AT338284B - Verfahren zur herstellung von neuen n-(p-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenoxyathyl)-carbaminsaureestern - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-[p-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-phenoxyäthyl]-carbaminsäureestern der Formel 
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 worin R Methyl oder Äthyl bedeutet. 



   Die neuen,   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie kardiale   P-Rezeptoren, was sich   bei der Bestimmung des Antagonismus von   Taohykar-   die zeigt, nach einer intravenösen Injektion von 0, 5  g/kg d/l-Isoproterenolsulfat an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Injektion von   0, 002   bis 2 mg/kg. Sie blockieren auch vaskuläre ss-Rezeptoren, was sich bei der Bestimmung des Antagonismus von Gefässerweiterung zeigt, nach einer intravenösen Injektion von   0, 5 jMg/kg d/l-Isoprotenerenolsulfat   an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder darüber. 



   Die neuen Verbindungen können somit als kardioselektive Antagonisten von   adrenergisohen   ss-RezeptorStimulatoren verwendet werden,   z. B.   bei der Behandlung von Arrhythmien und von Angina pectoris. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel 
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 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel 
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 worin Z eine reaktive veresterte Hydroxy-Gruppe ist, umgesetzt wird, gegebenenfalls eine erhaltene Mischung von Stereoisomeren aufgetrennt bzw. erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufgetrennt und/oder eine erhaltene Base in ihr therapeutisch annehmbares Salz umgewandelt bzw. aus einem erhaltenen Salz die Base freigesetzt wird. 



   Eine reaktive veresterte Hydroxy-Gruppe ist eine solche, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, weiters mit Schwefelsäure, oder mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure. Z bedeutet daher vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod. 



   Diese Umsetzung wird auf bekannte Weise durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Kondensationsreagens und/oder eines Überschusses an dem Amin. Geeignete basische KondensationsreagenLien sind beispielsweise Alkalialkoholate, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholate, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. 



   Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeig- 
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    therapeutisch@onsäure,   Methansulfon-, Äthansulfon-,   Hydroxyäthansulfon-,   Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-,   Naphthylsulfonsäure   oder Sulfanilsäure. 



   Diese und andere Salze der neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, wie die   Pikrate, kon-     ien   als reinigende Wirkstoffe der erhaltenen freien Basen dienen, wenn die freien Base in Salze   1J1Ilgewan-   

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 delt, diese abgeschieden und die Basen wieder aus den Salzen freigesetzt werden. 



   In der klinischen Anwendung werden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oral, rektal oder durch Injektion verabreicht, in der Form eines pharmazeutischen Präparates, das die aktive Komponente entweder als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares, nicht toxisches Säureadditionssalz, wie   z. B.   als Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. 



   Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, welche eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in der Form von Dosiereinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, ferner Cellulosederivaten oder Gelatine, ebenso wie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglykolwachsen gemischt und zu Tabletten gepresst werden. Wenn überzogene Tabletten gewünscht werden, so kann der hergestellte Kern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden. Diese Lösung kann   beispielsweise Gummi arabicum,   Gelatine, Talk, Titandioxyd enthalten.

   Ausserdem können die Tabletten mit einem Lack überzogen sein, welcher in 
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 sem Überzug kann ein Farbstoff beigefügt werden, so dass man leichter zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen bzw. mit verschiedenen Mengen an aktiver Verbindung unterscheiden kann. 



   Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, geschlossener Kapseln), welche aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl gemischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke   (z. B. Kartoffelstärke,   Getreidestärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine enthalten. 



   Dosiereinheiten für die rektale Verabreichung werden in Form von Zäpfchen hergestellt, welche die aktive Substanz in einer Mischung mit einer neutralen, fettigen Base enthalten, oder sie können in der Form von Gelatine-Rektalkapseln hergestellt werden, welche die aktive Verbindung in Mischung mit einem pflanzlichen oder   Paraffinöl   enthalten. 



   Flüssige Präparate für die orale Verabreichung haben die Form von Sirupen oder Suspensionen, beispielsweise von Lösungen, welche von 0, 2 bis 20 Gew.-% der aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einer Mischung von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gewünschtenfalls enthalten solche flüssige Präparate Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel. 



   Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion werden als wässerige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch annehmbaren Salzes der aktiven Verbindung hergestellt, vorzugsweise in einer Konzentration von 0, 5 bis   1, 0 Gew.-%.   Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und werden in Ampullen zu verschiedenen Dosiereinheiten zur Verfügung gestellt. 



   Im folgenden Beispiel wird die Erfindung näher erläutert : 
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 bad 4 h lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst und   HCl-Gas   wurde eingeführt. Das Hydrochlorid wurde sodann ausgefällt, abfiltriert und in 50 ml Äthanol, welchem Isopropylbromid und 15gK2CO3 zugefügt worden waren, aufgelöst. Die Mischung wurde in einem Autoklaven bei 13CP C 10 h lang erhitzt, worauf das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit 100 mI2 N HCl und 100 ml Äther gemischt wurde. Die wässerige Phase wurde getrennt, mit 2 N NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.

   Die Lösungsmittel-Phase wurde über K2   C03   getrocknet, worauf 1-Isopropylamino-3-   [4'- (2-methoxycarbonylaminoäthoxy) -phenoxy]-propanol-2   in sein Hydrochlorid umgewandelt wurde, indem man Äther, enthaltend   Hel,   bis zur Einstellung auf PH 4 einführte, und aus Aceton rekristallisiert wurde. Fp.   108 C.   Die Struktur wurde unter Verwendung von NMR bestimmt. 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-[p- (3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy) -phenoxyäthylJ-oarb- aminsäureestern der Formel EMI3.1 worinRMethyloderÄthylbedeutet, dadurchgekennzeichnet,dasseineVerbindungderFormel EMI3.2 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel EMI3.3 worin Z eine reaktive veresterte Hydroxy-Gruppe ist, umgesetzt wird, gegebenenfalls eine erhaltene Mischung von Stereoisomeren aufgetrennt bzw. erhaltene Racemate in die optischen Antipoden aufgetrennt und/oder eine erhaltene Base in ihr therapeutisch annehmbares Salz umgewandelt bzw. aus einem erhaltenen Salz die Base freigesetzt wird.