AT338285B - Verfahren zur herstellung von neuen n-(p-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenoxyathyl)-carbaminsaureestern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N-[P- (3-Isopropylamino-2-hy-     droxypropoxy)-phenoxyäthyl]-carbain. insäureestern   der Formel 
 EMI1.1 
 worin R Methyl oder Äthyl bedeutet. 



  Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaf- ten. So blockieren sie kardiale ss-Rezeptoren, was sich bei der Bestimmung des Antagonismus von Tachy- kardie zeigt, nach einer intravenösen Injektion von   0, 5 v/kg d/1-Isoproterenolsulfat   an einer anästhesierten
Katze bei einer intravenösen Injektion von 0, 002 bis 2   mg/kg.   Sie blockieren auch vaskuläre   ss -Rezeptoren,   was sich bei der Bestimmung des Antagonismus von Gefässerweiterung zeigt, nach einer intravenösen Injek- tion von   0, 5 y/kg d/1-Isoprotenerenolsulfat   an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von
3 mg/kg oder darüber. 



   Die neuen Verbindungen können somit als kardioselektive Antagonisten von adrenergischen   ss -Rezeptor-  
Stimulatoren verwendet werden,   z. B.   bei der Behandlung von Arrhythmien und von Angina pectoris. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
 EMI1.2 
 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

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   Diese und andere Salze der   neuen, erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen, wie die Pikrate, können als reinigende Wirkstoffe der erhaltenen freien Basen dienen, wenn die freien Basen in Salze umgewandelt, diese abgeschieden und die Basen wieder aus den Salzen freigesetzt werden. 



   In der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral, rektal oder ) oder durch Injektion verabreicht, in der Form eines pharmazeutischen Präparates, das die aktive Kompo- nente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares, nicht toxisches Säureadditionssalz, wie   z.     B.     als Hydroehlorid, Laetat A eetat oder Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutiseh   annehmbaren
Träger enthält. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. 



  ) Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, welche eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in der Form von Dosiereinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit   einem festen, pulverformigen Träger, wie Lactose, Saccharose,   Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffel- stärke, Getreidestärke, Amylopectin, ferner Zellulosederivaten oder Gelatine, ebenso wie mit einem Gleit- mittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen gemischt und zu Tabletten gepresst werden. 



   Wenn überzogene Tabletten gewünscht werden, so kann der hergestellte Kern mit konzentrierter Zucker- lösung überzogen werden. Diese Lösung kann beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxyd enthalten. Ausserdem können die Tabletten mit einem Lack überzogen sein, welcher in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung von Lösungsmitteln gelöst ist. Diesem Überzug kann ein Farbstoff beigefügt werden, so dass man leichter zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen bzw. mit verschiedenen Mengen an aktiver Verbindung unterscheiden kann. 



   Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln   (perlförmiger, geschlossener   Kapseln), welche aus Gelati- ne und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl gemischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven
Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Mannit,
Stärke   (z. B. Kartoffelstärke, Getreidestärke   oder Amylopektin), Zellulosederivate oder Gelatine enthal- ten. 



   Dosiereinheiten für die rektale Verabreichung werden in der Form von Zäpfchen hergestellt, welche die aktive Substanz in einer Mischung mit einer neutralen, fettigen Base enthalten, oder sie können, in der Form von Gelatine-Rektalkapseln hergestellt werden, welche die aktive Verbindung in Mischung mit einem pflanz- lichen oder   Paraffinöl   enthalten. 



   Flüssige Präparate für die orale Verabreichung haben die Form von Sirups oder Suspensionen, bei- spielsweise von Lösungen, welche von 0, 2 bis 20   Gew.-%   der aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus
Zucker und einer Mischung von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gewünschtenfalls enthalten solche flüssige Präparate Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylzellulose als Verdickungsmittel. 



   Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion werden als wässerige Lösung eines wasserlös- lichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes der aktiven Verbindung hergestellt, vorzugsweise in einer Kon- zentration von 0, 5 bis 1, 0 Gew. -%. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersub- stanzen enthalten und werden in Ampullen zu verschiedenen Dosiereinheiten zur Verfügung gestellt. 



   Im folgenden Beispiel wird die Erfindung näher erläutert : 
 EMI2.1 
 s pie I : 2, 4 g Natrium wurden in 100 ml Äthanol gelöst ulld dann 19, 0 g 4- (2- Methoxycarbonylamino-klav auf einem kochenden Wasserbad 15 h lang erhitzt. Darauf wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert, worauf die wässerige Phase mit 2N NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert wurde. Der Äthylacetat-Lösung wurde HC1 enthaltender Äther zugegeben, bis der pH-Wert auf 4 eingestellt war. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Es wurden   2,     6g l-Isopropylamino-3- [4'- (2-meth-     oxycarbonylaminoäthoxy) -phenoxy]-propanol- (2) -hydrochlorid   vom Fp. 1070C erhalten.

   Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR bestimmt. 
 EMI2.2 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : Verfahren zur Herstellung von neuen N- [p- (3-lsopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenoxyäthyl]-carb- aminsäureestern der Formel EMI3.1 worin R Methyl oder Äthyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin Z eine reaktive, veresterte Hydroxy-Gruppe und Xi dise Hydroxy-Gruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxy-Gruppe bilden, umgesetzt wird, gegebenenfalls eine erhaltene Mischung von Stereoisomeren aufgetrennt bzw. erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufgetrennt und/oder eine erhaltene freie Base in ihr therapeutisch annehmbares Salz umgewandelt bzw. aus einem erhaltenen Salz die Base freigesetzt wird.