CS202036B2 - Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines - Google Patents

Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines Download PDF

Info

Publication number
CS202036B2
CS202036B2 CS785579A CS557978A CS202036B2 CS 202036 B2 CS202036 B2 CS 202036B2 CS 785579 A CS785579 A CS 785579A CS 557978 A CS557978 A CS 557978A CS 202036 B2 CS202036 B2 CS 202036B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
compound
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
CS785579A
Other languages
English (en)
Inventor
Enar I Carlsson
Nils H A Persson
Gustav B R Samuelsson
Kjell I L Wetterlin
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of CS202036B2 publication Critical patent/CS202036B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových, p-hydroxyfenoxypropanolaminů významně účinných, β'-receptory stimulujících sloučenin.
Tyto nové sloučeniny, které jsou substituovanými p-hydroxyfenoxypropanolaminy, mají obecný vzorec I осн.снонсн^нк
I (I) OR v němž
R znamená cykloalkylovou skupinu o nejvýše 6 uhlíkových atomech nebo zbytek
R3 R2
I I —C—C—R4
I I
СНзН v němž
R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemž
R4 značí některý z následujících zbytků —OH, —C = O,
NH2 —c = o,
OC2H5 nebo
jestliže
R2 značí vodík, a přičemž
R4 značí ' některý z následujících zbytků
nebo jestliže
R1 2 značí hydroxyl a
R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a methylu,
R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a benzylu.
Cykloalkylová skupina R je s výhodou cykloalkyl s 5 až 6 uhlíkovými atomy, jako cyklopentyl a cyklohexyl.
Mnohé choroby srdce jsou provázeny tak rozsáhlým poškozením myokardu, že dochází k srdeční nedostatečnosti. Základní složkou léčby - srdeční nedostatečnosti je látka s, pozitivně . inotropním účinkem na srdce, tj. taková ·· látka, která· stupňuje kontraktilitu srdce a/nebo taková, která má pozitivně chronotropní účinek na · srdce tj. taková, která zvyšuje srdeční frekvenci. Mezi nejčastěji . užívaná léčiva v současné době patří náprstníkové glykosidy s inotropním účinkem. Preparáty obsahující náprstníkové glykosidy však mají s terapeutického hlediska zřetelné nedostatky. Mají též úzkou terapeutickou šíři. Jestliže jejich dávky překročí neznatelně dávkování vykazující pozitivní inotropní účinnost, vyvolávají například arytmii srdce. Požadavek léčiv s pozitivním účinkem, která by · nahradila nebo doplnila náprstníkové preparáty, je zřejmý. Podle výsledků docílených v pokusech na zvířatech, látky tohoto vynálezu představují právě taková činidla. Pozitivní účinek těchto sloučenin závisí na aktivaci adrenergních receptorů kontrolujících kontraktilitu · srdce.
Nové sloučeniny, které se · vyrábějí způsobem podle vynálezu jsou:
1- (2--enyll2-hydroox-l-methylethy lamino) ^-p-hydroxyf enoxypropanol-2, ethylester kyseliny ·. ---(-ip-hydroxyfenoxy-2-hydroxypropylamino] máselné, amid kyseliny · 3-(3-p-hyrroxdfeyoxy-2-hydroxdpr opylamino) máselné,
1- (hydroxyterc.buty lamino) -3-p-hydroxyftnoxypropanol-2,
1- (2-1-1у^гоху16пу1 J -Ι-ιώθ^Ιθ^Ιamino} I3-p-hy(rroxdf enoxypropanol-2,
1- [ 2- (pIhdrroxdf enyl J -1,1-dimetУdltthdlamiУO ] -3-p-hydroxyf enoxypropanol-2.
1- (2-h-lhloofenyl) -Ι-ιωθ^Ιθ^Ιι amino J -3-p-hydroxyf enoxypropanol-2, l-cyk)opeytylamiУ0)-3IpIhdrroxdfeI noxypropanol-2,
1-[2-( p^i^^yí enyy) I1,l-diIУethylI ethylamino j -3- (o-chlor-p-hydroxyle-, noxy)propanol-2,
Následující solitvorné kyseliny mohou být použity pro přípravu - terapeuticky použitelných · solí těchto sloučenin, kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, · alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina - · mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, glyko-lová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, hydroxymaleinová · nebo pyrohroznová, feny-octová, benzoová, p-aminobenzoová, antranilová, pIhddroxybenzoová, salicylová nebo paminotalicdlová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethdleytulfonová, halogenovaná kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová, naftaleytulfoyová nebo sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto sloučeniny jsou určeny k podávání perorálně nebo parenterálně při akutní a chronické léčbě srdečního selhání, speciálně . selhání srdečních - komor (choroba podmíněná snížením, konkraktility komor, nižší než u zdravého srdce), takové, - že · schopnost myokardu, za -každé délky vlákna, vyvolat napětí nebo se zkrátit proti zátěži je zhoršena natolik, že se to projeví v oběhu. .Sloučeniny podle vynálezu jsou proto - určeny- k zlepšení projevů a příznaků srdečního -selhání jako je dyspnoe, cyanosa, plicní edém, zvýšený plicní tlak, zvětšení jater a periferní - edém.
Sloučeniny výráběné způsobem podle vynálezu mohou být použity samotné nebo v kombinaci s jinými léky, jako je podání náprstníkových glykosidů a diuretik. Těchto sloučenin, v kombinaci s jinými léky lze použít také při léčbě kard^ogenního šoku, stavu provázeného snížením arttriálУÍУo tlaku, což komplikuje často myokardiální infarkt. Další použití těchto sloučenin spočívá v léčbě bra^kar^e tj. za podmínek zpomalení srdečního rytmu, kde lze předpokládat therapeutickou hodnotu sloučenin se slabým pozitivním chronotropním efektem v kombinaci s pozitivní inotropní - účinností.
Biologická aktivita nových sloučenin byla testována; různé provedené testy budou uvedeny a vysvětleny níže.
Příklad A /SAdrenergní účinky isoprenalinu a nových sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu. Testy na anestetizovaných kočkách po předchozím podání reserpinu
Chronotropní (srdeční frekvence) a vasodilatační účinky: Kočkám o průměrné hmotnosti 3 kg byl aplikován reserpin (5 mg/kg tělesné hmotnosti intramuskulárně) cca 16 hodin před testem. - Tato aplikace eliminovala zcela reflexní - - sympatikovou kontrolu srdce a vaskulárního tonusu. V případě, . že kočky byly anestetizovány - - Mobumalem 30 miligramů/kg tělesné hmotnosti i.p., bylo započato s umělým - 'dýcháním. Oba bloudivé nervy byly přeťaty . a - krev procházející femorální tepnou - byla vedena katetrem a čerpána zpět do . distální části cévy. Paralelně byl zapojen snímač tlaku ' s - perfuzí a konstantním průtokem a - perfuzní tlak byl registrován. Po dobu perfuze s konstantním průtokem je perfuzní tlak přímo úměrný perifernímu . odporu vaskulárního řečiště zadní -končetiny.
Oběh krve v noze ' byl přerušen podvázáním. Srdeční frekvence byla registrována kardiotachometrem spouštěným' EKG. -Sloučeniny - byly podávány nitrožilně ve stoupajících dávkách a registrovány křivky závislosti dávka — - odezva - srdeční frekvence a vasodilatace. .
V -.tabulce - I jsou udány hodnoty - EDso tj. nalezené dávky, které - poskytují . 5θ % - maximálního· - účinku. Dále..· byl - určen - poměr dávek (ED50 pro· - vasodilatac//ED50 - pro srdeční frekvenci). Poměr - dávky - >1 ukazuje; selektivní srdeční efekt. Udané - hodnoty představují průměrné hodnoty 4 pokusů.
Tabulka 1
Slouče- Afinita nina ED50 ng/kg ^mto- srdeční..... vasodiváno frekvence latace podle příkladů)
S^el^e^l^ivita Průniková
ED50 vasodilatace účinnost
EDso - srdeční max· 100% frekvence
isoprenaln 0,05 0,01 0,2 100
I 30 ·. >1000 > 33 100
II 30 >1000 > - 33 86
III 62 >1000 > 16 78
IV 32 >1000 >31 86
V 11 >1000 >90 100
VI 10 >1000 >100 97
VII 32 >1000 >100 87
VIII 28 >1000 > 35 87
Sloučeniny I až VIII vykazují cca 1/200 nebo méně chronotropní aktivity isoprenalinu ale méně než 1/100 000 - jeho vasodilatační aktivity. Odezva srdeční frekvence po aplikaci látek podle vynálezu je 80- % nebo více maxima isoprenalinové odezvy.
Nové sloučeniny se vyrábějí způsobem podle vynálezu, kterého- . podstatou je, že sloučenina obecného vzorce III
R*Ó (И n v němž
R1 mají význam uvedený vpředu, se uvádí do reakce se - sloučeninou obecného vzorce
Z—R, v němž
R má význam uvedený vpředu a
Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, kdy R3 značí methyl.
Tato reakce se provádí obvyklým způsobem, výhodně v přítomnosti - bazického kondenzačního činidla - a/nebo přebytku - aminu. Vhodná bazická kondenzační činidla jsou například, alkoholáty alkalických kovů, výhodně alkoholát sodný nebo draselný nebo také alkalické uhličitany - jako uhličitan sodný nebo draselný.
Výše uvedené reakce se provádějí o sobě známým způsobem v přítomnosti zředovacích, kondenzačních a/nebo katalytických činidel za nízké, pokojové nebo zvýšené teploty, přičemž je možno· je provádět v uzavřené nádobě.
V závislosti na ' ' způsobu přípravy a výchozím materiálu, konečný produkt se získá bud.' ve volné formě nebo ve formě adičních solí, což patří do rozsahu - vynálezu.
Tak například bazické, neutrální nebo smíšené soli mohou - být získány ve formě hemiamino-, seskvi- nebo -polyhydrátů. Adiční soli kyselin nových sloučenin mohou být o sobě známým způsobem převedeny ve - volné sloučeniny, například bazickými činidly, například alkáliemi nebo - -iontoměničovými pryskyřicemi. Na druhé straně, volné, zís202036 kané báze mohou tvořit soli s organickými a anorganickými kyselinami. Pro přípravu adičních solí jsou používány takové -kyseliny, které tvoří vhodné terapeuticky použitelné soli. Takovými kyselinami jsou například kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina chloristá, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová nebo kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, anthranilová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminosalicylová, kyselina embonová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, halogenované benzensulfonové kyseliny, toluensulfonová, naftylsulfonová nebo· sulfanilová, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Jiné soli nových sloučenin, jako například pikráty, mohou sloužit k přečištění volných bází tím způsobem, že volné získané báze se převedou v soli, které se oddělí a báze se znovu uvolní ze solí. V souhlase s blízkou příbuzností mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich· solí z výše a níže uvedeného se rozumí, pokud možno, pod pojmem volné sloučeniny i příslušné soli.
Nové sloučeniny v závislosti na volbě výchozího materiálu a způsobu výroby, mohou být přítomny ve formě antipodů nebo racemátů nebo jestliže obsahují alespoň dva asy^^e^ické uhlíkové atomy, mohou být přítomny jako směsi isomerů (racemátové směsi).
Směsi isomerů [racemátové směsi) mohou být v závislosti na fyzikálně chemických rozdílech složek rozděleny v oba stereoisomerní (diastereomerní) čisté racemáty, například pomocí chromatografie aynebo· frakcionované krystalizace.
Racemáty takto získané mohou být rozděleny známými metodami, například pomocí rekrystahzace z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami tvořícími soli se sloučeninou a rozdělením solí takto získaných, například pomocí rozdílné rozpustnosti diastereomerů, ze kterých lze uvolnit antipody vhodnými činidly.
Vhodně použitelné opticky aktivní kyseliny jsou například L- a D-formy kyseliny vinné, kyseliny di-o-toluylvinné, kyseliny jablečné, kyseliny mandlové, kyseliny kafrsulfonové nebo chinové. Izolace aktivnější složky ze dvou antipodů je výhodná.
K provedení reakcí podle vynálezu se používá vhodných výchozích látek, které vedou ke skupinám původně žádaných konečných produktů a zvláště ke konečným pro8 duktům, které jsou specifikovány a preferovány.
Výchozí látky jsou známé nebo jsou-li nové, mohou být získány o sobě známým způsobem.
V klinické praxi se sloučeniny podle vynálezu podávají orálně, rektálně nebo injekčně ve formě farmaceutických preparátů, které obsahují aktivní složku buď jako volnou bázi, nebo jako farmaceuticky přijatelnou, netoxickou adiční sůl jako je například hydrochlorid, mléčnan, acetát, sulfamát nebo v podobné kombinaci s vhodným farmaceutickým nosičem.
Zde uvedené sloučeniny · podle vynálezu se týkají jak volných aminových bází, tak adičních solí kyselin uvedených volných bází, ať · jsou popsány obecně nebo specificky když kontext v němž jsou takové sloučeniny uvedeny, jako například v příkladech vynálezu, nemusí odpovídat tomuto širokému významu. Jako nosiče pro tyto sloučeniny lze použít pevných, polopevných, tekutých zřeďovadel nebo oplatek. Množství aktivní složky se pohybuje mezi 0,i až 95 hmot. % na hmotnost preparátu, vhodně mezi 0,5 až 20 hmot. % v Injekčních preparátech a ' mezi až 50 hmot. % v perorálních preparátech.
V přípravcích farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkovačích jednotek pro orální aplikaci, může být vybraná sloučenina smíchána s vhodnými nosiči jako například laktózou, sacharózou, sorbitem, manitem, škrobem, jako bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem, amylopektinem, deriváty . celulózy · nebo želatiny, stejně jako kluzná činidla jako stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykolové vosky a podobné látky a mohou být ztabletovány. Žádají-li se potahované tablety, vpředu připravené jádro může být potaženo koncentrovaným roztokem cukru. Takový roztok může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, · 'talek, kysličník titaničitý a podobně. Dále tablety mohou být potaženy lakem rozpuštěným ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. K tomu může být přidáno barvivo, aby byly snadno rozlišeny tablety s různými aktivními sloučeninami nebo s různým množstvím ' aktivní sloučeniny.
V preparátech s měkkými želatinovými tobolkami (tvaru perliček), které sestávají z želatiny a například glycerinu nebo v preparátu podobně zavřených oplatek se mísí aktivní sloučenina s rostlinným ' olejem. Tvrdé želatinové oplatky mohou obsahovat granule aktivní sloučeniny v kombinaci s pevným nosičem jako je laktóza, sacharóza, sorbit, mannit, škrob (jako například' bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy · nebo želatina.
Dávková jednotka pro rektální ' podání může být připravena ve formě čípků, které obsahují účinnou látku ve směsi s neutrálními tukovými základy, nebo může být připra-
0'2 03 6
10 véna ve formě želatinových rektálních tobolek, které obsahují účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem.
Tekuté preparáty pro orální podávání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, jako například roztoků, obsahujících cca 0,2 procent hmotnostních až 20 % hmot, popsané · aktivní sloučeniny, přičemž zbytek sestává z cukru, směsi ethylalkoholu, vody, glycerolu a propylenglykolu. je-li zapotřebí, takové tekuté preparáty mohou obsahovat chuťové přísady, sacharin a karboxymethylcelulózu jako plnivo.
Injekční roztoky pro parenterální aplikaci mohou být připraveny jako vodné roztoky ve vodě rozpustných farmaceuticky přijatelných solí aktivní sloučeniny, výhodně v koncentraci od asi 0,5 % hmotnostních do 0,1 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou obsahovat též stabilizační činidlo a/nebo pufry a být dostupná v různých dávkách v injekční formě.
Příprava farmaceuticky použitelných tablet pro orální aplikaci se provádí podle následujícího postupu.
Pevné látky se melou nebo prosévají na určitou velikost částic. Pojivo se homogenizuje a suspenduje v určitém množství rozpouštědla. Léčivo a nezbytná pomocná činidla se mísí kontinuálním a konstantním mícháním, spolu s roztokem obsahujícím pojivo a navlhčí se natolik, že roztok je rovnoměrně rozdělen v celé hmotě aniž by byla kterákoli částice navlhčena příliš. Množství rozpouštědla je přizpůsobeno tak, aby získaná hmota nabyla konsistenci připomínající vlhký sníh. Navlhčení směsi roztokem pojidla způsobí, že částice se shlukují pomalu a tvoří agregát, který se protlačí sítem ve formě ok z nerezové oceli s rozměrem cca 1 mm. Hmota je pak umístěna v tenké vrstvě a suší se na sítech v sušicím boxu. Toto sušení trvá 10 hodin a je třeba je pečlivě standardizovat, neboť stupeň vlhkosti granulátu má rozhodující význam pro následující proceduru a tvar tablet. Lze použít i fluidního postupu sušení. V tomto případě se hmota nedává na sušicí tác, ale umístí se do kontejneru, který má síťované dno.
Po sušicím stupni se granule prosévají, aby se získaly částice žádané velikosti. Za jistý okolností musí být odstraněn prach.
K takzvané finální směsi se přidají desintegrační, antifrikční a antiadhezívní činidla. Po této úpravě má mít směs vhodné složení pro tabletování.
Vyčištěný tabletovací stroj se opatří sadou vhodných razidel a matric, načež se vyzkouší příprava na žádanou hmotnost tablet a stupeň slisování.
Hmotnost tablet je rozhodující pro velikost dávek v každé tabletě a vypočte se z množství terapeutického činidla přítomného v granulátu. Stupeň komprese ovlivní velikost tablet, jejich pevnost i schopnost rozpadávání ve vodě. · Zvláště vzhledem ke dvěma posledním vlastnostem volba kompresního tlaku . 5 až 50 MPa . je důležitá. Když je tabletovací přístroj seřízen, začne příprava tablet rychlostí 20 000 až 200 000 tablet za hodinu. Příprava tablet vyžaduje · různou dobu a závisí na velikosti šarže.
Tablety se zbaví ulpělého prachu speciálním zařízením a skladují se potom v uzavřených obalech až do doby expedice.
Některé tablety, zvláště ty, které mají trpkou nebo nahořklou chuť, se povlékají. To znamená, že se povlékají vrstvou cukru nebo některého jiného vhodného povlaku.
Tablety jsou obvykle baleny na zařízení kombinovaném · s elektronkovým počítačem. Balení sestává ze skleněných nebo plastických lahviček ale také krabiček, tub a obalu přizpůsobených zvláštním dávkám.
Denní dávky aktivní substance jsou pohyblivé a závisí na způsobu podávání, ale jako obecné pravidlo platí, že pro orální aplikaci je to 100 až 400 mg na den a při intravenózní aplikaci 5 až 20 mg na den.
V následující části popisu se objasňuje podstata vynálezu, aniž by se tím vynález omezoval. Teplota je udávána ve stupních Celsia.
Příklad 1 g p-benzyloxyfenylglycidyletheru ve 100 mililitrech ethylalkoholu bylo . nasyceno plynným amoniakem a směs byla zahřívána v autoklávu ve vroucí vodní lázni . po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a ke zbytku rozpuštěnému v octanu ethylnatém byl uveden chlorovodík. Vysrážený hydrochlorid byl pak odfiltrován a rozpuštěn v 50 mililitrech ethanolu, do kterého bylo přidáno 15 g uhličitanu draselného a 2-(p-chlorfenylj-l-methylethylamin. Směs byla zahřívána 10 hodin v autoklávu při 130· °C, načež rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek smíchán se 100 ml 2 N HC1 a 100· ml etheru. Vodná fáze byla oddělena a zalkalizována 2 N hydroxidem sodným a produkt extrahován do ethylacetátu. Rozpouštědlová fáze byla vysušena bezvodým uhličitanem draselným, načež byl získán l-(2-chlorfenyl-1-methylamino )-3-( p-benzyloxyf enoxy) -propan-2-ol. Látka byla rozpuštěna v ethylalkoholu a hydrogenována vodíkem v přítomnosti paládia na uhlí, stejně jako v příkladu 1. Získaná báze byla převedena na její hydrochlorid, tj. hydrochlorid l-[2-(p-c h lorf шп^1 ) -1-methylethyiamino )-3-(4-hydroxyfenoxy)propan-2-olu o teplotě tání 122 °C.
P říklad 2
Ethylester kyseliny 2-[3-p-hydroxyfenoxy-2-hydroxy)propylamino]máselné byl připraven podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy^-p-benzyyoxyfenoxypropanu a ethylesteru kyseliny 3-aminomáselné jako výchozích lá202036 tek. - Báze - byla získána ve formě ve vodě rozpustného oleje. Struktura byla potvrzena pomocí- - NMR-spekter a určením mol. hmotnosti.
P říkl ad 3
Amid kyseliny 3-(3-p-hydroxyfenoxy-2-hydroxypropylaminojmáselné byl připraven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3-p-benzyloxyfenoxypropanu - a amidu kyseliny
3-aminomeselné jako výchozích látek. Báze byla získána ve formě ve vodě rozpustného oleje, její struktura byla určena NMR-spektry a stanovením ekvivalentové hmotnosti.
Příklad 4
1- ( Hydroxy-terc.buty lamino) -3-p-hydroxyfenoxypropan-2-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití l,2-epoxy-3-p-benzyloxyfenoxypropanu a 2^<^i^ii^<^-^:^--^f^tl^h^l]^]?opi^i^-^:l-olu jako výchozích surovin. Byla připravena sůl s kyselinou p-hydroxybenzoovou s teplotou tání 190 °C.
Příklad 5
1- [ (2-р-Ну0гоху16пу1 )-1-^i^t^l^^^lethylamino ] -3-p-hydroxyf enoxypr opan-2-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-p-benzyloxyfeeoxypropanu a 2-p-hydroxyftnyl-l-mtthylamleu jako výchozích látek. Teplota tání připraveného hydrochloridu je 192 °C.
příklad 6 l-[ 2- (p-Hydroxylenell-l,l-dimtthylзmino]-3-p-hydroxyfenoxypropзe-2-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-p-benzyloxyfeeoxypropзeu a 2-p-hydroxyftnyl-l,l-diIΏtthyltthylзmiIlu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 219 °C.
P - ř í k 1 a d 7
Způsobem podle výše uvedeného příkladu 1 se připraví l-[ 2-^1111-2-1^^x1-1-0^111ethy lamino) -3-p-hydroxyfenoxypropаeol-2, který má teplotu tání 163 °C. Jeho struktura byla stanovena za použití NMR.
příklad 8 l-Cyklopentylamieo-3-p-hydroxyfeeoxypropaii-2-ol byl připraven podle příkladu 1 za použití l,2-tpoxy-3-p-benzyloxyfeeoxypropanu a cykloptetylзmieu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 165 °C.
P říkl ad 9
1-(2-p-Hydroxyfenyl )-l,l-dimethylethylamino J -3-o-chlor-p-hydr oxyf enoxypropan-2 ol byl připraven podle příkladu 1, za použití l,2-epoxy-3-o-chlor-p-benzyloxyfenoxypropanu a 2-p-hydroxylenel-l,l-dimtthyltthylaminu jako výchozích - látek.
Příklad 10
Sirup obsahující 2 objemová % účinné látky byl připraven v následujících složek:
hydrochlorid l-(2-emy--2-hyd-
roxy-l-methyltthylamieo--3-p-
-hydroxyfenoxypropan-2-olu 2,0 g
sacharin 0,6 g
cukr 30,0 g
glycerin 5,0 g
chuťové korigens 0,1 g
ethanol 96 % 10,0- ml
destilovaná voda do 100,0 ml
Cukr, sacharin a etherová sůl se rozpustí v 60 ml teplé vody. Po ochlazení se přidá glycerin a chuťové korigens rozpuštěné v ethanolu. Směs se potom zředí - vodou - na 100 mililitrů.
Výše uvedené aktivní substance mohou být nahrazeny jinými farmaceuticky použitelnými adičními solemi s kyselinami.
Příklad 11
1- (2-p-Hydroxχleeel-l,l-dimtthyltthylamino-3-p-hydroxyfenoxypropan-2-ol hydrochlorid (250 mg) se smíchá s laktózou (175,8 gramů), škrobem (169,7 g) a koloidním kysličníkem křemičitým- (32 g). Směs byla ovlhčena 10% roztokem želatiny a granulována sítem (,,12 mesh“). Po- usušení byl přimíšen bramborový škrob, (160 g), talek (50 gramů) a stearát hořečnatý (5 g) a takto získaná směs se tabletuje (10 000) tablet), na tablety, které obsahují po 25 mg substance. Tablety určené pro praktické - využití jsou opatřeny rýhou, takže- lze měnit dávkování- a podávat méně nebo více než 25 miligramů.
Příklad 12
Granulát byl - připraven z - l-(hydroxy-terc.butylamino) -3-p-hydroxyf enoxypr opan-2-olu ve formě soli s kyselinou p-hydroxybenzoovou (250 g), laktózy (175,9 g)- a alkoholického roztoku polyvieylpyrrolidoeu (25 g). Po - vysušení se granule smísí s talkem (25 gramů), bramborovým škrobem a stearátem hořečnatým (2,50 g) a tabletují v 10 000 tablet dvojvypuklého tvaru. Tyto tablety se povlékají nejprve 10% alkoholickým roztokem šelaku a potom vodným 45% roztokem cukru, 5% roztokem arabské gumy, 4% roztokem a 0,2% barviva. Talek a cukr byly použity k poprášení po- prvních 5 povlacích. Povlak byl potom ještě povlečen 66% - cukerným sirupem· a vyleštěn 10% roztokem karnaubského vosku v chloridu uhličitém.
2'0 2 03 6
Příklad 13 l-CyklopentyIammo-3-p-hydroxyfenoxypropan-2-ol hydrochlorid [1,0 g) 0,8 g chloridu sodného a 0,1 g kyseliny askorbové se rozpustí v dostatečném množství destilova né vody, aby vzniklo 100 ml roztoku. Tento roztok, který obsahuje 10 mg aktivní substance v každém ml, byl naplněn do ampulí, které byly sterilizovány záhřevem na 120 stupňů Celsia po dobu 20 minut.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby nových p-hydroxyfenoxypropanol aminů obecného vzorce I
    R*O (I) ve kterém
    R znamená cykloalkylovou skupinu o nejvýše 6 uhlíkových atomech nebo zbytek nebo
    R3 R2
    I I —C—C—R4,
    I I
    СНзН v němž
    R2 značí vodík nebo hydroxyl, přičemž
    R4 značí některý ze zbytků —OH, —C = O,
    I
    NH2 —c=O,
    I
    OC2H5
    OH nebo jestli že
    R2 značí vodík, a přičemž
    R4 značí ’ některý ze zbytků jestliže
    R2 značí hydroxyl, a
    R3 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a methylu,
    R1 je zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku a benzylu, jakož i fyziologicky neškodných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce III
    R*O (II n v němž
    R1 má význam uvedený výše, se uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce
    Z—R, v němž
    R má stejný význam jak uvedeno výše, a
    Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, vyjma případu, kdy
    R3 značí methyl, načež, je-li to žádoucí se získané směsi isomerů rozdělují na čisté isomery, a/nebo se získané racemáty rozdělují na optické antipody, a/nebo se získané volné báze převádějí na své fyziologicky neškodné soli, nebo se získané soli převádějí na · odpovídající volné zásady.
CS785579A 1974-02-14 1978-08-28 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines CS202036B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7401958A SE388849B (sv) 1974-02-14 1974-02-14 Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS202036B2 true CS202036B2 (en) 1980-12-31

Family

ID=20320208

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS75986A CS202035B2 (en) 1974-02-14 1975-02-14 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines
CS785579A CS202036B2 (en) 1974-02-14 1978-08-28 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS75986A CS202035B2 (en) 1974-02-14 1975-02-14 Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4244969A (cs)
JP (1) JPS50116433A (cs)
AT (1) AT334881B (cs)
AU (1) AU497441B2 (cs)
BE (1) BE825515A (cs)
CA (1) CA1052387A (cs)
CH (1) CH616648A5 (cs)
CS (2) CS202035B2 (cs)
DD (1) DD118614A5 (cs)
DE (1) DE2502993A1 (cs)
DK (1) DK135711B (cs)
FI (1) FI62055B (cs)
FR (1) FR2261000B1 (cs)
GB (1) GB1492647A (cs)
HU (1) HU169704B (cs)
IE (1) IE41350B1 (cs)
IT (1) IT7950875A0 (cs)
LU (1) LU71846A1 (cs)
NL (1) NL7501785A (cs)
NO (1) NO140628C (cs)
SE (1) SE388849B (cs)
SU (3) SU603332A3 (cs)
ZA (1) ZA75381B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210653A (en) * 1978-06-27 1980-07-01 Merck & Co., Inc. Pyridyloxypropanolamines
SE8004088L (sv) 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
US4396629A (en) * 1980-12-29 1983-08-02 Sterling Drug Inc. Compositions, processes and method
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
ES2005525T3 (es) * 1987-03-26 1992-10-01 Helopharm W. Petrik Gmbh & Co.Kg. Procedimiento para la fabricacion de 5-hidroxi-diprafenona y sus sales con acidos.
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
DE69733649T2 (de) 1996-04-09 2006-05-18 NPS Pharmaceuticals, Inc., Salt Lake City Calcylitische verbindungen
US5966498A (en) * 1996-08-07 1999-10-12 Lakewood Engineering And Manufacturing Company End closure assembly for oil-filled heater
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
JP4604583B2 (ja) * 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
IL165365A0 (en) 2004-11-24 2006-01-15 Q Core Ltd Finger-type peristaltic pump
JP4934287B2 (ja) * 2005-04-05 2012-05-16 花王株式会社 美白剤
FR2916441B1 (fr) * 2007-05-22 2009-08-28 Clariant Specialty Fine Chem Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (cs) * 1962-12-11
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
DE1922003C3 (de) * 1969-04-30 1979-10-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
BE790165A (fr) * 1971-12-14 1973-02-15 Parke Davis & Co Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer

Also Published As

Publication number Publication date
US4244969A (en) 1981-01-13
NO140628B (no) 1979-07-02
FI750390A7 (cs) 1975-08-15
ZA75381B (en) 1976-01-28
ATA96475A (de) 1976-06-15
AU497441B2 (en) 1978-12-14
AT334881B (de) 1977-02-10
SE388849B (sv) 1976-10-18
CH616648A5 (cs) 1980-04-15
SU603332A3 (ru) 1978-04-15
GB1492647A (en) 1977-11-23
HU169704B (cs) 1977-02-28
BE825515A (fr) 1975-08-14
SU577971A3 (ru) 1977-10-25
SU609460A3 (ru) 1978-05-30
DK53975A (cs) 1975-10-06
DD118614A5 (cs) 1976-03-12
DK135711B (da) 1977-06-13
US4336267A (en) 1982-06-22
CA1052387A (en) 1979-04-10
IT7950875A0 (it) 1979-11-21
DE2502993A1 (de) 1975-09-04
CS202035B2 (en) 1980-12-31
IE41350L (en) 1975-08-14
NO750468L (cs) 1975-08-15
LU71846A1 (cs) 1975-12-09
AU7811675A (en) 1976-08-12
NL7501785A (nl) 1975-08-18
FR2261000B1 (cs) 1978-07-21
NO140628C (no) 1979-10-10
DK135711C (cs) 1977-11-21
IE41350B1 (en) 1979-12-19
SE7401958L (cs) 1975-08-15
JPS50116433A (cs) 1975-09-11
FI62055B (fi) 1982-07-30
FR2261000A1 (cs) 1975-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS202036B2 (en) Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines
BG61420B2 (bg) 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат
JPH0236177A (ja) 新規鏡像体及びその単離法
RU2125571C1 (ru) СОЛЬ 7-([1α,5α,6α]-6-АМИНО-3-АЗАБИЦИКЛО [3.1.0] ГЕКС-3-ИЛ)-6-ФТОР-1-(2,4-ДИФТОРФЕНИЛ)-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-НАФТИРИДИН-3-КАРБОНОВОЙ И МЕТАНСУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
US3925446A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propanes
FI63745B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer
US4391821A (en) 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof
JPH0469377A (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
HU193523B (en) Process for preparing 2-/2&#39;-hydroxy-3&#39;-/1,1-dimethyl-propyl-amino /-propoxy/-beta-phenyl-propiophenone
KR100661774B1 (ko) 광학적 활성 피리딜-4에이치-1,2,4-옥사디아진 유도체 및이것의 혈관 질환의 치료에서의 용도
US3506680A (en) Method of treating hypertension in animals with aminoguanidines
FI79526C (fi) Foerfarande foer framstaellning av de optiska antipoderna av ( )-1,7-difenyl-3-metylaza-7-cyan-8-metyl- nonan, vilka aer terapeutiskt anvaendbara.
CN1111631A (zh) 含3-苯磺酰基-3，7-二氮杂双环[3，3，1]壬烷的药物
CS208731B2 (en) Method of making the new amines
CS239935B2 (en) Precessing of substituted ncarboxyamidealkyl-fenoxypropan amine
HK175896A (en) Medicament for the treatment of cardiac insufficiency
CS202037B2 (en) Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines
US3360434A (en) Method for reducing blood pressure with phenylalanine derivatives
US4173583A (en) Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide
US4016286A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and their use as adrenolytics and hypotensives
JP3070812B2 (ja) 新規オキサゾリジン
US4609672A (en) 1-(Alkanoylamino-aryloxy)-2-hydroxy-3-(alkinyl-amino)-propanes and salts thereof
CS229067B1 (en) Medicinal preparation with antiarhythmic and supporting effect applied with hypoxia,and method of preparing active substance thereof
JPH02503314A (ja) ヒトの異常脂肪血症治療剤
KR850000696B1 (ko) 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법