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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-Phenoxy-aminopropan- -2-olen der allgemeinen Formel
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worin
R Alkyl oder Hydroxyalkyl,
R2 Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkoxycarbonylaminoalkyl oder Alkoxyalkoxy und
R3 ein Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxymethyl oder Alkoxy ist.
Alle aliphatischen Gruppen und Gruppenteile haben bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Alkyl Ri hat zweckmässig bis zu 7 C-Atome und vorzugsweise bis zu 4 C-Atome und ist gerade oder zweckmässig verzweigt, insbesondere verzweigt am a-C-Atom, und ist beispielsweise ein sekundäres Butyl oder zweckmässig ein tertiäres Butyl oder vorzugsweise Isopropyl.
Hydroxyalkyl Ri hat zweckmässig bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, und ist gerade oder vorzugsweise verzweigt, besonders verzweigt am a-C-Atom, und ist z. B. 1-Hydroxypropyl-2 oder 1-Hy- droxy-2-methylpropyl-2.
Alkoxyalkyl R2 hat in seinem Alkoxyteil bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, wie Isooder n-Propyl, gerades oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl in beliebiger Bindung, insbesondere Äthyl und vorzugsweise Methyl.
Der Alkylenteil, der den Alkoxyteil der Gruppe R2 trägt, hat bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu
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B.tylen-1, 4 oder vorzugsweise Propylen-1, 3.
Als Beispiele für Alkoxyalkyl können Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Äthoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl und insbesondere 3-Methoxy-n-propyl erwähnt werden.
Alkylthioalkyl R2 hat im Alkylthioteil und im Alkylteil, der den Alkylthioteil trägt, insbesondere die entsprechende Bedeutung wie Alkoxyalkyl R2 und ist z. B. ein Methylthiomethyl, 2-Methylthioäthyl, 2-Äthylthioäthyl, 3-Äthylthio-n-propyl, 4-Methylthio-n-butyl und vorzugsweise ein 3-Methylthio-n-propyl.
Alkoxycarbonylaminoalkyl R2 hat in seinem Alkoxyteil vor allem die für Alkoxyalkyl R2 angegebene Be-
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2-Äthoxycarbonylamino-oxycarbonylamino-n-propyl.
Alkoxyalkoxy R hat in seinem Alkylteil in Endposition insbesondere die für den entsprechenden Alkylteil des bei Alkoxyalkyl R2 angegebene Bedeutung und im Alkylenteil zwischen den zwei Sauerstoffatomen die für den entsprechenden Alkylenteil des bei Alkoxyalkyl R2 angegebene Bedeutung und ist z. B. Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 2-Methoxyäthoxy, 1-Methoxyäthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-Methoxy-n-butoxyund
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tyl, Hexyl und Heptyl in gerader oder verzweigter Kette und in beliebiger Bindung, zweckmässig Äthyl und vorzugsweise Methyl.
Alkenyl R3 hat bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und vorzugsweise Allyl.
Alkinyl R3 hat bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise 2 bis 4 C-Atome, wie 1-Propinyl, 2-Propinyl und Äthi- nyl.
Alkoxymethyl R3 hat in seinem Alkylteil bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, wie Äthyl, Iso-oder n-Propyl und insbesondere Methyl und ist z. B. Äthoxymethyl und vorzugsweise Methoxymethyl.
Alkoxy R3 hat bis zu 7 C-Atome, vorzugsweise bis zu 4 C-Atome, und ist z. B. Äthoxy, Iso-oder n- - Propoxy und vorzugsweise Methoxy.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale ss-Rezeptoren, was sich bei der Feststellung des Antagonismus der Tachycardie bei einer anästhesierten
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Katze nach einer intravenösen Injektion von 0,5 tg/kg von d/l-Isoproterenolsulfat zeigt, u. zw. bei einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg. So blockieren sie die Vaskular-ss-Rezeptoren, was sich bei der Feststellung des Antagonismus der Vaskodilation bei einer anästhesierten Katze nach einer intravenösen Injektion von 0, 5 jug/kg von d/l-Isoproterenolsulfat zeigt, u. zw. bei einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr.
So blockieren sie die Cardial-ss-Rezeptoren, was sich bei der Feststellung der Tachycardie in vitro zeigt, u. zw. nachdem einem isolierten Meerschweinchenherzen 0,005 g/ml d/1-Isoprotenerolsulfat bei einer Konzentration von 0,02 bis 2 mg/ml zugeführt werden.
Die neuen Verbindungen können als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen ss-Rezeptor-Stimu- latoren verwendet werden, z. B. bei der Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris. Man kann sie auch als wertvolle Zwischenprodukte bei einer Herstellung anderer nützlicher Verbindungen, insbesondere pharmazeutisch aktiver Verbindungen, verwenden.
Hervorragende Amine sind jene der allgemeinen Formel
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worin
Rla Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Hydroxyalkyl mit 1 bis 4 C-Atomen ist,
R2a ein Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen und
R3a ein Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Alkoxymethyl mit bis zu
5 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Alkenyloxy mit 3 oder 4 C-Atomen.
Von der Verbindung der Formel (Ia) sind jene Verbindungen besonders vorteilhaft, in denen Rla terti- äres Butyl oder Isopropyl ist, 1-Hydroxypropyl-2 oder I-Hydroxy-2-methylpropyl-2, R2a 2-Methoxyäthyl oder 3-Methoxy-n-propyl und R3a Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy.
Hervorragende Amine sind auch jene der allgemeinen Formel
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worin R und R a die oben genannte Bedeutung haben und R2b Alkylthioalkyl mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen bedeutet.
Von den Verbindungen der Formel (Ib) sind jene besonders vorteilhaft, in denen Rla tert. Butyl oder Isopropyl, I-Hydroxypropyl-2 oder I-Hydroxy-2-methylpropyl-2, R2b Methylthiomethyl, 2-Methylthio- äthyl, 3-Methylthio-n-propyl oder 4-Methylthio-n-butyl und R3a Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.
Hervorragende Amine sind auch jene der allgemeinen Formel
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worin
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worin
Rla und R3a obige Bedeutung haben und
R2d Alkoxyalkoxy mit insgesamt bis zu 8 C-Atomen bedeutet.
Von den Verbindungen der Formel (Id) sind jene besonders vorteilhaft, in denen Rla ein tert. Butyl, Isopropyl, l-Hydroxypropyl-2 oder ein l-Hydroxy-2-methyl-propyl-2, R2d Methoxymethoxy, 2-Methoxyäthoxy, 3-Methoxy-n-propoxy, 4-Methoxy-n-butoxy und R3a Chlor, Brom, Methyl, Allyl, Methoxymethyl, Methoxy oder Allyloxy ist.
Die neuen Verbindungen, welche die cardialen ss-Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Feststellung des Antagonismus von Tachycardie nach einer intravenösen Injektion von 0,5 Mg/kg von d/l-Isoprotorenolsulfat an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 0,03 bis 1 mg/kg zeigt, welche die Vaskular-ss-Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Feststellung des Antagonismus von Vaskodilation bei einer intravenösen Injektion von 0, 5jug/kg von d/1 Isoprotorenolsulfat an einer anästhesierten Katze bei einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr zeigt, und welche die Cardial-ss-Rezeptoren blockieren, wie sich bei der Feststellung des Antagonismus von Tachycardie zeigt, nachdem einem isolierten Meerschweinchenherzen in vitro 0,
005 g/ml von d/I-Isoprotorenolsu1fat bei einer Konzentration von 0,03 bis 1 g/mlzuge- führt wurden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R2 und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-R, (III) in welcher Rl die obige Bedeutung hat und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise Halogen, insbesondere Jod, steht, umsetzt, gegebenenfalls eine in dem Substituenten R3 vorhandene Alkenyl-bzw. Alkinylgruppe ganz oder teilweise hydriert, gewünschtenfalls erhaltene Isomerengemische auftrennt, erhaltene Racemate in die optischen Antipoden zerlegt, eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der üblichen Art, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin. Geeignete basische Kondensationsmittel sind alkalische Alkoholate, vorzugsweise Natrium-oder Kaliumalkoholat, oder auch alkalische Carbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Die reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe ist vorzugsweise eine mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, vorzugsweise eine Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, weiters Schwefelsäure, oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine starke aromatische Sulfonsäure, z. B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure. Vorzugsweise ist Z Chlor, Brom oder Jod.
Die einzelnen Substituenten der als Endprodukt erzielten Verbindungen können natürlich abgewandelt werden. So ist es möglich, C-C-Doppelbindungen oder C-C-Dreifachbindungen durch Hydrierung mittels Wasserstoff und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in C-C-Einfachbindungen umzuwandeln, wobei zu beachten ist, dass eventuell vorhandene reduzierbare Gruppen nicht reduziert werden. Als Katalysatoren verwendet man zweckmässig Platin, Palladium oder Nickel, wie Raney-Nickel.
Bei erhaltenen Verbindungen mit einer C-C-Dreifachbindung kann diese in eine C-C-Doppelbindung umgewandelt und diese alsdann stereospezifisch in eine C-C-cis-oder eine C-C-trans-Doppelbindung übergeführt werden.
Die Hydrierung einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann z. B. unter Verwendung eines Mols Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Katalysators, wie Eisen oder Palladium, erfol-
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gen, z. B. Raney-Eisen oder Palladium mit Bariumsulfat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Die Hydrierung zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann z. B. mit einem Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen oder Raney-Nickel, erfolgen.
Die Hydrierung in einer C-C-transDoppelbindung kann mit Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei unter Berücksichtigung anderer reduzierbarer Gruppen kurze Reaktionszeiten angewendet werden und kein Reduktionsmittelüberschuss, zweckmässig wird dann ein Ammoniumhalogenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugefügt.
Bei einer solchen Reduktion ist darauf zu achten, dass keine weiteren reduzierbaren Gruppen reduziert werden. Bei Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel und Wasserstoff ist vor allem ein eventuell vorhandenes Halogen an dem aromatischen Ring zu berücksichtigen, damit dieses nicht durch Wasserstoff ersetzt wird. Weiters ist bei allen Reduktionen, besonders bei der katalytischen Hydrierung, jede vorhandene Thioäthergruppe zu berücksichtigen ; vorzugsweise werden schwefelresistente Katalysatoren verwendet und das Volumen des zu absorbierenden Wasserstoffs konkret berechnet und die Reduktion beendet, wenn die vorausberechnete Menge Wasserstoff verbraucht ist.
Die angeführten Reaktionen werden auf bekannte Art in Gegenwart oder Abwesenheit verdünnender, kondensierender und/oder katalytischer Mittel, bei niedriger, bei Raum- oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den bei dem Verfahren herrschenden Bedingungen und dem verwendeten Ausgangsmaterial wird das Endprodukt entweder in freier Form oder in Form seines Säureadditionssalzes, das im Rahmen des neuentwickelten Verfahrens inbegriffen ist, gewonnen. So können z. B. basische, neutrale oder gemischte Salze so wie Hemiamin, Sesqui- oder Polyhydrate, gewonnen werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können auf eine bekannte Art unter Verwendung eines z. B. basischen Agens, wie Alkali, oder eines Ionenaustauschers in freie Verbindungen umgewandelt werden. Anderseits können die gewonnenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Aufbereitung von Säurereste enthaltenden Salzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete, therapeutisch akzeptable Salze bilden. Solche Säuren sind z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydromalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoesäure, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylsulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. Pikrate, können als Reinigungsmittel der gewonnenen freien Basen bei der Umwandlung derselben in Salze dienen, diese werden separiert und die Basen werden dann wieder aus den Salzen freigesetzt. Auf Grund der engen Verwandtschaft zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze geht aus den bereits erfolgten und noch folgenden Ausführungen wohl eindeutig hervor, dass die entsprechenden Salze in den freien Verbindungen enthalten sind.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen können als optische Antipoden oder Racemat auftreten oder, wenn sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als Isomermischung (Racematmischung). Die gewonnenen Isomergemische (Racematgemische) können, je nach den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Komponenten, in die beiden stereoisomeren (diastomerischen) reinen Racemate gespalten werden, z. B. mit Hilfe der Chromatographie und/oder der fraktionierten Kristallisation.
Die gewonnenen Racemate können mit Hilfe bekannter Methoden gespalten werden, z. B. mit Hilfe der Rekristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, welche Salze der Verbindung bilden und die so gewonnenen Salze abspalten, z. B. mittels ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch die Einwirkung eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmässig verwendbare optisch aktive Säuren sind z. B. die L- und D-Formen der Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfosäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beidenAntipoden isoliert.
Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, falls sie neu sein sollten, mit bekannten Verfahren gewonnen werden.
Bei der klinischen Verwendung werden die neuen Verbindungen für gewöhnlich oral, rektal oder mittels Injektion in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables, nicht toxisches Säureadditionssalz enthält, wie z. B.
Hydrochlorid-Lactat, Acetat, Sulfonat od. ähnl. in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablem Träger. Dabei bezieht sich die Anführung der neuen Verbindungen hier entweder auf die freie Aminbase oder auf die Säureadditionssalze der freien Base, auch wenn die Verbindungen allgemein oder spezifisch beschrieben
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sind, vorausgesetzt, dass solche Termini in einem Zusammenhang gebraucht werden, auf den diese weite Auslegung nicht zutreffen sollte, z. B. in den Beispielen. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein.
Für gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0, 1 bis 95% im Verhältnis zum Gewicht des Präparats, zweckmässig zwischen 0,5 bis 20% im Verhältnis zum Gewicht bei Präparaten für Injektionen und zwischen 2 bis 50% im Verhältnis zum Gewicht bei Präparaten für die orale Verabreichung.
Bei der Gewinnung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung der Formel (I) in Form von Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung enthalten, kann die gewählte Verbindung mit einem festen, feinpulverigen Träger gemischt werden, wie z. B. mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie
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ten gepresst werden. Falls überzogene Tabletten gewünscht werden, kann der obige zubereitete Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, wobei die Lösung z. B. Gummiarabikum, Gelatine, Talk, Titandioxyd od. ähnl. enthalten kann. Die Tabletten können weiters mit einem in einem leichtflüchtigen, organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch aufgelöstem Lack überzogen werden.
Diesem Überzug kann ein Farbstoff beigegeben werden, damit die Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen oder mit verschiedenen Mengen der vorliegenden aktiven Verbindung leicht zu unterscheiden sind.
Bei der Gewinnung weicher Gelatinekapseln (perlförmige, geschlossene Kapseln), die aus Gelatine bestehen und z. B. Glycerin oder bei der Gewinnung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl gemischt. Harte Gelatinekapseln können Körnchen der aktiven Verbindung, kombiniert mit einem festen, feinpulverigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie z. B.
Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin) enthalten, Cellulosederivate oder Gelatine.
Dosierungseinheiten für die rektale Verabreichung können in Form von Darmzäpfchen, die die aktive Substanz gemischt mit einer neutralen Fettbase enthalten, bereitet werden, oder in Form von Gelatine-Rektal-Kapseln, welche die aktive Substanz, gemischt mit einem Pflanzenöl oder einem Paraffinöl, enthalten.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können in Form von Sirup oder Suspension vorhanden sein, z. B. Lösungen, welche die beschriebene aktive Substanz im Ausmass von etwa 0, 2% im Verhältnis zum Gewicht bis zu etwa 20% im Verhältnis zum Gewicht enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einer Mischung von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Falls erwünscht, können solche flüssigen Präparate auch Färbemittel, Geschmackszusätze, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Anwendung mittels Injektion können als wässerige Lösung eines wasserlöslichen, pharmazeutisch akzeptablen Salzes der aktiven Verbindung hergestellt werden, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0, 5% im Verhältnis zum Gewicht bis etwa 0, 10% im Verhältnis zum Gewicht. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und können zweckmässig in Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten verfügbar sein.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, jedoch nicht beschränken :
Beispiel: Eine Lösung von 10 g 2-Chlor-4- {ss-methoxyäthyl) -phenylglycidyl-äther in 100 ml Äthanol wurde mit Ammoniakgas gesättigt und dann 4 h in einem Autoklav auf einem kochenden Wasserbad erhitzt.
Daraufhin wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand in Äthylacetat gelöst und Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Dabei wurde das Hydrochlorid ausgefällt, dieses sodann abfiltriert und in 60 ml Äthanol gelöst.
Diese Lösung wurde mit 20 ml Isopropyljodid und 15 g Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 10 h bei 1200C in einem Autoklav erhitzt, worauf das Äthanol verdampft und der Rückstand in 100 ml 2n-HCI und 100 ml Äther gelöst wurde. Die wässerige Phase wurde separiert und mit 2n-NaOH alkalisch gemacht und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde über Kaliumcarbonat entfeuchtet, worauf das Hydrochlorid mit Chlorwasserstoffgas ausgefällt wurde. Auf diese Weise wurde das Hydrochlorid von 1-Iso-
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