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Verfahren zur Darstellung von N-Aminoalkylamiden Die Umsetzung von
Alkylendiaminen mit aliphatischen Säuren sowie mit Benzoesäure oder Benzoylchlorid
ist bekannt.
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Es wurde gefunden, daß man durch Überführung von Monoalkylaminobenzoesäuren
mittels eines asymmetrisch alkylsubstituierten Diaminoäthans in basische Amide zu
Substanzen gelangt, die sich durch vorzügliche lokalanästhesierende Wirkung auszeichnen.
Gegenüber den bekannten basischen Amiden der heterocyclischen Reihen weisen dieselben
eine ganz wesentlich geringere Toxizität auf, während
4-Bi:tylaminobenzoylchloridhydrochlorid wird aus 4-Butylaminobenzoesäure und Phosphorpentachlorid
in Benzolverdünnung durch 6stündiges Vermahlen in der Kugelmühle bei Zimmertemperatur
als farbloses, in Benzol ganz unlösliches Kristallpulver gewonnen. In eine Mischung
von 25 Gewichtsteilen i-Amino-a-diäthylaminoäthan und ioo Gewichtsteilen Benzol
werden 25 Gewichtsteile 4.-Butylaminobenzoylchloridhydrochlorid eingetragen. Es
entsteht eine klare Lösung, die 30 '.Minuten auf dem Wasserbade unter Rückfluß nacherhitzt
wird. Dieselbe wird nach dem Erkalten zunächst mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung,
enthaltend =i Gewichtsteile trockenes Natriumcarbonat, und das gleichfalls bekannte
Benzoesäure-ß-Diäthylaminoäthylamid in seiner Wirkungsstärke ganz bedeutend hinter
ihm zurücksteht. Man erhält die basischen Amide nach den gebräuchlichen Methoden,
indem man auf die Monoalkylaminobenzoesäuren, ihre Halogenide oder Ester ein asymmetrisch
alkylsubstituiertes Diaminoäthan einwirken läßt.
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Beispiele i. 4.-Butylaminobenzoesäure-ß-diäthylaminoäthylamid darauf
mehrere Male mit Wasser ausgeschüttelt. Dann wird die Benzolflüssigkeit mit so viel
2/i n-Salzsäure ausgeschüttelt, als nötig ist, um eine gerade lackmusneutrale wäßrige
Lösung zu bekommen; diese gibt abgetrennt und auf dem Wasserbade eingedampft 4.-Butylaminobenzoesäure-
ß-diäthylaminoäthylamidmonohydrochlorid in fester Form. Nach dem Umkristallisieren
aus Methylalkohol-Acetongemisch bildet es farblose Kristalle, F. = iq.o bis 141
', die sehr leicht löslich sind in Wasser. Die freie Base ist ölig.
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2. =o Gewichtsteile 4.-Äthylaminobenzoesäuremethylester und 2o Gewichtsteile
i-Amino-2-diäthylaminoäthan werden zusammen in einem Destillierkolben so erhitzt,
daß eine Innentemperatur
von etwa 155 bis 16o' gemessen
in der Flüssigkeit besteht. Der sehr langsam sich abspaltende Methylalkohol geht
über. Nach 15 Stunden wird das Produkt in so viel verdünnter Salzsäure aufgenommen,
daß lackmusneutrale Reaktion besteht. Etwa noch in geringer Menge vorhandener Methylester
bleibt dabei ungelöst und wird abfiltriert. Aus dem Filtrat fällt auf Zusatz von
Natriumcarbonatlösung das basische Amid als dickes Öl aus; es wird in Äther auf-.
genommen, abgetrennt und mit Phosphorsäure in das Phosphat übergeführt. Dieses ist
ein kristallinisches, farbloses Pulver, das aus Methylalkohol umkristallisiert bei
Zog bis 211 ' unter Gasentwicklung schmilzt.
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3. 18 Gewichtsteile N-Propylanthranilsäure werden in 5o Gewichtsteilen
Benzol mit 23 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid unter mäßiger Kühlung so umgesetzt,
daß die Temperatur nicht über 35 ° steigt. Die erhaltene klare Lösung wird mit ioo
Teilen Benzin gefällt. Das als zähes Öl abgeschiedene Chlorid wird durch Dekantieren
und Auswaschen mit Benzin möglichst gereinigt und dann in Zoo Teilen Benzol gelöst.
Nach Zugabe von 24 Gewichtsteilen i-Amino-2-diäthylaminoäthan wird eine Stunde auf
dem Wasserbad erwärmt. Darauf wird durch Zugabe von überschüssiger Natriumcarbonatlösung
das basische Amid in Freiheit gesetzt. Die abgetrennte Benzollösung, die es enthält,
wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, und dann wird durch Schütteln mit verdünnter
Phosphorsäure, die 9,8 Gewichtsteile H3 P O, enthält, eine wäßrige Lösung
des Phosphates bereitet, das nach Einengen und Versetzen mil Aceton als farbloses
Kristallpulver gewonnen wird. Aus Alkohol umkristallisiert zeigt das Phosphat den
F. igo °.
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4. N-Hexylanthranilsäureäthylester wird erhalten durch Umsetzung von
2 Mol Anthranilsäureäthylester und i Mol Hexylbromid durch dreistündiges Erhitzen
auf 135 °. Nach dem Abkühlen wird der Kristallbrei mit Äther und Natriumcarbonatlösung
geschüttelt und die abgetrennte Ätherlösung nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat
im Vakuum fraktioniert, Kp. i7o bis 175'. Der Ester ist ein Öl, die durch Verseifung
daraus erhaltene N-Hexylanthranilsäure schmilzt bei 65 bis 66' und bildet
aus Benzin kristallisiert dicke, schwach gelbliche Prismen.
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Gleiche Gewichtsteile N-Hexylanthranüsäureäthylester und i-Amino-2-diäthylaminoäthan
werden in einem Destillierkolben 30 Stunden auf Zoo ° Innentemperatur gehalten,
wobei der sich abspaltende Äthylalkohol überdestilliert. Bei der darauf folgenden
Vakuumdestillation erhält man das basische Amid als bei 5 mm um 230' übergehendes,
dickes Öl. Das Phosphat schmilzt aus Alkohol umkristallisiert bei 172,'.
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5. 55 Gewichtsteile 3 Aminobenzoesäure werden in Zoo Raumteilen 2/i
n-Natronlauge gelöst und mit 6o Gewichtsteilen n-Butylbromid bei ioo ° unter Rückfluß
5 Stunden verrührt. Dann werden Zoo Raumteile 2/i n-Natronlauge zugesetzt; nach
kurzem Durchleiten von Wasserdampf, bis kein Geruch nach Butylbromid mehr wahrnehmbar
ist, wird die 3-Butylaminobenzoesäure mit Zoo Raumteilen 2/i n-Salzsäure und
50 Raumteilen 2/i n-Essigsäure gefällt. Die ölige Fällung wird in Äther aufgenommen,
abgetrennt, der Äther wird abdestilliert, zuletzt im Vakuum, es verbleiben etwa
6o Gewichtsteile Säure in Form eines zähen braunen Öles. Dieses wird mit 46 Gewichtsteilen
i-Amino-2-diäthylaminoäthan versetzt und in einem Destillierkolben etwa 6 Stunden
auf 18o bis Zoo ° erhitzt, wobei das sich abspaltende Wasser überdestilliert und
fast quantitative Bildung des basischen Amides erfolgt. Dieses siedet bei 7 mm 25o
bis 252' und bildet ein schwach gelbliches Öl. Das Phosphat scheidet sich
aus der Acetonlösung der Base bei Zusatz von sirupöser Phosphorsäure als farbloses
Kristallpulver ab. Es schmilzt aus Isopropylalkoholumkristallisiert bei 146'.
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6. In eine Mischung von 28 Gewichtsteilen i-Amino-2-piperidinoäthan
(Kp. 185 bis igo °) und ioo Gewichtsteilen Benzol werden 25 Gewichtsteile 4-Butylaminobenzoylchloridhydrochlorid
eingetragen. Die Mischung wird 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß gekocht;
dann wird überschüssige Natriumcarbonatlösung zugegeben, die Benzollösung wird nach
dem Durchschütteln abgetrennt zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, darauf wird das
Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen; mit sirupöser Phosphorsäure
fällt das Phosphat als farbloses feinkristallines Pulver; es schmilzt aus Methylalkohol
umkristallisiert bei 184 bis 185'.