JPH0236177A - 新規鏡像体及びその単離法 - Google Patents
新規鏡像体及びその単離法Info
- Publication number
- JPH0236177A JPH0236177A JP1149752A JP14975289A JPH0236177A JP H0236177 A JPH0236177 A JP H0236177A JP 1149752 A JP1149752 A JP 1149752A JP 14975289 A JP14975289 A JP 14975289A JP H0236177 A JPH0236177 A JP H0236177A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- fluorophenyl
- carbonitrile
- dimethylaminopropyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 9
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- PCOFIIVWHXIDGT-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)benzonitrile Chemical compound OCC1=CC=CC(C#N)=C1 PCOFIIVWHXIDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- BCTWKXBROJVHOJ-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methoxypropanoyl chloride Chemical compound COC(C(Cl)=O)C(F)(F)F BCTWKXBROJVHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 abstract description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 5
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical group C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Substances ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 2
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PAORVUMOXXAMPL-VIFPVBQESA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoyl chloride Chemical compound CO[C@](C(Cl)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PAORVUMOXXAMPL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZLHGKPMFDLSG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C(F)(F)F WQZLHGKPMFDLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940006004 bromotheophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXCIEIFEVBIOW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 IKXCIEIFEVBIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- DGPIGKCOQYBCJH-UHFFFAOYSA-M sodium;acetic acid;hydroxide Chemical compound O.[Na+].CC([O-])=O DGPIGKCOQYBCJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Addiction (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロベン
ゾフラン−5−カルボニトリル(シタプラム)の2つの
新規鏡像体及びこの鏡像体を抗うつ化合物として使用す
ること並びに老人病薬として又は肥満症又はアルコール
中毒の治療にできる限り使用することに関する。
式Iなる化合物の鏡像体の薬学的に妥当な塩も包含する
。この様な塩は公知の方法によって容易に製造される。
、たとえばアセトン又はエタノール中で反応させ、塩を
濃縮及び冷却によって単離するか又は過剰の酸と水とを
混和し得ない溶剤、たとえばエチルエーテル、酢酸エチ
ル又はジクロロメタン中で反応させ、所望の塩をそのま
ま分離する。
、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸、コハク酸、
シュウ酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジス
ルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、グ
ルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンゾリン酸、ケイ酸、シ
トラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、バルミチ
ン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ−安息香
酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、及びテオフィ
リン酢酸、並びに8−へロテオフィリン、たとえば8−
ブロモテオフィリンとの塩である。
ィン酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸との塩である
。当然これらの塩を適当な塩の二重分解の常法で製造す
ることができる。この方法は従来よく知られている。
上記種類の適当な塩の水溶液から得られうろことが分っ
た。
方法に関する。
されたシタロブラムはヒトに対する有効な抗うつ薬であ
ると立証されている(A、グラベム(Gravem)等
、Acta psychiat、 5cand、 No
、75+第478−486頁(1987)参照)。この
化合物の発展に於けるすべての研究でラセミ体が製造さ
れている。シタロブラムは薬理学的に5−HT再吸収の
極めて選択的阻害剤であると示されている。シタロブラ
ム鏡像体のジアステレオマー塩を結晶化する以前の試み
はうまくいっていない。
−1−(4”−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシ
ブチル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを
その鏡像体に分割することができること及び最終的に立
体選択的方法でこの鏡像体を対応するシタロブラム鏡像
体に変えることができることが証明されている。同様に
光学活性なカルボン酸によって形成される(n)のモノ
エステルを対応するジアステレオマーに分割し、次いで
直ちに立体選択的閉環反応でシタロブラム鏡像体に変え
ることができる、中間体ジオール(II)は米国特許第
4.650,884号明細書中にラセミ混合物として記
載されている。
発明の範囲内にある。
ブラム鏡像体にあることは驚異的である。
ステルとし、これを塩基の存在下に自発閉環してシタロ
ブラムとなす、あるいは鏡像異性的に純粋な(II)を
エステル化する場合、対応するシタロブラム鏡像体を立
体配置を十分に保ちながら製造するジオール化合物(n
)から(1)を製造する新規方法も包含する。
鏡像異性的に純粋な酸誘導体−これはたとえば反応式■
で(+)−又は(−)−α−メトキシ−α−トリフルオ
ロメチルフェニルアセチルクロライドによって例示され
ているーとを反応させる。この反応を完全に不活性溶剤
、たとえばトルエン、ジクロロメタン又はテトラヒドロ
フラン中で実施する。塩基(トリエチルアミン、N、N
−ジメチルアニリン、ピリジン等々)を添加して、遊離
HCIを中和する。次いでジアステレオマーをHPLC
又は分別結晶で分離する。この様にして精製されたジア
ステレオマーを最終的に強塩基(たとえばアルコキシド
)で不活性溶剤、たとえばトルエン、テトラヒドロフラ
ン又はジメトキシエタン中で分割処理し、夫々純粋なシ
タロブラム鏡像体を生じる。閉環反応を比較的低温度(
−20℃〜室温)で実施するのが好ましい。
せ、純粋なジアステレオマー塩を生じる。
石酸、ビスナフチルリン酸、10−カンファースルホン
酸等々の光学的鏡像体を使用するのが好都合である。
体の立体選択的閉環は、不安定なエステル、たとえばメ
タンスルホニル、p−トルエンスルホニル、10−カン
ファースルホニル、トリフルオロアセチル又はトリフル
オロメタンスルホニルを経て塩基(トリエチルアミン、
ジメチルアニリン又はピリジン)の同時添加と共に不活
性有機溶剤中で0℃で実施する。閉環反応を反応式反応
式■ 例1 一法a)による 割 クロロホルム25−中に溶解された(+)−α−メトキ
シ−α−トリフルオロメチル酢酸11gに、チオニルク
ロライド5〇−及びジメチルホルムアミド2−3滴を添
加する。反応混合物を2時間還流する。過剰のチオニル
クロライドをトルエンと共に蒸発し、(+)−α−メト
キシ−α−トリフルオロメチルアセチルクロライドが液
体として残存する。
ロメタン15〇−中に4−(4−ジメチルアミノ)−1
−(4’−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシブチル
)−3−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル(II
)17g及びトリエチルアミン8−を有する水冷溶液
に滴加する。更に反応混合物をもう1時間室温で攪拌し
、次いでブラインで洗滌し、乾燥しくMg5O4)、溶
剤を30℃以下で減圧蒸発して、エステル25gをジア
ステレオマー混合物として生じる。 HPLC精製(4
%トリエチルアミンを含有する酢酸エチル/テトラヒド
ロフラン9:1で溶離)をくり返し、主要なピークに5
−10%出発物質のみを集めて、鏡像異性的に純粋な化
合物1.1gを単離する。
中に溶解し、トルエン2Qml中にカリウムt−ブトキ
サイド0.3gを含有する懸濁液に0℃で加える。トル
エン溶液を水洗し、乾燥しくMg5O4)、溶剤を蒸発
し、油状物として(+)−1−(ジメチルアミノプロピ
ル)−1−(4”−トリフルオロフェニル)−1,3−
ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル0.6
gを生じる。〔α) o = +11.81°(C=1
.CH30H)(10%−/&4メタノールを含有する
物質で測定)。
2)(Bruker AC−250MHz装置)で10
:1w/−過剰の掌性試剤(−)−2,2,2−)リフ
ルオロ−1−軸−アンスリル)エタノールの添加によっ
て測定する。
ノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1,
3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリルを
合成する− ((r) o = 12.34°(c
=1. CH30H)(10%−一メタノールを含有す
る物質で測定)。
(4’−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル
)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル、ヒドロ
ブロマイド85gを含有する溶液に、氷冷された2M
NaOH溶液20〇−及びエーテル500−を加える。
しくMg504)、次いでエーテルを蒸発する。残存す
る油状物を2−プロパツール400Wt1中に40℃で
溶解し、(+)−ジー1)−トロイル酒石酸(水和物と
して)40gを激しい攪拌下に加える。しばらく後に結
晶化が始まる。3時間の攪拌後、沈殿した塩を濾去し、
乾燥し、 (−)−4−(4−ジメチルアミノ)−1−
(4”−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル
)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル、ヘミ
(+)−ジp−トロイル酒石酸29.2g(55,1%
)を生じる。
(C・1、CH30H)。濾液を以下の様に使用する。
−異性体14gを含有する水冷溶液に、トリエチルアミ
ン1611gを加え、乾燥トルエン20d中のメタンス
ルホニル3.6−を10分間滴加する。更に反応混合物
を172時間撹拌し、プラインで洗滌し、乾燥しくMg
504)、溶剤を蒸発する。目的化合物をカラムクロマ
トグラフィーで精製し、(+)−1−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−1−(4’−フルオロフェニル)−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル
8gを生じる。〔α〕D・ +12.33゜(c=1.
CILsOH) (+)−異性体のシュウ酸塩はアセトンから結晶化する
。融点: 147−148℃、〔α〕。= +12.
31゜(c=1. CH,0■)。
(+)−異性体の塩基1.8gにMeOH25−中のパ
モイン酸2gを加える。混合物を1時間還流し、次いで
質温に冷却する。沈殿物を濾過し、パモイン酸塩3.1
gが得られる。融点: 264−266℃、〔α〕。
ド) 。
物を次の方法で製造する:塩基として(+)−異性体4
gをジエチルエーテル10〇−中に溶解し、しく+)−
酒石酸0.8gを含有する水10oWIi中に攪拌しな
がら抽出する。有機相を分離し、除去する。水相を18
時間減圧(<0.1mmHg)で凍結乾燥し、目的化合
物の白色粉末3.8gが残存する。この付加物は安定で
あり、吸湿性でない。
ノ)−1−(4”−フルオロフェニル)−1−(ヒドロ
キシブチル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリ
ル、ヘミ(−)−ジー(p−)ロイル)酒石酸塩(〔α
〕。
を対応するジオール塩基((α) =+61.1°(
c=1. CH30H))に変え、最後に閉環反応して
(−)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−(
4’−フルオロフェニル)−1゜3−ジヒドロイソベン
ゾフラン−5−カルボニトリル10gが生じる。〔α)
o = 12.1°(c=1.Cl30H)(−)
−異性体のシュウ酸塩はアセトンから結晶化する。融点
: 147−148℃、〔α〕。・−12,08゜(
c=1. CH30H)。
)28gを含有する水冷溶液にトリメチルアミン32−
を加え、ジクロロメタン30−中のメタンスルホニルク
ロリド7.5−を数時間滴加する。反応混合物を0.I
M NaOH溶液で2回洗滌し、有機相を分離し、乾燥
しくMg5O4)’、溶剤を蒸発し、目的の(±)−シ
タロブラム21.5gが結晶性塩基として残存する。得
られた化合物を2−プロパツールとメタノールとの混合
物(2:1)中に溶解し、ガス状11Brの当量を加え
る。混合物を一晩放置し、沈殿したヒドロブロマイドを
濾過する。
1からの鏡像体をその5−flT吸収遮断性について標
準の及び信鎖できるテスト法でテストする。
示す。
の作用を増加する物質の能力を評価する (Christensen、Fjalland、 Pe
dersen+Danneskiold−Samsoe
and 5vendsen ; EuropeanJ
、 Pharmacol、 41.153−162.1
977)。
ループを最高のテスト投薬量で処理する。
含め、シタロブラム10mg/kgと5−11TPで処
理されたグループを完全に5−HT症候群に関する参考
例として使用する。
(10抛g/kg)静脈内投与(注射時間5−10秒
)を与える。この5−HTPを標準で投薬した後、未処
理マウスは変らない。しかし動物を5−IT又は5−I
T拮抗剤の吸収を阻害する物質で前処理した場合、5−
HTP症候群が生じる。症状は前述の通りである:1)
興奮、2)振せん、3)後肢の外転。動物を15分間観
察して、夫々の動物に夫々の症状発現に1点を与える。
のグループあたりの点数である。EDs。値はlog−
プロビット−分析で計算する。
阻害 この方法によってラット脳シナブトシーム中での3H−
セロトニン(’H−5−IT) (10nM)の吸収薬
剤の阻害を試験管中で測定する。方法及び結果はヒテル
()lyttel)、精神薬理学197B、 60.1
3−18; ヒテル(Hyttel)、Prog、 N
euro−Psycho pharmacol、 &B
io1. Psychiat、 19B2+ 6+
ヒテル& ラーゼン(Larsen)、Acta Ph
armacot、 tox、 1985+ 56+5
upp1.1.146−153中にある。
−250g)を祈願し、瀉血させる。脳組織(小脳)を
ニアルアミド1mMを含有する氷冷された0、32Mシ
ヨIIM40νol(w/ν)中で穏やかに均一化する
(ガラステフロン均一機)。P2分画(シナプトゾーマ
ル分画)が遠心分離によって得られ(600g、 10
分及び25000g。
塩緩衝浴(pH7)800容量中に懸濁する。
原組織)に水中のテスト物質100μlを加える。37
℃で5分間前培養後、)l−1−NA100μβ (最
終濃度10nM)を加え、サンプルを10分間37℃で
培養する。
て濾過し、標識されていない5−HTIOμ門を含有す
る緩衝液5−で洗滌して終了する。フィルターを算定パ
イル中に入れ、適当なシンチレーション液体(たとえば
ピコフルオルTM15) 4−を加える。
含有率を液体シンチレーションカウンフィングによって
測定する。吸収はシタロブラム(Lu10−171−B
) 10μHの存在下に測定された非特異的結合及び受
動輸送を減じることによって得られる。
する。
ットし、最も良好に適合するS−型カーブが描かれる。
は、シタロブラム10μHの存在下での非特異的結合及
び吸収を差し引いたコントロールサンプル中での総吸収
の50%である。
阻害1EDsaμmol/kg ICso(nM
)(+)−シタロブラム 2.0 1
.1(−)−シタロブラム 120 1
50(±)−サイタロプラム 3.3
1.8(+)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
1−(4’−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイ
ソベンゾフラン−5〜カルボニトリル((+)−サイタ
ロプラム)及びその非毒性酸付加塩を動物、たとえばヒ
トを含めて犬、猫、羊等々に経口又は腸管外ともに投与
することができ、これをたとえば錠剤、カプセル、粉末
、シロップの形で又は注射用の通常の滅菌溶液の形で使
用することができる。ヒトに投与して極めて満足のいく
結果が生じる。
セルの形で経口投与するのが最も好都合である。夫々の
投薬単位は遊離アミン又は当該化合物の1つの非毒性酸
付加塩を約0.10−〜約100m1、最も好ましくは
約5〜50mg (遊離アミンとして計算して)の量で
含有する。総−口授薬量は常に約1.0〜500mgで
ある。特別な場合正確な個々の投与量及び−口授存置は
当然医者の指示下で慣用の医学原則に従って決定される
。
、たとえばコーン、でんぷん、ジャガイモでんぷん、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ガ
ム等々と混合する。
含有する組成物に関する典型的製剤例を次に示す: 1)遊離塩機として計算された ム5mgを含有する錠剤: 化合物20 乳糖 ジャガイモでんぷん シー!IIR ソルビトール タルク ゼラチン ポビドン ステアリン酸マグネシウム 2)遊離塩機として計算された ム50mgを含有する錠剤: (+)−シタロブラム 乳糖 ジャガイモでんぷん ショ糖 ソルビトール タルク ゼラチン (+)−シタロブラ ll1g 8 tag 7 tag 8 mg mg mg 2111g mg 0.5 ll1g (+)−シタロブラ ム 6 tag 5 vgg 106 tag mg mg 11g ポビドン ステアリン酸マグネシウム 3)シロップ(−あたり): (+)−シタロブラム ソルビトール トラガント グリセロール メチル−パラベン プロビルパラベン エタノール 水 4)注射用溶液(−あたり)= (+)−シタロブラム 酢酸 滅菌水 5)注射用溶液(−あたり): (+)−シタロブラム ソルビトール 酢酸 水酸化ナトリウム rag 0.6 mg 0 mg 00 mg mg 0 mg mg 0.1 mg 0.005 d 全量1− 0 B 17.9 mg 全量1− 10 mg 42.9 mg O,63rag 2mg 滅菌水 全量1−いくつかの他
の医薬用錠剤補助薬を使用することができる。但しこれ
らは有効成分と適合し、付加的組成物及び投薬形態は神
経弛緩薬、鎮痛薬又は抗うつ薬に現在使用されるものと
類似する。
に他の神経弛緩薬、神経安定薬、トランキライザー、鎮
痛剤等々との組合せも本発明の範囲内にある。
単離する場合、酸を少なくとも通常の治療薬用量で、非
毒性で薬理学的に容認されたアニオンを含有するように
選択するのが好ましい。この好ましいグループに含まれ
る代表的塩は弐Iのアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、メタンスルホナート、
エタンスルホナート、乳酸塩、クエン酸塩、酒射手酸塩
又はビタルトラート、バモアート及びマレイン酸塩であ
る。他の酸も同様に適し、所望ならば使用してよい。た
とえばフマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク
酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン
酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンゾリン酸、
ケイヒ酸、シトラコン酸、ステアリン酸、バルミチン酸
、イタコン酸、グリコール酸、ヘンゼンスル°ホン酸及
びスルファミン酸も酸付加塩形成酸として使用すること
もできる。
らない場合、常法に従って単離した又舛単離されていな
い塩を水中に溶解し、適するアルカリ物質で処理し、遊
離された遊離塩機を適する有機溶剤で抽出し、抽出物を
乾燥し、蒸発乾固又は分別蒸留して遊離の塩基性アミン
の単離を行う様にして実施する。
つ病の緩和、軽減、減衰又は阻害の方法も包含する。こ
れは生きている動物体(ヒトも含めて)(+)−シタロ
ブラムの化合物又はその非毒性酸付加塩の適正量を投与
する。この適正量は夫々単位投薬量で約0.001mg
〜約1On+gりkg体重及び10あたり約0.031
1Ig〜約7mg/kg体重である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)(+)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1
−(4′−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロイソ
ベンゾフラン−5−カルボニトリル及びその非毒性酸付
加塩。 2)(+)−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−1
−(4′−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロベン
ゾフラン−5−カルボニトリルのパモイン酸塩。 3)有効成分として請求項1に記載した化合物を有する
、単位投薬形の薬学的組成物。 4)有効成分として請求項2に記載した化合物を有する
、単位投薬形の薬学的組成物。 5)有効成分は単位投薬量あたり0.1〜100mgの
量で存在する請求項3又は4記載の単位投薬形の薬学的
組成物。 6)(+)−4−(4−ジメチルアミノ)−1−(4′
−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル)−3
−(ヒドロキシメチル)−ベンゾニトリル又はそのモノ
エステルを立体選択法で(+)−1−(3−ジメチルア
ミノプロピル)−1−(4′−フルオロフェニル)−1
,3−ジヒドロイソベンゾフラン−5−カルボニトリル
に変え、これをそのまま又はその非毒性酸付加塩として
単離することから成る請求項1記載の化合物の製造方法
。 7) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中Rは水素原子又はF、不安定なエステル基である
。) 8)不安定なエステルを形成する酸で第一アルコール基
がエステル化された4−(4−ジメチルアミノ)−1−
(4−フルオロフェニル)−1−(ヒドロキシブチル)
−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを開環剤で
処理し、形成された化合物を遊離塩基として又はその薬
学的に妥当な酸付加塩として単離することから成る、ラ
セミ混合物の形で1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−1−(4′−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ
イソベンゾフラン−5−カルボニトリルを製造する方法
。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8814057.9 | 1988-06-14 | ||
GB888814057A GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | New enantiomers & their isolation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11046008A Division JP3038204B2 (ja) | 1988-06-14 | 1999-02-24 | 鏡像体の製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0236177A true JPH0236177A (ja) | 1990-02-06 |
JP3044253B2 JP3044253B2 (ja) | 2000-05-22 |
Family
ID=10638616
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1149752A Expired - Lifetime JP3044253B2 (ja) | 1988-06-14 | 1989-06-14 | 新規鏡像体及びその単離法 |
JP11046008A Expired - Lifetime JP3038204B2 (ja) | 1988-06-14 | 1999-02-24 | 鏡像体の製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11046008A Expired - Lifetime JP3038204B2 (ja) | 1988-06-14 | 1999-02-24 | 鏡像体の製造方法 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4943590A (ja) |
EP (1) | EP0347066B1 (ja) |
JP (2) | JP3044253B2 (ja) |
AT (1) | ATE119896T1 (ja) |
AU (1) | AU623144B2 (ja) |
CA (2) | CA1339452C (ja) |
CY (2) | CY2081B1 (ja) |
DE (2) | DE68921672T2 (ja) |
DK (2) | DK259989A (ja) |
ES (1) | ES2068891T4 (ja) |
FI (4) | FI98627C (ja) |
GB (1) | GB8814057D0 (ja) |
GR (1) | GR3015889T3 (ja) |
HK (1) | HK139596A (ja) |
HU (1) | HU211460A9 (ja) |
IE (1) | IE65734B1 (ja) |
IL (1) | IL90465A (ja) |
LU (1) | LU90999I2 (ja) |
MX (1) | MX9203346A (ja) |
NL (1) | NL300155I2 (ja) |
NO (2) | NO172892C (ja) |
NZ (1) | NZ229426A (ja) |
PT (1) | PT90845B (ja) |
ZA (1) | ZA894476B (ja) |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992020641A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Chisso Corporation | Optically active trifluorolactic acid derivative and liquid crystal composition |
JP2003504332A (ja) * | 1999-07-08 | 2003-02-04 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 精神障害の治療方法 |
JP2004527551A (ja) * | 2001-05-01 | 2004-09-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エナンチオ純粋なエスシタロプラムの使用方法 |
JP2005535322A (ja) * | 2002-08-12 | 2005-11-24 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法 |
JP2006511559A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-06 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ラセミ体シタロプラムジオール(racemiccitalopramdiol)および/またはS−もしくはR−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、R−シタロプラムおよび/またはS−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。 |
JP2006514952A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-05-18 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 臭化水素酸エスシタロプラム(escitalopramhydrobromide)およびその製造方法 |
JP2007524678A (ja) * | 2004-02-12 | 2007-08-30 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムの製造に使用できる中間体の分離方法 |
JP2007526262A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-13 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムオキサレートを含む結晶質調合物 |
WO2008050673A1 (fr) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Timbre transdermique adhésif |
JP2008514670A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | エイドルケム テクノロジー エスピーエー | シタロプラムおよびエスシタロプラムの調製方法 |
JP2009203233A (ja) * | 2001-06-25 | 2009-09-10 | H Lundbeck As | R−及びs−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びs−もしくはr−シタロプラムを製造する方法 |
JP2010150283A (ja) * | 2001-07-31 | 2010-07-08 | H Lundbeck As | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 |
JP5740300B2 (ja) * | 2009-02-27 | 2015-06-24 | 久光製薬株式会社 | 経皮投与製剤 |
Families Citing this family (133)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5322851A (en) * | 1990-07-02 | 1994-06-21 | H. Lundbeck A/S | Indole derivatives |
DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
DE4439836C1 (de) * | 1994-11-08 | 1996-06-05 | Hoechst Ag | cis-4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)-zimtsäurenitril und trans-4-(2,2,3,3-Tetrafluorpropoxy)- zimtsäurenitril und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
WO2000023431A1 (en) * | 1998-10-20 | 2000-04-27 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
EA003057B1 (ru) | 1998-12-23 | 2002-12-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-цианофталида |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
CN1142926C (zh) * | 1999-04-14 | 2004-03-24 | H·隆德贝克有限公司 | 制备西酞普兰的方法 |
US6245782B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-06-12 | Heartdrug Research L.L.C. | Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
US6403657B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-06-11 | Martin C. Hinz | Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity |
US6759437B2 (en) | 1999-10-04 | 2004-07-06 | Martin C. Hinz | Comprehensive pharmacologic therapy for treatment of obesity including cysteine |
EP1228056B1 (en) * | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
PT1298124E (pt) * | 1999-10-25 | 2007-05-31 | Lundbeck & Co As H | Método para a preparação de citalopram |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
UA77650C2 (en) * | 1999-12-06 | 2007-01-15 | Lundbeck & Co As H | Use of serotonin reuptake inhibitor in combination with deramcyclane |
PT1246812E (pt) * | 1999-12-28 | 2004-08-31 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
ATE252570T1 (de) * | 2000-01-14 | 2003-11-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid |
NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
EP1265881A1 (en) * | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NZ521201A (en) | 2000-03-13 | 2004-02-27 | H | Method for the preparation of citalopram |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
IL151488A0 (en) | 2000-03-14 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
EA200200982A1 (ru) * | 2000-03-16 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
EA008373B1 (ru) * | 2000-07-07 | 2007-04-27 | Х. Лундбекк А/С | Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с посттравматическим стрессом |
EA008372B1 (ru) * | 2000-07-07 | 2007-04-27 | Х.Лундбекк А/С | Применение эсциталопрама для лечения расстройства, связанного с социальной тревогой |
DK1303265T3 (da) * | 2000-07-20 | 2007-11-12 | Lauras As | Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS |
CA2353693C (en) * | 2000-08-10 | 2003-07-22 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutical composition containing citalopram |
IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
US20030232881A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-12-18 | H. Lundbeck A/S | Crystals of pharmaceutically acceptable salts of citalopram, methods of crystallization, and pharmaceutical compositions comprising them |
PT1181272E (pt) * | 2000-12-28 | 2003-01-31 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparacao de citalopram puro |
WO2002060886A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation, Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
BG65271B1 (bg) * | 2001-06-18 | 2007-11-30 | H. Lundbeck A/S | Метод за получаване на циталопрам |
AR034759A1 (es) * | 2001-07-13 | 2004-03-17 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de escitalopram |
ES2234797T3 (es) * | 2001-08-02 | 2005-07-01 | Infosint Sa | Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida. |
IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
US7192939B2 (en) * | 2002-01-30 | 2007-03-20 | Montana State University | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom |
EP1346989A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-09-24 | Jubilant Organosys Limited | Improved process for the preparation of citalopram and its hydrobromide |
CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
FI20021421A0 (fi) * | 2002-07-30 | 2002-07-30 | Orion Corp Fermion | Valmistusmenetelmä |
US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
US20050137255A1 (en) * | 2002-12-23 | 2005-06-23 | H. Lundbeck A/S | Crystalline escitalopram hydrobromide and methods for preparing the same |
BR0317629A (pt) * | 2002-12-23 | 2005-11-29 | Lundbeck & Co As H | Processo para a preparação de sal de adição de ácido e/ou base livre de diol racêmico e/ou de sal de adição de ácido e/ou base livre de r- ou s-diol, uso de sal de adição de ácido e/ou base livre de rs-diol e/ou de sal de adição de ácido e/ou base livre de s-diol e/ou de sal de adição de ácido e/ou base livre de r-diol, e, método para a preparação de sal de adição de ácido e/ou base livre de citalopram e/ou de sal de adição de ácido e/ou base livre de s-citalopram e/ou de sal de adição de ácido e/ou base livre de r-citalopram |
US7687645B2 (en) * | 2003-03-21 | 2010-03-30 | H. Lundbeck A/S | Intermediates for the preparation of citalopram and escitalopram |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
US7019153B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
NZ545494A (en) | 2003-09-12 | 2009-10-30 | Pfizer | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
ES2228274B1 (es) * | 2003-09-24 | 2006-06-01 | Astur Pharma, S.A. | Sintesis quimioenzimatica de (+)-citalopram y (-)-citalopram. |
EP1506963B1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-13 | Adorkem Technology SpA | Method for the preparation of citalopram |
US20050101666A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-12 | H. Lundbeck A/S | Method of treating premenstrual dysphoric disorder with escitalopram |
WO2005047274A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Preparation of escitalopram |
US20050107466A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-05-19 | H. Lundbeck A/S | Method of treating or reducing suicidal thoughts with escitalopram |
US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
WO2005049596A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-02 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of high purity escitalopram |
CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
US20050196453A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
ITMI20040717A1 (it) | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
CA2567249A1 (en) * | 2004-04-19 | 2006-10-05 | Jds Pharmaceuticals, Llc | Lithium combinations, and uses related thereto |
PE20060437A1 (es) | 2004-06-18 | 2006-06-08 | Novartis Ag | COMPUESTOS AZA-BICICLONONANOS COMO LIGANDOS COLINERGICOS DE nAChR |
WO2006006071A1 (en) * | 2004-07-07 | 2006-01-19 | Pfizer Products Inc. | Resolution of an aryl-fused azapolycyclic compound |
US7790935B2 (en) | 2004-08-23 | 2010-09-07 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
US7989645B2 (en) * | 2004-08-23 | 2011-08-02 | Sun Pharma Global Fze | Process for preparation of citalopram and enantiomers |
WO2006025071A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of escitalopram |
WO2006106531A1 (en) * | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Jubilant Organosys Ltd | Process for the preparation of escitalopram or its acid addition salts |
GB0507298D0 (en) | 2005-04-11 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2604759A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof |
CN101203218A (zh) * | 2005-04-22 | 2008-06-18 | 惠氏公司 | 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5-ht2c激动剂的用途 |
GT200600164A (es) | 2005-04-22 | 2007-03-14 | Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos | |
CA2605587A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Wyeth | Chromane and chromene derivatives and uses thereof |
ITTO20050301A1 (it) * | 2005-05-05 | 2006-11-06 | Errekappa Euroterapici Spa | Formulazioni liquide orali contenenti citalopram |
WO2006123243A2 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Aurobindo Pharma Limited | Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules |
TWI358407B (en) | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
US7834201B2 (en) | 2005-06-22 | 2010-11-16 | H. Lundbeck A/S | Crystalline base of escitalopram and orodispersible tablets comprising escitalopram base |
EP1987016A1 (en) * | 2005-07-27 | 2008-11-05 | Aurobindo Pharma Limited | An improved process for the preparation of escitalopram |
US20070112075A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-05-17 | Forest Laboratories, Inc. | Stable pharmaceutical formulations containing escitalopram and bupropion |
EA200801081A1 (ru) * | 2005-10-14 | 2008-10-30 | Х. Лундбекк А/С | Способы лечения расстройств центральной нервной системы комбинацией малых доз эсциталопрама и бупропиона |
US20090247772A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-10-01 | H. Lundbeck A/S | Method for the Preparation of Escitalopram |
GB0525673D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0525672D0 (en) | 2005-12-16 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
FR2912057B1 (fr) * | 2007-02-07 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Composition pharmaceutique contenant en association le saredutant et un inhibiteur selectif de la recapture de la serotonine ou un inhibiteur de la recapture de la serotonine/norepinephrine |
PA8720801A1 (es) * | 2006-03-24 | 2008-11-19 | Wyeth Corp | Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento de la depresion |
US20070259952A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-08 | H. Lundbeck A/S | Uses of escitalopram |
TW200817003A (en) * | 2006-07-31 | 2008-04-16 | Sanofi Aventis | Pharmaceutical composition comprising, in combination, saredutant and a selective serotonin peuptake inhibitor or a serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor |
EP2086509A1 (en) * | 2006-10-20 | 2009-08-12 | Ratiopharm GmbH | Escitalopram and solid pharmaceutical composition comprising the same |
US20080153880A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan, Inc. | Pan-alpha-2 receptor agonist and acid reducer compositions for treating gastrointestinal motility disorders |
US20080153927A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan, Inc. | Alpha-2b receptor agonist and relaxant compositions for treating gastrointestinal motility disorders |
US20080153832A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan, Inc. | Pan-alpha-2 receptor agonist and relaxant compositions for treating gastrointestinal motility disorders |
US20080153881A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan, Inc. | Alpha-2b receptor agonist and acid reducer compositions for treating gastrointestinal motility disorders |
US20080153874A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan Inc. | Alpha-2b receptor agonist and anticonvulsant compositions for treating chronic pain |
US20080153825A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan Inc. | Alpha-2b receptor agonist and 5ht4 serotonin receptor compositions for treating gastrointestinal motility disorders |
US20080153808A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-06-26 | Allergan, Inc. | Alpha-2 receptor pan agonist and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor compositions for treating chronic pain |
EP2134325A2 (en) * | 2007-03-01 | 2009-12-23 | Aurobindo Pharma Limited | Stable solid dosage forms of an antidepressant |
ATE534639T1 (de) * | 2007-04-23 | 2011-12-15 | Synthon Bv | Verfahren zur lösung von citalopram |
CA2685424A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Cipla Limited | Process for the preparation of escitalopram via desmethylcitalopram, optical resolution and methylation of the s-isomer |
US20080312318A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Protia, Llc | Deuterium-enriched escitalopram |
EP2017271A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-21 | Aurobindo Pharma Limited | Process for the preparation of escitalopram |
JP5460594B2 (ja) * | 2007-08-03 | 2014-04-02 | リチュテル・ゲデオン・ヴェジェーセティ・ジャール・ニュイルヴァーノシャン・ミューコェデー・レースヴェーニュタールシャシャーグ | ドーパミン受容体リガンドを含有する医薬組成物およびドーパミン受容体リガンドを用いる処置方法 |
US20090048336A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Naveen Kumar Kolla | Escitalopram oxalate powders |
US8022232B2 (en) | 2007-09-11 | 2011-09-20 | H. Lundbeck A/S | Method for manufacture of escitalopram |
NZ570884A (en) * | 2007-09-11 | 2010-03-26 | Lundbeck & Co As H | Fractionally crystallising 4-[4-(dimethyl amino)-1-(4'-fluorophenyl)-1-hydroxybutyI]-3-(hydroxymethyl)-benzonitrile and manufacturing escitalopram therefrom |
WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
CN101538257B (zh) * | 2008-03-21 | 2012-10-17 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备西酞普兰和s-西酞普兰的方法 |
CN101265215B (zh) * | 2008-04-18 | 2011-03-16 | 浙江奥托康制药集团股份有限公司 | 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法 |
WO2009128057A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
EP2116231A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-11 | Hexal Ag | Granulate comprising escitalopram oxalate |
WO2009147687A2 (en) * | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Shodhana Laboratories Limited | An improved process for the separation of enantiomerically pure compounds |
US20110092719A1 (en) * | 2008-06-16 | 2011-04-21 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of Escitalopram, Its Salts and Intermediates |
GR20080100696A (el) | 2008-10-23 | 2010-05-13 | Genepharm �.�. | Φαρμακοτεχνικη μορφη με βελτιωμενη γευση του φαρμακευτικα αποδεκτου αλατος εσιταλοπραμης |
US20100249438A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-09-30 | Vijaya Bhaskar Bolugoddu | Preparation of escitalopram |
US8829020B2 (en) | 2009-07-16 | 2014-09-09 | Mallinckrodt Llc | Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers |
CN102190600B (zh) * | 2010-03-13 | 2015-04-15 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种右旋西酞普兰中间体s-型二醇的制备方法 |
CN102757414B (zh) * | 2011-04-25 | 2014-02-19 | 齐鲁制药有限公司 | 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法 |
WO2013100870A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | New antipsychotic compositions |
WO2013081567A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Mahmut Bilgic | Effervescent antipsychotic formulations |
ITMI20120105A1 (it) * | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia S A S | Soluzione acquosa di escitalopram ossalato e relativo utilizzo |
ITMI20120448A1 (it) | 2012-01-30 | 2013-07-31 | Carthesia Sas | Composizione liofilizzata di escitalopram ossalato per somministrazione sublinguale |
CN104119248A (zh) * | 2014-08-08 | 2014-10-29 | 广东东阳光药业有限公司 | S-西酞普兰的制备方法 |
CN107074750B (zh) * | 2014-11-14 | 2022-03-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种拆分西酞普兰中间体5-氰二醇的方法 |
ES2827454T3 (es) | 2015-06-09 | 2021-05-21 | Zhejiang Huahai Pharm Co Ltd | Método para preparar un compuesto intermedio de citalopram diol |
CN107311968A (zh) * | 2016-03-31 | 2017-11-03 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 西酞普兰帕莫酸盐和其结晶形态及其制备方法和用途 |
CN108976188B (zh) * | 2017-06-05 | 2022-12-06 | 上海奥博生物医药股份有限公司 | 一种艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备方法 |
JP7237269B2 (ja) | 2017-10-09 | 2023-03-13 | 428 ファーマ ビーブイ. | エスシタロプラムの新しい塩および固体形態 |
CN111217777A (zh) | 2018-11-26 | 2020-06-02 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种高纯度艾司西酞普兰双羟萘酸盐新的制备工艺 |
KR102441089B1 (ko) | 2020-06-15 | 2022-09-07 | 환인제약 주식회사 | 의약 조성물 |
US20240100012A1 (en) | 2021-01-18 | 2024-03-28 | Mark Hasleton | Pharmaceutical dosage form |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52105162A (en) * | 1976-01-14 | 1977-09-03 | Kefalas As | Phthleic derivatives and preparation thereof |
JPS6187654A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-05-06 | ハ−・ルンドベツク・アクチエゼルスカベツト | 新規な中間生成物及びその製造方法 |
-
1988
- 1988-06-14 GB GB888814057A patent/GB8814057D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-29 DK DK259989A patent/DK259989A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-30 IL IL9046589A patent/IL90465A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-06-01 AT AT89305532T patent/ATE119896T1/de active
- 1989-06-01 EP EP89305532A patent/EP0347066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 ES ES89305532T patent/ES2068891T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE68921672T patent/DE68921672T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-01 DE DE2003199030 patent/DE10399030I2/de active Active
- 1989-06-06 NZ NZ229426A patent/NZ229426A/xx unknown
- 1989-06-08 US US07/363,589 patent/US4943590A/en not_active Ceased
- 1989-06-08 FI FI892823A patent/FI98627C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1989-06-12 IE IE185989A patent/IE65734B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 AU AU36295/89A patent/AU623144B2/en not_active Expired
- 1989-06-13 ZA ZA894476A patent/ZA894476B/xx unknown
- 1989-06-13 NO NO892447A patent/NO172892C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 CA CA000602683A patent/CA1339452C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-14 PT PT90845A patent/PT90845B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-14 JP JP1149752A patent/JP3044253B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203346A patent/MX9203346A/es unknown
-
1993
- 1993-02-01 DK DK011593A patent/DK170280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1993-09-14 US US08/122,009 patent/USRE34712E/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-20 FI FI941829A patent/FI113762B1/fi active
-
1995
- 1995-04-19 GR GR950401026T patent/GR3015889T3/el unknown
- 1995-06-28 HU HU95P/P00496P patent/HU211460A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-25 HK HK139596A patent/HK139596A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-22 CA CA000617069A patent/CA1339568C/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-16 CY CY9802081A patent/CY2081B1/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 JP JP11046008A patent/JP3038204B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-06 FI FI20000507A patent/FI20000507A/fi unknown
-
2002
- 2002-11-26 NO NO2002014C patent/NO2002014I2/no unknown
-
2003
- 2003-01-15 LU LU90999C patent/LU90999I2/fr unknown
-
2004
- 2004-07-13 NL NL300155C patent/NL300155I2/nl unknown
- 2004-10-20 FI FI20041359A patent/FI20041359A/fi not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-01-29 CY CY200700004C patent/CY2007004I2/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS52105162A (en) * | 1976-01-14 | 1977-09-03 | Kefalas As | Phthleic derivatives and preparation thereof |
JPS6187654A (ja) * | 1984-08-06 | 1986-05-06 | ハ−・ルンドベツク・アクチエゼルスカベツト | 新規な中間生成物及びその製造方法 |
Cited By (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992020641A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-26 | Chisso Corporation | Optically active trifluorolactic acid derivative and liquid crystal composition |
JP2003504332A (ja) * | 1999-07-08 | 2003-02-04 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 精神障害の治療方法 |
JP2004527551A (ja) * | 2001-05-01 | 2004-09-09 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エナンチオ純粋なエスシタロプラムの使用方法 |
JP2009203233A (ja) * | 2001-06-25 | 2009-09-10 | H Lundbeck As | R−及びs−シタロプラムの混合物を分離することによってラセミシタロプラム及びs−もしくはr−シタロプラムを製造する方法 |
JP2012211186A (ja) * | 2001-07-31 | 2012-11-01 | H Lundbeck As | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 |
JP2011195591A (ja) * | 2001-07-31 | 2011-10-06 | H Lundbeck As | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 |
JP2010150283A (ja) * | 2001-07-31 | 2010-07-08 | H Lundbeck As | エスシタロプラムを含む結晶性組成物 |
JP2011055842A (ja) * | 2002-08-12 | 2011-03-24 | H Lundbeck As | エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法 |
JP2010150270A (ja) * | 2002-08-12 | 2010-07-08 | H Lundbeck As | エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法 |
JP4694837B2 (ja) * | 2002-08-12 | 2011-06-08 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法 |
JP2005535322A (ja) * | 2002-08-12 | 2005-11-24 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法 |
JP2011037893A (ja) * | 2002-12-23 | 2011-02-24 | H Lundbeck As | 臭化水素酸エスシタロプラム(escitalopramhydrobromide)およびその製造方法 |
JP4658613B2 (ja) * | 2002-12-23 | 2011-03-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 臭化水素酸エスシタロプラム(escitalopramhydrobromide)およびその製造方法 |
JP2006514952A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-05-18 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 臭化水素酸エスシタロプラム(escitalopramhydrobromide)およびその製造方法 |
JP2006511559A (ja) * | 2002-12-23 | 2006-04-06 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ラセミ体シタロプラムジオール(racemiccitalopramdiol)および/またはS−もしくはR−シタロプラムジオールの製造方法、およびラセミ体シタロプラム、R−シタロプラムおよび/またはS−シタロプラムを製造するために、上記ジオールを使用する方法。 |
JP2007524678A (ja) * | 2004-02-12 | 2007-08-30 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムの製造に使用できる中間体の分離方法 |
JP2007526262A (ja) * | 2004-03-05 | 2007-09-13 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | エスシタロプラムオキサレートを含む結晶質調合物 |
JP2008514670A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-08 | エイドルケム テクノロジー エスピーエー | シタロプラムおよびエスシタロプラムの調製方法 |
WO2008050673A1 (fr) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Timbre transdermique adhésif |
JP5740300B2 (ja) * | 2009-02-27 | 2015-06-24 | 久光製薬株式会社 | 経皮投与製剤 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0236177A (ja) | 新規鏡像体及びその単離法 | |
US4721723A (en) | Anti-depressant crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
US5457107A (en) | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist | |
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
US5342845A (en) | Indole derivatives and drugs | |
FR2460919A1 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
JPH07116182B2 (ja) | トランス−6−〔2−(n−ヘテロアリ−ル−3,5−ジ置換ピラゾ−ル−4−イル)エチル〕−またはエテニル〕テトラヒドロ−4−ヒドロキシピラン−2−オン | |
EP1137636A1 (en) | Process for preparation of paroxetine maleate | |
FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
CN108026069A (zh) | 2,3,4,5-四氢吡啶-6-胺衍生物 | |
JPH08283219A (ja) | アラルキルアミノアルキルアミド誘導体 | |
JPH0154349B2 (ja) | ||
IE63546B1 (en) | N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophenyl) ethane amine the methyl ester salt and stereoisomeric forms thereof | |
FR2539990A1 (fr) | Composition pharmaceutique a action psychotrope dopaminergique contenant une 2-piperazinopyrimidine | |
US4177291A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
JPH05501882A (ja) | 抗コリン性薬剤 | |
JPH11505815A (ja) | (2−モルホリニルメチル)ベンズアミン誘導体 | |
JPS5935387B2 (ja) | 3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
NO761896L (ja) | ||
CS208734B2 (en) | Method of making the new amines | |
FR2599033A1 (fr) | Derives des 3-(hydroxymethyl)-isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant | |
EA011280B1 (ru) | Пиперазиновые производные алкилоксиндолов | |
WO2000040570A1 (fr) | Derives d'oxazepine et medicaments contenant ces derives | |
JP3113447B2 (ja) | アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途 | |
EP0384088A1 (fr) | La (+) 1-[(3,4,5-triméthoxy) benzyloxyméthyl]-1-phényl-N,N-diméthyl-n-propylamine, son procédé de préparation et son application en thérapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080317 Year of fee payment: 8 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090317 Year of fee payment: 9 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100317 Year of fee payment: 10 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100317 Year of fee payment: 10 |