und ß-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (V) bzw. deren Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VII)

(VII)

in welcher

R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, mit ß-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (III) und Ammoniak

bzw. direkt mit den hieraus hergestellten Aminocrotonsäureestern der allgemeinen Formel (VIII)

Y-X-

in welcher

R³, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel (I),

in welcher

R¹, R², R³, R⁴ und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y für eine Gruppe der Formel NR⁹R¹⁰ steht und R⁹ und/oder R¹⁰ reaktionsfähigen Wasserstoff bedeuten, zweckmäßigerweise

indem man

(C] Benzylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VII) zunächst mit Verbindungen der dllgemeinen Formel (VIII a)

(Villa)

in welcher R³ und X die angegebene Bedeutung haben,

Z-für eine acylierte Aminoschutzgruppe, bevorzugt für tert.-Butoxycarbonylamino oder Phthalimid steht, zu Verbindungen der

allgemeinen Formel (IX)

coo-x-z ^(IX>

in welcher R¹, R², R³, R⁴ und X die oben angegebene Bedeutung haben, und Z-für die Gruppe

-N-COO-C-CH₃

oder

steht,

in einem weiteren Schritt nach bekannten Methoden deblockiert und die erhaltenen Zwischenverbindungen der Formel (IXa),

R²/

N-OC

(IXa)

in welcher R¹, R¹, R³, R⁴, X und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher

Y-für die Gruppe NR⁹R'⁰ steht, worin R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R⁹ und/oder R¹⁰

verschieden von Wasserstoff sind,weiter umsetzt, oder indem man

[D] Dihydropyridinmonocarbonsäuren der allgemeinen Formel (Xa) oder (Xb)

HOO

COO-X-Y

COOH

(Xa)

(Xb)

in welchen

R¹, R², R³, R⁴, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls über reaktive Säurederivate mit Aminen der

allgemeinen Formel (XIa)

(XIa)

in welcher

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. mit Verbindungen der Formel (XIb)

HO-X-Y

(XIb)

in welcher

X und Y die oben angegebene Bedeutunr haben, umsetzt, wobei jeweils nur (Xa) mit (Xl a) und (Xb) mit (XIb) umgesetzt wird. Als reaktive Säurederivate seien beispielsweise genannt:

aktivierte Ester, Hydroxysuccinimidester, Säureimidazolide, Säurehalogenide, gemischte Anhydride oder die Umsetzung in

Anwesenheit von Cyclohexylcarbodiimid. Je nach Art der verwendeten Ausgangsstoffe können die Synthesevarianten für die erfindungsgemäßen Verbindungen durch

folgende Formelschemata wiedergegeben werden:

Variante A

HoC ³

. "3^l

N-H₂C-H₂C-OOCX^TXH

H₃C

N-H₂C-H₂C-

Variante B

HoC ³

^H5^C2

N-H₂C-H₂C-OOCs^H

CO-NH-CH-

H₃C

H₅C₂ H₃C- -ν- -^n₃

Variante D

-00C

N-C-N

=N

/-H₂C-N-(H₂C)₂-OOC

CH

H₃C

/-H₂C-N-(H₂C)₂-OOC CH₃ H₃C

HOOC

'CO-NH-C₄H₉

HcC,

DCC / N-CHo-CH₉-OH ^H5^C2

N-(H₂C)₂-OOC

^H5^C2

CO-NH-C₄H₉

Verfahrensvarianten A-D

Als Lösemittel kommen Wasser oder alle inerten organischen Lösemittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether oder Glykoldimethylether, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Eisessig, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen +1O⁰C und +15O⁰C, vorzugsweise zwischen +2O⁰C und +10O⁰C₁ insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten A-D ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren Mengen der Reaktanden. Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt vorzugswe ise derart, daß man das Lösemittel im Vakuum abdestilliert und den gegebenenfalls erst nach Eiskühlung kristallin erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösemittel umkristallisiert. In einigen Fällen kann es erforderlich sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chromatographie zu reinigen.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Aldehyde der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (DOS 2165260; 240166E; T.D.Harris, G.P.Roth, J. Org.Chem. 44,2004 (1979); W. J. Dale, H.E.Hennis, J.Am.Chem.Soc.78,2543 (1956); Chem.Abstr.59,13929 [1963]).

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) sind bekannt oder können nach

bekannten Methoden hergestellt werden (D.Borrmann in Houben Weyl's „Methoden der organischen Chemie" Bd.VII/4,230[1968); Y.Oikawa, K.Sugano, 0. Yonemitsu, J. Org.Chem. 43,2087 [1978]).

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Enamine der allgemeinen Formeln (Vl) und (VIII) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (DOS 2228377; F.A.GIickman, A.C.Cope, J. Am.Chem.Soc.ö7,1017[1945j). Die Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante D lehnt sich an die literaturbekannte Methodik zur Überführung

von Carbonsäuren in Carbonsäureamide an. Dabei wird die Carbonsäure zunächst in eine aktivierte Form wie z. B. dasSäurechlorid oder das Imidazolid überführt, die entweder als solche isoliert und in einem zweiten Reaktionsschritt umgesetzt werden, oder die in situ direkt zu den erfindungsgemäßen Verbindungen amidiert werden. Als aktivierende Reagenzien seien neben den anorganischen Halogeniden wie Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder dem Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexylcarbodiimid oder 1-Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmorpholino)ethyl|carbodiimid-p-toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol in Gegenwart von

Dicyclohexylcarbodiimid beispielhaft erwähnt. Naturgemäß lassen sich die Dihydropyridinmonocarbonsäuren auch in Form

ihrer Salze einsetzen. (Die Methodik der Amidierung wird beispielsweise beschrieben: Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. [1967], Seite 231-236; J. C. Shihan and G. P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77,1067 [1955]; U.Goodman, G.W.Kenner.Adv.in Protein Chem. 12,488 [1957]; W.A.Bonner,P.I.McNamee, J.Org.Chem.26,254 [1961]; H.A.Staab, Angew. Chemie Int. Ed. 1,351 [1962]; Fieser & Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. 1967,116,114; H.C.Beyerman, U. O. van der Brink, Re. Tr a v. 80,1372 (19Θ-1); C.A.Buehler, D. E. Pearson, John Wiley & Sons, Volume I11970], Seite 895 ff., Volume II, [1977]).

Als Lösemittel für Verfahrensvariante D kommen neben Wasser alle inerten organischen Lösemittel in Frage, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören vorzugsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykolmonomethylether oder Glykoldimethylether, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan

ode Tetrachlormethan, oder Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder

Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Acetonitril, Nitromethan, Py ridin, Dimethylsulfoxid oder Essigester. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel verwendet werden. Isoliert man die aktivierten Zwischenstufen der Dihydropyridinmonocarbons^uren, so können auch die Amine der Formel (XIa) alleine als Verdünnungsmittel verwendet

werden.

Die Reaktionstemperaturen können in einem breiten Bereich varriiert werden. Im allgemeinen arbeitet man in einem Bereich von

-7O⁰C bis +14O⁰C, bevorzugt von -20⁰C bis +100⁰C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen

arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvariante D ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe

beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch mit molaren Mengen der Reaktanden. Es hat sich jedoch als günstig erwiesen, das

Amin in einem 5- bis 10fach molaren Überschuß einzusetzen. Besonders zweckmäßig wird das Amin in einem großen Überschuß

direkt als Lösemittel eingesetzt.

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise unter sauren Bedingungen, oder

wenn Z für den Phthalimidrest steht, erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe üblicherweise mit Hydrazinhydrat in organischen

Lösemitteln wie Ethern, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder Alkoholen ι. B. Methanol, Ethanol oder Isopropanol.' Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Ai nine der allgemeinen Formeln (Xl a) und (Xl b) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Houben Weyl's .Methoden der organischen Chemie* Bd XI/1; Paulsen, Angewandte Chemie 78,

501-566(1966]).

Gegenstand der Erfindung sind auch die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IX) und (IXa) N-OC^v^v^COO-X-Z N-OCV^^^COO-X-NH-R⁹

(IX) (IXa)

in welchen

R¹, R², R³, R⁴, X, Z und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben. Die Herstellung dieser neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formeln (IX) und (IXa) erfolgt indem man Benzylidenverbindungrn der allgemeinen Formel (VII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (Villa) gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel (IX) gegebenenfalls

durch Abspaltung der Schutzgruppe Z nach bekannten Methoden deblockiert zu Verbindungen (IXa).

Die neuen und die bekannten Verbindungen der Formel (I) und (I a) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles

pharmakologisches Wirkspektrum.Sie beeinflussen die Kontraktionskraft des Herzens, den Tonus der glatten Muskulatur sowieden Elektrolyt- und Flüssigkeilshaushalt.

Sie können deshalb in Arzneimitteln zur Behandlung des pathologisch veränderten Blutdrucks und der Herzinsuffizienz, sowie

als Koronartherapeutika eingesetzt werden.

Darüber hinaus können sie zur Behandlung von Herarhythmusstörungen, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Aszites, Lungenöden, Hirnödem, Schwangerschaftsödem, Glaukom oder Diabetes mellitus eingesetzt werden. Die Herzwirkung der erfindungj-gamäßen Verbindungen wurde am isolierten, stimulierten Papillarmuskel des Meerschweinchenherzens gefunden. Dazu wurden die Versuchstiere (200g schwere Meerschweinchen beiderlei Geschlechts) getötet, der Thorax geöffnet und das Herz entnommen. Für die Versuche wurden anschließend jeweils möglichst kleinePapillarmuskeln aus der rechten Herzkammer herauspräpariert und horizontal in einem Organbad fixiert. Dabei wurde das eine Ende des Muskels durch zwei Metallelektroden gehalten, die gleichzeitig zur Reizung des Präparates dienten, während das andere Ende des Muskels über einen Faden mit einem Kraftaufnehmer verbunden war. Der Papillarmuskel wurde mit einer Frequenz von ¹, Hz überschwellig gereizt. Das Organbad mit einem Volumen von ca. 2 ml wurde kontinuierlich mit einer Krebs-Henselelt-Lösung (Konzentration in mM: NaC1118; NaHCO₃25; KC110; KH₂PO₄1,2; MgSO₄1,2; CaCI₂1,8; Glukose 10, pH 7,4) mit einer Geschwindigkeit von 4ml/min bei einer Temperatur von 32⁰C durchströmt. Die Kontraktionen des Papillarmuskels wurdenisometrisch über den angeschlossenen Kraftaufnehmer gemessen und auf einem Schreiber registriert.

Die erfindungsgemäßen Stoffe wurden in der Krebs-Henseleit-Lösung in einer Konzentration vor 10pg/ml gegebenenfalls mit

einem Lösungsvermittler (DMSO bis zu einer Konzentration von 0,5%) gelöst. Die erfindungsgemäßen

Dihydropyridincarbonamide zeigten dabei bezogen auf die Kontrollwerte eine Hemmung der Kontraktionskraft des Papillarmuskels um mehr als 10%. Zur Prüfung der renalen Wirkung wurden die Substanzen oral bei wachen männlichen Wistar-Ratten verabreicht. Nach Belastung

mit physiologischer Kochsalzlösung wurde die Natriumausscheidung in Stoffwechselkäfigen gemessen.

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer,

pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils ineiner Konzentration von etwa 0,5 bis 90Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder

Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Hilfslösungsmittel verwendet werden können. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, nicht-toxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z. B. Erdnuß/Sesamöl), Alkohole (z.B. F'.hylalkohol, Glycerin), Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline,Tonerden, Talkum, Kreide),

synthetische Gesteinsmehle (z. B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z. B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, Alkylsulfonate, Arylsulfonate), Detergentien (z.B. Lignin-Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös, Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin könnon Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendetwerden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den oben genannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Herstellungsbefsplele Verfahrensvariante D Beispiel 1

1,4 Dihydro-2,6·dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3-carbonsäure-(2 N-benzyl-N-methyl·θthyl)-ester-5-carbonsäure-ethylamidhydrochlorid

H₃C-N-H₂C-H₂C-OOC

H₃C

CO-NH-C₂H₅

χ HCI

4g(7,5mmol)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3-carbonsäure-(2-N-benzyl-N-methyl-ethyl-ester)-5-carbonsäureimidazolid werden mit 40ml 50%iger Ethylaminlösung über Nacht gerührt. Es wird eingeengt, in Essigester aufgenommen und 2mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Eindampf rückstand wird über eine Kieselgelsäure gereinigt. Die sauberen Fraktionen werden eingeengt und in das Hydrochiorid überführt. Man erhält 1,1g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 150°C unter Zersetzung.

Beispiel 2

Verfahrensvariante A 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure-(p-N-morpholinoethyl)-ester-5-carbonsäurecyclopentylamid

N-H₂C-H₂C-OOC

3,5g MOmmol) 2-Nitrobenzyliden-acetessigsäure-(ß-N-morpholinoethyl)-ester werden in 25ml Isopropanol mit 1,68g (lOmmol) ß-Aminocrotonsäurecyclopentylamid 4 Stunden unter Argon gekocht. Es wird abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit Isopropanol gewaschen. Man erhält 3,25g orangefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt 193°C. Analog der Vorschrift zu den Verfahrensvarianten A und D wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Beispiele hergestellt:

CM CC

α ·

(η ι_

a χι

CO

in

α χι

CO

in

in in

in ι

CM

in

R) Xl

in α in to

65° C

ID Xl VO CO

	M	CM	CM	CM
O	O	O	O	O
Z	2	2	2	2

CM X CJ ?-	O -CJ	CM X U f-	CD - CJ	CM CJ as—	η X - CJ	CM X U Γ	ro 31 - <_>	CM X O f-	C7 - CJ
CM		CM		CM		CM		CM
CM SC O		CM		CM SC CJ		CM. ac CJ		CM CJ

η χ ο

α ja

Π «Η

ι/) α

α λ

(M CC (M «^

Λ JQ

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CD CD

CM ΙΛ ο ο

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OO

CM

»Η «Τ «Η I

(O

V)

CM	CO	CM	(M	CM
O	O	O	O	O
	Z	Z	Z

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(M CJ

(M (M CJ

CM CJ

CM

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Y
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(M (Nl CJ

(M

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ac

CJ

y ν

α χι

η χι

	ro (M	(M	in
ο in	^h in
(M in

CJ

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O	O	O	ο	O
	Z	Z	ζ

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(M

(NJ (Nl CJ

(M (Nl CJ(M

(Nl CJ

	ΙΛ	ac
χ	ns	(Nl
	(Nl	O
	ο

in O

υ w

CJ

ω ο

CJ

CsI

CJ

"cm

(M

•-ι ι

O CM

CM O

I CM

CM O

I CO

CM O

CM

CM O

CJ

X CJ

CM CM CJ

CM CJ

	η	ι
(M	X	CM
	CJ-	ac
CM
X	ι
O	X
	-CJ
	I

(Z

ac

(M CJ

ιο

CM CJ

ca z

O (M

CM CJ

(M

CM O

CM CM

p.

υ to

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σ) jju O U.

Q. · CQ Z

«Ο

I CM

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O ι

cn

ι CO	co
X	X
CJ	U
I	cn ι
ac	ac ac
CJ	ο-γ

ro co

ΙΛ

CM CJ

•«3· CM

Beispiel 25

1,4-DihydrO"2,6-dimethyl-4-(3-nitrophänyl)-pyridin-3-carbonsäure-(2-aminometbvii-ester-5-carbonsäure-cyclopropylamir;

H₂N-(H₂C) 2-

Eine Lösung von 9,7g (18,7 mmol)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3-carbonsäure-(2-phthalimidoethyl)-ester-ö-carbonsäure-cyclopropylamid (Beispiel 20) und 93,5mmol Hydrazinhydrat in 200ml Ethanol wurde 1 h unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde abgekühlt und der Niederschlag abfiltriert. Anschließend wurde der Rückstand mit

Methylenchlorid gewaschen und die organische Phase im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wurde einmal mit einer 2 N Lösung von Kaliumhydroxid und 3mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase w^rde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt kristallisiert beim Verreiben mit Ether.

Ausbeute: 5,95g (82% der Theorie)

Schmelzpunkt: 55-57⁰C

Analog der Vorschrift von Beispiel 25 wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle 2

γ-χ-ΟΟι

0-N

Bsp. -Nr.

Salz Schmp.

C₂H₅ H -(CH₂) ₂

3-NO,

144-146⁰C 0,18 ^d)

C₂H₅ H -CH-CH₂- -NH₂

3-NO₂ - 169-173⁰C 0,52 ^d)

Beide diastereomeren Formen

CH,

H -CH-CH₂-

Folgende Lösemittel vnirden unter a) - d) aufgeführt:

a) Toluol/Aceton (1:1)

b) Toluol/Ethanol (3:1)

c) Methylenchlorid/Methanol (10:1)

d) Methylenchlorid/Methanol (5:1)

3-NO₂ - 185-188⁰C

Beide diastereomeren Formen

Claims

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I a)

GOO-X-Y ^(la)

in welcher

R¹ und R² gleich oder verschieden sind und _N

- Wasserstoff bedeuten, oder

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

- für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl, mit jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen, die gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy: ni bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe-NR⁵R⁶ substituiert sein kann,

R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,

- für Phenyl stehen, das bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trifiuormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Acetylamino oder Benzoylamino substituiert sein kann, oder

R¹ und R² gemeinsam einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bilden, der als zusätzliches Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom, oder einen Rest N-R⁷ enthalten kann,

R⁷-Wasserstoff, C₁-C₆-AIkYl, Aryl oder Aralkyl bedeuten kann und
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und

- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Cyano, Phenyl oder Halogen substituiert ist

X - für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen steht, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom, oder eine Gruppe N-R⁸ unterbrochen ist, worin

R⁸ - Wasserstoff bedeutet, oder

- für Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Acetoxy, Carboxy, Cv-Ce-Alkoxycarbonyl oder Phenyl, das seinerseits substituiert sein kann durch Halogen, C₁-C₆-AIkYl, C₁-C₆-AIkOXy, Halogenmethyl, Halogenmethoxy oder Cyano,
und
Y - Pyridyl bedeutet, oder

- für eine Gruppe der Formel-NR⁹R¹⁰ steht,
worin

R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sind und

- fürgeradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils biszu

12 Kohlenstoffatomen stehen, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Cyano, Trif luormethyl, Alkylthio mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder durch Plienyl, welches seinerseits durch Nitro, Phenyl, Cyano, Trif luormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder

- für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das bis zu 3-fach gleich oder verschieden

durch Nitro, Cyano, Halogen, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Trif luormethylthio, Amino, Alkylamino mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe substituiertsein kann, oder

R⁹ und R¹⁰ zusammen einen 5- bis7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten, heteroryclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein zusätzliches Stickstoffatom enthalten kann, das gegebenenfalls durch einen Rest R¹¹ substituiert ist, worin
R¹¹ - für Wasserstoff steht, oder

- für eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist, welches seinerseits durch Halogen, C₁-C₄-AIkYl, C₁-C₄-AIkOXy, Nitro oder Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder

- für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl mit bis zu

4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,

und deren physiologisch unbedenklichen Salze und gegebenenfalls deren pharmazeutischen Verabreichungsformen, dadurch gekennzeichnet, daß man

[Aj Aldehyde der allgemeinen Formel (II)

(II)

GHO
und ß-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel (III)

Y.-X-OOC

(III)

in welcher

R³, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Isolierung der hieraus entstehenden Ylidenverbindung der allgemeinen Formel (IV)

(IV) CH

F^-CO-C-COO-X-Y

in welcher _v

R³, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit ß-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (V)

/CO-N ««

I V r,2 (V)

in welcher R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben und Ammoniak bzw. direkt mit den hieraus hergestellten ß-Aminocrotonsäureamiden derallgemeinen Formel (Vl)

in welcher R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder indem man

[B] Aldehyde der allgemeinen Formel (II) und ß-Ketocarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (V) bzw, deren Ylidenverbindungen der allgemeinen Formel (VII)

(VII)

in welcher R¹, R² und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, mit ß-Ketocarbonsäureestern der allgemeinen Formel (III) und Ammoniak bzw. direkt mit den hieraus hergestellten Aminocrotonsäureestern der allgemeinen Formel (VIII)

(VIII) RJx^NH₂

in welcher R³, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher R¹, R², R³, R⁴ und X die oben angegebene Bedeutung haben, Y für eine Gruppe der Formel NR⁹R¹⁰ steht und R⁹ und/oder R¹⁰ reaktionsfähigen Wasserstoff bedeuten, zweckmäßigerweise indem man

[C] Benzylidenverbindungen derallgemeinen Formel (VII) zunächst mit Verbindungen der allgemeinen Formel (Villa)

Z-X-OO(Tv^H

(Villa)

in welcher R³ und X die angegebene Bedeutung haben, Z-für eine acylierte Aminoschutzgruppe, bevorzugt für tert.-Butoxycarbonylamino oder Phthalimid steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) ·

(IX)

COO-X-Z

in welcher R¹, R², R³, R⁴ und X die oben angegebene Bedeutung Kraben, und Z-fürdie Gruppe

CH-

-N-COO-C-CH₃

oder

steht ,

in einem weiteren Schritt nach bekannten Methoden deblockiert und die erhaltenen Zwischenverbindungen der Formel (IXa),

N-OC

COO-X-NH-

(IXa)

in welcher R¹, R², R³, R⁴, X und R⁹ die oben angegebene Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher Y-für die Gruppe NR⁹R¹⁰ steht, worin R⁹ und R¹⁰ die oben angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R⁹ und/oder R¹⁰ verschieden von Wasserstoff sind, weiter umsetzt, oder indem man

[D] Dihydropyridinmonocarbonsäuren der allgemeinen Formel (Xa) oder (Xb)

HOOC

OO-X-Y

0OH

(Xa)

(Xb)

in welchen R¹, R², R³, R⁴, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls über reaktive Säurederivate mit Aminen der allgemeinen Formel (XIa)

(XIa)

in welcher _K

R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben, bzw. mit Verbindungen der Formel (Xl b)

HO-X-Y ' (XIb)

in welcher

X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei jeweils nur (Xa) mit (Xl a) und (Xb) mit (Xtb) umgesetzt wird und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen unter Vorwendung von üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.