FI62055B - Foerfarande foer framstaellning av aminer som stimulerar hjaertats beta-receptorer - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av aminer som stimulerar hjaertats beta-receptorer Download PDF

Info

Publication number
FI62055B
FI62055B FI750390A FI750390A FI62055B FI 62055 B FI62055 B FI 62055B FI 750390 A FI750390 A FI 750390A FI 750390 A FI750390 A FI 750390A FI 62055 B FI62055 B FI 62055B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
group
och
defined above
Prior art date
Application number
FI750390A
Other languages
English (en)
Other versions
FI750390A (fi
Inventor
Enar Ingemar Carlsson
Nils Henry Alfons Persson
Gustav Benny Roger Samuelsson
Kjell Ingvar Leopold Wetterlin
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of FI750390A publication Critical patent/FI750390A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62055B publication Critical patent/FI62055B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/52—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

EBr^l [ft] (11)^UUtUTUSjULKAISU ,oncc flgΓα lJ ' } UTLÄGGNI NGSSKRIFT 620 55 •Λ® (45) ^ ^ (51) Kv.ik?/iM.a3 c 07 C 93/06, 101/72, 103/18^ SUOMI —FINLAND (21) PwnttJh«k*mu«-hMnt«i»eknhn 750390 (22) H*k«mUpUvt — AiwMinlngadtf 12.02.75 (23) AlkupeM—Glklghetadaf 12.02.75 (41) Tullut JwlkiMkil —lllvte offmtHg 15.08.75
Htmtti, ]« r*ki*t*rlhmllltu« NihUytk^no. J. ku«L|ullu*m 30 07.82
Patent- och r·*ieteratyralaan ' Amekan «tecd «ch utUkrtfun pubHoarad (32)(33)(31) ryyd«tty nuollwn - i««»rd prtortMt lb. 02.lb
Ruotsi-Sverige(SE) 7^01958-9 (71) AB Hassle, Fack, S-U31 20. MoIndal 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Enar Ingemar Carlsson, Kungsbacka, Nils Henry Alfons Persson, Dalby,
Gustav Benny Roger Samuelsson, Mölnlycke, Kjell Ingvar Leopold Wetterlin, Sandby, Ruotsi-Sverige(SE) (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä sydämen β -reseptoreja stimuloivien amiinien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av aminer som stimulerar hjärtatsβ-receptor e r Tämä keksintö kohdistuu menetelmään uusien amiinien valmistamiseksi, joilla on 3-reseptoreja stimuloiva terapeuttinen vaikutus ja joilla on kaava HO—\f 0-CH2CH0HCH2NHR (I) ^ R6 jossa R on syklopentyyli tai R3 R2 -C - C - R^
I I
CH3 h 2 4 jossa R on vety tai hydroksi, jolloin R on -OH; -C=0; -C=0;—ft / ; V~ OH tai —-T V- Cl; NH„ OC^Hc \=y \=/ \=/ kun R2 on vety, ja jolloin R^ on —r \\ kun R2 on hydroksi ja R3 on vety tai metyyli, ja \-=r=/ • 6 ja R on vety, halogeeni tai allyyli.
2 62055
Monet sydänsairaudet aikaansaavat niin suuria vahinkoja sydänlihakseen, että sydän alkaa toimia vajaavaisesti. Sydämen vajaatoimi-suuden hoidossa olennainen aineosa on sellainen aine, jolla on positiivinen inotrooppinen vaikutus sydämeen, so. sellainen joka lisää sydämen supistusvoimaa ja/tai jolla on positiivinen kronotroop-pinen vaikutus sydämeen, so. sellainen joka lisää sydämen sykintä-taajuutta. Tähän saakka tavallisimmin käytetyt aineet ovat digitaliksen glykosidit, joilla on inotrooppinen vaikutus. Digitalis-valmisteilla on kuitenkin terapeuttiselta näkökannalta ilmeisiä haittoja. Niillä on alhainen terapeuttinen käyttöalue. Ne aiheuttavat esim. epäsäännöllistä sykintää sydämessä annoksien ylittäessä merkityksettömäsii ne annokset, joilla on positiivinen inotrooppinen vaikutus. Siten on olemassa ilmeinen positiivisesti vaikuttavien aineiden terapeuttinen tarve, jotka aineet voivat korvata tai täydentää digitalisvalmisteet. Keksinnön mukaiset aineet ovat tällaisia aineita eläinkokeissa saatujen tuloksien perusteella. Näiden aineiden positiivisesti vaikuttava effekti riippuu sydämen supistumista kontrolloivien adrenergisten reseptorien aktivoinnista.
Tanskalaisesta patenttijulkaisusta 113 370 ja ruotsalaisesta patenttijulkaisusta 3^6 775 tunnetaan l-isopropyyliamino-3-*-hydroksi-fenoksi)-propanoli-2 ja l-isopropyyliamino-3~(2'-hydroksifenoksi)-propanoli-2, joilla yhdisteillä ilmoitetaan olevan betareseptoria blokkaava vaikutus ja niiden sanotaan olevan kliinisesti käyttökelpoisia hoidettaessa nk. koronaarisia sairauksia eli sydämen sepelvaltimon sairaustiloja, joiden indikaationa ovat angina pectoris ja rytmihäiriöt. Tällaisissa sairaustiloissa, kuten verenpainetta sairastettaessa, köytetään kliinisest i nk. betareseptorin blokkaajia sydämen toiminnan vaimentamiseksi ja/tai stabiloimiseksi, fyysisillä tai psyykkisillä rasituksilla.
Betareseptorin blokkaajia ei kuitenkaan voida käyttää sellaisissa sairaustiloissa, joissa sydänlihas jostakin syystä, esimerkiksi tukoksen ja siitä johtuvan sydänlihaksen kuolemisen jälkeen, ei kykene työskentelemään oikealla paineella ja/tai sykinnän tiheydellä oikean verenmäärän ylläpitämiseksi kehon suonissa, vaan paine ja/tai sykinnän tiheys jää vajavaiseksi. Sydänlihas kaipaa tällöin stimulointia paineen ja/tai sykinnän tiheyden suurentamiseksi. Aikaisemmin on tähän käytetty erilaisia digitalispreparaatteja.
3 62055
Betareseptorin blokkaajan yliannostuksen sattuessa tarvitaan myös stimuloivaa ainetta liian alhaisten sykinnän tiheyden tai paineiden kumoamiseksi tai käynnissä olevan verenpaineen alenemisen ehkäi s emi seksi.
Esillä olevilla yhdisteillä on tällainen betareseptoria stimuloiva vaikutus.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat: 1-(2-fenyyli-2-hydroksi-1-metyylietyyliamino)-3~P~hydroksifenoksi-propanoli-2; etyyli-3_(3-p-hydroksifenoksi-2-hydroksipropyyliamino)-butyraatti; 3~(3~P~hydroksifenoksi-2-hydroksipropyyliamino)-butyramidi; 1-(hydroksitert.-butyyliamino)-3-p-hydroksifenoksi-propanoli-2 j 1~Z.2- (p-hydroksifenyyli)-1-metyy lietyyliamino?-3-p-hydr oksif enoksi -propanoli-2; 1-/2-(p-hydroksifenyyli)-lsl-dimetyylietyyliaminq7-3-p-hydroksi-fenoksi-propanoli-2; l-/2-(p-kloorifenyyli)-1-metyylietyyliamino?-3-p-hydroksifenoksi-propanoli-2; l-syklopentyyliamino-3-p-hydroksifenoksi-propanoli-2; 1-/2-(p-hydroksifenyyli)-1,l-dimetyylietyyliaminq?-3-(o-kloori-p-hydroksifenoksi)-propanoli-2; ja l-(2-fenyyli-1,1-dimetyylietyyliamino)-3-p-hydroksifenoksi-propanoli-2.
Yhdisteiden terapeuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa voidaan käyttää suolaa muodostavia happoja. Nämä ovat halogeeni-
Vt . v: Γ ί 62055 vetyhapot, rikkihapot, fosforihappo, typpihappo, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset karboksi-tai sulfonihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glykolihappo, jnaitohappo, maleiinihappc, tartari-happo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, hydroksimaleii-nihappo tai palorypälehappo, fenyylietikkahappo, bentsoehappo, p-amnobentsoehappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehappo, salisyylihappo tai p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, hydroksietaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogeenibentseenisulfonihappo, tolueenisulfonihappo, naftyylisulfo-nihappo tai sulfaniliinihappo, metioniini, tryptofaani, lysiini tai arginiini.
Aineita on tarkoitus antaa suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuo-lisesti sydänvikojen akuutiksi ja krooniseksi hoitamiseksi, erityisesti kammiosydän] ihasvikoihin (sairaustiloja, joissa kammiosupistus pienenee alle normaalin sydämen vastaavan arvon, niin että sydänlihaksen kapasiteetti, millä tahansa annetulla säiepituudella, jännittyä tai lyhetä kuormitettuna estyy niin paljon että verenkierto vaaraantnu). Näin ollen nämä aineet on tarkoitettu parantamaan oi-ja merkkejä sydänviasta, kuten hengenahdistusta, sinerrystä, keuhkopöhöä, Kohonnutta laskimopainetta, laajentunutta maksaa ja ääreisturvotusta.
Näitä aineita voidaan käyttää yksinään tai yhdessä muiden terapeuttisten toimenpiteiden kanssa, kuten digitaaliksen ja diureettisten lääkkeiden antamisen yhteydessä. Näitä aineita voidaan myös käyttää yhdessä muiden toimenpiteiden kanssa käsiteltäessä kardiogeenistä shokkia, olotilaa joka on yhteydessä alentuneen valtimoverenpaineen kanssa, joka usein komplisoi sydänlihasinfarktia. Toinen käyttö aineelle on sydämen harvalyöntisyyden hoidossa, so. olotiloissa, jolloin sydän lyö hitaasti ja jossa heikolla positiivisella kronotrooppisel-la vaikutuksella yhdessä aineiden positiivisen inotrooppisen vaikutuksen kanssa voidaan olettaa omaavan terapeuttista arvoa.
Uusien yhdisteiden biologiset vaikutukset on testattu ja suoritettu erilaisia testejä esitetään ja salitetään alla.
Esimerkki A. Isoprenaliinin ja keksinnön mukaisten yhdisteiden beta-adrenergiset vaikutukset reserpiinillä esikä-____siteltyihin nukutettuihin kissoihin._ ... ^ fr .'» Ik 5 62055
Kronotrooppiset (sydäntaajuus) ja verisuonia laajentavat vaikutukset:
Keskimäärin 3 kg:n painoisia kissoja käsiteltiin reserpiinillä (5 mg/-kg kehon painoa lihakseen) noin 16 tuntia ennen testiä. Tämä käsittely eliminoi täydellisesti sydämen ja verisuonipaineen refleksi-sympaattikussäädön. Kun kissat oli nukutettu vatsaontelon sisäisesti 30 mg/kg:an annoksena kehon painoa kohti annetulla Mebumal’illsi^ aloitettiin tekohengitys. Molemmat kiertäjähermot katkaistiin ja reisivaltimon lämpi virtaava veri syötettiin kateetterin ja pumpun kautta takaisin suonen ranneosaan. Kytkettiin rinnakkain paineen siirtojärjestelmä, jolla mitattiin perfuusio vakiovirtauksetla, perfuusio-paine. Vakiovirtaus perfuusiossa on perfuusiopaine suoraan verrannollinen takaraajan verisuonipatjän ääreisvastukseen.
Verenkierto jalassa keskeytettiin sidelangalla. Sydämen taajuus rekisteröitiin ECG:n käyttämällä verenkierron nopeusmittarilla. Aineet annettiin laskimon sisäisesti suurenevina annoksina ja sydämen taajuuden sekä verisuonien laajenemisen synnyttämät käyrät piirrettiin.
Alla olevassa taulukossa 1 on annettu ED^g-arvot, so. ne arvioidut arvot, jotka antavat 50 % suurimmasta mahdollisesta effektistä. Lisäksi on laskettu annossuhteet (ED^g verisuonien laajenemiselle/ED^g sydäntaajuudelle). Annossuhde suurempi kuin 1 merkitsee sydämeen nähden selektiivistä vaikutusta. Annetut arvot ovat neljän kokeen keskiarvoj a.
Taulukko 1
Yhdiste Taipumus Selektiivisyys Sisäinen ak- (esimerkkien ED^g/Ug/kg ED50 verisuonien tiviteetti mukaan) Sydän- Verisuonien laimeneminen _ enintään taajuus laajeneminen ED50 sydantaajuus 100 *
Isoprenaliini 0,05 0,01 0,2 100 I 30 >1000 >33 100 II 30 >1000 >33 86 III 62 >1000 >16 78 IV 32 >1000 >31 86 V 11 >1000 >90 100 VI 10 >1000 >100 97 VII 32 >1000 >31 Ö7 VIII 28 >1000 >35 87 6 62055
Yhdisteet I-VIII ovat noin 1/200 vähemmän vaikuttavia kuin isopre-naliini mitä tulee kronotrooppiseen vaikutukseen, mutta vähemmän kuin 1/100 000 niin vaikuttavia kuin isoprenaliini mitä tulee verisuonia laajentavaan vaikutukseen. Testattujen keksinnön mukaisten yhdisteiden sydäntaajuusreaktio oli noin 80 % tai suurempi isoprenaliinin suurimmasta vaikutuksesta.
Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä a)-i).
a) Yhdiste, jolla on kaava II
^ R6 jossa R1 on suojaryhmänä käytettävä bentsyyliryhmä ja tarkoittaa samaa kuin yllä, on hydroksiryhmä ja Z on reaktiivinen es-teröity hydroksiryhmä tai ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH--R, jossa . · 1 d R tarkoittaa samaa kuin yllä, minkä jälkeen ryhmä R lohkaistaan.
Reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä on erityisesti hydroksiryhmä, joka on esteröity vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, edullisesti halogeenivetyhapolla, kuten suolahapolla, bromive-tyhapolla tai jodivetyhapolla, lisäksi rikkihapolla tai voimakkaalla orgaanisella sulfonihapolla, kuten voimakkaalla aromaattisella sulfonihapolla, esim. bentseenisulfonihapolla, ^-bromibentseeni-sulfonihapolla tai 4-tolueenisulfonihapolla. Siten Z on edullisesti kloori, bromi tai jodi.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan. Käytettäessä lähtöaineena reaktiivista esteriä tapahtuu valmistus edullisesti emäksisen kondensoimisaineen ja/tai amiiniylimäärän läsnäollessa. Sopivia emäksisiä kondensoimisaineita ovat esim. alkalimetallihydr-oksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, alkalimetallikarbo-naatit kuten kaliumkarbonaatti ja alkalimetallialkoholaatit kuten natriummetylaatti, kaliumetylaatti ja kaliumtert.-butylaatti.
7 62055
b) Yhdisteet, joilla on kaava III
F10—O M-OOHjCHOHCHjNHj (III) X 6 jossa Rx ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-R', jossa Z tarkoittaa samaa kuin yllä ja R' tarkoittaa samaa kuin R, paitsi sitä tapausta, että R^ on metyyli, minkä jälkeen ryhmä R^ lohkaistaan.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan, edullisesti emäksisen kondensoimisaineen ja/tai amiiniylimäärän läsnäollessa. Sopivia emäksisiä kondensoimisaineita ovat esim. alkalimetallialkoholaatit, edullisesti natrium- tai kaliumalkoholaatti tai myös alkalimetalli-karbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti.
c) Yhdiste, jolla on kaava IV
R10—v y— OH (IV)
jossa R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V
X1 z-ch2chch2-nh-r jossa Z, X^ ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, minkä jälkeen ryhmä R^ lohkaistaan.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan. Niissä tapauksissa, joissa lähtöaineina käytetään reaktiivisia estereitä, käytetään kaavan IV yhdistettä edullisesti sen metallifenolaatin, kuten alka-limetallifenolaatin, edullisesti natriumfenolaatin muodossa tai toimitaan happoa sitovan aineen, edullisesti kondensoimisaineen läsnäollessa, joka voi muodostaa suolan kaavan IV yhdisteestä alkalime-tallialkoholaattina.
f".
8 62055
d) Yhdiste, jolla on kaava IV
r^-o —(f y—oh (iv) 1 6
jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI
CH0 - N - R I 2 I
CH — CHp (VI)
OH
jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, minkä jälkeen ryhmä R^ lohkaistaan.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaiseen tapaan. Siten reaktio suoritetaan emäksisissä olosuhteissa sopivassa liuottimessa, kuten bents-yylialkoholissa kiehuttamalla reaktioseosta muutamia tunteja. Tällöin fenoli muuttuu ensisijaisesti sen metallifenolaatiksi kuten alkalimetallifenolaatiksi, ennen sen lisäämistä kaavan VI aseti-dinoliin.
e) Yhdisteestä, jolla on kaava XIV
R^ —r \— O-CH^HOHCI^NR
c CH (XIV)
R X
fy jossa R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, lohkaistaan amino-ryhmän typpiatomiin liittynyt bentsyyliryhmä ja ryhmä R1.
Bentsyyliryhmät lohkaistaan sinänsä tunnetulla tavalla, kuten hydrolyysillä tai pelkistyksellä, edullisesti hydrogenolyysillä, erityisesti katalyyttisestä aktivoidulla vedellä, kuten vedyllä hydrauskatälysaattorin läsnäollessa.
9 62055 f) Pelkistetään Schiffin emäs, jolla on kaava VIII tai sen kaavojen IX tai X mukainen tautomeeri R10 —\\—0CH2CH0HCH=N-R’ (VIII) RX0——0CH2CH0HCH2N=Rn (IX) R6 r1° —0CH^CH—fH2 u)
\ r o NH
R6 ^ R"^ 16.' jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, ja R"H on sama kuin R', ja jolloin yhdisteet VIII, IX ja X, jotka voivat olla samanaikaisesti läsnä, valmistetaan yllä olevan kaavan III mukaisesta yhdisteestä. Tämä pelkistys suoritetaan tavanomaiseen tapaan, esim. käyttäen di-kevytmetallihydridiä kuten natrium-boorihydridiä, litiumaluminiumhydridiä, käyttäen sellaista hyd-ridiä kuin boraania muurahaishapon kanssa, tai katalyyttisestä hyd-raamalla, kuten vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa. Pelkistyksessä on varottava ettei muihin ryhmiin vaikuteta.
g) Yhdisteessä, jolla on kaava XI
1 s RO —(/ y— OCH2CCH2NHR (XI) jossa R, R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, pelkistetään oksoryhmä hydroksiryhmäksi. Tämä pelkistäminen suoritetaan tavanomaiseen tapaan, erityisesti käyttäen di-kevytmetallihydridiä, kuten yllä on mainittu, tai turvautumalla "Meerwin-Pondorff-Verley-menetelmään" tai sen muunnokseen, edullisesti käyttäen * r» ·> i 10 62055 alkanolia reaktiokomponenttina ja liuottimena, kuten isopropanolia, ja käyttäen metallialkanolaattia, kuten metalli-isopro-panolaattia, esim. aluminiumisopropanolaattia.
h) Yhdisteessä, jolla on kaava XII
X2—y \ 0CH2CH0HCH2NHR (XII) 6 2 jossa R ja R° tarkoittavat samaa kuin yllä ja κ on amino- 2 ryhmä, muunnetaan X ryhmäksi HO diatsotoimalla.
i) Yhdisteessä, jolla on kaava XIII
RX0 —// V)— 0-CH2CH0HCNHR (XIII) jossa R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, pelkistetään oksoryhmä kahdeksi vetyatomiksi.
Pelkistäminen voidaan suorittaa yllä selostetulla tavalla käyttäen kompleksimetallihydridejä, esim. litiumaluminiumhydridiä tai di-isobutyylialuminiumhydridiä. Reaktio tapahtuu edullisesti inertissä liuottimessa kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai tetra-hydrofuraanissa.
Riippuen prosessiolosuhteista ja lähtöaineesta saadaan lopputuote joko vapaana tai happoadditiosuolansa muodossa, joka sisältyy keksinnön piiriin. Siten voidaan saada esim. emäksisiä, neutraaleja tai sekasuoloja kuten myös hemiamino-, seskvi- tai polyhyd-raatteja. Uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa vapaiksi yhdisteiksi käyttäen esim. emäksisiä aineita kuten alkalia tai ioninvaihtajaa. Toisaalta voivat muodostuneet vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditiosuoloja valmistettaessa käytetään edullisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia ' · ' : 11 62055 terapeuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Tällaisia happoja ovat esim. halogeenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, perkloo-rihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykli-set karboksi- tai sulfonihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, meripihkahappo, glukolihappo, maitohappo, maliini-happo, tartarihappo, sitruunahappo, askorbiinihappo, maleiinihappo, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo, fenyylietikkahappo, bentsoe-happo, p-aminobentsoehappo, antraniilihappo, p-hydroksibentsoehap-po, salisyylihappo tai p-aminosalisyylihappo, embonihappo, metaa-nisulfinihappo, etaanisulfonihappo, hydroksietaanisulfonihappo, etyleenisulfonihappo, halogeenibentseenisulfonihappo, tolueeni-sulfonihappo, naftyylisulfonihappo tai sulfaniliinihappo, metionii-ni, tryprofaani, lysiini tai arginiini.
Nämä tai muut uusien yhdisteiden suolat kuten esim. pikraatit voivat toimia saatujen vapaiden emästen puhdistusaineina kun nämä vapaat emäkset muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja emäkset sen jälkeen uudestaan vapautetaan suoloistaan. Vapaassa muodossa olevien ja niiden suolojen muodossa olevien uusien yhdisteiden välisestä kiinteästä yhteydestä ja yllä olevasta sekä alla olevasta ymmärretään, että mikäli mahdollista, vastaavat auolat kuuluivat vapaaseen yhdisteeseen.
Keksintö kohdistuu myös mihin tahansa prosessin suoritusmuotoon, jossa lähdetään mistä tahansa jossakin prosessivaiheessa saadusta f.,, .
62055 välituotteesta ja jossa puuttuva prosessivaihe suoritetaan tai jossa prosessi katkaistaan missä tahansa vaiheessa tai jossa muodostetaan lähtöaine reaktio-olosuhteissa tai jossa reaktio-komponentti mahdollisesti suolansa muodossa on läsnä.
Lisäksi voidaan sinänsä tunnetulla tavalla saattaa kaavan III amiini reagoimaan sopivan ketonin kanssa sopivan pelkistysai-neen, kuten jokin yllä mainituista, läsnäollessa. Tällöin saadaan välituotteena kaavan IX tai X yhdiste, joka sen jälkeen pelkistetään keksinnön mukaisesti.
Lähtöaineiden ja prosessin valinnasta riippuen voivat uudet yhdisteet olla läsnä optisina antipodeina tai rasemaatteina, tai jos ne sisältävät ainakin 2 asymmetrista hiiliatomia, iso-meerisena seoksena (rasemaattinen seos).
Saatu isomeerinen seos (rasemaattiset seokset) voidaan ainesosien fysikaalisista-kemikaalisista eroista riippuen erottaa molempiin stereoisomeerisesti (diastereoisomeerisesti) puhtaisiin rasemaatteihin esim. kromatografoimalla ja/tai jakokite-yttämällä.
Saatu rasemaatti voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, esim. uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuotti-mesta mikro-organismeilla tai saattamalla reagoimaan optisesti aktiivisten happojen kanssa, jotka muodostavat yhdisteen suoloja ja erottamalla siten saadut suolat esim. niiden erilaisen liukoisuuden avulla diastereoisomeereihin, joista anti-podit voidaan vapauttaa sopivan aineen 13 62055 vaikutuksella. Sopivia käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. tartarihapon, di-o-tolyylitartarihapon, maliinihapon, mantelihapon, kamferisulfonihapon tai kiinanhapon L- ja D-muodot. Molempien antipodien aktiivisempi osa erotetaan edullisesti.
Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamiseksi käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat sellaisiin ryhmiin lopputuotteissa jotka ovat ensisijaisen haluttuja ja erityisesti selostettuihin sekä suosittuihin lopputuotteisiin.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai, jos niiden on oltava uusia, voidaan ne aikaansaada sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Kliinisessä käytössä keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti suun kautta, peräsuoleen tai ruiskeena farmaseuttisen valmisteen muodossa, joka sisältää aktiivisen ainesosan joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti hyväksyttävänä myrkyttömänä happoadditio-suolana kuten esim. kloorivetylaktaattia, asetaattia, sulfamaattia tai sentaaapaista farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
Siten maininta keksinnön mukaisista uusista yhdisteistä kohdistuu tässä joko vapaaseen amiiniemäkseen tai happoadditiosuoloihin tai vapaaseen emäkseen vaikka yhdisteet on yleisesti tai erityisesti selostettu, edellyttäen että yhteys, jossa tällaisia ilmaisuja käytetään, esim. esimerkeissä ei vastaisikaan tätä laajaa merkitystä. Kantaja-aine voi olla kiintoaine, puolikiinteä tai nestemäinen lai-mennusaine tai kapseli. Keksintö kohdistuu lisäksi näihin farmaseuttisiin valmisteisiin. Aktiivisen yhdisteen määrä on tavallisesti 0,1-95 paino-# valmisteesta, edullisesti 0,5-20 paino-# ruiskeval-raisteissä ja 2-50 paino-# suun kautta annettavissa valmisteissa.
Valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen suuhun annettavien annostusyksikköjen muodossa voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiintoaineen, jauhemaisen kantajan kuten esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelysamylopektii-nin, selluloosajohdannaisien tai gelatiinin kuten myös liukastusaineen kuten magnesiumstearaatin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykoli-vahojen tai sentapaisten kanssa ja puristaa tableteiksi. Haluttaessa päällystettyjä tabletteja voidaan yllä valmistettu sisus päällystää
M
62055
Ik väkevöidyllä sokeriliuoksella. Tällainen liuos voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia tai sentapaista. Tabletit voidaan lisäksi päällystää helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai liuottimien seokseen liotetulla lakalla. Tähän päällysteeseen voidaan lisätä väriä erilaisia aktiivisia yhdisteitä tai läsnäolevan aktiivisen yhdisteen erilaisia määriä sisältävien tablettien erottamiseksi helposti toisistaan.
Aktiivinen yhdiste sekoitetaan kasvisöljyn kanssa valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita (helmenmuotoisia suljettuja kapseleita), jotka ovat gelatiinia ja esim. glyseriinia tai valmistettaessa samanlaisia suljettuja kapseleita. Kovat gelatiinikapselit voivat sisältää aktiivisen yhdisteen rakeita yhdessä kiinteän jauhemaisen kantajan kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen (kuten esim. perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopek-tiinin), selluloosajohdannaisien tai gelatiinin kanssa.
Peräsuoleen annettavia annosyksikköjä voidaan valmistaa peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainetta seoksena neutraalin rasvaemäksen kanssa tai ne voidaan valmistaa gelatiini-peräk.apselei-den muodossa, jotka sisältävät aktiivista ainetta seoksena kasvisöljyn tai paraffiiniöljyn kanssa.
Suuhun annettavia nestevalmisteita voi olla läsnä siirappien tai suspensioiden, esim. sellaisten liuoksien muodossa, jotka sisältävät noin 0,2-20 paino-$ selostettua aktiivista ainetta, jolloin loput on sokeria ja etanolin, vederl, glyserolin ja propyleeniglykolin seosta. Haluttaessa tällaiset nestevalmisteet voivat sisältää väriaineita, makuaineita kuten sakkariineja ja karboksimetyyliselluloosaa sakeu-tusaineena.
Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti ruiskuttamalla annettavia liuoksia voidaan valmistaa aktiivisen yhdisteen vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan vesiliuoksena, edullisesti väkevyydessä noin 0,5-0,10 paino-$.Nämä louokset voivat myös sisältää stabilointiainetta ja/tai puskurointiainetta ja ovat edullisesti saatavana erilaisina annosyksikköampulleina.
Suuhun annettavia farmaseuttisia tabletteja valmistetaan seuraavan menetelmän mukaisesti: r ' ·> * is 62055
Kyseessä olevat kiinteät aineet jauhetaan tai seulotaan määrättyyn osaskokoon. Sideaine homogenoidaan ja suspendoidaan määrättyyn määrään liuotinta. Terapeuttista yhdistettä ja tarvittavia apuaineita sekoitetaan samalla kun niitä jatkuvasti sekoitetaan sideaineliuoksen kanssa ja kostutetaan, niin että liuos jakaantuu tasaisesti massaan kostuttamatta liikaa mitään osaa. Liuottimen määrää on tavallisesti sovitettu niin, että massa saa konsistenssin, joka muistuttaa märkää lunta. Jauhemaisen seoksen kostuttaminen sideaineliuoksella saa osaset kerääntymään heikosti yhteen aggregaateiksi ja varsinainen granu-lointiprosessi suoritetaan siten, että massa puristetaan ruostumattomasta teräksestä olevan verkon muodossa olevan seulan läpi, jonka silmäkoko on noin 1 mm. Massa asetetaan sen jälkeen ohuina kerroksina asetille kuivattavaksi kuivauskaapissa. Kuivaus suoritetaan 10 -tunnin aikana ja on huolellisesti standardisoitava, koska rakeiden kosteusaste on äärimmäisen tärkeä suraavalle prosessille ja tableteille. Voidaan käyttää kuivaamista leijupatjassa. Tässä tapauksessa massaa ei aseteta asetille vaan kaadetaan säiliöön, jossa on verk-kopohja.
Kuivausvaiheen jälkeen rakeet seulotaan, niin että haluttu osaskoko saadaan. Tietyissä olosuhteissa on poistettava jauhetta.
Niin kutsuttuun loppuseokseen lisätään hienonnus-, liukastus- ja antiadheesioaineita. Tämän sekoituksen jälkeen on massalla oltava oikea kokoomus tabletointivaihetta varten.
Puhdistettu tabletointikone on varustettu määrätyllä meisti- ja muot-tisarjalla, minkä jälkeen testataan sopiva säätö tablettien painoa ja puristusastetta varten. Tablettien paino on määräävä kunkin tabletin annoksen suuruudelle ja lasketaan lähtien terapeuttisen aineen määrästä rakeissa. Puristusaste vaikuttaa tablettien kokoon, lujuuteen ja sen hajoamiskykyyn veteen. Erityisesti mitä kahteen viimeiseen ominaisuuteen tulee on puristuspaineen valinnalla (0,5—5 tonnia) eräänlaisen tasapainovaiheen merkitys kun oikea säätö on asetettu aloitetaan tablettien valmistus, joka suoritetaan nopeudella 20 000 -200 000 tablettia tunnissa. Tablettien puristaminen vaatii erilaisia aikoja ja riippuu panoksen suuruudesta.
Tabletit vapautetaan niihin tarttuneesta jauheesta erityisessä laitteessa ja varastoidaan suljetuissa pakkauksissa, kunnes ne jaellaan.
, . . f n »I · 16 62055
Monet tabletit, erityisesti sellaiset jotka ovat karkeita tai kitkeriä, päällystetään. Tämä tarkoittaa, että ne päällystetään sokeri-kerroksella tai jollakin muulla sopivalla päällysteellä.
Tabletit pakataan tavallisesti koneilla, joissa on elektroninen laski-jalaite. Erilaiset pakkaustyypit koostuvat lasi- tai muovitölkeistä, mutta myös rasioista, tuubeista ja erilaisista annoksiin soveltuvista pakkauksista.
Aktiivisen aineen päiväannos vaihtelee ja riippuu antotavasta, mutta on yleensä 100-400 mg/päivä aktiivista ainetta suun kautta annettuna ja 5-20 mg/päivä laskimonsisäisesti annettuna.
Keksintöä selostetaan alla lähemmin esimerkkien avulla. Lämpötilat on annettu °C:na.
Esimerkki 1 1-(2-fenyyli-2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)-5-p-hydroksifenoksi-propanolin-2 valmistus 2,5 g l,2-epoksi-3“P-bentsyylioksifenoksipropaania sekoitettiin 1,5 g:an l-fenyyli-2-aminopropanolia-l ja 25 ml:an kanssa isopropanolia ja koko liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 1/2 tuntia. Sen jälkeen liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 95 öiseen etanoliin ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Etanoliliuos suodatettiin ja hydrattiin käyttäen Pd/C-katalysaattoria (10 % Pd hiilellä) ja vetyä ilmakehän paineessa. Bensyyliryhmän lohkaisemiseksi ja muuttamiseksi vedyksi hydrattu liuos suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Siten saatu emäs liuotettiin asetoniin ja vetykloridi saos-tettiin käyttäen suolahappoa eetterissä. Vetykloridi poistettiin suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä. l-(2-fenyyli-2-hydroksi-l-metyylietyyliamino)-3-p-hydroksifenoksipropanolin-2 saanto oli 1,4 g. Sulamispiste 163°C. Rakenne määritettiin käyttäen NMR:ää.
Esimerkki 2
Etyyli-3-/T3-p-hydroksifenoksi-2-hydroksi)propyyliamino7-butyraattia valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen l,2-epoksi-3-p~bentsyy-lioksifenoksi-propaania ja 3_aminovoihappoetyyliesteriä lähtöaineina. Emäs saatiin vesiliukoisena öljynä ja sen rakenne määritettiin NMR:llä ja ekvivalenttipainon avulla.
r· ' n » · 17 62055
Esimerkki 3 3-(3-p-hydroksifenoksi-2-hydroksipropyyliamino)-butyramidi valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi-3-p-bentsyylioksi-fenoksipropaania ja 3-a.mino-butyramidia lähtöaineina. Emäs saatiin vesiliukoisena öljynä ja tämän rakenne määritettiin NMR:n ja ekviva-lenttipainon avulla.
Esimerkki 4 1-(hydroksi-tert.-butyyliamino)-3-p-hydroksifenoksi-propanoli-2 valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi-3-p-bentsyy-lioksifenoksipropäania ja 2-amino-2-metyylipropanolia-l lähtöaineina. Valmistettiin p-hydroksibentsoaatti. Sulamispiste 190°C.
Esimerkki 5 1-/2- (p-hydroksifenyyli) -1-metyylietyyliamino/-3-p-hydroksifenoksi-propanolia-2 valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi- 3-p-bentsyylioksifenoksipropaania ja 2-p-hydroksifenyyli-l-metyyli-etyyliamiinia lähtöaineina. Vetykloridin sulamispiste oli 192°C.
Esimerkki 6 1-/2-(p-hydroksifenyyli)-l,1-dimetyylietyyliamino?-3-p-hydroksife-noksipropanolia-2 valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi-3-p-bentsyylioksifenoksipropaania ja 2-p-hydroksi-fenyyli-l,1-dimetyylietyyliamiinia lähtöaineina. Vetykloridin sulamispiste oli 219°C.
Esimerkki 7 1-/2-(p-kloorifenyyli)-l-metyylietyyliamino7-3-p-hydroksifenoksipro-panolia-2 valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi- 3-p-bentsyylioksifenoksipropaania ja 2-p-kloorifenyyli-1-metyylietyy-liamiinia lähtöaineina. Vetykloridin sulamispiste oli 122°C.
Esimerkki 8 l-syklopentyyliamino-3-p-hydroksifenoksipropanolia-2 valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi-3-p-bentsyylioksifenoksi-propaania ja syklopentyyliamiinia lähtöaineina. Vetykloridin sulamispiste oli l65°C.
Esimerkki 9 1-λ2-(p-hydroksifenyyli)-l,1-dimetyylietyyliamino/-3-o-kloori-p- i , . t 18 62055 hydroksifenoksipropanolia-2 valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi-3“0-kloori-p-bentsyylioksifenoksipropaania ja 2-p-hydroksifenyyli-1,1-dimetyylietyyliamiinia lähtöaineina.
Esimerkki 10 1- (2-f enyyli-1,1-dimetyy lietyy liamino )-3*-p-hy droks if enoksipropanö-lia-2 valmistettiin esimerkin 1 mukaisesti käyttäen 1,2-epoksi-3-p-bentsyylioksifenoksipropaania ja 2-fenyyli-1,1-dimetyylietyyliamii-nia lähtöaineina. Vetykloridin sulamispiste oli 160°C.
Esimerkki 11 (menetelmä B) 10 g p-bentsyy.lioksifenyyliglysidyylieetteriä 100 ml:ssa etanolia kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla ja seosta kumennettiin autoklaavissa kiehuvalla vesihauteella 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja kloorivetykaasua lisättiin. Tällöin vetykloridi saostui ja poistettiin suodattamalla sekä liuotettiin 50 ml:an etanolia johon 2-fenyyli-1,1-dimetyylietyyli-amiinia ja 15 g I^CO^a oli lisätty. Seosta kuumennettiin autoklaavissa 130°C:ssa 10 tuntia, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin 100 ml:an kanssa 2-n HC1 ja 100 ml:an kanssa eetteriä. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin emäksiseksi 2-n natrium-hydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Liuotinfaasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla, minkä jälkeen saatiin l-(2-fenyyli-1,1-dimetyy-lietyyliamino)-3~(p-bentsyylioksifenoksi)-propanolia-2. Yhdiste liuotettiin etanoliin ja hydrattiin käyttäen Pd/C-katalysaattoria yllä olevan esimerkin 1 mukaisesti. Saatu emäs muutettiin sen vetyklori-diksi, l-(2-fenyyli-1,1-dimetyylietyyliamino)-3~(4-hydroksifenoksi)-propanoli-2-vetykloridiksi, sulamispiste 160°C.
Esimerkki 12 (menetelmä C) 2,4 g natriumia liuotettiin 100 ml:an etanolia, minkä jälkeen 18,0 G P-bentsyylioksifenolia ja 21,7 g 1-(2-fenyyli-1,1-dimetyylietyyli-amino)-3-klooripropanolia-2 lisättiin. Seosta kuumennettiin autoklaavissa kiehuvalla vesihauteella 15 tuntia. Sitten se suodatettiin ja suodate haihdutettiin kuiviin. Jäännös hapotettiin 2-n HCl:llä ja uutettiin eetterillä, minkä jälkeen vesifaasi tehtiin emäksiseksi 2- n natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja saatu l-(2-fenyyli-l,l-dimetyylietyyliamino)-3-(p-bentsyylioksifenoksi)-propanoli-2 hydrattiin ja erotettiin esimerkin 1 mukaisesti. Sp. l60°C.
' y 19 62055
Esimerkki 13 (menetelmä E)
Yllä olevan esimerkin 12 mukaisesti valmistettiin N-bentsyyli-1-_/2-f enyyli-(l,l-dimetyylietyy li amino) - 3-bent syy li oksi f enoksdV-propanolia-2 p-bentsyylioksifenolista ja N-bentsyyli-l-(l-metyyli-2-syanoetyyli)amino-3-klooripropanoli-2-p-hydroksibentsoaatista, 10 g siten saatua yhdistettä louotettiin 100 ml:an etanolia, 0,5 S Pd/C (10 %) katalysaattoria lisättiin ja hydraus suoritettiin kunnes arvioitu määrä vetyä oli absorboitunut. Suodatuksen jälkeen seos haihdutettiin kuiviin ja jäännöksenä saatiin l-(2-fenyyli-l,l--dimetyyli-etyyliamino)-3~(p-hydroksifenoksi)-propanolia-2.
Esimerkki 1*1 (menetelmä P) 12 g l-amino-3-(p-bentsyylioksifenoksi)-propanolia-2, joka oli valmistettu yllä olevan esimerkin 11 mukaisesti, liuotettiin 100 ml:an metanolia, jossa oli 10 g p-klooribentsyylimetyyliketonia. Liuos jäähdytettiin jäähauteella ja 10 g natriumboorihydridiä lisättiin vähin erin. Lämpötilan annettiin nousta huoneen lämpötilaan ja 1 tunnin jälkeen lisättiin 200 ml vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja sen jälkeen saatu yhdiste, 1-(2-p-kloorifenyyli-l-metyylietyyliamino)-3-(p-bentsyylioksifenoksi)-propanoli-2 hydrattiin ja erotettiin esimerkin 1 mukaisesti. 1-(2-p-kloorifenyyli-l-metyylietyyliamino)-3-p-hydroksifenoksipropanolin-2 vetykloridin sulamispiste oli 122°C.
Esimerkki 15 (menetelmä D) 11,6 g p-bentsyylioksifenolia, 8,0 g l-(2-fenyyli-l,l-dimetyylietyy-li)-3-asetidinolia, 50 g bentsyylialkoholia ja 0,3 g kaliumhydroksi-dia kuumennettiin l40°C:ssa 6 tuntia samalla sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen seos uutettiin 2-n suolahapolla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi ja yhdiste uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi kuivattiin ja haihdutettiin. Saatu 1-(2-fenyyli-1,1-dimetyylietyyliamino)-3-(p-bentsyylioksifenoksi)-propanoli-2 hydrattiin ja erotettiin p-hydroksi-yhdisteenä esimerkin 1 mukaisesti.
Τ' , 20 6 2 0 5 5
Esimerkki 16 (menetelmä G) 6.2 g l-p-bentsyylioksifenoksi-3-syklopentyyliamino-2-propanoni-hydrokloridia liuotettiin 100 ml:an etanolia ja lisättiin 0,5 g Pd/C-katalysaattoria ja hydrattiin kunnes laskettu määrä vety-kaasua oli absorboitunut. Suodatuksen jälkeen haihdutettiin re-aktioliuos kuiviin ja jäännös liuotettiin eetteri/asetoniin. l-p-hydroksi-fenoksi-3-syklopentyyliamino-propanoli-2:n hydro-kloridi saostettiin HCL:lla eetterissä. Sp. 165°C.
Esimerkki 17 (menetelmä H) 4.2 g l-p-aminofenoksi-3-syklopentyyliamino-propanolia-2 liuotettiin 150 ml:an vettä, joka sisälsi 4,1 ml väk. H2SO^'l,4 g NaN02 liuotettuna 20 ml:an vettä lisättiin tipottain 0-5°C:n lämpötilassa. Diatsoniumliuos lisättiin tipottain pinnan alle 90°C lämpimään liuokseen, jossa oli 5,5 g CuSO^ x 5H20 75 ml:ssa vettä. Liuos tehtiin alkaliseksi väk. NH^0H:lla ja tuote uutettiin kloroformilla. 1-p-hydroksifenoksi-3-syklopentyyliaminopro-panoli-2:n hydrokloridi saostettiin HCl:lla eetterissä.
Sp. 165°C.
Esimerkki 18 (menetelmä I) 5 g 1-p-hydroksifenoksi-2-hydroksi-N-syklopentyylipropionihappo-amidia liuotettiin 100 ml:an kuivaa eetteriä ja lisättiin sitten tipottain seokseen, jossa oli 5 g LiALH^ 100 ml:ssa kuivaa eetteriä käyttäen sellaista lisäysnopeutta, että palautuskiehuminen pysyi hallittuna. Lisäämisen jälkeen seos sai palautuskiehua 2 tuntia. Tämän jälkeen lisättiin 4,5 ml etyyliasetaattia ja sen jälkeen 10 ml vettä. Saatu eetterifaasi suodatettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, l-p-hydroksifenoksi-3-syklopentyyliaminopro-panoli-2:n hydrokloridi saostettiin HCl:lla eetterissä.
Sp. l64°C.
21 62055 Föreliggande uppfinning avser förfarande för framställning av nya aminer som har β-receptorstimulerande terapeutisk verkan, med formeln -Q;r™ väri R är cyklopentyl eller 3 2
RJ RZ I I 4 -C - C - R
ώ3 H
väri R^ är väte eller hydroxi, varvid R^ är -OH; -C=0; -C=0; -/ \-OH eller—y—Cl; nh2 oc2h5 \=y \=y 2 4 // V 2 da R är väte och varvid R är -U ) di R är hydroxi 3 6 och R är väte eller metyl, och R är väte, halogen eller allyl.
Mänga hjärtsjukdomar skapar sadan omfattande skada pä hjärtmuskeln att en hjärtinsufficiens uppstär. En fundamental komponent i hjärt-insufficiensterapi är ett medel vilket har en positivt inotrop effekt pä hjärtat, dvs. ett vilket ökar kontraktionskraften hos hjärtat och/eller vilket har en positivt kronotrop effekt pä hjärtat dvs. ett vilket ökar hjärtats slaghastighet. För närvarande är de mest använda medlen glykocider av digitalis vilka har inotropisk effekt. Emellertid visar digitalispreparationerna uppenbara nack-delar ur terapeutisk synpunkt. De har en läg terapeutisk vidd. Exempelvis orsakar de arytmogena effekter pä hjärtat dä doserna överstiger obetydligt de doser som har en positiv inotrop effekt. Sälunda är det ett uppenbart terapeutiskt behov av positivt pä-verkande föreningar, vilka kan ersättas eller komplettera digitalispreparationerna. Substanserna enligt föreliggande uppfinning bildar sädana medel enligt de resultat som erhällits i djurexperiment. Den positivt päverkande effekten av dessa substanser beror pä aktivering av de adrenerga receptorerna, vilka kontrollerar hjärtats kontrakti-litet.
22 62055
Genom danska patentskriften 113 370 och svenska patentskriften 346.775 är tidigare känt l-isopropylamino-3-(4'-hydroxifenoxi)--propanol-2, och l-isopropyl-amino-3-(2'-hydroxifenoxi)-propanol-2, varvid föreningarna angives ha en betareceptorblockerande effekt och vara kliniskt användbara vid behandling av s.k. koronarartär-sjukdomar, dvs. sjukdomstillständ i hjärtats kranskärl, med indi-kationerna angina pectoris, och arytmi. Vid sädana sjukdomstillstind liksom vid hypertension, dvs. förhöjt blodtryck, användes kliniskt s.k. betareceptorblockerare för att dämpa och/eller stabilisera hjärtats verksamhet, vid fysisk och/eller psykisk belastning.
Betareceptorblockerare kan emellertid ej användas vid s.k. cardiac filure dvs. sjukdomstillst&nd där hjärtmuskeln av en eller annan anledning, exempelvis efter en infarkt med hjärtmuskeldöd, ej för-mär arbeta med korrekt tryck och/eller frekvens för att upprätt-hälla en korrekt blodförsörjning i kroppens kärl, utan ett otill-räckligt tryck och/eller frekvens ästadkoiranes. Hjärtmuskeln har därvid behov av en stimulering för ökat tryck och/eller frekvens. Tidigare har därvid använts olika digitalispreparat.
I fall av överdosering av betareceptorblockerare behövs ocksä ett stimulerande medel för att häva allt för liga frekvenser eller tryck eller att förhindra ett päg&ende blodtrycksfall.
Föreliggande nya föreningar besitter sädan betareceptorstimulerande effekt.
Föreningar enligt föreliggande uppfinning är: 1-(2—fenyl-2-hydroxi-l-metyletylamino)-3-p-hydroxifenoxi-propanol-2; etyl-3-(3-p-hydroxifenoxi-2-hydroxipropylamino)-butyrat; 3-(3-p-hydroxifenoxi-2-hydroxipropylamino)-butyramid; 1-(hydroxitert.-butylamino)-3-p-hydroxifenoxi-propanol-2; 1-/2-(p-hydroxifenyl)-l-metyletylamino7-3-p-hydroxifenoxi--propanol-2; 1-/2-(p-hydroxifenyl)-1,l-dimetyletylamino7~3-p-hydroxifenoxi--propanol-2; 1-/2-(p-klorfenyl)-l-metyletylamino7~3-p-hydroxifenoxi-propanol-2; l-cyklopentylamino-3-p-hydroxifenoxi-propanol-2; 1-/2-(p-hydroxifenyl)-1,l-dimetyletylamino7~3-(o-klor-p-hydroxi-fenoxi)-propanol-2; och 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-p-hydroxifenoxi-propanol-2.
23 6 2 0 5 5
Saltbildande substanser kan användas vid framställning av tera-peutiskt acceptabla salter av föreningarna. Dessa är halogenväte-syror, svavelsyror, fosforsyror, salpetersyra, perklorsyra, ali-fatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska karboxi- eller sulfonsyror, som myr-, ättik-, propion-, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, askorbin-, malein, hydroximalein- eller pyro-druvsyra, fenylättik-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydroxi-bensoe-, salicyl- eller p-aminosalicylsyra, embonsyra, metansulfon-, etansulfon-, hydroxietansulfon-, etylensulfonsyra, halogenbensol-sulfon-, toluensulfon-, naftylsulfon- eller sulfanilsyra; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Substanserna är avsedda att administreras oralt eller parenteralt vid akut eller kronisk behandling av hjärtfel, speciellt ventri-kulära biokardiala fel (sjukdomstillständ med en förminskning i ventrikulär kontraktivitet som är under den hos ett normalt hjärta sä att myokardiets kapacitet, vid varje given fiberlängd, för att utveckla sträckning eller förkortning mot en belastning är sä för-sämrad att den päverkar cirkulationen). I enlighet därmed är substanserna avsedda att förbättra symptom och tecken pä hjärtfel sä-som andnöd, venös hyperemi, lungödem, ökat ventryck, leverförstoring, perifera ödem.
Substanserna kan användas ensamma och i kombination med andra tera-peutiska ätgärder säsom administrering av digitalis och diuretiska läkemedel. Substanserna kan ocksä användas i kombination med andra ätgärder vid behandling av kardiogenchock, det tillständ som för-bindes med reducerat artärblodtryck, vilket ofta komplicerar hjärt-infarkter. En annan användning för substanserna är bradykardi, dvs. tillständ med läg hjärtrytm där den svaga positiva kronotropa effekten i kombination med den positiva inotropa effekten hos substanserna kan förväntas vara av terapeutiskt värde.
De nya föreningarnas biologiska effekter har testats och de olika försöken som utförts skall nedan visas och förklaras.
Exempel A. Beta-adrenerga effekter av isoprenalin och föreningar enligt uppfinningen pä sövd katt förbehandlad med _reserpin_
Kronotropa och vasodilaterande effekter: 24 6 2 0 5 5
Katter som i medeltal vägde 3 kg behandlades med reserpin (5 mg/kg intramuskulärt) ca 16 timmar före försöket. Denna behandling elimi-nerade belt reflexogen sympatisk kontroll av hjärtverksamheten och kärltonus. Efter narkos med Mebumal®30 mg/kg kroppsvikt i.p. startades artificiell respiration med luft. Bäda vagusnerverna klipptes av och blodet i en femoralartär leddes i en kateter via en pump tillbaka till den distala delen av kärlet. Parallellt anslöts en tryckmätare som registrerade perfusionstrycket vid konstant volym. Vid perfusion med konstant volym är da perfusionstrycket direkt proportionellt mot perifera resistensen hos den studerade kärlbädden i bakbenet.
Cirkulationen i tassen avstängdes med ligatur. Hjärtfrekvensen registrerades med kardiotachometer via EKG. Substanserna administre-rades intravenöst i ökande doser och dosresponskurvor för hjärtfrekvensen och vasodilatationen konstruerades.
I tabell I nedan är ED^q värdena givna dvs. de beräknade doser vilka ger 50 % av maximal effekt. Vidare är dosförhällandena(eD^q för vasodilatation/ED^Q för hjärtfrekvens) beräknade. Ett dosför-hällande >1 indikerar en hjärtselektiv effekt. De givna värdena representerar raedelvärden av fyra experiment.
Tabell 1 Förening Affinitet Selektivitet Egeneffekt (enl.exemplena) ED^q /u9/^g ED50 vaso^ilatation
Hjärt- Vasodila- ED^q hjärtfrekvens Max 100 % frekvens tation
Isoprenalin 0,05 0,01 0,2 100 I 30 > 1000 >33 100 II 30 > 1000 > 33 86 III 62 > 1000 > 16 78 IV 32 > 1000 > 31 86 V 11 > 1000 > 90 100 VI 10 >1000 >100 97 VII 32 > 1000 >31 .87 VIII 28 >1000 > 35 87 Föreningarna I-VIII är ca 1/200 eller mindre s& potenta som isoprenalin vad avser den kronotropa effekten men mindre än 1/100 000 sä potenta som isoprenalin vad avser den vasodilaterande effekten. Hjärtfrekvenssvaret för de testade föreningarna enligt uppfinningen var ca 80 % eller mera av ett maximalt isoprenalinsvar.
25 62055
De nya föreningarna enligt formeln I framställes enligt de i och för sig kända raetoderna a)-i).
a) En förening med formel II
X1 r-'-o—r \—och2chch2z (ii) väri R"*· är en sorti skyddsgrupp använd benzylgrupp och R^ har sarana betydelse som ovan, X1 är en hydroxigrupp och Z är en reaktiv för- estrad hydroxigrupp eller X^ och Z bildar tillsammans en epoxigrupp, omsättes med en amin med formeln NH~-R, väri R har samma betydelse 1 Δ som ovan, varefter gruppen R avspaltas.
En reaktionsbenägen förestrad hydroxylgrupp är i synnerhet en hydroxylgrupp förestrad med starka oorganiska eller organiska syror framförallt en halogenvätesyra, som klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller en stark aromatisk sulfonsyra exempelvis bensensulfonsyra, 4-brombensensulfonsyra eller toluen-sulfonsyra. Sälunda stär Z speciellt för klor, brom eller jod.
Denna omsättning genomföres pä vanligt sätt. Vid användning av en reaktiv ester som utgingsmaterial sker framställningen företrädes-vis i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel och/eller med ett överskott av amin. Lämpliga basiska kondensationsmedel är t.ex. alkalimetallhydroxider, som natrium- eller kaliumhydroxid, alkali-metallkarbonater, som kaliumkarbonat och alkalimetallalkoholater, som natriummetylat, kaliummetylat och kaliumtertiärbutylat.
b) En förening med formel III
r1o_^_och2chohch2Nh2 (III, \r6 väri R^" och R6 har samma betydelser som ovan, omsättes med en förening med formeln Z-R', väri Z har samma betydelse som ovan och R' har samma betydelse som R, med undantag av det fallet att R^ är metyl, varefter gruppen R1 avspaltas.
26 62055
Denna omsättning genomföres pä vanligt sätt, företrädesvis i när-varo av ett basiskt kondensationsmedel och/eller med överskott av en amin. Lämpliga basiska kondensationsmedel är exempelvis alkali-metallalkoholater, särskilt natrium- eller kaliumalkoholat, eller ocksä alkalimetallkarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat.
c) En förening med formel IV
R1!}—$ \ OH (IV) V\r6
väri R1 och R6 har samma betydelser som ovan, omsättes med en förening med formel V
X1
Z-CH2CHCH2-NH-R
väri Z, X^- och R har samma betydelser som ovan, varefter gruppen R^ avspaltas.
Denna reaktion genomföres pä sedvanligt sätt i de fall reaktiva estrar användes som utgängsmaterial kan föreningen enligt formel IV lämpligen användas i form av dess metallfenolat som alkalimetall-fenolat exempelvis natriumfenolat eller arbetar man i närvaro av ett syrabindande medel speciellt ett kondensationsmedel, vilket kan bilda ett sait med föreningen enligt formel IV, som ett alkali-metallalkoholat.
d) En förening med formel IV
R10—ff \-OH (IV) ^Xr6
väri R·*" och R® har samma betydelser som ovan, omsättes med en förening med formel VI
au - N - R
I I
ch—au (vi)
OH
väri R har samma betydelse som ovan, varefter gruppen R1 avspaltas.
27 6 2 0 5 5
Denna reaktion genomföres pä sedvanligt sätt. Sälunda genomföres reaktionen under alkaliska förhällanden i ett lämpligt lösningsmedel, säsom bensylalkohol genom att koka reaktionsblandningen nägra timmar. Därigenom omvandlas fenolen primärt till dess metallfenolat sasom alkalimetallfenolat innan det adderas tili acetidinolen enligt formel VI.
e) Frän en förening med formel XIV
R1°—ύ \-0-ch2chohch2nr (xiv) '“C CH, väri R, R ooh R® har samma betydelser som ovan, avspjälks bensyl-gruppen vid aminogruppens kväveatom ooh gruppen R1.
Bensylgrupperna avspjälks pä i ooh för sig känt sätt, sasom genom hydrolys eller genom reduktion, företrädesvis genom hydrogenolys, speciellt genom katalytiskt aktiverat väte, säsom medelst väte i närvaro av en hydreringskatalysator.
f) En Schiffs bas med formel VIII eller dess tautomer med formel IX eller X
R10—C \—OCH,CHOHCH=N-R' (VIII) R10-0 7—OCH - CHOHCH 5N=R'1 (IX) R10-(f V-°CH,CH- CH, (X) 1 1
^R6 O NH
V' väri R^·, R^ ooh R' har samma betydelser som ovan och R"H är lika med R', och varvid föreningarna VIII, IX och X, som kan vara samtidigt närvarande, framställes frän en förening enligt formel III ovan, reduceras. Denna reaktion genomföres pä vanligt sätt 28 62055 exempelvis med en di-lättmetallhydrid, sora natriumborhydrid, litiumalurainiumhydrid, med en hydrid som boran, med myrsyra eller genom katalytisk hydrering som med väte i närvaro av Raney-nickel.
Vid reduktionen mäste beaktas att andra reducerbara grupper inte angripes.
g) I en förening med formel XI
f—\ <3 (XI) r^-o—\ y-och2cch2nhr “^R6 väri R, R·*· ooh R^ har samma betydelser som ovan, reduceras oxo-gruppen tili en hydroxigrupp. Denna reduktion genomföres pä sed-vanligt sätt speciellt med användning av en di-lättmetallhydrid, som nämnts ovan eller enligt "Meerwein-Pondorf-Verley metoden” eller en modifikation därav, varvid lämpligen användes en alkanol som en reaktionskomponent och som lösningsmedel säsom isopropanol och varvid användes ett metallalkanolat, s&som metallisopropanolat, t.ex. aluminiumisopropanolat.
h) I en förening med formel XII
X2-C ) OCH-CHOHCH^NHR (XII) 6 2 väri R och R har samma betydelser som ovan och X är en aminogrupp, 2 omvandlas X tili en HO grupp genom diazotering.
i) I en förening med formel XIII
0 R10—\ \—0-CH ~CH0HCNHR (XIII) väri R, R1 och R6 har samma betydelser som ovan, reduceras oxogruppen tili tvä väteatomer.
Reduktionen kan genomföras enligt ovan angivet sätt med användning av komplexa metallhydrider, t.ex. litiumaluminiumhydrid eller diiso- butylaluminiumhydrid. Lämpligen sker reaktionen i ett inert lösnings- 29 6 2 0 5 5 medel säsom en eter t.ex. dietyleter eller tetrahydrofuran.
Beroende pä processbetingelserna och utgängsmaterialet erhäller man slutprodukten i fri form eller i den även sä enligt upp-finningen inbegripna formen av dess syraadditionssalt. Sä kan exempelvis erhällas basiska, neutrala eller blandsalt eventuellt ocksä hemiamino, sesqui- eller polyhydrat. Syraadditionssalten av de nya föreningarna kan överföras pä känt sätt i fria föreningar t.ex. med basiska medel som alkalier eller jonbytare. A andra sidan kan de erhällna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. För framställning av syraadditionssalter användes särskilt sädana syror som kan bilda terapeutiskt användbara salter. Sadana syror kan exempelvis nämnas: halogenvätesyror, svavelsyror, fosforsyror, salpetersyra, perklorsyra, alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska karboxi- eller sulfonsyror, som myr-, ättik-, propion-, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, askorbin-, malein-, hydroximalein- eller pyrodruvsyra, fenylättik-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydroxibensoe-, salicyl- eller p-aminosalicylsyra, embonsyra, metansulfon-, etan-sulfon-, hydroxietansulfon-, etylensulfonsyra, halogenbensensulfon-, toluensulfon-, naftylinsulfonsyra eller sulfanilsyra; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Dessa eller andra salter av de nya föreningarna som t.ex. pikrater kan ocksä tjäna som rening av de erhällna fria baserna i det man överför de fria baserna tili salter, avskiljer dessa och frigör äter baserna tili salterna. Pä grund av den närä relationen mellan de nya föreningarna i fri form och i form av dess salter är i den ovanstäende och efterföljande bland fria föreningar tili betydelse och ändamäl i förekommande fall även inbegripna motsvarande salter.
Uppfinningen avser ocksä vilken som heist utföringsform av processen, väri man utgär frän vilken som heist mellanprodukt som erhällits frän nägot process-steg och utför det äterstäende process-steget eller väri processen avbryts vid vilket steg som heist eller väri man bildar ett utgängsmaterial vid reaktionsbetingelserna eller väri en reaktionskomponent möjligen föreligger i form av dess sait.
Vidare kan en amin enligt formel III omsättas pä i och för sig känt sätt med en lämplig keton i närvaro av ett lämpligt reduktions-medel, säsom nägot av de ovan nämnda. Härvid erhälls en förening 30 62055 enligt formel IX eller X som mellanprodukt, som därefter reduceraS enligt uppfinningen.
Beroende pä valet av utgängsmaterialen och processen kan de nya föreningarna föreligga som optiska antipoder eller rasemat eller, om de innehäller minst 2 kolatomer, som en isomer blandning (rasemat blandning).
Den erhällna isomera blandningen (rasemata blandningar) kan beroende pa fysikaliska-kemiska olikheter hos komponenterna separeras i de bäda stereoisomeriskt (diastereomeriskt) rena rasematerna, t.ex. genom kromatografering och/eller fraktionerande kristallisation.
Det erhällna rasematet kan separeras enligt kända metoder, t.ex. genom omkristallisation frän ett optiskt aktivt lösningsmedel, med hjälp av mikroorganismer eller genom omsättning med optiskt aktiva syror, vilka bildar salter med föreningarna, och genom separering av de pä detta sätt bildade salterna, t.ex. med hjälp av deras olika löslighet, i diastereomererna frän vilka antipoderna under inverkan av ett lämpligt medel kan frigöras. Lämpliga användbara optiskt aktiva syror är t.ex. L- och D-formerna av tartarsyran, di-o-tolyl-tartarsyran, äpplesyran, mandelsyran, kamfersulfonsyran eller kina-syran. Företrädesvis avskiljs den aktivare delen av de tvä antipoderna .
Företrädesvis användes vid utförande av förfarandet enligt upp-finningen sädana utgängsmaterial, som leder tili sädana grupper i slutprodukten som är speciellt önskade och speciellt tili de be-skrivna och föredragna slutprodukterna.
Utgängsmaterialen är kända eller, ifall de är nya, kan erhällas enligt i och för sig kända metoder.
Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt föreliggande uppfinning vanligen oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska preparat innehällande den aktiva komponenten antingen som fri bas eller som ett farmaceutiskt acceptabelt, icke-toxiskt syraadditionssalt, t.ex. som hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat eller liknande i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare.
Följaktligen avses termer som hänför sig tili de nya föreningarna enligt uppfinningen oberoende av om de betecknas generiskt eller 31 62055 specifikt, inkludera säväl de fria aminbaserna som syraadditions-salterna av de fria baserna om inte det sammanhang, i vilka sädana termer användes, t.ex. i de specifikä utföringsexemplen, ej stämmer med det vida begreppet. Bäraren kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska bered-ningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0,1 och 95 vikt-% av beredningen, mer speciellt mellan 0,5 och 20 vikt-% för beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 vikt-% för beredningar för oral administ-rering.
För att framställa farmaceutiska beredningar innehällande en förening enligt uppfinningen i form av doseringsenheter för oral applicering kan den utvalda föreningen blandas med en fast pulverformig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser säsom potatis-stärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellulosaderivat eller gelatin och smörjmedel säsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer och liknande och sedan sammanpressas tili tabletter. Om överdragna tabletter önskas, kan kärnorna framställda som ovan beskrivits överdras med koncentrerad sockerlösning som kan innehälla t.ex. gummi arabikum, gelatin, talk, titandioxid och liknande. Alternativt kan tabletten täckas med ett lack, som har lösts i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa belägg-ningar för att lätt skilja mellan tabletter, som innehäller olika aktiva substanser, eller olika mängder av den aktiva föreningen.
För framställning av mjuka gelatinkapslar (pärlformade slutna kaps-lar) bestäende av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk oija. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen i förening med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier innehällande den aktiva substansen i blandning med en neutral fettbas, eller rektalkapslar av gelatin innehällande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffin-olja.
32 6 2 0 5 5
Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehillande frin omkring 0,2 vikt-% till omkring 20 vikt-% av den aktiva substansen som här beskrivits varvid resten utgöres av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Eventuellt kan sädana flytande beredningar innehilla färgämnen, smakämnen, sackarin och karboximetyl-cellulosa som förtjockningsmedel.
Lösningar för parenteral administrering genom injicering kan fram-ställas i vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt acceptabelt salt av den aktiva substansen, företrädesvis i en koncentration frin omkring 0,5 vikt-% till omkring 0,10 vikt-%. Dessa lösningar kan ocksi innehälla stabiliseringsmedel och/eller buffringsmedel och kan lämpligen tillhandahillas i olika doseringsenhetsampuller.
Framställning av farmaceutiska tabletter för peroralt bruk, sker enligt följande förfarande:
Den ingäende fasta substansen males eller siktas tili en bestämd partikelstorlek. Bindemedlet homogeniseras och uppslutes i en bestämd lösningsmedelmängd. Läkemedelsubstansen och erforderliga hjälpsubstanser blandas och fuktas under oupphörlig och ständig blandning med bindemedellösningen si att lösningen blir jämnt för-delad i massan utan att vissa delar överfuktas. Lösningsmedelmängden blir vanligtvis si avpassad att massan erhiller en konsistens som erinrar om fuktig snö. Befuktningen av pulverblandningen med bindemedellösningen gör att partiklarna lätt hiller ihop tili aggregat och den egentliga granuleringsprocessen sker pi det sättet att massan pressas genom en sikt i form av ett nät av rostfritt stil och med en maskstorlek av ca 1 mm. Massan lägges sedan i tunna lager pi en piit för att torkas i värmeskip. Denna torkning sker under ca 10 timmar och miste standardiseras noga, di fukthalten i granulatet är av största betydelse för den vidare processen och för tabletternas egenskaper. Torkning i s.k. fluidiserat tillstind kan i förekommande fall ocksi användas. I detta fall lägges inte massan pi piit utan fylles i en behallare med nätbotten.
Efter torkning siktas granulatet, si att den avsedda partikelstor-leken erhilles. Under vissa förhillanden miste pulver bortsiktas fran granulatet.
33 6 2 0 5 5 I den s.k. slutblandningen inblandas sprängmedel, glidmedel och antiadhesionsmedel. Efter denna blandning skall massan ha den riktiga sammansättningen för tabletteringen.
Den rengjorda tablettmaskinen förses med en bestämd sats av stansar och matriser, varefter den lämpliga inställningen för tablettvikt och komprimeringsgrad utprovas. Tablettvikten är utslagsgivande för dosens storlek i varje tablett och beräknas med utgängspunkt frän granulatets halt av läkemedel. Komprimeringsgraden päverkar tablet-tens storlek, hällbarhet och dess förmäga att sprängas sönder i vatten. Speciellt med avseende till de bäda senare egenskaperna betyder valet av komprimeringstryck (0,5-5 t) nägot av en balansgäng. Da den riktiga inställningen är klar, börjar framställningen av tabletter vilket sker med en hastighet av ca 20 000 tili 200 000 tabletter per timme. Tablettpressningen tar olika tid i anspräk beroende pä satsens storlek.
Tabletterna befrias frän vidhäftande pulver i speciell apparatur och dessa lagras därefter i väl förslutna förpackningar tills leve-ransen sker.
Mänga tabletter speciellt sädana som är sträva eller beska överdrages med ett överdrag. Detta betyder att dessa överdrages med ett socker-skikt eller nägot annat passande överdrag.
Tabletterna förpackas vanligen av maskiner med elektroniskt räkne-verk. De olika förpackningstyperna bestär av glas eller plastburkar, men ocksä askar, rör och doseringsanpassande specialförpackningar.
Den dagliga dosen av aktiv substans varierar betingat av administ-reringsslaget, men som allmän riktlinje betraktas vid peroral ad-ministrering tillförsel av 100-400 mg aktiv substans per dag och vid intravenös administrering 5-20 mg per dag.
Följande exempel illustrerar närmare föreliggande uppfinning. Tempe-raturen har angivits i grader Celsius.
Exempel 1
Framställning av 1-(2-fenyl-2-hydroxi-l-metyletylamino)-3-p--hydroxifenoxi-propanol-2 2,5 g 1,2-epoxi-3-p-bensyloxifenoxipropan blandades med 1,5 g l-fenyl-2-aminopropanol-l och 25 ml isopropanol och den tofeala 34 62055 lösningen kokades under äterflöde i 1,5 timme. Lösningen indunstades därefter i vakuum. Aterstoden löstes i 95 %-ig etanol och behand-lades med aktivt koi. Etanollösningen filtrerades och hydrerades med användning av Pd/C katalysator (10 % Pd pä koi) och väte vid atmos-färstryck. Lösningen som sAlunda hydrerats för att spjälka av bensyl-gruppen och konverterar denna tili väte filtrerades och indunstades tili torrhet i vakuum. Den sälunda erhällna basen löstes i aceton och hydrokloriden fälldes med användning av HC1 i eter. Hydrokloriden filtrerades av och tvättades med acetonitril. Utbytet av l-(2-fenyl--2-hydroxi-l-metyletylamino)-3-p-hydroxifenoxipropanol-2 var 1,4 g. Smältpunkt 163°C. Strukturen bestämdes med NMR.
Exempel 2
Etyl-3-/T3-p-hydroxifenoxi-2-hydroxi)propylamino7~butyrat fram-ställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 1,2-epoxi-3-p--bensyloxifenoxipropan och 3-amino-smörsyraetylester som utgängs-material. Basen erhölls som en vattenlöslig olja och dess struktur bestämdes med NMR och ekvivalent vikt.
Exempel 3 3-(3-p-hydroxifenoxi-2-hydroxipropylamino)-butyramid framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 1,2-epoxi-3-p-bensyloxi-fenoxipropan och 3-amino-butyramid som utgängsmaterial. Basen erhölls som en vattenlöslig olja och dess struktur bestämdes med NMR och ekvivalent vikt.
Exempel 4 1- (hydroxi-tert..-butylamino) -3-p-hydroxifenoxi-propanol-2 framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 1,2-epoxi-3-p-bensyl-oxifenoxipropan och 2-amino-2-metyl-propanol-l som utgängsmaterial. p-hydroxibensoatet framställdes. Smältpunkt 190°C.
Exempel 5 1-/2-(p-hydroxifenyl)-l-metyletylamino7-3-p-hydroxifenoxi-propanol-2 framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 1,2-epoxi--3-p-bensyloxifenoxipropan och 2-p-hydroxifenyl-l-metyletylamin som utgängsmaterial Smältpunkten av hydrokloriden är 192°C.
Exempel 6 1-/2-(p-hydroxifenyl)-1,l-dimetyletylamino7-3-p-hydroxifenoxi-propanol-2 framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 35 6 2 0 5 5 1,2-epoxi-3-p-bensyloxif enoxipropan och 2-p-hydroxifenyl-l,1-dimetyl-etylamin som utgängsmaterial. Smältpunkten av hydrokloriden är 219°C.
Exempel 7 1-/2-(p-klorfenyl)-l-metyletylamino7“3-p-hydroxifenoxi-propanol-2 framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 1,2-epoxi--3-p-bensyloxifenoxipropan och 2-p-klorfenyl-l-metyletylamin som utgängsmaterial. Smältpunkten av hydrokloriden är 122°C.
Exempel 8 l-cyklopentylamino-3-p-hydroxifenoxi-propanol-2 framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 1,2-epoxi-3-p-bensyloxi-fenoxi-propan och cyklopentylamin som utgängsmaterial. Smältpunkten av hydrokloriden är 165°C.
Exempel 9 1-/2-(p-hydroxifenyl}-1,l-dimetyletylamino7_3-o-klor-p-hydroxi-fenoxipropanol-2 framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av 1,2-epoxi-3-o-klor-p-bensyloxifenoxipropan och 2-p-hydroxifenyl-l, 1-dimetyletylamin som utgängsmaterial.
Exempel 10 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-p-hydroxifenoxipropanol-2 framställdes i enlighet med exempel 1 med användning av l,2-epoxi-3--p-bensyloxifenoxipropan och 2-fenyl-l,1-dimetyletylamin som utgängsmaterial. Smältpunkten av hydrokloriden är 160°C.
Exempel 11 (metod B) 10 g ρ-bensyloxifenylglycidyleter i 100 ml etanol mättades med gas-formig ammoniak och blandningen uppvärmdes i autoklav pä kokande vattenbad i 4 timmar. Lösningsmedlet avdunstades och äterstoden löstes i etylacetat och klorvätegas inleddes. Därvid kristallise-rades hydrokloriden som filtrerades av och löstes i 50 ml etanol som försattes med 2-fenyl-l, 1-dimetyletylamin och 15 g Bland ningen värmdes i autoklav vid 130°C i 10 timmar, varefter lösningsmedlet avdunstades och äterstoden försattes med 100 ml 2-n HCl och 100 ml eter. Vattenfasen fränskildes och gjordes alkalisk med 2-n natriumhydroxid och extraherades med etylacetat. Lösningsmedelfasen torkades med kaliumkarbonat, varefter 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino) -3- (p-bensyloxifenoxi) -propanol-2 erhölls. Föreningen upplöstes i etanol och hydrerades med användning av Pd/C-katalysator i enlighet 36 62055 med exempel 1 ovan. Den erhällna basen överfördes till hydrokloriden, 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-(4-hydroxifenoxi)-propanol-2--hydroklorid, smältpunkt 160°C.
Exempel 12 (metod C) 2,4 g natrium löstes i 100 ml etanol, varefter tillsattes 18,0 g p-bensyloxifenol och 21,7 g 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3--klorpropanol-2. Blandningen värmdes i autoklav pä kokande vattenbad i 15 timmar. Därefter filtrerades den och filtratet indunstades till torrhet. Aterstoden gjordes sur med 2-n HC1 och extraherades med eter, varefter vattenfasen gjordes alkalisk med 2-n natriumhydroxid och extraherades med etylacetat. Etylacetatet torkades med magnesium-sulfat och den erhällna 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-(p-bensyl-oxifenoxi)-propanol-2 hydrerades och avskiljdes i enlighet med exempel 1. Smältpunkt 160°C.
Exempel 13 (metod E) I enlighet med exempel 12 ovan framställdes N-bensyl-l-/2-fenyl--(1,1-dimetyletylamino)-3-bensyloxifenoxi7-propanol-2 frän p-bensyloxifenol och N-bensyl-1-(l-metyl-2-cyanoetyl)amino-3-klorpropanol--2-p-hydroxibensoat, 10 g av den pä detta sätt erhällna föreningen löstes i 100 ml etanol, försattes med 0,5 g Pd/C (10 %) katalysator och hydrerades tills beräknad mängd väte absorberats. Efter filtrering indunstades blandningen tili torrhet och som äterstod erhölls 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamino)-3-(p-hydroxifenoxi)-propanol-2.
Exempel· 14 (metod F) 12 g l-amino-3-(ρ-bensyloxifenoxi)-propanol-2, som framställts i enlighet med exempel 11 ovan, löstes i 100 ml metanol innehällande 10 g p-klorbensylmetylketon. Lösningen kyldes pä isbad och 10 g natriumborhydrid tillsattes litet ät gängen. Temperaturen tilläts stiga tili rumstemperatur och efter 1 timme tillsattes 200 ml vatten och blandningen extraherades med etylacetat. Etylacetatfasen torkades med kaliumkarbonat och den erhällna föreningen l-(2-p-klor-fenyl-l-metyletylamino)-3-(p-bensyloxifenoxi)-propanol-2 hydrerades och avskildes därefter i enlighet med exempel 1. Smältpunkten för hydrokloriden av 1-(2-p-klorfenyl-l-metyletylamino)-3-p-hydroxi-fenoxipropanol-2 är 122°C.
37 62055
Exempel 15 (metod D) 11,6 g p-bensyloxifenol, 8,0 g 1-(2-fenyl-l,l-dimetyletyl)-3-ace-tidinol, 50 g bensylalkohol och 0,3 g kaliumhydroxid värmdes vid 140°C i 6 timmar under omrörning. Efter kylning extraherades bland-•ningen med 2-n saltsyra. Vattenfasen gjordes alkalisk och föreningen extraherades med kloroform. Kloroformfasen torkades och indunstades. Den erhällna 1-(2-fenyl-l,1-dimetyletylamin)-3-(p-bensyloxifenoxi)--propanol-2 hydrerades och avskildes som p-hydroxiföreningen i enlighet med exempel 1.
Exempel 16 (metod G) 6.2 g l-p-bensyloxifenoxi-3-cyklopentylamino-2-propanon-hydroklorid löstes i 100 ml etanol och försattes med 0,5 Pd/C-katalysator och hydrerades tills beräknad mängd vätgas upptagits. Efter filtrering indunstades reaktionslösningen till torrhet och äterstoden löstes i eter/aceton. Hydrokloriden av 1-p-hydroxifenoxi-3-cyklopentyl-aminopropanol-2 fälldes med HC1 i eter. Smältpunkt 165°C.
Exempel 17 (metod H) 4.2 g 1-p-aminofenoxi-3-cyklopentylamino-propanol-2 slammades i 150 ml vatten innehällande 4,1 ml kone. I^SO^· 1,4 g NaN02 löst i 20 ml vatten tillsattes droppvis vid temperaturen 0-5°C. Diazonium-lösningen sattes droppvis under ytan till en 90°C varm lösning av 5,5 g CuSO^ x 5H20 i 75 ml vatten. Lösningen gjordes alkalisk med kone. NH^OH och produkten extraherades med kloroform. Hydrokloriden av 1-p-hydroxifenoxi-3-cyklopentylamino-propanol-2 fälldes med HC1 i eter. Smältpunkt 165°C.
Exempel 18 (metod I) 5 g l-p-hydroxifenoxi-2-hydroxi-N-cyklopentylpropionsyraamid löstes i 100 ml torr eter och sattes därefter droppvis till en blandning av 5 g LiAlH^ i 100 ml torr eter med sädan hastighet att äterlopps-kokningen var under kontroll. Efter tillsats fick blandningen äter-loppskoka under 2 timmar. Därefter tillsattes 4,5 ml etylacetat följt av 10 ml vatten. Den erhällna eterfasen filtrerades, torkades och indunstades. Hydrokloriden av 1-p-hydroxifenoxi-3-cyklopentylamino-propanol-2 fälldes med HC1 i eter. Smältpunkt 164°C.

Claims (2)

38 62055 Patenttivaatimus Menetelmä uusien amiinien valmistamiseksi, joilla on 0-resepto-reja stimuloiva terapeuttinen vaikutus ja joilla on kaava HO—(f \- 0-CH2CH0H0H2NHR (I) jossa R on syklopentyyli tai f3 f , -c - c - I I ch3 h: o . li jossa R on vety tai hydroksi, jolloin R on “OH; -C = 0; -C=0;-^A. —/ V-OH tai Cl; NH2 OC2H5 \=/ \=/ \=/ kun R2 on vety, ja jolloin R4 on —{/ \\ kun R2 on hydroksi ja R^ on vety tai metyyli, ja \=/ R^ on vety, halogeeni tai allyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II X1 rW/ V_ och2chch2z (II) jossa R1 on suojaryhmänä käytettävä bentsyyliryhmä ja R^ tarkoittaa samaa kuin yllä, X1 on hydroksiryhmä ja Z on reaktiivinen esteröity hydroksiryhmä tai X^· ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava NH2~R, jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai b) yhdiste, jolla on kaava III R10 V y—och2chohch2nh2 (III) X=^'R6 /· *' ti j ·- 39 62055 jossa R1 ja tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-R', jossa Z tarkoittaa samaa kuin yllä ja R' tarkoittaa samaa kuin R, paitsi sitä tapausta, että R^ on metyyli, tai c) yhdiste, jolla on kaava IV Rl0 -f V OH (IV) jossa R^· ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V X1 z-ch2chch2nhr jossa Z, X1 ja R tarkoittavat samaa kuin yllä, tai d) yhdiste, jolla on kaava IV R10-ff \-OH (IV) jossa R1 ja tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoi maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI CH5 - N - R I 2 I CH - CH, (VI) I 2 OH jossa R tarkoittaa samaa kuin yllä, tai e) yhdisteestä, jolla on kaava XIV R10—C NV-0-CH5CH0HCHoNR (XIV) . h , 0
1 L jossa R, Rx ja R° tarkoittavat samaa kuin yllä, lohkaistaan aminoryhmän typpiatomiin liittynyt bentsyyliryhmä, tai ,t fr 62055 f) pelkistetään Shiffin emäs, jolla on kaava VIII tai sen kaavojen IX tai X mukainen tautomeeri R10—C y—0CH2CH0HCH=N-Rr (VIII) R^ —y- 0CH2CH0HCH2N=R' ’ (IX) Rio y-OCH-pCH- CH2 (X) \d6 0 NH R XR* jossa r\ R^ ja R' tarkoittavat samaa kuin yllä ja R'’H on sama kuin R', ja jolloin yhdisteet VIII, IX ja X, jotka voivat olla samanaikaisesti läsnä, valmistetaan yllä olevan kaavan III mukaisesta yhdisteestä, tai g) yhdisteessä, jolla on kaava XI /—\ S R^O —- OCHjCCHjNHR (XI) jossa R, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, pelkistetään oksoryhmä hydroksiryhmäksi, tai h) yhdisteessä, jolla on kaava XII x2—y—och2chohch2nhr (xii) 1 2 jossa R ja R° tarkoittavat samaa kuin yllä ja X on amino- ryhmä, muunnetaan X hydroksiryhmäksi diatsotoimalla, tai i) yhdisteessä, jolla on kaava XIII 1,1 62055 ,—. o Ri0_y/ v_ 0-CH2CH0HCNHR (XIII) jossa R, R1 ja R^ tarkoittavat samaa kuin yllä, pelkistetään oksoryhmä kahdeksi vetyatomiksi; minkä jälkeen siinä tapauksessa, että ryhmä R^ on läsnä, se lohkaistaan, ja haluttaessa saadut vapaat emäkset muutetaan niiden terapeuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi tai saadut suolat muutetaan niiden vapaiksi emäksiksi. Förfarande för framställning av nya aminer som har 3-recep-torstimulerande terapeutisk verkan, med formeln H°—O-0-CH2CH0HCH2NHR (I) ^ R1 väri R är cyklopentyl eller R3 R2 I 1 4 I I ch3 h 2 . 4 van R är väte eller hydroxi, varvid R är -OH; -C=0; -C=0; ^ \; —^ OH eller--y Cl; NH2 Öc2H5 \=/ \=/ \=/ da R^ är väte och varvid R^ är ^ ^ di. R^ är hydroxi och R3 är väte eller metyl, och R^ är väte, halogen eller allyl, kännetecknat av att a) en förening med formeln II X1 Rxo—^ y—och2chch2z (ii) X=\r6 i ; 1,2 62055 väri R·*· är en som skyddsgrupp använd benzylgrupp och R^1 har Ί samma betydelse som ovan, X är en hydroxigrupp och Z är en reak-tiv förestrad hydroxigrupp eller X·*· och Z bildar tillsamman en epoxigrupp, omsättes med en amin med formeln NH2-R, väri R har samma betydelse som ovan; eller b) en förening med formeln III Rio -(ί y- 0CH2CH0HCH2NH2 (lii) väri R1 och R6 har samma betydelser som ovan, omsättes med en förening med formeln Z-R*, väri Z har samma betydelse som ovan och R' har samma betydelse som R, med undantag av det fallet att är metyl, eller c) en förening med formeln IV R^-O—y-OH (IV) ^R* väri R1 och R^ har samma betydelser som ovan, omsättes med en förening med formeln V X1 Z-CH2CHCH2NHR väri Z, X^ och R har samma betydelser som ovan, eller d) en förening med formeln IV R^O—V V—OH (IV) -j iT väri R1 och R° har samma betydelser sonr ovan, omsättes med en förening med formeln VI CH0— N - R 1. i. CH - CH0 (VI) 1
2 OH väri R har samma betydelse som ovan, eller Γ 1,3 620 5 5 e) fran en förening med formeln XIV r^o —v y— o-oh2chohch2nr (xiv) '“K 6 K ' O väri R, R och R har samma betydelser som ovan, benzylgruppen vid aminogruppens kväveatom avspjälkas, eller f) en Schiffs* bas med formeln VIII eller dess tautomer med formeln IX eller X R3"0 -^ OCHgCHOHCH=N~R 1 (VIII) R6 ^ ^-OCH2CHOHCH2N=R' ' (IX) Rx0-<V y— OCH^CH--CH2 (X) N \ c 0 NH R6 \ / « R' ' väri r\ R^ och R' har samma betydelser som ovan och R,?H är lika med Rf, och varvid föreningarna VIII, IX och X, som kan vara samtidigt närvarande, framställes frän en förening enligt formel III ovan, reduceras, eller g) i en förening med formeln XI R1° —0CH2^CH2NHR UD ^ R6
FI750390A 1974-02-14 1975-02-12 Foerfarande foer framstaellning av aminer som stimulerar hjaertats beta-receptorer FI62055B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7401958A SE388849B (sv) 1974-02-14 1974-02-14 Forfarande for framstellning av nya aminer med beta-receptorstimulerande verkan
SE7401958 1974-02-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI750390A FI750390A (fi) 1975-08-15
FI62055B true FI62055B (fi) 1982-07-30

Family

ID=20320208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI750390A FI62055B (fi) 1974-02-14 1975-02-12 Foerfarande foer framstaellning av aminer som stimulerar hjaertats beta-receptorer

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4244969A (fi)
JP (1) JPS50116433A (fi)
AT (1) AT334881B (fi)
AU (1) AU497441B2 (fi)
BE (1) BE825515A (fi)
CA (1) CA1052387A (fi)
CH (1) CH616648A5 (fi)
CS (2) CS202035B2 (fi)
DD (1) DD118614A5 (fi)
DE (1) DE2502993A1 (fi)
DK (1) DK135711B (fi)
FI (1) FI62055B (fi)
FR (1) FR2261000B1 (fi)
GB (1) GB1492647A (fi)
HU (1) HU169704B (fi)
IE (1) IE41350B1 (fi)
IT (1) IT7950875A0 (fi)
LU (1) LU71846A1 (fi)
NL (1) NL7501785A (fi)
NO (1) NO140628C (fi)
SE (1) SE388849B (fi)
SU (3) SU603332A3 (fi)
ZA (1) ZA75381B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210653A (en) * 1978-06-27 1980-07-01 Merck & Co., Inc. Pyridyloxypropanolamines
SE8004088L (sv) * 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya substituerade 3-fenoxi-l-alkoxikarbonylalkylamino-propanol-2-er med beta-receptorblockerande egenskaper samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma och metod att ...
US4396629A (en) * 1980-12-29 1983-08-02 Sterling Drug Inc. Compositions, processes and method
US5166218A (en) * 1983-10-19 1992-11-24 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0283540B1 (de) * 1987-03-26 1991-09-18 Helopharm W. Petrik GmbH &amp; Co.KG. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxydiprafenon und seiner Salze mit Säuren
SG99290A1 (en) * 1996-04-09 2003-10-27 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US6818660B2 (en) 1996-04-09 2004-11-16 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
US5966498A (en) * 1996-08-07 1999-10-12 Lakewood Engineering And Manufacturing Company End closure assembly for oil-filled heater
TW483881B (en) 1996-12-03 2002-04-21 Nps Pharma Inc Calcilytic compounds
US7202261B2 (en) 1996-12-03 2007-04-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcilytic compounds
JP4604583B2 (ja) * 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
IL165365A0 (en) 2004-11-24 2006-01-15 Q Core Ltd Finger-type peristaltic pump
JP4934287B2 (ja) * 2005-04-05 2012-05-16 花王株式会社 美白剤
FR2916441B1 (fr) * 2007-05-22 2009-08-28 Clariant Specialty Fine Chem Procede de racemisation d'alpha-aminoacetals optiquement actifs.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL301580A (fi) * 1962-12-11
GB1069345A (en) * 1963-07-19 1967-05-17 Ici Ltd New alkanolamine derivatives
DE1922003C3 (de) * 1969-04-30 1979-10-11 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim N-(3-Aryloxy-2-hydroxypropyl)-aminocarbonsäuren, deren Ester, Amide und Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und deren Verwendung bei der Bekämpfung von Herzinsuffizienz
BE790165A (fr) * 1971-12-14 1973-02-15 Parke Davis & Co Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer

Also Published As

Publication number Publication date
CS202035B2 (en) 1980-12-31
JPS50116433A (fi) 1975-09-11
AU497441B2 (en) 1978-12-14
IE41350B1 (en) 1979-12-19
NO750468L (fi) 1975-08-15
DK53975A (fi) 1975-10-06
IT7950875A0 (it) 1979-11-21
CH616648A5 (fi) 1980-04-15
HU169704B (fi) 1977-02-28
SE7401958L (fi) 1975-08-15
DK135711B (da) 1977-06-13
IE41350L (en) 1975-08-14
CA1052387A (en) 1979-04-10
FR2261000B1 (fi) 1978-07-21
AU7811675A (en) 1976-08-12
BE825515A (fr) 1975-08-14
FR2261000A1 (fi) 1975-09-12
AT334881B (de) 1977-02-10
NO140628C (no) 1979-10-10
GB1492647A (en) 1977-11-23
LU71846A1 (fi) 1975-12-09
SE388849B (sv) 1976-10-18
FI750390A (fi) 1975-08-15
ATA96475A (de) 1976-06-15
DE2502993A1 (de) 1975-09-04
NL7501785A (nl) 1975-08-18
ZA75381B (en) 1976-01-28
US4244969A (en) 1981-01-13
SU609460A3 (ru) 1978-05-30
DK135711C (fi) 1977-11-21
US4336267A (en) 1982-06-22
SU577971A3 (ru) 1977-10-25
CS202036B2 (en) 1980-12-31
SU603332A3 (ru) 1978-04-15
DD118614A5 (fi) 1976-03-12
NO140628B (no) 1979-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI62055B (fi) Foerfarande foer framstaellning av aminer som stimulerar hjaertats beta-receptorer
EP0400011B1 (de) Neue phenylethanolamine
FI63745B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer
DE2020864C3 (de) p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel
US4460605A (en) 2-[2&#39;-Hydroxy-3&#39;-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy]-β-phenylpropiophenone, its physiologically acceptable acid addition salts, and pharmaceutical compositions
DE1937477B2 (de) 1 -Phenoxy-2-hydroxy-3-( 1 -methylcycloalkylamino)-propane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH372667A (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen
DE2531312A1 (de) Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
CH642632A5 (de) Benzylisochinolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die verwendung dieser verbindungen in arzneipraeparaten.
JPS61165324A (ja) 心臓脈管系疾患治療剤
EP0345591B1 (de) Propanolaminderivate
CS208731B2 (en) Method of making the new amines
US4145442A (en) Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases
DD213207A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenoxy-1-alkylaminopropanolen-2
DE2530613A1 (de) Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0035734B1 (de) Neue 1-(Acylamino-aryloxy-)2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3316155C2 (fi)
AT345790B (de) Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-phenoxy-2-hydroxy-1- aminopropanen und deren saeureaddtionssalzen
AT363067B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-2-hydroxy-1-phenoxy- oder -1-phenylthioalkylamino-propanen und von deren saeureadditionssalzen
US4016286A (en) Pharmaceutical compositions containing a 1-phenoxy-2-hydroxy-3-alkynylamino-propane and their use as adrenolytics and hypotensives
CA1076605A (en) 1-(trialkylamino)-3-(phenylphenoxy)-2-propanol quarternary salts
EP0573391A1 (de) Thiosemicarbazonsäureester und ihre Anwendung als Arzneimittelwirkstoff
JPH0196172A (ja) 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法
AT372084B (de) Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkylheterocyclen und ihren saeureadditionssalzen
JPS584768A (ja) 新規な１−ベンジル−３，４−ジヒドロイソキノリン誘導体，その製法及びそれを含む薬学的組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FA Application withdrawn [patent]

Owner name: AB HAESSLE