DE3218792A1

DE3218792A1 - Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze

Info

Publication number: DE3218792A1
Application number: DE3218792A
Authority: DE
Inventors: Yasuhiro Niiza Saitama Komatsu; Hiroyasu Ageo Saitama Koyama; Reiko Hasuda Saitama Kubota; Yoshiyuki Saitama Tahara; Toshihiro Saitama Takahashi; Teruhito Tokyo Yamaguchi
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1982-05-18
Publication date: 1982-12-16
Anticipated expiration: 2002-05-19
Also published as: GB2099424A; US4658063A; FR2505826A1; US4645862A; FR2505826B1; US4723008A; US4700002A; DE3218792C2; GB2099424B; JPH0136457B2; JPS57192339A

Description

Die Erfindung betrifft neue Isoprenylaminderivate und deren Säureadditionssalze, die wertvolle Verbindungen zur Bekämpfung von Virusinfektionen bei Wirbeltieren darstellen.

Es sind bereits verschiedene Substanzen bekannt, von denen behauptet wird, daß sie präventive oder lindernde Effekte bei Erkrankungen aufweisen, die durch Viren hervorgerufen werden, deren Wirt ein Wirbeltier ist, oder bei denen nachgewiesen wurde, daß sie in der Lage sind, die Symptome der Erkrankungen zu mildern durch signifikante Erhöhung der Antikörperaktivität in dem Tier. Zu den bisher beschriebenen Antivirotika gehören Interferon, Substanzen, die Interferon induzieren können, d.h. Induziermittel (Interferon-Induziermittel) und synthetische Substanzen, wie z.B. Amantadinhydrochlorid oder Methisazon, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben. Bei Interferon handelt es sich um ein Glycoprotein mit Antiviren- und Antitumoraktivitäten, das in situ von den Zellen eines Wirbeltieres gebildet wird, wenn die Zellen mit einem Virus infiziert sind, und von dem bekannt ist, daß es bei der Therapie von infektiösen Virenerkrankungen sowie von Krebs wirksam ist. Zu bekannten Induziermitteln, die bei Wirbeltieren durch ein anderes Verfahren als die Virusinfektion die Bildung von Interferon induzieren, gehören natürliche hochmolekulare Substanzen, wie Doppelstrang-Ribonucleinsäure

des Bacteriophagus einer bestimmten Species oder synthetische hochmolekulare Substanzen, wie z.B. Doppelstrang-Ribonucleinsäure, für die ein typischer Vertreter Polyinosinsäure-Polycytidylsäure ist, oder niedermolekulare Induziermittel, wie Tiloron.

Bei der Herstellung von Interferon tritt jedoch das Problem auf, wie seine Reinigung durchzuführen ist, und in der Tat gibt es bis heute kein wirtschaftliches Verfahren zu seiner Herstellung; Andererseits sind konventionelle interferon-Induziermittel bisher in der Praxis nicht angewendet worden, hauptsächlich wegen ihrer Toxizität. Synthetische Antivirenmittel, die direkt einen Inhibierungseffekt auf die Virusvermehrung ausüben, die derzeit im Handel erhältlich sind, weisen einen eher engen Anwendungsbereich bei durch Viren hervorgerufenen Erkrankungen auf, die durch Verabreichung dieser Agentien geheilt werden können, so daß man eifrig bemüht ist, neue synthetische Antivirenmittel zu finden.

Unter Berücksichtigung dieser Umstände wurden nun umfangreiche Untersuchungen durchgeführt, um Verbindungen zu finden, die Interferon mit einem hohen Wirkungsgrad bilden und darüber hinaus auf dem biologischen Niveau eine Antivirenaktivität aufweisen. Dabei wurden überraschend Verbindungen der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel (I) und Säureadditionssalze davon gefunden, die eine ausgezeichnete Interferon induzierende Wirkung und gleichzeitig selbst im biologischen Test eine ausgezeichnete Antivirenaktivität aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Klasse von Isoprenylaminderivaten der allgemeinen Formel

R₁

N D

\ ^R2 (I)

worin mindestens einer oder zwei der Reste R₁, R₂

und

. ' bedeuten(worin η für eine

A ö

ganze Zahl von 2 bis 10 steht und A und B einzeln Wasserstoffatome darstellen oder miteinander vereinigt sein können unter Bildung einer verbindenden Gruppe und worin dann, wenn η = 4, A und B eine Kombination der obengenannten beiden Fälle sein können) oder worin R₂ und R, gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Sticktoffatom einen 1,7,10,16-Tetraoxa-4,13-diazacyclo-octadecan-Ring bilden und der Rest der Gruppen R₁, R₂ und R₃ Hydroxyäthyl, Phenyl, Benzyl gegebenenfalls am Kern substituiertes Benzyl, Phenäthyl, am Kern substituiertes Phenäthyl, oC-Hydroxyphenäthyl oder Phenylbutyl oder eine Gruppe der Formel -(Alkylene N^"^Ra darstellen kann (worin "Alkylen" für eine

^Rb
niedere Alkylenkette steht, die hydroxysubstituiert sein kann, R und R. , die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxyäthyl, niederes Alkyl, geqebenenfalls substituiertes Benzyl oder gegebenenfalls am Kern substituiertes Benzyl sein können oder R_& und R_fa einen zweiwertigen Rest darstellen können, der zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom N'-Hydroxy-substituiertes Piperazin bildet), sowie ihre Säureadditionssalze.

Zur Herstellung der Isoprenylaminderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihrer Säureadditionssalze kann das bekannte Verfahren angewendet werden, bei dem IsoprenyIaI-kohol (z.B. Decaprenol, Solanesol, Phytol oder Geraniol) der allgemeinen Formel

H *CH -C-CH-CH ,*~0H (H) 2 I j 2'n ^|Xi'

A B

worin A, B und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, zuerst in ein entsprechendes Halogenid (z.B. in Geranylbromid, Solanesylbromid, Phytylbromid oder Decaprenylbromid) oder in einen entsprechenden Arylsulfonsäureester (z.B. in Decaprenyltosylat oder Solanesyltosylat) umgewandelt und dann

das dabei erhaltene Halogenid oder der dabei erhaltene Ester in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base reagieren gelassen wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

NH / ² Ι"¹»

^ ^R3

worin R₂ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt.

Bei der Reaktion als organische Lösungsmittel bevorzugt verwendbar sind übliche Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Chloroform, Isopropylather, Benzol und A'thylacetat. Bei der praktischen Durchführung der vorstehend beschriebenen Reaktion ist es bevorzugt, daß ein großer Überschuß einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet wird oder die Reaktion bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 100°C in Gegenwart einer Base (wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) durchgeführt wird. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylaminderivat erhalten werden durch Behandlung der dabei erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie, Kristallisation und dgl.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe enthalten, kann auch ein anderes Verfahren angewendet werden, bei dem eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹COX (IV)

worin R¹ eine Phenyl-, substituiertes Phenyl- oder Benzyl-

gruppe und X Halogen bedeuten,

bei 0 bis 50⁰C in Gegenwart einer Base (wie z.B. eines terti-

äreri Amins, wie Pyridin und Triäthylamin) reagieren gelassen wird unter Bildung einer acylierten Verbindung und die dabei erhaltene N-acylierte Verbindung danach mit einem Reduktions*- mittel (z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid) reduziert wird. Diese Reduktionsreaktion wird in der Regel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 6O⁰C in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Äther, durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylaminderivat hergestellt werden durch Behandeln der erhaltenen Reaktionsflüssigkeit unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie, Kristallisation und dgl.

Außerdem können von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diejenigen, in denen einer oder zwei der Reste R₁, R-

und R₃ eine Gruppe

-CH ..-CH-CH ,-N

²I ²X

OH R₁₅

bedeuten, worin R- und R. wie oben definiert sind, auch nach

el D

dem folgenden Verfahren hergestellt werden: Die oben angegebenen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung des obengenannten Halogenids oder Arylsulfonsäureesters in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N - R' (V)

worin R¹ eine substituierte oder unsubstituierte Benzyl- oder substituierte oder unsubstituierte Phenäthylgruppe darstellt, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

«3

H i CH-C-CH-CH, f— NH-R * ι ι ^n

A B

worin R¹, A, B und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, anschließende Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH - CH - CH -'χ \? / 2 ^X (VII)

worin X Halogen bedeutet,

unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH- R¹

I ³ I

H +CH,-C-CH-CH_f- N -CH-CH-CH. (VIII) . 2 j j 2 η * \ / ²

AB 0

worin A, B, η und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und

danach die dabei erhaltene Verbindung mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

R ^a

^HN (XI)

«b

worin R- und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben, a D

umgesetzt wird. Die obengenannte Reaktion, in der die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) als ein Reaktant verwendet wird, wird vorzugsweise durchgeführt unter Verwendung eines großen Überschusses dieser Verbindung in einem alkoholischen Lösungsmittel (z.B. in Methanol oder Äthanol) oder in Abwesenheit jedes Lösungsmittels. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Raumtemperatur bis zu 100°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Isoprenylaminderivat erhalten werden durch Behandeln, der dabei erhaltenen Reaktionsflüssigkeit

unter Anwendung üblicher Isolierungs- und Reinigungsverfahren, beispielsweise durch Extraktion, Konzentration, Säulenchromatographie, Kristallisation und dgl. Ein Säureadditionssalz des auf diese Weise erhaltenen Isoprenylaminderivats kann erhalten wer« lon durch Mischen dieses Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. in Aceton oder Äthylacetat) mit der gewünschten Säure unter Bildung eines Salzes und Anwendung einer bestimmten Maßnahme, wie z.B. der Konzentration, der Kristallisation oder dgl., auf das Salz. Zu den für die Verwendung als Arzneimittel gec" ~meten Säureadditionssalzen gehören beispielsweise diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Milchsäure und dgl.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Herstellungsbeispiele von erfindungsgemäßen Isoprenylaminderivaten näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Herstellungsbeispiel 1

N-Decaprenyl-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)äthanolaminhydrochlorid Zu 100 ml einer Äthanollösung, die 16,4 g N-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)äthanolamin enthielt, wurden bei Raumtemperatur eine Stunde lang unter Rühren 100 ml einer Isopropylätherlösung, die 20 g Decaprenyibromid enthielt, zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eine weitere Stunde lang unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung vorsetzt und mit Isopropylather extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. 18,1 g des Konzentrats wurden mit einer Chloroform/-Äthylacetat-Mischung über eine mit 200 g Silicagel gefüllte Säule Chromatographiert, wobei man 15,3 g eines öligen Produtks erhielt. Dieses ölige Produkt wurde in 50 ml Aceton gelöst»

mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff schwach angesäuert und in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei man 13,6 g N-Decaprenyl-N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)äthanolaminhydrochlorid der nachstehend angegebenen Formel erhielt:

H ♦ CH₂ - C - CH - CH fΜ

HCl

Nachstehend werden die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben, F. 58,6 bis 59,9⁰C. NMR(£-Wert in CDCl₃) (freie Base)

7.30	5.	32	(5H,	s)	6Hz)
4.93-			(10H,	br)	6Hz)
4.70			(IH,	t, J=	7Hz)
3.65			(2H,	t, J=
3.23	2.	92	(2H,	d, J=	)
2.50-			(4H,	m)
2.00			(3 6H,	br-s
1.59		(33H,	s)

Elementaranalyse für C H₉₅NO₂-HCl.1

ber. gef.

C (%) 79.37 79.58

H (%) 10.76 10.79

N (%) 1.54 1.53

Herstellungsbeispiel 2 N- (3,4-Dimethoxybenzyl)disolanesylamin

Zu 100 ml einer Äthanollösung, die 25 g 3,4-Dimethoxybenzylamin enthielt, wurden 100 ml einer Isopropylatherlösung, die 30 g Solanesylbromid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft. Die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eine weitere Stunde lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und mit Isopropy lather extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (33,6 g) wurde mit einer Chloroform/Äthylacetat-Lösung über eine mit 350 g Silicagl gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 7,1 g N-(3,4-Dimethoxybenzyl)disolanesyl· amin der nachstehend angegebenen Formel erhielt

f,

H "f CH₂ - C - CH - CH₃J₉

H -f CH₂ - C - CH -

Nachstehend sind die gemessenen Werte für die physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben:

ηρ¹·⁵ - 1.5181

N.M.R. (£-Wert in CDCl ):

6.71-6.92	(3H,	m)	)
4.9-5.3	ί18Η₍	, br)
3.83	(6H,	s)
3.46	(2H,	s)
3.00	(4H,	d, J=	• ι ·
2.0 2	(64H,	br)	59
1.60	(6OH,	s)	51
Elementar analyse für	^C99«:		97
	ber.	< _ w
C (%)	85.34
H (%)	11.36
N (%)	1.01




:7HZ


2 =
?ef.
85.
11.
0.

Beispiel 3

NyN-Di-O-aminopropyDdecaprenylamin-trihydrochlorid Zu 100 ml einer Chloroformlösung, die 50 g Dipropylentriamin enthielt, wurden 100 ml einer Chloroformlösung, die 40 g Decaprenylbromid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um das Chloroform daraus zu entfernen, und das erhaltene Konzentrat wurde mit Äthylacetau extr.hiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 48,1 g eines Konzentrats erhielt. Das Konzentrat wurde dann in 100 ml Isopropylather gelöst und mit 20 g Natriumcarbonat versetzt. Zu der erhaltenen Mischung wurden

unter Kühlen mit Eiswasser 30 ml Trifluoressigsäureanhydrid über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang unter Kühlen gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert, um die unlöslichen Materialien abzutrennen, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit etwa 50 ml Benzol versetzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (49,3 g) wurde mit einem Benzol/Äthylacetat-Gemisch über eine mit 500 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 10,1 g N,N-Di-(3-trifluoracetylaminopropyl)decaprenylamin erhielt, das dann mit 100 ml einer 10 %igen äthanolischen Kaliumhydroxidlösung versetzt und 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 300 ml Wasser versetzt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (8,9 g) wurde in 50 ml Aceton gelöst, mit einer Chlorwasserstoff-Äther-Lösung versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 9,1 g N,N-Di-(3-Aminopropyl)decaprenylamintrihydrochlorid der folgenden Formel erhielt

CH₃

NH HiCH -C-CH-CH fr- N V\^^ · 3HCl

* ^ ίο

Nachstehend sind die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben: F. karamelartiger Zustand
NMR (6-Wert in CDCl₇) (freie Base)

4.9-5.3 (1OH, br)

3.00 (2H, d, J«7Hz)

2.32-2.86 (8H, m)

2.02 (36H₁ br)

1.61 (37H, s)

Elementar analyse für C₅₆H₉₇N₃OHCl-H₂O

ber. gef.

C (%) 71.57 71.66

H (%) 10.94 10.81

N (%) 4.47 4.13

Herstellungsbeispiel 4

N,N-Di-(3-aminopropyl)solanesylamln-trlhydrochlorld
Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 3 durchgeführt zur Umsetzung von Solanesylbromid mit Dipropylentriamin, wobei man N,N-Di-(3-Aminopropyl)solanesylamintrihydrochlorid der folgenden Formel erhielt

Nachstehend sind die gemessenen Werte der physikalischen

Eigenschaften der Titelverbindung angegeben:

F. karamelartiger Zustand

NMR (h -Wert in CDCl₃) ( freie Base)

4.9-5.	C	Herstellungsbeispiel 5	3	Sl	(9H,	br)	= 7Hz)	93
3.05	H		ber.	(2H,	d, J		91
2.33-2	N	.90	68.	(8H,	m)		51
2.00		10.	(3 2H,	br)
1.60		4.	(34H,	s)	-2H₂C
Elementaf analy se	für		¹W	3HCl	gef.
				68.
(%)	85	10.
(%)	88	4.
(%)	72

N-Solanesyl-N,N'-bis-(3,4-dimethoxybenzyl)äthylendiamindi-

hydrochlorld

Zu 200 ml einer Äthanollösung, die 100 g Äthylendiamin enthielt, wurden 200 ml einer Isopropylätherlösung, die 89 g Solanesylbromid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2,5 Stunden unter Rühren zugetropft. Die erhaltene Verbindung wurde 3,0 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und eine weitere Stunde lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 200 ml einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrtat (93,2 g) wurden in 500 ml Aceton gelöst, mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei man 4 7,1 g rohes N-Solanesyläthylendiaminhydrochlorid erhielt. Zu 1OO ml einer Chloroformlösung, die 23,5 g des auf diese Weise erhaltenen rohen N-Solanesyläthylendiaminhydrochlorids

enthielt, wurden 25 ml Pyridin zugegeben und danach wurden bei Raumtemperatur 100 ml einer Chloroformlösung, die 15,0 cj 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid enthielt, über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft, die erhaltene Mischung wurde weitere 2,0 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Isopropyläther extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser, einer 5 %igen Chlorwasserstoffsäure, einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (31,3 g) wurde mit einem Chloroform/-Äthylacetat-Gemisch über eine mit 350 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 28,3 g N-Solanesyl-N,N'-bis-(3,4-dimethoxybenzoy1)äthylendiamin erhielt.

Zu 200 ml einer wasserfreien Diäthylatherlösung, die N-Solanesyl-N,N'-bis-(3,4-dimethoxybenzoyl)äthylendiamin enthielt, wurden unter Rühren 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid in kleinen Portionen bei Raumtemperatur zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Zersetzen des nicht-umgewandelten Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (28,6 g) wurde mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch über einer mit 300 g Silicagel gefüllten Kolonne chromatographiert, wobei man 17,5 g eines öligen Produkts erhielt. Dieses ölige Produkt wurde in 500 ml Acetongelöst, mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann in einem Kühlschrank über Nacht stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 10,7 g N-Solanesyl-N,N'-bis-(3,4-dimethoxybenzyDäthylendiamindihydrochlorid der folgenden Formel erhielt

CH,
3
H i CH₂ - C β CH - CH₂

Nachstehend werden die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben:

nj⁷·⁵ « 1.5238

N.M.R. 0 -wert in CDCl₃) (_{freie Base)}. 6.67-6.97 (6H, br)

4.82-5.51 (9H_f br)

³·83 (12H, β)

³·63 (2H_# s)

3-48 (2H, s)

³·⁰⁵ (2H, d_f J=7Hz)

²·55 (4Η, br)

¹^e (32H, br)

!•58 (3OH, s)

Elementaranalyse für ^C ₆5^H1OO^N2°4'^2HC1*^H2° ^:

aef.

C (%) 73.34 73.67

H (%) 9.85 9.91

N (%) 2.63 2.56

Herstellungsbeispiel 6

Ν-Solanesyl-N^N''-dibenzyiathylendiamindihydrochlorid Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 5 durchgeführt zur Umsetzung von Solanesyl-

-wrv/?-

bromid mit Äthylendiamin, wobei man N-Solanesyläthylendiamin erhielt, und dann zur Umsetzung von N-Solanesyläthylendiamin mit Benzoylchlorid, wobei man N-Solanesyl-N,N'-dibenzoyläthylen· diamin erhielt/ das dann mit Lithiumaluminiuinhydrid reduziert wurde, wobei man N-Solanesyl-N/N'-dibenzyläthylendiamindihydrochlorid der folgenden Formel erhielt

2HCl

Nachstehend sind die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben:

19 η" - 1.5311

N.M.R. (δ-wert in CDCl₃

Elementar_{analyse für} ^C ₆₁ ^H ₉₂ ^N2' ^2HC1 '^Ho° Herstellungsbeispiel 7

N-Solanesyl-Ν,Ν¹-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3,4-dimeth-

oxybenzyl)äthylendiamindihydrochlorid

Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 5 durchgeführt für die Umsetzung von Solanesylbromid mit Äthylendiamin, wobei man N-Solanesyläthylendiamin erhielt. Anschließend wurde nach der Umsetzung von N-Solanesyläthylendiamin mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid das Reaktionsprodukt mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man N-SoIanesyl-N,N'-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl)äthylendiamin erhielt. Nach der Umsetzung von N-Solanesyl-N,N'-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl) äthylendiamin mit 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid wurde das Reaktionsprodukt dann mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei man N-Solanesyl-N,N'-bis-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N¹-(3,4-dimethoxybenzyl)äthylendiamindihydrochlorid der Formel erhielt

CH₃

H i CH₂-C-CH-CH₂ ^ N ^¹ ,>—u^n,-2HCl

η¹⁷*⁵

ⁿD β 1.5263

N.M.R. (0-Wert in CDCl₃) (freie Base):

6.45-6.95 <7H, m)

4.83-5.43 (9H₁ br)

3.80,3.73 (24H, s)

3.50 (6H, s)

3.02 ' (2H, d, J=7Hz)

1.99 (32H, br)

1.60 (3OH, s) Elementar analyse für C₇₅H₁₁₄N₂Og. 2HCl-H₂O :

ber. gef.

C (%) 71.61 71.54

H (!) 9.33 9.21

N (%) 2-20 2.13

Herstellungsbeispiel 8

4-/" 3-(N-Solanesylphenäthylamino)-2-hydroxypropyl_7-1-piperazi-

noäthanoltrihydrochlorid

Zu 150 ml einer Äthanollösung, die 40 g Phenäthylamin enthielt, wurden 150 ml einer Isopropylätherlösung,die 50 g Solanesylbromid enthielt, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Stunde unter Rühren zugetropft. Die erhaltene Mischung wurde weitere 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eine zusätzliche Stunde lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die ReaktionsflUssigkeit mit 150 ml einer 5 %igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natrium-

sulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (51,8 g) wurde mit einem Chloroform/-Äthylacetat-Gemisch über einer mit 550 g Silicagel gefüllten Kolonne Chromatographiert, wobei man 31,3 g öliges N-Phenäthylsolanesylamin erhielt.

31,3 g des auf diese Weise erhaltenen N-Phenäthylsolanesylamins und 100 ml einer Äthanollösung, die 30 ml Epichlorhydrin und 30 ml Triäthylamin enthielt, wurden 2 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Isopropyläther extrahiert, mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 31,9 g eines Konzentrats erhielt. 9,0 g dieses Konzentrats und 50 ml einer Äthanollösung, die 10 g 1-Piperazinäthanol enthielt, wurden 5 Stunden lang unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 2OO ml Wasser versetzt und dann mit Isopropyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat (10,9 g) wurde mit einem Chloroform/Methanol-Gemisch über eine mit 150 g Silicagel gefüllte Kolonne chromatographiert, wobei man 6,1 g eines öligen Produkts erhielt. Dieses ölige Produkt wurde in 40 ml Aceton gelöst, mit einer ätherischen Chlorwasserstofflösung versetzt, bis sie schwach sauer war, und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die kristallisierte Masse wurde durch Filtrieren abgetrennt und dann getrocknet, wobei man 4,3 g 4-£"3-(N-Solanesylphenäthylamino)-2-hydroxyproxypropyl _7~1~I zinäthanol-trihydrochlorid der folgenden Formel erhielt

H «· CH₂ - C - CH -CH₂ +₉

-2*r—23-

Nachstehend'sind die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften der Titelverbindung angegeben: F. karamelartiger Zustand; 212°C (Zers.)

N.M.R. (5-Wert in CDCl₃) (frei« Rase):

7.14	41	C	.86	(5H,	s)	.50
4.82-5.	92	ber.	.21	(9H,	br)	.23
3.43-3.	40	69	.94	(3H,	m)	.82
2.98-3.	9	10		(5H,	m)
2.40-2.		3	(16H	, tn)
1.98			(32H	, br)
1.58		(3OH	, s)
ElementaranaIyse		62^H101^N	3°2 *
		gef	•
C (%)		69
H (%)		10
N (%)		3
Herstellungsbeispiel 9
	für

Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 2 durchgeführt für die Umsetzung einer Verbindung, ausgewählt aus Decaprenylbromid, Solanesylbromid und-Geranylbromid, mit einer Verbindung, ausgewählt aus 1,7,10,16-Tetraoxa-4,13-diazacyclooctadecan, Dibenzylamin, N-Benzyläthanolamin, 3,4-Dimethoxybenzylamin, 4-Phenylbutylamin, p-Methoxybenzylamin, N-(3-Aminopropyl)diäthanolamin, 1-b enzylpiperazin, p-Aminophenäthylamin und 4-Hydroxy-3-methoxybenzylamin, wobei man die nachstehend angegebenen Verbindungen erhielt; die gemessenen Werte der physikalischen Eigenschaften dersel-

ben sind in der weiter unten folgenden Tabelle I angegeben.

In den in der Tabelle I angegebenen Strukturformeln steht D für die Decaprenylgruppe, S steht für die Solanesylgruppe, Phy steht für die Phytylgruppe und Ger steht für die Gerany!gruppe.

α C id

S § ti

σ»

VO CM

VO

CM

ΓΜ

ro

CM

on

SSB Ϊ

O VOt

IOC«-CMKSC

• · · VOfO

in ro io ro ίο

ro ro ro coo co-J-in σ» vo

<ί ro cm τ- T^

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T-

τ-VO

Sn

CM

VO

r-

X h ro «vo OXi ,-> .

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CMO* IOS ·> lf\^^ ·> Il «-ν

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CM

r-

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CM

VD CM

OO

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CM <f VD K K VD

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tIOCM K Il CM · ro Ki «-O cm \~* ·>^>> · ι

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C-IO CO IC N

. . .core

VO tT\ IO—- C—

ro

IT»

CM

ro

¹C

ο O

σ»

a-

rvip

CM

Tabelle I - Fortsetzung

Strukturfomel Molekularfonnel

^C1O8^H171^NO

ⁿD/Schmelz-Punkt

N.M.R. U
in CDCl,)

Eleaentar- analyse

JjSL

^3.5

"D =1.5129

7.iS(5H,s), 4.9-5.3(i8H,br). 3-00 (4H,d,J=7Hz), 2.3-2.7(4H,m), 1.98 i64H,br), 1.59 (64H,s)

6.71-6.96(3H.m), 4.9-5.4(2H,m), 3.83(6H,s), 3-45 (2H,s), 3.00(2H, d,J=7Hz), 2.03(8H, br), 1.63(i8H,br)

6.76(2H,d,J=SHz), 7.i7(2H.d,J=SHz), 4.9-5.3(20H,br), 3.75(3H,s), 3-45 (2H,s), 2.98(4K,d, J=7Hz), 2.00(72H, br), 1.60(65H,s)

87.33 11.55 1.02 87.21 11.73 0.93

79.22 10.32 3.19 79.10 10.49 3-07

73.25 10.54 3.15 78.03 10.60 3-15

(Ger-Ger)₂-

C₄₇H₈₂N₂O₃ 3.85-5.42(3H,ir). 78.62 11.58 3-91

3.50(4H,t,o=6Hz),

3.03(4H,d.J=7Hz),

2.32-2.77(8H,m),

1.9C-2.25(24H.br),

1.60(34H,br-s)

73.70 11.53 3-82

Tabelle I - Fortsetzung

Strukturformel

Molekularfonnel

'2HCl

NO.

punkt

N.M.R. ( & TOhT+

5- in CDCl,) _freie

. Po c^

Slecentar _ analv

ber.

■ - (ET

135.4-145.2 7.26(5H,s). 4.9- 78.75 10.62 3.01 78.57 10.72 2.99

^lZers· (2H,s),2.96(2H|d,

J*7Hz), 2.46(8H,s), 1.93(35H,br), 1.58 (33H,s)

65.2-56.3°C 7.27(5H,s), 4.85- 85.13 11.26 1.68 85-15 11.38 1.69 5.5O(iOH,br), 3.4-3.70(4H.m), 3.12(2H. d,J=7Hz), 2.63(2H,t), 2.01(36H,br), 1.57 (3OH,s)

^C1O8^H172^N2 •1.5177

27.5
ⁿD =1.5163

6.93(2H,d,J=8Hz), 86.56 11.57 1.87 85.36 11.68 1.88

5.56(2H,d,J=3Hz),

4.9-5.3(20H,br).

3.10(4H,d,J=7Hz),

2.63(4H.br-s), 1.98

(72H,br), 1.p8(56H,s)

6.70-6.95(3H,ai), 83.50 V..35 0.90 83.84 11.^3 0.83

4.9-5.3(20H,br),

3.83(3H,s), 3.45

(2H,br-s), 3.00(4H,

d,J=7Hz), 2.00(36H,

^r), 1.59(33H,s)

Tabelle I - Fortsetzung

Schrelz- N.M.R. ( 6-Wert Elementar.-analyse

StrulcturfontEl Jtolekularfonrel p .3^^ ₇ TT

^C110^H175^N*^H2° nJ⁷*⁵»1.5i40 7.10-7.30(5H,m), 86.37 11.56 0.92 86.11 11.57 1.04 ^_x ^ * ^ü 4.9-5.3(2OH,br). ^

3.00(4H,d,J=7Hz)_f
2.3-2.7(4H,m), 1.98
(72H,br), 1.59(70H,s)

^C110^H175^N03 nJ⁷-⁵»1.5i62 6.70(3H,s). 4.9- 85.59 11.43 0.91 85.47 11.31 0.90 V

(6)'Γ(4 V

,,(,
J=7Hz), 2.50-2.35
(4K,m), 2.00(35H,
br), 1.60(33H,s)

Herstellungsbeispiel 1O

Es wurden die gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in dem Herstellungsbeispiel 8 durchgeführt zur Umsetzung von N-Phenäthylsolanesylamin oder N-Benzylsolanesylamin mit Epichlorhydrin, woran sich die Umsetzung mit tert.-Butylamin oder Diäthanolamin anschloß, unter Bildung der nachstehend angegebenen Verbindungen, deren gemessene Werte für die physikalischen Eigenschaften in der folgenden Tabelle II angegeben sind.

Tabelle II

Struktu EfontBl

Molekularfomel

•2HC1

2HCl-H₂O

•^C50^H93^N2°-^2HC1-^H2⁰

N.M.R. ( i

CDCl₃)

Elementar.-analyse

Ba<

ber. (%)

n|⁷*⁵=1.5009

7.24(5H,s), 4.84- 73.88 10.46 2.69

5.46(10H,br), 3-5-

3.9(7H,br), 3.15

(2H,d,J=7Hz), 2.30-

2.87(8H,m). 4.25-

4.72(2H.br), 1.98

(3SH,br), 1.58(33H,s)

73.S5 10.22 2.5P

ι ι ·

lit

n^⁷'

1.5306

7.25(5H,s), 4.85- 76.38 10.62 2.78 76.45 10.38 2.59 iV.. 5.48(1OH.br), 3.5- · λ

3.9(3H,m), 3-13(2H, ."H-G

d,J=7Hz), 2.30-2.87 .' '.

(4H,m), 1.58(35H,br), " 'V

1.58(33H,s), 1.05 (9H,s)

ηπ²'°=1.4802 ^ü

7-20(5H,s)j 4.65- 75.51 10.77 2.94. 75.39.10.83 2.S2

5.46(br,9K),3.52-

3.83(n,1H), 3.16(2H,

d.J=7Hz), 2.4-2,90 (n,9H), 2.00(br,3'2H),

1-53(s.30K), 1.03

(19H,s)

oo

-j

Die physiologischen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nachstehend näher erläutert.

1.) Effekt auf mit Vacciniavirus infizierte Mäuse

Gruppen zu jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 15 g wurden 0/1 ml einer verdünnten Lösung des Vacciniavirus an einer Stelle 2 cm vonder Basis des Schwanzes entfernt intravenös injiziert. Am 8. Tag nach der Inokulation wurde die Anzahl der Defekte in Form von kleinen Pocken auf der Schwanzoberfläche nach dem Anfärben des Schwanzes mit einer äthanolischen Lösung von 1 % Fluorescein und 0,5 % Methylenblau gezählt. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/ kg 24 Stunden vor der Inokulation des Virus an die Mäuse verabreicht, wodurch die Antivirus-Aktivität der Testverbindung beurteilt wurde an Hand der Inhibierung der Schwanzdefekte, berechnet in jeder Testgruppe im Vergleich zu einer Gruppe, der nur die Surfactant-Lösung verabreicht worden war. Die Rate der Schwgizdefektinhibierung jeder Testverbindung ist in der folgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Te st ve rb indung

.OH

Verhinderung der Vacciniainfektion (Pockeninhibierungsrate in %)

57.1

60.1

OH

D-N

OH

S-N

OH

2HCl

75.5

60.2

82.9

S-N

OH

3HCl

S-N. ^ -HC₁ 85.6

50.3

S-N

HCl 53.4

S₂-

,0CH 32.4

Tabelle III - Fortsetzung

TestVerbindung

Verhinderung der Vacciniainfektion (Pockeninhibierungsrate in %)

34.1

38.8

2HCl

OCH,

64.0

38.4

51.3

2.) Effekt auf Mäuse, die mit einem Influenzavirus infiziert worden waren

Gruppen zu jeweils 10 weiblichen ICR-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 25 g wurden durch nasale Inhalation eines Influenzavirus (PR-8) infiziert. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde intraperitoneal in einer Menge von 50 mg/kg 24 Stunden vor der Virusinfektion und 5 mal jeden zweiten Tag ab dem 2. Tag nach der Infektion an die Mäuse verabreicht. Die Mäuse, welche die Infektion 21 Tage oder mehr überlebten, wurden als Überlebende angesehen und die Oberlebensrate wurde aus der folgenden Gleichung, wie in der Tabelle IV angegeben, erhalten:

Anzahl der überlebenden der Anzahl der überlebenden der Testgruppen, denen die Test- Testgruppen, denen nur die verbindungen verabreicht Surfactant-Lösung verabreicht worden waren worden war

10 " 10

χ 100 = Überlebensrate (%)

■ · · ■

-ye-- 35-

Tabelle IV

TestVerbindung Verhinderung der Influenza-Infektion (Uberlebensrate in %)

OH

D-N

* 2HCl

2HCl

OH

NH-t-C/H_Q-2HCl

Y OH 20

S-N

3HCl

OH 60

3.) Antitumoraktivität

Gruppen, die jeweils aus männlichen Balb/c-Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g bestanden, wurden intraperitoneal 5 χ 10 Tumorzellen KN₇~8 verabreicht. Jede in einer Surfactant-Lösung suspendierte Testverbindung wurde den Mäusen 24 Stunden vor der Inokulation der Tumorzellen und am 2. Tag und am 5. Tag nach der Inokulation, insgesamt 3 mal, intraperitoneal verabreicht (jedesmal in einer Menge von 30 mg/kg), und es wurde die Antitumor-Aktivität ermittelt, ausgedrückt durch

die Anzahl der überlebenden am 30. Tag nach der Inokulation. Die Anzahl der überlebenden, bezogen auf jede Testverbindung, ist in der folgenden Tabelle V angegeben.

Tabelle V

Testverbindung

D-N NH k^O Antitumor-Aktivität (überlebende am 30. Tag)

3/6

D-N

N -fV OH ) ₂ · 2HCl

OH

D-N

2HCl

OH 1/6

2/6

S-N,

OH

3HCl 4/6

D-N

NH, NH,

3HCl 6/6

.NH

S-N

3HC1 4/6

4.) Toxizltat

Unter Verwendung von männlichen ddY-Mäusen mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurde durch intravenöse Verabreichung die LD₅₀-DoSiS jeder Testverbindung bestimmt, wobei die in der folgenden Tabelle VI angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.

Tabelle VI

Testverbindung

^LD50

(intravenöse Verabreichung in mg/kg)

OH C?

OH

S-N

OH

δ"

S-I

OH

2HCl

258

162

338

HGl

791

5.) Humaninterferon-induzierende Aktivität (in vitro)

Nach dem Verfahren von Edward A. Havell et al wurde die Interferon-Bildung induziert durch Behandeln von normalen Diploid-Zellen (Fibroplast), die von Menschen stammten, mit jeder Testverbindung in Form einer Äthanollösung, verdünnt mit PBS (-) (25 η molare Suspension). Unter Anwendung des Radioisotopen-Mikroassay-Verfahrens von H.Ishitsuka et al, wurde die Interferonbildung gemessen an Hand der 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierungsrate. Die Rate der 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierung jeder Testverbindung wurde gemessen, wobei die in der folgenden Tabelle VII angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.

Testverbindung

D-N NH

OH

Tabelle VII

HumanInterferon
3H-Ur idin-Aufnahme-Inhibierungsrate (%)

28.3

4.3

D-N

OH

D-N

OH

S-N

OH

S-N

OH

2HCl

HCl 61.3

59.8

32.6

17.4

OH 5.1

Tabelle VII - Fortsetzung Testverbindung

HumanInterferon 3H-Uridin-Aufnahme-Inhibierungsrate (%)

^S2~^N >f \>-OCH, 16.0

S₂-N- 11.8

OCH₃ OCH, 68.4

D-N

IJ -2HC1 3.6

.0H

D-N. -> -HCl 25.4

2.5

24.0

D₂-N-

OCH₃ <' V OCH, 19.2

6.) Anti-Vacciniavirus-Aktivltät (in vitro)

Die Virus Plaque-Bildungs-Inhibierungsrate jeder Testverbindung wurde erhalten durch Behandlung von aus der Niere einer afrikanischen grünen Meerkatze stammenden Verozelle^mit der Testverbindungssuspension (die Verbindung in Form einer Äthanollösung wurde in der Hanks-Kulturflüssigkeit suspendiert, 50 η molare Konzentration) und der verdünnten Viruslösung. Die Inhibierungsrate jeder Testverbindung wurde gemessen, wobei die in der folgenden Tabelle VIII angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.

Tabelle VIII

Testverbindung Antivacciniavirus-Aktivität (Plaque-Inhiblerungsrate in %)

10.6

^D-^N ·-■ 14.1

Wie aus den vorstehenden Testergebnissen hervorgeht, weisen die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) eine die Interferonbildung induzierende Aktivität in vivo auf und gleichzeitig weisen sie eine geringe Toxizität auf bei einer ausgezeichneten Antiviren-Aktivität. Unter Berücksichtigung der Tatsache, daß nicht immer eine strikte Korrelation zwischen der Interferonbildungsaktivität und den einzelnen Antiviren-Aktivitäten bei den erfindungsgemäßen Wirkstoffen zu beobachten ist, wird auch die Möglichkeit in Erwägung gezogen, daß die Antivirus-Aktivitäten dieser Wirkstoffe im biologischen Bereich nicht nur die Interferonbildung, sondern auch andere Abwehrmechanismen des Wirts betreffen. Als Human-

erkrankungen, die durch Viren hervorgerufen werden, sind eine Reihe von Symptomen bekannt, wie z.B. die Herpesinfektionserkrankungen, wie Herpes simplex, Influenza, Masern und dgl.

Wenn nun die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) ^{für di}e Verhinderung einer Virusinfektion und für die Behandlung von Virusinfektionserkrankungen eingesetzt werden, werden sie durch Verabreichung auf oralem Wege, durch Inhalieren oder auf ähnliche Weise sowie durch subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektion an Patienten verabreicht. Je nach Zustand des Patienten, wie z.B. je nach Alter, Symptom und Art der Verabreichung des Wirkstoffes, wird der erfindungsgemäße aktive Bestandteil (Wirkstoff) in einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg, vorzugsweise von 3 bis 5 mg/kg, mehrmals (zwei- bis viermal) am Tage verabreicht.

Die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) können zu Präparaten für die Behandlung formuliert werden, beispielsweise zu Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulver, flüssigen Präparaten für die orale Verwendung, Augenlotionen, Suppositorien, Salben, Injektionen und dgl.

Wenn die erfindungsgemäßen Bestandteile (Wirkstoffe)oral verabreicht werden, können sie zu Tabletten, Kapseln, Körnchen oder Pulver formuliert werden. Diese festen Präparate für die orale Verwendung können üblicherweise verwendete Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Kieselsäureanhydrid, Metakieselsäure, Magnesiumalginat, synthetisches Aluminiumsilicat, Lactose, Rohrzucker, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, hydroxypropylierte Stärke oder Glycin und dgl.; und sie können Bindemittel enthalten, wie z.B. Gummiarabicum, Gelatine, Traganthgummi, HydroxypropyIcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; sie können Gleitmittel (Schmiermittel) enthalten, wie 7..B. Magnesiumstearat, Talk oder SiO-; sie können Desintegrationsmittel enthalten, wie z.B. Kartoffelstärke und Carboxymethylcellulosecalcium; oder sie können Netzmittel enthalten, wie z.B. Polyäthylenglykol, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen-hydriertes

Rizinusöl, Natriumlaurylsulfat und dgl. Bei der Herstellung von weichen Kapseln können die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) insbesondere formuliert werden durch Auflösen oder Suspendieren derselben in Polyäthylenglykol oder üblicherweise verwendeten öligen Substraten, wie z.B. Sesamöl, Erdnußöl, Keimöl, fraktioniertem Kokosnußöl, wie Miglyol ^ oder dgl. Tabletten- oder Granulatpräparate können auch nach dem üblichen Verfahren beschichtet werden.

Flüssige Präparate für die orale Verwendung können in Form einer wäßrigen oder öligen Emulsion oder Sirups oder alternativ in Form eines trockenen Produkts, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehiculum wieder aufgelöst werden kann, vorliegen. Zu diesen flüssigen Präparaten können üblicherweise verwendete Zusätze zugegeben werden, wie z.B. Emulgierhilfsmittel, wie Sorbitsirup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose und dgl.; oder Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat, Polyoxyäthylen-hydriertes Rizinusöl; nicht-wäßrige Vehicula, z.B. fraktioniertes Kokosnußöl, Mandelöl, Erdnußöl und dgl.; oder Antiseptica, z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Außerdem können diese Präparate für die orale Verwendung erforderlichenfalls Konservierungsmittel, Stabilisatoren und ähnliche Zusätze enthalten.

Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Komponenten (Wirkstoffe) in Form eines nicht-oralen Suppositoriums verabreicht werden, können sie unter Anwendung des üblichen Verfahrens unter Verwendung von oleophilen Substraten, wie Kakaoöl oder Witepsol*—' formuliert werden oder sie können in Form einer Rectumkapsel verwendet werden, die erhalten wird durch Einhüllen einer Mischung aus Polyäthylenglykol, Sesamöl, Keimöl, Erdnußöl, fraktioniertem Kokosnußöl und dgl. in einer Gelatinefolie. Die Rectumkapseln können erforderlichenfalls mit wachsartigen Materialien beschichtet sein.

Wenn die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in Form eines Injektionspräparatsverwendet werden, können sie

zu Präparaten einer öllösung, einer emulgierten Lösung oder einer wäßrigen Lösung formuliert werden und sie können üblicherweise verwendete Emulgiermittel, Stabilisatoren oder ähnliche Zusätze enthalten.

Je nach Art der Verabreichung können die obengenannten Präparate die erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) in einer Menge von mindestens 1 %, vorzugsweise von 5 bis 50 %, enthalten.

Die Verfahren der Formulierung der erfindungsgemäßen aktiven Bestandteile (Wirkstoffe) zu verschiedenen Präparaten werden in den nachstehenden pharmazeutischen Beispielen näher erläutert.

Pharmazeutisches Beispiel 1

Harte Kapselpräparate für die orale Verwendung Ein Gemisch aus 25 g N-(3,4-Dimethoxybenzyl)disolanesylamin und 7,5g Polyoxyäthylen-Rlzinusöl in Aceton wurde mit 25 g Kieselsäureanhydrid gemischt. Nach dem Verdampfen des Acetons wurde die Mischung mit 5 g Calciumcarboxymethylcellulose, 5 g Maisstärke, 7,5 g Hydroxypropylcellulose und 20 g mikrokristalliner Cellulose weiter gemischt und es wurden 30 ml Wasser zugegeben und durchgeknetet zur Herstellung einer körnigen Masse. Die Masse wurde unter Verwendung einer Pelletisiervorrichtung (ECK-Pelletizer der Firma Fuji Paudal Co., Japan), die mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 0,70 mn*24 mesh B.S.) ausgestattet war, pelletisiert, wobei man Körnchen erhielt. Die Körnchen wurden bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 % getrocknet und mit einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,00mn(16 mesh B.S.) gesiebt. Die gesiebten Körnchen wurden unter Verwendung einer Kapselfüllvorrichtung in eine Kapsel eingefüllt, so daß sie darin in einer Menge von 19o mg pro Kapsel enthalten waren.

Pharmazeutisches Beispiel 2

Welches Kapselpräparat für die orale Verwendung Es wurde eine homogene Lösung hergestellt durch Mischen von 50 g N-(3,4-Diraethoxyphenäthyl)didecaprenylamin mit 130 g Polyäthylenglykol (Macrogol 400).Getrennt davon wurde eine Gelatinelösung hergestellt, die 93 g Gelatine, 19 g Glycerin, 10 g D-Sorblt, 0,4 g Äthyl-p-hydroxybenzoat, 0,2 g Propylp-hydroxybenzoat und 0,4 g Titanoxid enthielt und die als Kapselfilmbildungsagens verwendet wurde. Die vorher hergestellte Lösung wurde zusammen mit dem Kapselfilmbildungsagens mit einer flachen Stanzvorrichtung vom manuellen Typ behandelt, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von jeweils 180 mg erhielt.

Pharmazeutisches Beispiel 3 Inj ektionspräparate

Ein Gemisch aus 5 g N-Solanesyl-N,N'-(3,4-dimethoxybenzyl)-äthylendiamindihydrochlorid, einer geeigneten Menge Erdnußöl und 1 g Benzylalkohol wurde durch Zugabe von Erdnußöl auf ein Gesamtvolumen von 100 cm gebracht. Die Lösung wurde portionsweise in einer Menge von 1 cm unter aseptischen Arbeitsbedingungen in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.

Pharmazeutisches Beispiel 4 Injektionspräparate

Ein Gemisch aus 1,0 g N-Solanesyl-N,N'-dibenzyläthylendiamindihydrochlorid, 5,0 g Nikkol HCO-60 (Handelsname) (hydrierter Rizinusöl-Polyoxyäthylen (60 Mol)-Äther), 20 g Propylenglykol, 10 Glycerin und 5,0 g Äthylalkohol wurde mit 100 ml destilliertem Wasser gemischt und gerührt. Unter aseptischen Arbeitsbedingungen wurde die Lösung portionsweise in einer Menge von 1,4 ml in eine Ampulle gegossen, die dann versiegelt wurde.

Claims

Patentansprüche

I I ^{2 η} bedeuten (worin η für eine ganze Zahl A B

von 2 bis 10 steht und A und B einzeln Wasserstoffatome darstellen oder gemeinsam eine Einfachbindung bilden können und worin dann, wenn η = 4, A und B eine Kombination der obengenannten beiden Fälle sein können) oder worin R₂ und R₃ gemeinsam zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen 1,7,10,16-Tetraoxa-4,13-diazacyclooctadecan-Ring bilden und der Rest der Gruppen R₁, R₂ und R, Hydroxyäthyl, Phenyl,Benzyl,gegebenenfalfeam Kern substituiertes Benzyl, Phenäthyl, am Kern substituiertes Phenäthyl, ti-Hydroxyphenäthyl oder Phenylbutyl oder eine Gruppe der Formel fAlkylen -)-N "^ ^a

^*b bedeuten können (worin "Alkylen" für eine niedere Alkylenkette steht, die hydroxysubstituiert sein kann, R_a und Rj₃, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxyäthyl, niederes Alkyl, unsubstituiertes Benzyl, substituiertes Benzyl oder am Kern substituiertes

Benzyl darstellen oder R und R. einen zweiwertigen Rest darstellen können, der zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom N'-Hydroxy-substituiertes Piperazin bildet) sowie seine Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Decaprenyl-N- (2-hydroxy-2-pheny]äthy 1) äthanolaminhydrochlorid.
3. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N- (3,4-Dimethoxybenzyl)solanesylamin.
4. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N,N-Di- (3-aminopropyl)decaprenylamintr !hydrochloric!.
5. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N,N-Di-(3-aminopropyl)solanesylamintrihydrochlorid.
6. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Solanesyl-N, N '-bis (3,4-dimethoxybenzyl) ä thy lendiainindihydrochlorid.
7. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Solanesyl-NfN'-dibenzyläthylendiamindihydrochlorid.
8. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel N-Solanesyl-Ν,Ν¹-bis(3,4,5-trimethoxybenzyl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)Sthylendiamindihydrochlorid.
9. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel 4-£" 3-(N-Solanesylphenäthylamino)-2-hydroxypropylJ-1-piperazin-äthanol-trihydrochlorid.
10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um einen Vertreter handelt, der ausgewählt wird aus den in der Tabelle I der Beschreibung aufgezählten Verbindungen.
11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um einen Vertreter handelt, der ausgewählt wird aus den in der Tabelle II der Beschreibung aufgezählten Verbindungen.
12. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem üblichen pharmazeutischen Träger und/oder Hilfsstoff, enthält.