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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer potenter ss-Rezeptorblockierungsverbindun- gen. Diese Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Symptomen kardiovaskulärer Erkrankungen durch Blockierung der ss -Rezeptoren des Herzens durch Verabreichung dieser neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen an Säugetiere., einschliesslich den Menschen.
Diese neuen erfindungsgemäss erhältlichen 3-Phenoxy-2-hydroxy-l-phenoxy-oder-l-phenylthioalkyl- amino-propane der allgemeinen Formel
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worin R1 Methyl, Äthyl, Propyl, Cyano, Cyanomethyl, Hydroxymethyl, CH30C2H4NHCOCH20-, Morpholino, Pyrrolidino oder Pyrrolyl ist, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Cyano, Hydroxy, Alkoxy oder Hydroxymethyl sind, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht beide Wasserstoff sind, n eine ganze Zahl von 2 bis 4 und X -0- oder -S- darstellen.
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und R3zu vier Kohlenstoffatome, und sind z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy oder Butoxy, vorzugsweise
Methoxy und Äthoxy. n ist eine ganze Zahl 2,3 oder 4, vorzugsweise 2.
X ist Sauerstoff oder Schwefel, vorzugsweise Sauerstoff.
R2 und R3 sind an der 2-, 3- oder4-Position gebunden und vorzugsweise an der 3-und 4-Positionbezüglich der Alkylenseitenkette an der Phenoxy- oder Phenylthiogruppe gebunden, wobei vorzugsweise R2 Wasserstoff und R3 Hydroxy ist oder R2 und R3 3, 4-Dimethoxy darstellen.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie die ss -Re- zeptoren des Herzens, was sich bei der Bestimmung des Antagonismus von Tachykardie nach intravenöser Injizierung von 0, 5 tg/kg d/I-Isoproterenolsulfat ineineunterNarkose befindliche Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg zeigt. Sie blockieren auch die ss-Rezeptoren der Blutgefässe, was sich bei derBestimmungdesAntagpnismusvonVasodilatation nach intravenöser Injektion von 0, 5 g/kg d/l-Isoprote- renolsulfat in eine unter Narkose befindliche Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg oder mehr zeigt.
Die Verbindungen haben auch stimulerende Eigenschaften auf ss-Rezeptoren, d.h. sie zeigen Intrinsic-Aktivität. Diese Eigenschaft ist besonders bei den vaskulärenss-Rezeptoren ausgeprägt, wodurch es zur Erweiterung peripherer Blutgefässe kommt.
Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können für die Behandlung von Arhythmien, Angina pectoris und Hypertension verwendet werden. Die periphere Vasodilatation ist für die letzten beiden Fälle von besonderem Wert. Man kann sie auch als Zwischenprodukte bei der Bereitung anderer wertvoller pharmazeutischer Verbindungen verwenden.
Salzbildende Säuren können bei der Herstellung therapeutisch akzeptabler Salze der Verbindungen verwendet werden. Diese sind : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B.
Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
DieSubstanzen sind für die orale oder parenterale Verabreichung bei akuter und chronischer Behandlung oben genannter kardiovaskulärer Erkrankungen gedacht.
Die biologischen Wirkungen der neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden getestet, und die verschiedenen durchgeführten Tests werden untenstehend aufgezeigt und erklärt.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (l) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phenol der allgemeinen Formel
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worin Ri obige Bedeutung hat, mit einem Azetidinol der allgemeinen Formel
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worin R2, R3, n und X obige Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Racematmisehung in die reinen Diastereomeren und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt, und/oder eine erhaltene Base der allgemeinen Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhalte- nen Salz die Base freisetzt.
Diese Umsetzung erfolgt auf bekannte Weise. So wird die Umsetzung unter alkalischen Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzylalkohol, durch Kochen der Reaktionsmischung während einiger
Stunden durchgeführt. Dazu wird das Phenol vorzugsweise in sein Metallphenolat, wie Alkalimetallphenolat, übergeführt, bevor es dem Azetidinol der allgemeinen Formel ,AID zugesetzt wird.
Je nach Prozessbedingungen und Ausgangsmaterial wird das Endprodukt entweder in freier Form oder als
Säureadditionssalz erhalten, das in den Bereich der Erfindung eingeschlossen ist. So können z. B. basische, neutrale oder gemischte Salze in gleicher Weise wie Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten wer- den. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können auf bekannte Weise unter Verwendung von z. B. basischen Mitteln, wie Alkali oder Ionenaustauscher in freie Verbindungen verwandelt werden. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Bereitung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete, therapeutisch akzeptable Salze bilden. Solche Säuren sind z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische oder alicyclische, aromatische oder heterocyclische Car- bon-oderSulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure oder Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Amlnobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können als Reinigungsmittel dienen, oder es werden die erhaltenen freien Basen in Salze umgewandelt, welche dann abgetrennt werden, und die Basen werden dann wieder aus den Salzen freigesetzt. Gemäss der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freierForm und in der Form ihrer Salze wird man auf Grund oben- und untenstehender Ausführungen verstehen können, dass gegebenenfalls die entsprechenden Salze im Begriff freie Verbindung eingeschlossen sind.
Die neuen Verbindungen können je nach Wahl des Ausgangsmaterials und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemate oder, wenn sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome beinhalten, als eine Isomerenmischung (Racematmischung) vorhanden sein.
Die erhaltenen Isomerenmischungen (Racematmischungen) können - auf Grund der physikalisch-chemi- schen Unterschiede der einzelnen Komponenten - in die beiden Stereoisomeren (Diastereomeren), u. zw. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden.
Die erhaltenenRacemate können auf herkömmliche Weise getrennt werden, z. B. mittels Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mittels Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden und anschliessende Trennung der so erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit als Diastereomeren, von denen die Antipoden unter Einsatz eines
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zugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Zweckmässig werden zur Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsmaterialien
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verwendet, die in erster Linie besonders gewünschte Endproduktgruppen und vor allem die eigens beschriebenen und bevorzugten Endprodukte herbeiführen.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, sollten sie neu sein, durch bekannte Verfahren erhalten werden.
Klinisch werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, u. zw. inForm eines pharmazeutischen Präparates, das einen aktiven Bestandteil enthält, entweder in Form einer freien Base oder pharmazeutisch akzeptabler, nicht-toxischer Säureadditionssalze, z. B. Hydrochlorid, Lactat, Azetat, Sulfamat in Verbindung mit einem pharmazeutischen Trägermittel.
Dadurch bezieht sich die Aufzählung der neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen entweder auf die freie Aminbase oder auf die Säureadditionssalze der freien Base, auch wenn die Verbindungen allgemein oder besonders beschrieben sind, ausser wenn der Zusammenhang, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, z. B. in den Beispielen, mit dieser breiten Auslegung nicht übereinstimmt. Das Trägermittel kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Gewöhnlich beträgt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0, 1 und 99% Masse des Präparates, zweckmässig zwischen 0,5 und 20% Masse bei zu injizierenden Präparaten und zwischen 2 und 50% Massebeioral zu verabreichenden Präparaten.
Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung inForm vonDosierungseinheiten für orale Verabreichung beinhalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, fein pulverisierten Trägermittel, wie z. B. Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopektin, Zellulosederivate oder Gelatine, sowie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglycolwachse vermischt und in Tabletten gepresst werden. Will man beschichtete Tabletten erhalten, so kann der wie oben hergestellte Kern mit konzentrierter Zuckerlösung, die z. B. Gummiarabikum, Gelatine, Talk oder Titandioxyd enthalten kann, beschichtet werden.
Weiters können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel
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Farbstoff beigegeben werden, um Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen oder mit verschiedenen
Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung leicht unterscheiden zu können.
Bei der Bereitung von weichen Gelatinekapseln (perlförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und z. B. Glycerin bestehen oder bei der Bereitung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbin- dung mit einem Pflanzenöl gemischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Verbindung mit einem festen, pulverisierten Trägermittel, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie z. B. Kartoffelstärke, Getreidestärke oder Amylopektin), Zellulosederivate oder Gelatine beinhalten.
Dosiseinheiten für rektale Verabreichung können in Form von Zäpfchen bereitet werden, die die aktive Substanz in einer Mischung mit einer neutralen Fettbasis enthalten, oder in Form von Gelatine-Rektalkapseln, die die aktive Substanz in einer Mischung mit einem Pflanzen- oder Paraffinöl beinhalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in Form eines Sirups oder einer Suspension erhältlich sein, z. B. Lösungen mit 0,2 bis 20%-Masse der beschriebenen aktiven Substanz, wobei der Rest aus
Zucker und einer Mischung von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gewünschtenfalls können solche flüssige Präparate Farbstoffe, Aromastoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als wässerige Lösung aus einem wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Salz der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von zirka 0,5 bis zirka 10% Masse bereitet werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/ oder Puffermittel enthalten und sind geeigneterweise in Ampullen mit verschiedenen Dosiseinheiten erhältlich.
Die Bereitung pharmazeutischer Tabletten für peroralen Gebrauch erfolgt nach folgendem Verfahren : Die beinhalteten festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengrösse gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutische Verbindung und nötige Zusatzmittelwerden kontinuierlichund gleichmässigmit der Bindemittellösung gemischt und befeuchtet, so dass die Lösung einheitlich in der Masse verteilt werden kann, ohne dass ein Teil zu feucht wird. Die Menge des Lösungsmittels wird gewöhnlich so gewählt, dass die Masse eine an nassen Schnee erinnernde Konsistenz erhält.
Die Befeuchtung der pulverisierten Mischung mit der Bindemittellösung hat zur Folge, dass sich die Teilchen zu kleinen Häufchen zusammenschliessen, und der eigentliche Granulationsprozess wird derart durchgeführt, dass die Masse durch ein Sieb in Form eines rostfreien Stahlnetzes mit einer Maschenweite von zirka 1 mm durchgepresst wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einec- Tasse gelegt, um in einem Trockenraum zu trocknen. Das Trocknen dauert 10 h und muss sorgfältig geregelt werden, da der Feuchtigkeitsgrad des Granulates für den weiteren Prozessverlauf und die Eigenschaften der Tabletten von ausschlaggebender Bedeutung ist. Das Trocknen kann auch in einem Wirbelbett stattfinden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf eine Tasse gelegt, sondern in einen Behälter mit Netzboden geschüttet.
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Nach dem Trocknen werden die Granalien durchgesiebt, so dass die gewünschte Teilchengrösse erhalten wird. Unter Umständen muss Pulver entfernt werden.
Zu der sogenannten Endmischung werden disintegrierende Gleit- und antiadhäsive Mittel zugegeben.
Nach diesem Mischprozess sollte die Masse die richtige Zusammensetzung für die Bildung der Tabletten ha- ben.
Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem bestimmten Set aus Stanzstempel und Druckplat- ten versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tablette und der Kompressionsgrad aus- probiert wird. Das Gewicht der Tablette ist für die Dosis in jeder Tablette entscheidend und wird von der
Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien ausgehend berechnet. Der Kompressionsgrad beeinflusst die Grösse der Tablette, ihre Stärke und ihre Wasserlöslichkeit. Vor allem was die beiden letzteren Eigen- schaften betrifft, ist die Wahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) eine Art Ausgleichsschritt. Nach ent- sprechender Einstellung beginnt die Erzeugung der Tabletten, u. zw. mit einer Leistung von 20000 bis 200000
Tabletten/h. Das Pressen der Tabletten dauert unterschiedlich lang und hängt von der Höhe des Füllgutes ab.
Die Tabletten werden in einer besonderen Vorrichtung von anhaftendem Pulver befreit und bis zur Aus- lieferung in geschlossenen Packungen aufbewahrt.
Viele Tabletten, vor allem diejenigen, die scharf oder bitter schmecken, werden beschichtet ; d. h. dass sie mit einer Schichte aus Zucker oder einer andern geeigneten Beschichtung umgeben werden.
Die Tabletten werden gewöhnlich von Maschinen mit elektronischer Zählvorrichtung verpackt. Die ver- schiedenen Verpackungsarten bestehen aus Glas- oder Plastikbehältern, aber auch Schachteln, Tuben und eigens adaptierten Dosispackungen.
Die tägliche Dosis der aktiven Substanz ist unterschiedlich und hängt von der Verabreichungsart ab, im allgemeinen ist sie 100 bis 400 mg/Tag aktive Substanz bei peroraler Verabreichung und 5 bis 20 mg/Tag bei intravenöser Verabreichung.
Biologische Wirkungen : Die erfindungsgemäss hergestellten ss -Rezeptorblockierungsmittel wurden auf ihre biologischen Eigenschaften untersucht. Sämtliche Verbindungen wurden in unter Narkose befindlichen Katzen (männliche und weibliche, mit einem Gewicht von 2,5 bis 3,5 kg), die zirka 16 h vor den Experimenten mitReserpin (5 mg/kg Körpergewicht, intramuskulär verabreicht) vorbehandelt worden waren, getestet. Die Tiere wurden mit Reserpin vorbehandelt, um die endogene sympathische Steuerung der Herzfrequenz und des Tonus der glatten Muskulatur der Gefässe auszuschalten. Die Katzen wurden unter künstlicher Zufuhr von Raumluft mit Pentobarbital (30 mg/kg Körpergewicht, i. p. verabreicht) narkotisiert. Eine bilaterale Vagotomie wurde im Hals vorgenommen.
Der Blutdruck wurde von einer kanülierten Halsschlagader erhalten, und die Herzfrequenz wurde mittels eines vom Elektrokardiogramm (EKG) ausgelösten Kardiotachometers registriert. Intrinsische betamimetische Aktivität auf das Herz wurde als gesteigerte Herzfrequenz nach Verabreichung des Mittels beobachtet. Die Testverbindungen wurden intravenös in logaritmisch wachsenden Dosen eingegeben. Die erhaltenen Werte wurden in Dosis-Reaktionskurven dargestellt, von denen Bezugswerte (EDd abgeleitet wurden. Am Ende jedes Experimentes wurden hohe Dosen Isoprenalin verabreicht, um maximale Herzfrequenzreaktion zu erhalten.
Die Verbindungen wurden auch in Hunden unter vollem Bewusstsein getestet. Beaglehunde wurden dahingehend trainiert, dass sie ruhig daliegen und durch Plazierung ihrer Vorderbeine 2 min lang auf einen Tisch inaufrechte Stellunggehoben werden. Der Blutdruck in denArterien wurde mittels eines an denHund in Herzhohe angebrachten Blutdrucktransducers registriert. Die Herzfrequenz wurde vom EKG ausgelöst. Alle Hunde wurden mit Methylscopolamin vorbehandelt, um Einflüsse des Vagus zu vermeiden. Aufzeichnungen wurden vor und 15bzw. 75 min nach Verabreichung der Testverbindung, zuerst 2 min in liegender und dann 2 min in aufrechter Stellung, gemacht.
Die Testverbindungen wurden mit steigenden Dosen in 2-h-Intervallen eingegeben. pA2 wurde auch anRatten gemessen. pA2 ist der log der Konzentration eines Antagonisten, der eine Verdoppelung der Dosis an Noradrenalin zur Folge hat, um dieselbe Wirkung von Noradrenalin zu erzielen, die man ohne Antagonisten erzielt, oder
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Blutdruck von Hunden bei Bewusstsein beträchtlich. Die ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung der neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Hunden bei Bewusstsein beruht auf einer gefässerweiternden Wirkung in Verbindung mit ss -Rezeptorblockierung des Herzens. Die in den oben angeführten Tests erhaltenen Ergebnisse sind in untenstehender Tabelle I angeführt.
Tabelle 1
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RTabelle 1 (Fortsetzung)
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<tb>
<tb> R1 <SEP> R2, <SEP> R3 <SEP> Reserpinbehandelte <SEP> Katze <SEP> pA2 <SEP> Fp.
<tb>
ss-Blocklerung <SEP> ss-Blockierung <SEP> Intrinsische
<tb> v. <SEP> Isoprenalin <SEP> v. <SEP> Isoprenalin <SEP> Aktivität
<tb> Herzfrequenz <SEP> periphere
<tb> Resistenz
<tb> ED <SEP> li <SEP> Mol/kg <SEP> ED <SEP> <SEP> Mol/kg <SEP> #Schläge/ <SEP> %Iso
<tb> min <SEP> prenalin <SEP> C]
<tb> - <SEP> CH <SEP> 3, <SEP> 4-diOCH <SEP> 1,5 <SEP> 5,8 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 6,0
<tb> - <SEP> CH3 <SEP> 2-0CH3 <SEP> 4,5 <SEP> 11 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 7,0
<tb> -CH2 <SEP> 4-OCH <SEP> 0,5 <SEP> 8,2 <SEP> 17 <SEP> 22 <SEP> 5,8
<tb> - <SEP> CH <SEP> 4-CN <SEP> 1,6 <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 17 <SEP> 5,9
<tb> -CN <SEP> 4-OH <SEP> 0,08 <SEP> 5,5 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 6,3
<tb> - <SEP> CH <SEP> 2-OH <SEP> 0,6 <SEP> 17 <SEP> 30 <SEP> 29 <SEP> 6,0
<tb> - <SEP> CH2CN <SEP> 4-OH <SEP> 0,05 <SEP> 1,6 <SEP> +20 <SEP> 6,6 <SEP> 167-9
<tb> (Oxalat)
<tb> - <SEP> CHOH <SEP> 4-OH <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 2,
7 <SEP> +17 <SEP> 6,3 <SEP> 164
<tb> (Sulfat)
<tb> -C.H. <SEP> 4-OH <SEP> 0,2 <SEP> 0,5 <SEP> 0 <SEP> 6,9 <SEP> 135
<tb> (HCI)
<tb>
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