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Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten mit einer externen
quartären Ammoniumgruppe Die Herstellung von Phenthiazinderivaten, die am Stickstoffatom
durch eine Dialkylaminoalkylgruppe substituiert sind, ist bereits in dem französischen
Patent 917 595 und in dem entsprechenden Zusatzpatent 54 142 beschrieben.
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Diese Produkte besitzen antidyspnoische und ausgeprägte antihistaminische
Wirkung.
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Es wurde nun gefunden, daß die Umwandlung des in der Kette befindlichen
Endstickstoffatoms in das quartäre Ammoniumderivat Substanzen ergibt, die ebenfalls
diese Wirkung haben.
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Die so erhaltenen Produkte haben folgende allgemeine Formel:
In dieser Formel bedeuten Rl'und R, Wasserstäffatome oder Methylreste, R, und R4
Methyl- oder Äthylreste und R, einen Alkyl- oder Aralkylrest,
X
ein Halogenatom Moder einen , Säurerest und n eine der Zahlen 2 oder
3. Die Benzolkerne können durch Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert sein.
R, und R4 können auch zu einem Ring, der gegebenenfalls durch ein Aeteroatom unterbrochen
ist, geschlossen sein. Derartige Verbindungen besitzen parasympathicolytische Wirkungen
wie Atropin. Es sei erwähnt, daß in den einzelnen Gliedern -CR1R2-, welche die in
der obigen, Formel durch -(CR,R.)d- wiedergegebene zweiwertige aliphatische Kette
bilden, R, und R, nicht unbedingt diesielbe Bedeutung haben müssen. Zum Beispiel
können die zweiwertigen aliphatischen Ketten -CH2-C(CH3),- und -CH.-C.H.(CH").-
als mögliche Bedeutung des Ausdrucks -(CRR,)h- aufgefaßt werden.
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Diese quartären Ammoniumderivate werden durch Einwirkung eines Alkylhalogenids
oder eines Esters auf die N-Dialkylaminoalkyl-phenthiazine hergestellt, welche nach
den obenerwähnten Patenten erhalten wurden. Insbesondere kann man Ester aromatischer
Sulfonsäuren verwenden, z.B. das Äthyl- oder Methyl-benzolsulfonat oder -p-toluolsulfonat.
Die so erhaltenen Ammoniumarylsulfonate sind lekht kristallisierende und nicht hygroskopische
Sul»tanzen.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt
werden, daß man ein tertiäres Amin der allgemeinen Formel
mit einem N-substituierten Phenthiazin der folgenden allgemeinen Formel
in der X, Ri und R, die oben angegekne Bedeutung haben, umsetzt.
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Die N-Halogenalkyl-phenthiazine könnfn beispielsweise analog der von
H. G i 1 m a n und D. A.
S h i r 1 e
y beschriebenen Methode (vgl. journal of the American Chemical Societ#, Bd.
66, 888 bis 892 [1944]) zur Herstellung von fl-Chloräthyl-oder y-Chlorpropyl-phenthiazin
erhalten werden, nämlich durch Einwirkung des ß-Chloräthyl- oder y-Chlorpropyl-p-toluolsulfonats
auf das Lithiumderivat des Phenthiazins.
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Man kann auch ein quartäres Ammoniumsalz in ein anderes umwandeln,
z. B. wenn man von einem leicht wasserlöslichen quartären Ammoniumsalz ausgeht und
es in ein neues, weniger lösliches quartäres Ammoniumsalz umwandelt durch Einwirkung
eines Mineralsalzes oder*ei-nes organischen Derivates einer geeigneten-Säure. Die
folgenden Beispiele zeigen die praktische Anwendung der Erfindung.
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Beispiel i Man IÖSt 2,8 g N-[(2'-Dinlettl#llarnin0-2'-methyl)-äthyll
-phenthiazin in 5,6 g Benzol. Man gibt 2,8 g
Methyljodid zu. Die Mischung
erwärmt sich sogleich, und es fällt ein öliges Produkt aus, das sich nach und nach
verfestigt. Man saugt es amnächsten Tag ab und wäscht es mit Benzol. Man kristallisiert
es aus, siedendem Wasser um und erhält das i-[Phenthiazinyl-(io')]-propyl-(2)-trimethylammoniumjodid,
F. = 2o6 bis 207' (Block Maquenne, augenblicklich). Es ist in kaltem
Wasser wenig löslich. Beispiel 2 Man löst 2,8g N-[(2'-Dimetlivlamino-2'-methyl)-äthyl]
-phentiazin in 2,8 g Benzol. Man gibt 1,7 9
Methylsulfat unter Außenkühlung
zu. Nach einiger Zeit fällt man durch Zugabe von Äthylacetat aus. Man saugt ab,
wäscht mit Äthvlacetat und dann mit Aceton. Man erhält äas Methylsulfat des i-[Fhenthiazinyl-(io')J-propyl-(2)-trimethylammoniums,
F. = 149' (Block Maquenne, augenblicklich). Es ist in Wasser löslich.
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Löst man 4,1 g des so erhaltenen Methylsulfats in Wasser und
gibt eine Lösung von 2 g 'Natriumjodid zu, soerhält man einen zuerst öligen
Niederschlag, der sich durch Rühren verfestigt und das in Beispiel i beschriebene
jodid darstellt. Beispiel 3
Man IÖSt 2,8g N-[(2'-Dirnethylarnino-2'-rnethyl)-äthyll
-phenthiazin in 2,8 g E#C-nzol. Man gibt 2,8 g
Äthylsulfat zu und erhitzt
6 Stunden am Rückflußkühler auf dem Wasserbad. Es bildet sich nach und nach
eine Substanz, die in Nadeln kristallisiert. Man saugt nach dem Abkühlen ab und
wäscht mit Aceton. 2\lan erhält das Athylsulfat des i- [Phenthiazinyl-(io')] -propyl-(2)
-äthvldimethylammoniurns, F. = 158' (Block Maquenne, augenblicklich).
Beispiel 4 Man IÖSt 2,7 g N-[(2-Dimethvlamino)-äthyllphenthiazin in 5,4
g Benzol. #dan gibt 2,7 9
Methyljodid zu und verarbeitet, wie in Beispiel
i angegeben. Man erhält 2-[Plienthiazinyl-(io')läthyltrimethylammohiumjodid, dasmanausMethylalkohol
umkristallisiert, F. '- 267' (Block Maquenne, augenblicklich). Die
Substanz ist in kaltem Wasser wenig löslich. Beispiel 5
Man behandelt 2,79-N-[(2-Dimethylamino)-äthyl]-phenthiazin,
das in 5,4g Benzol gelöst ist, Mit 2g Dimethylsulfat unter Kühlung,
Die Mischung ballt sich unter Erwärmung zu einer Masse zusammen. Man erhält das
Methylsulfat des 2-[Phenthiazinyl-(io')l-äthyltrimethylammoniums, das nach dem Umkristallisieren
aus Alkohol
bei 1550 schmilzt (Block Maquenne, augen blicklich).
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Gibt man einen kleinen Überschuß Natrium jodid zu einer wäßrigen Lösung
des vorbeschrie. benen Methylsulfats, so erhält man einen Niederschlag Voll 2-[Plientliiazinyl-(io')l-äthyltrimethyl.
ammoniumjodid, das bereits in Beispiel -1 beschrieben wurde.
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Beispiel 6
Man behandelt 2,79 N-[(2-Dimethylatnino)-ätbylj-phenthiazin,
das in 5,4g Benzol gelöst ist, mit 2g Benzylchlorid. Man läßt 2 Stunden
aui dem Wasserbad und erhält das 2-[Phenthiazinyl-(io')l-äthyll)enzyldimethylammoniumchlorid,
das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 158'
schmilzt (Block -.\laqtienne,
augenblicklich).
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Bei spiel 7
Man behandelt 3g N-[(2-Diäthylatnino)-äthyl]-phenthiazin,
das in 6g Benzol gelöst ist, mit 39
Methyljodid. Es findet Erwärmung
statt, und ein öliges Produkt scheidet sich ab, das nach und nach kristallisiert.
Man er-hält 2-[Phenthiazi#nyl-(io')]-äthylmethyldiäthylamrnoniumjodid, das nach
dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 151) schmilzt (Block Maquenne, augenblicklich).
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Beispiel 8
Wenn man im vorhergehenden Beispiel das Metlivljodid
durch Äthvljodid ersetzt und 6 Stunden #uf dem Wasserb'ad erhitzt, so erhält
man das 2-[Phenthiazinvl-(io')]-äthyltriäthylamrnoniumjodid, das nacii dem Umkristallisieren
aus Alkohol bei 227 bis 228' schmilzt (Block Maquenne, augenblicklich).
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Beispiel 9
Man erhitzt iog N-[(2'-Dimethylamin0-2'-methyl)-äthyl]-phenthiazin
mit einer Lösung von 4 g Methylchlorid in 2o g Toluol ungefähr
8 Stunden im geschlossenen Rohr bei etwa ioo bis 120'. Nach dem Abkühlen
saugt man die gebildeten Kristalle ab, wäscht mit Benzol und kristallisiert aus
Alkohol um. Man trocknet im Vakuum bei ioo'. Man erhält so das i-[Phenthiazinyl-(io')]-propyl-(2)-trimethylarnmoniumchlorid,
F. = etwa 267'
(Block Maquenne, augenblicklich).
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Beispiel io 2,7 9 N-[(2-Dimethylamino)-äthyl]-phenthiazin werden
in 5 ccm Benzol gelöst. Man gtbt 2 g
Methyl-p-toluolsulfonat zu und
erhitzt auf dem siedenden Wasserbad. Das Ganze ballt sich nach einigen Minuten zu
einer Masse zusammen. Man saugt ab und wäscht mit Benzol. Man erhält so das p-Toluolsulfonat
des 2-[Phenthiazinyl-(io')läthyltrimethylammoniums vom Schmelzpunkt 204' nach dem
Umkristallisieren aus Alkohol (Blocl Maquenne, augenblicklich).
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Beispiel ii Zu 3 g N-(2-Diäthylaminoäthyl)-phenthiazit
werden 2,4 9 Äthyl-p-toluolsulfonat gegeben, un( das Ganze wird
8 Stunden auf dem siedender Wasserbad erhitzt. Man nimmt die Masse in si'edendem
Äthylacetat auf. Durch Abkühlen kristal lisiert das p-Toluolsulfonat des 2-[Phenthiazinyl.
(io')]-äthyltriäthylammon-iums vom Schmelzpunki 148 bis 1491 aus (Block Maquenne,
augenblicklich).
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Beispiel 12 3 9 N-(2-Diäthylaminoäthyl)-pheiithiazin
werder Mit 2,25 g Athylbenzolsulfonat einige Stunden auf dem siedenden Wasserbad
erhitzt. Man nimml in siedendem Wasser auf. Durch Abkühlen kristallisiert das Benzolsulfonat
des 2-[P!henthiazinyl-(io')]-äthyltriät-bylammeniums aus, F. = 65 bis
66' (Kapillarröhrchen).
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Beispiel 13
Man erhitzt 2,6g N-Chloräthylphenthiazin
mit 2,6g Trimethylamin in iog absolutem Alkohol 8 Stunden im geschlossenen
Rohr auf ioo'. Man verdampft das Reaktionsprodukt zur Trockne und nimmt den Rückstand
in Wasser auf. -Man filtriert und fällt mit einer Natriumjodidlösung aus und erhält
das 2-[Phenthiazinyl-io')l-äthyltrimethylammoniumjodid, das dieselben Eigenschaften
wie das in BeisPie14 beschriebene Produkt hat.
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Beispiel 14 Wenn man das Trimethylamin gemäß der Arbeitsweise in Beispiel
13 durch das Triäthylamin ersetzt und bei i8o' sitatt bei ioo' arbeitet, so erhält
man nach dem Behandeln mit Natriumjodid das 2-[Phenthiazinyl-(io')]-äthyltriäthylarnmoniumjodid,
das dieselben Eigenschaften wie das in Beispiel 8 beschriebene Produkt hat.
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Beispiel 15 Man löst 3,19 N-(2-Piperidinoäthyl)-phenthiazin
in der zweifach-en Gewichtsmenge Benzol und gibt 3 9 Methyljodid dazu. Es
scheidet sich eine viskose Masse ab, welche aus absolutem Alkohol umkristallisiert
wird. Man erhält so das N-[2-(Phenthiazinyl-(io'»-äthyll-N-methyl-piperidiniurnjodid
vom F. = 174' (Block Maquenne, augenblicklich), das in kaltem Wasser wenig
und in siedendem Wasser gut löslich ist.
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Das N-(2-Piperidinoäthyl)-phenthiazin wird durch Einwirkung Von 2-Piperidino-i-chloräthan
auf Phenthiazin in Gegenwart von Natriumamid hergestellt.
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Beispiel 16 Man erhitZt 2,6g N-(2-C#hloräthyl)-,phenthiazin
mit der gleichen Gewichtsmenge N-Methylpiperidin 30 Stunden auf dem Wasserbad.
Man nimmt in Wasser auf, um durch Filtration das N-(2`Chlorätliyl
)-phentliiazin,
das nicht reagiert hat, abzutrennen, und fällt das Filtrat mit Natriumjodid. Man
erhält nach dem Umkristallisieren aus Alkohol dasselbe N-[2-(Phenthiazinyl-(io'»-äthyl]-N-methylpiperidiniumjodid,
welches bereits in Beispiel 15 beschrieben wurde.
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Beispiel 17
Man erhitzt 3,ig N-(2-Piperidinoäthyl)-phenthiazin
Mit 2,2 g Äthylbenzolsulfonat 9 Stunden auf dem Wasserbad. Man kristallisiert
das Produkt aus Äthylacetat um. Man erhält das Benzolsulfonat des N-[2-(Phenthiazinyl-(io#)-äthyl]-N-äthylpiperidiniums,
F. = 123 bis 124' (Block Maquenne, augenblicklich).
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Beispiel 18 Man erhitzt 3,Ig N-[2-(Morpholino)-äthyl]-phenthiazin
Mit 2,2 g Äthylbenzolsulfonat 9 Stunden auf dem Wassefbad. Man kristallisiert
aus Dichloräthan um. Man erhält das Benzolsulfonat des N-[2-(Phenthiazinyl-(io'»-äthyl]-N-äthylmorpholiniums
vom F. == 156' (Block Maquenne, augenblicklich).
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Beispiel ig Man erhitzt 3,1 9 X-[2-(Piperidino)-äthyl]-phenthiazin
mit der zweifachen Gewichtsmenge Benzol und 2 g Allylbromid 11/2 Stunden
lang. Es scheidet sich ein 61 ab, welches nach kurzer Zeit kristallisiert.
Man kristallisiert aus Dichloräthan um und erhält das N-[2-(Phenthiazinyl-(io'»-äthyl]
-N-allyl-piperidiniumbromid, welches bei 168' schmilzt (Block Maquenne, augenblicklich).