AT266087B

AT266087B - Verfahren zur Herstellung von neuen α-sek.Aminoketonen und deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT266087B
Application number: AT1158066A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1964-04-08
Filing date: 1965-04-06
Publication date: 1968-11-11

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen a-sek. Aminoketonen und deren Säureadditionssalzen 
In der   USA-Patentschrift Nr. 3, 001, 910   werden   tert.-Aminoketone   als Appetitzügler beschrieben. 



  Für   sek.-Aminoketone   sind bisher nur   asthmolytische, blutdruckerhöhende   und muskelkontrahierende (C. A.   50 [ 1956]. S. 2062   c) bzw. blutzuckererhöhende Wirkungen   a.   Am. Chem. Soc. 50 (1928) 2287 ff) genannt worden. In der letztgenannten Arbeit werden diejenigen Aminoketone als die wirksamsten Verbindungen genannt, die eine kurze Alkylkette besitzen   (Aminoacetophenone).   



   Es wurde nun gefunden, dass sekundäre Aminoketone der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der    Rl   ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Nitrilgruppe, jeweils in o-, m-oder p-Stellung des   Benzolkemes,     und R,   und   Ra'die   gleich oder verschieden sein können, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen   bedeuten, wobei die Reste R und Rg, falls R   ein Wasserstoffatom ist, nicht gleichzeitig die Äthylgruppe bedeuten können, wertvolle therapeutische Eigenschaften haben. Sie sind insbesondere hervorragende Appetitzügler mit sehr geringer Zentralerregung. 



   Bekanntlich haben alle bisher eingeführten Appetitzügler eine beachtlich zentralerregende Nebenwirkung, die sich besonders bei sensiblen Patienten häufig unangenehm bemerkbar macht. 



   Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach Appetitzüglern mit möglichst verminderter Zentralerregung. Das Verhältnis von zentralerregender zu appetitzügelnder Wirkung (meist als Spezifität S bezeichnet) gilt aus diesem Grunde als ein gutes Mass für den Wert von neuen appetitzügelnd wirksamen Substanzen. 



   Auch eine möglichst geringe Toxizität ist für Appetitzügler naturgemäss wichtig. Im allgemeinen wird dafür der therapeutische Index J (der Quotient aus der Toxizität und der hungerdämpfenden Wirkung) als Masszahl angegeben. Nur wenn die Werte für S und J gemeinsam in Betracht gezogen werden, ergibt sich ein unverzerrtes Bild von der Qualität eines Appetitzüglers. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen sind nun, wie sich aus der nachfolgenden Tabelle ergibt, den Substanzen aus dem oben genannten Stand der Technik zumindest im Hinblick auf einen der beiden entscheidenden Werte, meist aber in beiden Werten deutlich überlegen. Gegenüber dem nächst- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 liegenden Stand der Technik ist ein Maximum an therapeutischer Wirksamkeit bei einem Minimum an Nebenwirkungen und Toxizität vorhanden, wofür sowohl die Länge der Kohlenstoffkette von R als auch derjenigen von Rs bestimmend sein dürfte. 



   In der Tabelle bedeutet : 
 EMI2.1 
 
FTabelle : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> F <SEP> Z <SEP> LD <SEP> S <SEP> J
<tb> Bekannte <SEP> Substanzen
<tb> 2-Diäthylaminopropiophenon
<tb> (USA- <SEP> Patentschrift <SEP> Nr. <SEP> 3,001, <SEP> 910) <SEP> 11,0 <SEP> 5,2 <SEP> 345 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 32
<tb> 2-Methylaminobutyrophenon
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S. <SEP> 2287) <SEP> 12, <SEP> 8 <SEP> 18, <SEP> 0 <SEP> 260 <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 20
<tb> 2-Methylaminovalerophenon
<tb> (JACS <SEP> 50, <SEP> S.

   <SEP> 2287) <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 135 <SEP> 2, <SEP> 1 <SEP> 33
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> hergestellte
<tb> Substanzen
<tb> 1-Phenyl-2-propylaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 20,0 <SEP> 500 <SEP> 3,5 <SEP> 83
<tb> 2 <SEP> 48
<tb> 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 2,0 <SEP> 6,0 <SEP> 230 <SEP> 3,0 <SEP> 110
<tb> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 5,2 <SEP> 9,8 <SEP> 310 <SEP> 1,9 <SEP> 63
<tb> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-ätylaminopentanon- <SEP> (1) <SEP> o-CH <SEP> CH <SEP> CH <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 24,0 <SEP> 158 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 30
<tb> 3 <SEP> s <SEP> 7 <SEP> z5
<tb> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthylaminobutanon- <SEP> (1) <SEP> m-CH <SEP> C <SEP> CH <SEP> 5,9 <SEP> 29,5 <SEP> 310 <SEP> 5,

   <SEP> 0 <SEP> 53
<tb> 3 <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 5
<tb> 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oder Sulfosäure-alkylestern, in welchen Verbindung en die Alkylgruppe die Bedeutung von   Rg   hat, vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie Alkalien oder Alkalialkoholaten, zweckmässig in wässeriger Suspension oder organischen Lösungsmitteln, erfolgen. Zur Vermeidung der Bildung   tert.-Amine   arbeitet man vorzugsweise 
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
Verhältnis, gegebenenfallskylierungsmittel langsam zugibt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben optisch aktive Zentren. Die Racemate können auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Camphersulfonate, in die optischen Antipoden aufgespalten werden. 



   Die pharmakologisch verträgliche säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können wie üblich durch Umsetzung der freien Phase mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure,   SulfaminsäureoderS-Chlortheophyllin,   hergestellt werden. 



   Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. 



   Beispiel 1:2-Isopropylaminovaleropenon: 0,9 g   2-Aminovalerophenon   werden in 30 ml Acetonitril gelöst, und 0, 43 g Isopropyljodid und   1, 0 gNaHC03werden   zugegeben. Nach zweitätigem Stehen bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser aufgenommen und mit Äther ausgeschüttelt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels werden etwa   30%   2-Isopropylaminovalerophenon erhalten. 



   Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I dargestellt : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Fp <SEP> C <SEP> (der <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Rl <SEP> R <SEP> R <SEP> Hydrochloride) <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 1-Phenyl-2-n-proplaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> C2H5 <SEP> C3H <SEP> 203 <SEP> bis <SEP> 207
<tb> 3 <SEP> 1-Phenyl-2-isopropylaminobutanon-(1) <SEP> H <SEP> CH <SEP> Iso <SEP> CH <SEP> 256 <SEP> bis <SEP> 258
<tb> 4 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H <SEP> 192 <SEP> bis <SEP> 196
<tb> 5 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-n-propylaminobutanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H <SEP> 196 <SEP> bis <SEP> 200
<tb> 6 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-ispropylaminobutanon-(1)

   <SEP> o-CH3 <SEP> C2H <SEP> iso <SEP> C <SEP> H <SEP> 7 <SEP> 215 <SEP> bis <SEP> 218
<tb> 7 <SEP> l- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthlaminobutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H <SEP> 215 <SEP> bis <SEP> 217
<tb> 8 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-isopropylaminobutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> iso <SEP> C3H <SEP> 245 <SEP> bis <SEP> 248
<tb> 9 <SEP> 1-(m-Tolyl)-2-n-propylaminotutanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H <SEP> 202 <SEP> bis <SEP> 205
<tb> 10 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylaminobutanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C2H5 <SEP> 223 <SEP> bis <SEP> 224
<tb> 11 <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-n-propylaminobutanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C2H5 <SEP> C3H7 <SEP> 209 <SEP> bis <SEP> 211
<tb> 12 <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-isopropylaminobutanon-(1)

   <SEP> p-Ch3 <SEP> C2H5 <SEP> iso <SEP> C3H <SEP> 227 <SEP> bis <SEP> 229
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Fp <SEP> OC <SEP> (der
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Hydrochloride)
<tb> 13 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 202,5 <SEP> bis <SEP> 206
<tb> 14 <SEP> 1-Phenyl-2-n-propylaminopentanon- <SEP> (1) <SEP> H <SEP> C3H <SEP> CSH7 <SEP> 214 <SEP> bis <SEP> 217, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 1-phenyl-2-isopropylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 227 <SEP> bis <SEP> 228
<tb> 16 <SEP> 1-Phenyl-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> C <SEP> H <SEP> 198 <SEP> bis <SEP> 200
<tb> 17 <SEP> 1-Phenyl-2-sek.-butylaminopentanon-(1) <SEP> H <SEP> C3H7 <SEP> sek.-C4H9 <SEP> 195,

  5 <SEP> bis <SEP> 198
<tb> 18 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl-2-äthylaminopentaon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2h <SEP> 176 <SEP> bis <SEP> 181
<tb> 19 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-propylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 190 <SEP> bis <SEP> 193
<tb> 20 <SEP> 1-(o-Tolyl-2-isopropylaminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> iso <SEP> C3H7 <SEP> 208 <SEP> bis <SEP> 216
<tb> 21 <SEP> 1-(o-Tolyl)-2-n-butylminopentanon-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H <SEP> 189 <SEP> bis <SEP> 191,5
<tb> 22 <SEP> 1- <SEP> (o-Tolyl)-2-sek.-butylaminopentanono-(1) <SEP> o-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sekk.-C4H9 <SEP> 183,5 <SEP> bis <SEP> 187, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3Hy <SEP> C2H5 <SEP> 191 <SEP> bis <SEP> 194, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 24 <SEP> l- <SEP> (m-Tolyl)-2-n-propylaminopentanon-(1)

   <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H7 <SEP> 199 <SEP> bis <SEP> 200
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Fp <SEP> OC <SEP> (der
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> R <SEP> R <SEP> R <SEP> Hydrochloride)
<tb> 25 <SEP> l- <SEP> (m- <SEP> Tolyl) <SEP> -2- <SEP> isopropylaminopentanon- <SEP> (l) <SEP> m-CHs <SEP> CSH7 <SEP> iso <SEP> es <SEP> H7 <SEP> 212, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 213
<tb> 26 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 172 <SEP> bis <SEP> 181
<tb> 27 <SEP> 1- <SEP> (m-Tolyl)-2-sek.-butylaminopentanon-(1) <SEP> m-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sek.-C4H <SEP> 199 <SEP> bis <SEP> 201
<tb> 28 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-äthylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C2H5 <SEP> 218 <SEP> bis <SEP> 222
<tb> 29 <SEP> 1-(p-tolyl)-2-isopylaminopentaon-(1)

   <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C3H <SEP> 221 <SEP> bis <SEP> 224
<tb> 30 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-isopropylaminpentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3J <SEP> iso <SEP> CSH7 <SEP> 235 <SEP> bis <SEP> 239
<tb> 31 <SEP> 1-(p-Tolyl)-2-n-butylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> C4H9 <SEP> 213 <SEP> bis <SEP> 217
<tb> 32 <SEP> 1- <SEP> (p-Tolyl)-2-sek.-butylaminopentanon-(1) <SEP> p-CH3 <SEP> C3H7 <SEP> sek.-C4 <SEP> Hg <SEP> 223 <SEP> bis <SEP> 226
<tb> 33 <SEP> 1-Phenyl-2-äthylaminohexanon-(1) <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> C2H5 <SEP> 171 <SEP> bis <SEP> 175
<tb> 34 <SEP> 1-Phenyl-2-isopylaminohexanon-(1) <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 196 <SEP> bis <SEP> 198
<tb> 35 <SEP> 1-Phenyl-2-n-butylaminohexanon-(1) <SEP> H <SEP> C4H9 <SEP> n-C4H9 <SEP> 135 <SEP> bis <SEP> 140
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen (X-sek.-Aminoketonen der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R 1 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, oder eine Nitrilgruppe, jeweils in o-, m- oder p- Stellung des Benzolkernes, und R2 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Res te R2 und R3, falls R1 ein Wassertoffatom ist, nicht gleichzeitig die Äthylgruppe bedeuten können, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man primäre a-Aminoketone der allgemeinen Formel EMI7.2 in der Rl i und R die oben genannten Bedeutungen haben,

alkyliert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen in ihre Additionssalze mit Säuren überführt.