JP2005535322A - エスシタロプラムの製造に使用することができる中間体の分離方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Z は基 -CH2-N(R´R´´)
(式中、 R´及び R´´ は C1-6-アルキルであるか, 又は R´及び R´´ は相互に結合して、これらが結合するN-原子を含む環構造を形成する。)
であるか, 又は
Zはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり、
点線は二重結合又は単結合であり、
Halはハロゲンである。}
で表わされるジオール又はその塩の S- 又はR-対掌体, 及び(又は) 式
(式中、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ及びヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか、
又は R1 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、
Y は結合、 O, S又はNHである。)
である。}
で表わされるアシル化されたジオール又はその塩の逆対掌体の製造方法であって、
・ 式
で表わされるラセミ化合物を、式
R0 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ及びヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又はR0 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい;
R1はR0に関して上記に定義した通りであり;
R2 はR0に関して上記に定義した通りであるか, 又はR2 は適当な離脱基であり;
あるいは
R0 及び R1 は一緒になって炭素原子3〜5個を有する鎖を形成し;
但し、この際X がSである場合、W 及びUはSでない。}
で表わされるアシル化剤又は式R1-N=C=O(式中、R1は上記上記に定義した通りである。)で表わされるイソシアネート 又は式R1-N=C=S(式中、R1は上記上記に定義した通りである。)で表わされるイソチオシアネートを用いて選択的酵素アシル化させて、R- 又はS-形のいずれかの形の式(II)で表わされる出発化合物及び式
で表わされる化合物の逆対掌体の混合物を生じさせるか、
あるいは
・ 式
で表わされるラセミ化合物を選択的酵素脱アシル化させて、式
で表わされる、R- 又はS-形のいずれかの形の脱アシル化された化合物及び逆対掌体の形の、式 (IV)で表わされるアシル化された出発化合物の混合物を生じさせ、場合により引き続き任意の順序で, 式(II)で表わされる化合物のS- 又はR-対掌体及び(又は) 式 (IV) で表わされる化合物又はその塩の逆対掌体を単離することを特徴とする、前記製造方法に関する。
式 (II), (IV) 及び (V)で表わされる化合物に関連して使用される場合, 用語 “対掌体”, “R-対掌体”, “S-対掌体”, “R-形”, “S-形”, “R-ジオール” 及び “S-ジオール” は、4-Hal-フェニル基が結合する炭素原子の周囲の基の配向を意味する。
R0, R1及びR2は独立して C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル 及び C2-6-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか又は R2 は適当な離脱基, たとえばスクシンイミジル, HOBt又は pfpであるか, 又は R0 及び R1 は一緒になって炭素原子3-5個を有する鎖を形成し、 より好ましいR0, R1及び R2は独立してC1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 及び C2-4-アルキニルから選ばれ、これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によってによって1回以上置換されていてよいか又は R2 は適当な離脱基, たとえばスクシンイミジル, HOBt 及び pfp 又は R0 及び R1 は一緒になって炭素原子3-5個を有する鎖を形成し、より好ましくは R0, R1 及び R2 は独立してC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合により C1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によってによって1回以上置換されていてよく, さらにより好ましくは R0 及び R1はC1-3-アルキル, 特に非分枝状 C1-3-アルキルであり、R2 はハロゲンによって1回以上置換されたC1-3-アルキルであるか又は R2 はC2-3-アルケニルである。
R0 及びR1 は独立して C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル 及び C2-6-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましい R0 及び R1 は独立して C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 及び C2-4-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, 好ましくは R0 及び R1 は独立してC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R0 及び R1 は独立して C1-4-アルキルであり、最も好ましくは R0 及び R1はC1-3-アルキルであり, 特に非分枝状 C1-3-アルキルであり, プロピルが適当である。
R1及び R2は独立して C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル 及び C2-6-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか 又は R2 は別の離脱基, たとえば スクシンイミジル, HOBt 及び pfpであり, より好ましいR1及び R2は独立して C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 及び C2-4-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか又は R2は別の離脱基, たとえば スクシンイミジル, HOBt 及び pfpであり, 好ましくは R1 はC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルから選ばれ、 これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして R2 はハロゲンによって1回以上置換されたC1-4-アルキルであり、R2 はC2-4-アルケニルであるか 又は R2 は別の離脱基, たとえば スクシンイミジル, HOBt 及び pfpであり, より好ましくは R1 は C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又は C2-3-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして R2 はハロゲンによって1回以上置換されたC1-3-アルキルであるか又は R2 はC2-3-アルケニルであり, さらにより好ましくは R1 はC1-3-アルキルであり、そしてR2 は ハロゲンによって1回以上置換されたC1-3-アルキルであるか又は R2はC2-3-アルケニルであり, そしてより好ましくはR1 はC1-3-アルキル, 特に非分枝状 C1-3-アルキル, たとえばメチル, エチル又はプロピルである。であり、そしてR2はC2-3-アルケニルである。
R1 はC1-6-アルキル, C2-6-アルケニル 及び C2-6-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 はC1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 及び C2-4-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, 好ましくは R1 は C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 は C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又は C2-3-アルキニルであり, そしてより好ましくは R1 はC1-3-アルキル, 特に非分枝状 C1-3-アルキル, たとえばメチル, エチル又はプロピルである。
Vは塩素であるのが好ましい。
R1 はC1-6-アルキル, C2-6-アルケニル又はC2-6-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 is C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 又は C2-4-アルキニルであり、 これらのすべては場合により C1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, 好ましくは R1 は C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又は C2-3-アルキニルであり、 これらのすべては場合により C1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 は C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又は C2-3-アルキニルであり, そしてより好ましくは R1 は C1-3-アルキル, 特に非分枝状 C1-3-アルキル, たとえばメチル, エチル又はプロピルである。
したがって, 本発明の1つの実施態様において、ヒドロラーゼを固定化酵素又は架橋された酵素結晶 (Cross-Linked Enzyme Crystal (CLEC)) 酵素に形で使用する。
で表わされる化合物又はその塩のS- 又は R-対掌体に関する。
R1 がC1-6-アルキル, C2-6-アルケニル 又は C2-6-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 が C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 又は C2-4-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, 好ましくは R1 がC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又は C2-3-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして 最も好ましい R1 が C1-3-アルキル, 特に非分枝状 C1-3-アルキルである、
化合物であるのが好ましい。
R1 が次の意味を有する: C1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合により C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 は C1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ 及び シアノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, 好ましくは R1 はC1-10-アルキル, 好ましくは 非分枝状C1-10-アルキル 及び より好ましくは R1 は非分枝状C4-10である、
化合物である。
Z は基 -CH2-N(R´R´´)
(式中、R´及び R´´ はC1-6-アルキルであるか, 又は R´及び R´´ は相互に結合して、これらが結合するN-原子を含む環構造を形成する。)
であるか, 又は
Zはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり、
WはO 又は Sであり、
R3 は-Y-R1
(式中、Yは結合, O, S 又はNHであり、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又は R1 はアリールであり, この際このアリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい。)
である。}
で表わされる化合物又はその塩 及び(又は) 式
で表わされるジオール又はその塩を、式 (IV)で表わされる化合物 及び式 (II)で表わされるジオールを含む混合物から単離及び精製する方法において,
a) 式(IV) で表わされる化合物及び式 (II)で表わされるジオールを含む混合物を、水及び有機溶剤の混合物中で酸の存在下に処理し、
b) 式 (II)で表わされるジオールを上記酸の塩として含む水相を分離して,式 (IV)で表わされる化合物を上記酸の塩として含む有機相を得、ついで
場合により式(II)で表わされる化合物をその塩基又は その塩として単離し、そして場合により式 (IV)で表わされる化合物 をその塩基又はその塩として単離する
ことを特徴とする、上記単離及び精製する方法に関する。
本発明の別の実施態様において、上記単離及び精製方法で式 (IV)で表わされる化合物は、Y がSである化合物である。
R1 が C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル 又は C2-6-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 は C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 又は C2-4-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, 好ましくは R1 は C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして 最も好ましい R1 は C1-3-アルキル, 特に非分枝状 C1-3-アルキルである
化合物である。
Z は基 -CH2-N(R´R´´)
(式中、R´及び R´´ はC1-6-アルキルであるか, 又は R´及び R´´ は相互に結合して、これらが結合するN-原子を含む環構造を形成する。)
であるか, 又は
Zはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり,
W はO 又は Sであり、
R3 は -Y-R1
(式中、Y は結合、 O, S又はNHであり、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又はC2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合により C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又は R1 はアリールであり, この際このアリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ 及び ジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい。)
である。}
で表わされるアシル誘導体又はその塩
及び(又は) 式
で表わされるジオールを、式 (IV)で表わされるアシル誘導体及び式 (II)で表わされるジオールを含む混合物から単離する方法において,
a) 式 (IV)で表わされるアシル誘導体及び式 (II)で表わされるジオールを含む上記混合物を水 ,プロトン性有機溶剤 及び無極性有機溶剤の混合物中で処理し、
b) 式 (II)で表わされるジオールを含む水相を有機相から分離して,式 (IV)で表わされるアシル誘導体を含む有機相を得、ついで
場合により塩基として式(II) 及び(又は)式 (IV)で表わされるジオールを単離し、ついて場合により式(II)及び(又は)(IV)で表わされる化合物をその塩に変換する
ことを特徴とする、上記単離する方法である。
上記の単離された相 (水相 及び有機相)のいずれかを、 さらに有機又は水性溶剤それぞれを用いて1回以上洗浄して、生成物の化学純度を改善することができる。
本発明の別の実施態様において、Zはジメチルアミノメチルであるか又は ジメチルアミノメチル基に変換することができる基である。 Zはジメチルアミノメチルであるのが好ましい。
本発明の別の実施態様において、上記単離及び精製方法で式 (IV)で表わされる化合物は、Y がSである化合物である。
R1 が C1-6-アルキル, C2-6-アルケニル 又は C2-6-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-6-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-6-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, より好ましくは R1 は C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 又は C2-4-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく, 好ましくは R1 は C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして 最も好ましい R1 は C1-3-アルキル, 特に非分枝状 C1-3-アルキルである
化合物である。
で表わされるジオール又はその塩のS-対掌体
又は式
W はO又はSであり,
R3 は-Y-R1
(式中、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又は R1 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、
Y は結合、 O, S又はNHである。)
である。}
で表わされるアシル化されたジオール又はその塩のS-対掌体を、一方の実施態様において上記実施態様のいずれかに定義された本発明の選択的酵素アシル化法によって及びもう一方の実施態様において上記実施態様のいずれかに定義された本発明の選択的酵素脱アシル化法によって製造し, 場合により引き続き任意の順序で, 基Rをシアノ基に変換させ, 基Zをジメチルアミノメチル基に変換させ, 点線で表わされる二重結合を単結合に還元するか及び(又は) 基Halをフッ素基に変換させ、ついで塩基性条件下で式 (IIs) 又は (IVs) 又はその不安定なエステル誘導体のS-対掌体を閉環して、 式
式 (II) で表わされる化合物のR- 又は S-対掌体及び酵素アシル化によって得られた式 (IV) で表わされる化合物の逆対掌体は、上記新規の単離及び精製方法の1つにしたがって単離及び精製処理によって相互に分離される。別の実施態様によれば、この混合物は上記新規の単離及び精製方法のもう一方によって分離される。
式 (II) で表わされる化合物のR- 又は S-対掌体及び酵素アシル化によって得られた式 (IV) で表わされる化合物の逆対掌体は、上記新規の単離及び精製方法の1つにしたがって単離及び精製処理によって相互に分離される。別の実施態様によれば、この混合物は上記新規の単離及び精製方法のもう一方によって分離される。
(n は0-8), -OH, -CHO, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NO2, -CH2Cl, -CH2Br, -CH3, -NHR5, -CHNOH, -COOR6, -CONR6R7 (式中、R5 は水素又は C1-6 アルキルカルボニルであり、R6 及び R7 は水素, 場合により置換された C1-6 アルキル, アリール-C1-6 アルキル 又は アリールから選ばれる。) 及び 式
R8 - R9 は相互に独立して水素 及び C1-6 アルキルから選ばれるか 又は R8 及び R9 は一緒になって C2-5 アルレン鎖 を形成し、それによってスピロ環を形成し、R10 は水素 及び C1-6 アルキルから選ばれ, R11 は水素, C1-6 アルキル, カルボキシ基又は そのための前駆体から選ばれるか, 又は R10 及び R11 は一緒になって C2-5 アルキル鎖を形成し、それによってスピロ環を形成する。)
で表わされる基を含む。
-CH2-L, -CH2-NO2, -MgHal, シアノ, アルデヒド, -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2 , -CH2-NMePg1, -CH2-NHCH3, -CH2-NH2, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R12)(A1R13),
-(A1R14)(A2R15)(A3R16), -COOR17 , -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R18 又は -CONHR19 で表わされる基であって、これらの式中、Pg はアルコール基の保護基であり, Pg1 及び Pg2 はアミノ基の保護基であり、 R12 及び R13 は独立して C1-6 アルキル, C2-6 アルケニル, C2-6 アルキニル及び場合によりアルキル置換されたアリール 又は アラルキル基から選ばれるか 又は R12 及び R13 は一緒になって 炭素原子2 〜4個を有する鎖を形成し, R14 - R18のそれぞれは 独立してC1-6 アルキル, C2-6 アルケニル, C1-6 アルキニル 及び 場合により C1-6 アルキル置換されたアリール 又は アリール-C1-6 アルキルから選ばれ, R19 は水素 又は メチルであり、A1, A2 及び A3 はO 及び Sから選ばれ; L は離脱基, たとえばハロゲン又は -O-SO2-A (式中、A は C1-6 アルキル, C2-6 アルケニル, C2-6 アルキニル又は場合により C1-6 アルキル置換されたアリール 又は アリール-C1-6 アルキルである。)である。
a) ジメチルアミン 又はその塩と反応させ,
・ メチルアミンと反応させ、ついで メチル化 又は還元アミノ化するか, 又は
・ アジドと反応させ、ついで還元させて 対応するアミンを形成させ、その後メチル化 又は還元アミノ化する
ことによって対応する 化合物(式中、Zはジメチルアミノメチルである。)に変換させることができる。
i) 上述のように、加水分解して、そのカルボン酸又はそのエステルを形成させ、その後還元して、アルコールを形成させ、その後アルコール基を適当な離脱基に変換させ, ついで離脱基をジメチルアミノ基で置き換え ることによって, 又は
ii) 国際特許出願(WO)第01/68631号明細書に記載されたように又は 類似の方法によって、NH(Me)2, NH2Me, NH3 で表わされるアミン又はその塩と反応させることによってカルボン酸 又は そのエステルをアミドに変換させ、ついで任意の順序で, アミドを還元して、 必要ならばメチル化 又は 還元アミノ化して、ジメチルアミノ基を生じさせる。
ラセミ性シタロプラム及び(又は) エスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法において、式
で表わされるジオール 又はその塩のR-対掌体,
又は 式
W はO又はSであり,
R3 は-Y-R1
( 式中、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか、又は
R1 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして Y は結合、 O, S又はNHである。)
である。}
で表わされるアシル化されたジオール又はその塩のR-対掌体を, 一方の実施態様において上記実施態様のいずれかに定義された本発明の選択的酵素アシル化法によって及びもう一方の実施態様において上記実施態様のいずれかに定義された本発明の選択的酵素脱アシル化法によって製造し, 場合により引き続き任意の順序で, 基Rをシアノ基に変換させ, 点線で表わされる二重結合を単結合に還元し, 基Zをジメチルアミノメチル基に変換させ 及び(又は) 基Halをフッ素基に変換させ、 ついで酸性条件下で式 (IIr) 又は (IVs) で表わされるR-対掌体を閉環して、式
で表わされる化合物のS-対掌体及び対応するR-対掌体の少量の混合物を生じさせ, ついで任意の順序で、Rがシアノ基でない場合、Rをシアノ基に変換させ 、Zがジメチルアミノメチル基でない場合、Zをジメチルアミノメチル基に変換させ, 点線が 二重結合を示す場合、これを還元して単結合を生じさせ、 Halがフッ素でない場合, Halをフッ素基に変換させ, ついでエスシタロプラム 及び(又は)ラセミ性シタロプラム 又は その薬学的に許容し得る塩を単離し、ラセミ性シタロプラム遊離塩基又はその塩を沈殿させ、沈殿の母液からエスシタロプラムを回収することを特徴とする、上記ラセミ性シタロプラム及び(又は) エスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法に関する。
下記例中、% 変換率及び光学純度を測定し、下記のように算出する:
例1-28に対して使用されるHPLC分析条件 ( 変換率に関して):
カラム: YMC-Pack ODS-A 0.46 cm I.D. x 25 cm (YMC 社製)
溶離剤: 25 mM リン酸緩衝液 / アセトニトリル = 60 / 40
流速: 1.0ml/分
温度: 40°C
検出器波長: 237 nm
例 29-42に対して使用されるHPLC分析条件 ( 変換率に関して):
カラム: A Lichrospher RP-8 カラム, 250 x 4 mm (5 mm の粒子サイズ)
溶離剤: 以下のように調製された、緩衝 MeOH/水: 150 ml の水に添加された 1,1 ml のEt3N, 10% H3PO4(aq) を添加して pH=7とし、 水を添加して全量200 mlとする。混合物を1,8 L のMeOHに添加する。
温度: 35oC
流速: 1 ml/分
圧力: 16,0 MPa
検出: UV 254 nm
注入容量: 10 マイクロL
変換率(%) = P/(S+P) x 100, (P: 生成物の量, S: 残存基質の量)。
カラム: Chiralpak AD 0.46 cm I.D. x 25 cm (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES社製)
溶離剤: ヘプタン / メタノール / エタノール / ジエチルアミン = 85 / 7.5 / 7.5 / 0.1
流速: 1.0ml/分
温度: 30°C
検出器波長: 240 nm
変換率(%) = P/(S+P) x 100, (P: 生成物の量, S: 残存基質の量)
超臨界流体クロマトグラフィー。例 29-42に対して使用されるHPLC分析条件(光学純度に関して):
カラム: 面積250 x 4,6 mm (5 mm 粒子サイズ)のDaicel AD カラム
移動相: 二酸化炭素
修飾剤: ジエチルアミン (0.5%) 及び トリフルオロ酢酸 (0.5%)を含むメタノール。
修飾剤勾配: 4 分で1-2%
4 分で2-4%
4 分で4-8%
4 分で8-16%
4 分で16-32%
1,62 分で32-45%
温度: 環境温度
流速: 2 ml/分
圧力: 20 mPa
検出: UV 230 nm 及び 254 nm
注入容量: 10 マイクロL
光学純度 (% ee) = (A-B) / (A+B) x 100, (A 及び Bは対応する立体異性体, A>B)
E-値 = ln ((1-c/100) x (1-Es/100)) / ln ((1-c/100) x (1+Es/100))
(c: 変換割合, Es: 残存基質の光学純度)
例1
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル
水 (200.7 g) 及び トルエン (440.8 g)を、(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル、1/2 硫酸塩(100.4 g, 0.257 モル)に添加し, ついで 15 分間攪拌し、その温度を最高60℃に上げる。ついで, 水層のpH が11.4に到達するまで、30% NaOH (34.5 g, 0.259 モル)を5 分かけて滴加し、30 分間攪拌する。攪拌後、混合物を5 分間放置させ, ついで分離する。 水層を廃棄し, このようにして得られた有機層を220.0 g の水で洗浄し , さらに減圧下に 60℃で濃縮し、 残存する水分を除く。濃縮物をトルエンの添加によって調整し, それによってトルエン中に 4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを有する溶液583.1 g ( 純粋な 4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの含量: 87.6 g, 収率: 99.7%, 0.256 モル)が得られる。 ついで, 52.5 gのトルエンを17.5 g の固定化酵素(Novozym 435)上に注ぎ, ついでトルエン中に4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを有する溶液583.1 g を添加し、混合物の温度を40℃に調節する。ついでピバル酸 (28.7 g, 0.281 モル), ビニル ブチラート (29.2 gm 0,256 モル) 及び トルエン (28.8 g) を含有する混合溶液を20 分かけて上記混合物に添加し, 混合物を40℃ で12 時間、窒素の僅かな流れ下に攪拌する。混合物を2時間かけて20℃になるように冷却後, 混合物を1 時間同一温度で攪拌し, 攪拌を停止する。 酵素をろ過し、ついで酵素を105 g のトルエンで2回洗浄し, このトルエン層を一緒にする。トルエン中に4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル を有する溶液583.1 gを含有するトルエン層(純粋な (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの含量: 36.0 g, 酵素分解法による収率: 41.1%, 0.105 モル)。
(化学純度) = [4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルのArea 値 (Area value)] / [(すべての検出された化合物のArea値) - (トルエンのArea値) - (系に由来するArea値)] x 100 (area %)
例2
ストッパーを備えた試験管に、50 mg ( 0.146 mmol ) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, 25 mg の種々のリパーゼ, 33 mg ( 0.29 mmol ) のビニルブチラート及び1 ml のトルエンを充填させ, ついで40℃で16時間攪拌する。光学純度少なくとも 50% eeを有する基質に関して, E-値を算出する。その結果を表 1中に示す。
表1
ストッパーを備えた試験管に、10 〜100 mg ( 0.029 to 0.29 mmol ) の(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, 10 〜100 mg のNovozym 435 (Novozymes社の製品, E/S 割合 = 1.0), 33 〜333 mg ( 10 eq. ) のビニル ブチラート 及び 1 ml のトルエンを充填させ, ついで30℃で16 時間攪拌する。 その結果を表2に示す。
表2
ストッパーを備えた試験管に、100 mg ( 0.292 mmol ) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル, 50 mg の Novozym 435 (Novozymes社の製品), 333 mg ( 2.92 mmol ) のビニル ブチラート, 0.292 mmol の種々の添加物及び 1 mlのトルエンで充填させ、温度 40℃ で16時間攪拌する。その結果を表3に示す。
表3
攪拌器及び温度形を備えた200-ml の4首フラスコ中で, 1.5 g ( 4.38 mmol ) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを30 ml のトルエンに溶解させ, ついで 0.45 g のNovozym 435 (Novozymes社の製品), 0.347 g ( 4.38 mmol ) の ピリジン, 4.38 mmol の種々の酸及び 1.00 g ( 8.76 mmol ) のビニル ブチラートを添加し, ついで40℃で16 〜21.5 時間攪拌する。 その結果を表4に示す。
表4
攪拌器及び温度形を備えた200-ml の4首フラスコ中で, 3.0 g ( 8.76 mmol ) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを30 ml のトルエンに溶解させ, ついで 0.9 g のNovozym 435 (Novozymes社の製品), 0.693 g ( 8.76 mmol ) の ピリジン, 8.76 mmol の 種々の酸及び 2.00 g ( 17.52 mmol ) の ビニル ブチラートを添加し, ついで40℃で15.5 〜16.5 時間攪拌する。 その結果を表5に示す。
表5
攪拌器及び温度形を備えた200-ml の4首フラスコ中で、4.5 g ( 13.1 mmol ) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを30 ml のトルエンに溶解させ, ついで 0.90 g の Novozym 435 (Novozymes社の製品), 2.68 g ( 26.2 mmol ) の ピバル酸 及び 0.900 〜1.500 g ( 0.6 to 1.0 eq.) の ビニル ブチラート を添加し、40℃で24時間攪拌する。その結果を表6に示す。
表6
攪拌器及び温度形を備えた 500-mlの 分離可能なフラスコ中で, 20.0 g (58.4 mmol) の (±)-4-(4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル)-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル を144 ml の トルエンに溶解させ, ついで ピバル酸 (1.1 to 3 eq.), 4.0 g の Novozym 435 (Novozymes社の製品) 及び 6.67 g (58.4 mmol ) の ビニル ブチラート を添加し, ついで 40℃ で 20〜24 時間後時間 、窒素流 (5 ml/分)中で攪拌する。その結果を表7に示す。
表7
ストッパーを備えた試験管に、 10 mg ( 0.029 mmol ) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, 10 mg の Novozym 435 (Novozymes社の製品), 0.29 mmol の 種々のアシルドナー 及び 1 ml の ジイソプロピルエーテルを充填させ, 30℃で16 時間攪拌する。少なくとも 30% eeの光学純度 有する基質に関してE-値を算出する。 その結果を表8に示す。
表8
ストッパーを備えた試験管に、10 mg ( 0.029 mmol ) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, 10 mg の Novozym 435 (Novozymes社の製品), 33 mg ( 0.29 mmol ) の ビニル ブチラート 及び 1 ml の 種々の 溶剤を充填させ, ついで 30℃で16 時間攪拌する。 反応の後, 変換割合及び 光学純度を分析し、E-値を算出する。その結果を表 9に示す。
表9
攪拌器及び温度形を備えた200-ml の4首フラスコ中に、0.9 〜1.35 g (E/S 比は0.2 〜0.3である。) の Novozym 435 (product の Novozym)を充填させる。 30 ml の トルエン中に4.5 g (13.1 mmol) の (±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを有する溶液, 2.01 g の ピバル酸 ( 19.7 mmol ) 及び 1.50 g ( 13.1 mmol ) の ビニル ブチラートをこのフラスコに添加し, ついで35〜 45℃で21 時間攪拌する。 反応後, 反応液体をデカンテーションによって分離し、残存する酵素を30 ml の トルエンで洗浄し、回収する。回収された酵素を用いる他は、上述と同一の操作を、4時間繰り返し、循環反応を実施する。酵素活性を次の方程式にしたがって算出する。その結果を表10に示す。
酵素活性 (U/g) = (1分あたりに製造される生成物量(μmol/分)) / (酵素重量 (g))
表10
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
攪拌器及び温度計を備えた4首フラスコに 、トルエン中に10.0 g (0.029 モル) の(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを有する溶液66.6 gを充填させ, その温度を40℃になるように調節する。 ついで, 2.27 g (0.029 モル) の ピリジン, 2.98 g (0.029 モル) の ピバル酸, 3.35 g (0.029 モル) の ビニル ブチラート, 及び 2.0 g の 固定化酵素 (Novozym 435)を上記混合物に添加する。反応混合物を40℃で15 時間窒素の僅かな流れ下で攪拌し、攪拌を停止する。酵素を反応混合物からKiriyama漏斗を用いてろ過し, 酵素を21.6 g のトルエンで洗浄する。 結果として, (S)- 4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (3.6 g, 0.011 モル, 収率: 36.0%, 光学純度: 98.5 %ee), ピバル酸塩が得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
攪拌器及び温度計を備えた4首フラスコに、トルエン中に20.0 g (0.058 モル) の(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル を有する溶液66.7 g を充填させ, その温度を40℃なるように調節する。 ついで, 5.93 g (0.058 モル) のピバル酸, 6.62 g (0.058 モル) の ビニル ブチラート, 及び 4.1 g の 固定化酵素 (Novozym 435)を上記混合物に添加する。 反応混合物を40℃で18時間、窒素の僅かな流れ下で攪拌し、攪拌を停止する。酵素を反応混合物からKiriyama漏斗を用いてろ過し, 酵素を41.3 g のトルエンで洗浄する。結果として, 6.7 g (0.020 モル) の (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸塩が 収率33.5% 及び 光学純度99.7 %eeで、トルエン溶液中に得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル シクロヘキサンカルボン酸塩
攪拌器及び温度計を備えた4首フラスコに、トルエン中に25.0 g (0.073 モル) の(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを有する溶液250.0 g を充填させ、その温度を40℃になるように調節する。 ついで, 5.77 g (0.073 モル) の ピリジン, 8.33 g (0.073 モル) の ビニルブチラート, 9.52 g (0.073 モル) の シクロヘキサンカルボン酸, 及び 5.0 g の 固定化酵素 (Novozym 435)を、上記混合物に添加する。 反応混合物を40℃で17.5 時間 窒素の僅かな流れ下で攪拌し、 攪拌を停止する。 酵素をろ過し, 54.1 g のトルエンで洗浄する。結果として、 (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (8.6 g, 0.025 モル, 収率: 34.4%, 光学純度: 98.7% ee), シクロヘキサンカルボン酸塩を含有するトルエン層が得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル o-トルイル酸塩
攪拌器及び温度計を備えた4首フラスコに、 トルエン中に25.0 g (0.073 モル) の(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを有する溶液250.0 gに充填し、ついでその温度を40℃になるように調節する。 ついで, 5.77 g (0.073 モル) の ピリジン, 8.33 g (0.073 モル) の ビニル ブチラート, 9.93 g (0.073 モル) の o-トルイル酸及び 5.0 g の 固定化酵素 (Novozym 435) 上記混合物に添加する。反応混合物を40℃で21時間、 窒素の僅かな流れ下で攪拌し、ついで 攪拌を停止する。酵素を反応混合物からKiriyama漏斗を用いてろ過し, 54.1 g のルエンで洗浄する。 結果として, (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (9.7 g, 0.028 モル, 収率: 38.8%, 光学純度: 97.8% ee), o-トルイル酸塩を含有するトルエン層が得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル イソ酪酸塩
攪拌器及び温度計を備えた4首フラスコに、トルエン中に10.0 g (0.029 モル) の(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを有する溶液33.3 gを充填し, その温度を40℃になるように調節する。ついで, 2.29 g (0.029 モル) の ピリジン, 2.57 g (0.029 モル) の イソ-酪酸, 3.33 g (0.029 モル) の ビニル ブチラート, 及び 2.0 g の 固定化酵素 (Novozym 435) 上記混合物に添加する。反応混合物を40℃で24時間、 窒素の僅かな流れ下で攪拌し、ついで攪拌を停止する。 酵素を反応混合物からKiriyama 漏斗を用いてろ過し、ついで21.6 g の トルエンで洗浄する。 結果として, (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (3.8 g, 0.011 モル, 収率: 38.0%, 光学純度: 95.9% ee), イソ酪酸塩を含有するトルエン層が得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル 安息香酸塩
攪拌器及び温度計を備えた4首フラスコに、トルエン中に 50.0 g (0.146 モル) の(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル を有する溶液250.0 g を充填し、その温度を40℃になるように調節する。ついで, 11.5 g (0.146 モル) の ピリジン, 33.2 g (0.291 モル) の ビニル ブチラート, 17.8 g (0.146 モル) の 安息香酸, 及び 10.0 g の 固定化酵素 (Novozym 435) 上記混合物に添加する。 反応混合物を40℃で20時間、窒素の僅かな流れ下で 攪拌し, ついで 攪拌を停止する。 酵素を反応混合物からKiriyama漏斗を用いてろ過し, 108 g のトルエンで洗浄する。結果として, (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (22.0 g, 0.064 モル, 収率: 44.0%, 光学純度: 99.0% ee), 安息香酸塩を有するトルエン層が得られる。
ストッパーを備えた試験管に、 4.3 mg (0.0126 mmol) の (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (化合物 A), 6.8 mg (0.0165 mmol) の (R)-5-シアノ-2-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-ベンジル ブチラート (化合物 B), 1 ml の トルエン, 1 ml の 水及び 0.291 mmol の 種々の 酸 (二塩基酸の場合, 0.146 mmolを使用する。)を充填し, 40℃ で1 時間攪拌する。このようにして得られた混合溶剤を水層 及び トルエン層に分離し, ついでそれぞれの層の化合物 A 及びBの濃縮物を測定する。分配係数 Ka 又は Kb を次の方程式にしたがって算出する。その結果を表 11に示す。
Ka = (水層中の化合物 Aの濃度) / (トルエン層中の化合物 Aの濃度)
Kb = (水層中の化合物 B の濃度) / (トルエン層中の化合物 Bの濃度)
表11
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
酵素を、例 1よる方法によって得られた酵素反応混合物からろ過し,トルエンで2回洗浄する。 このようにして得られた(S)- 4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (44.8 g, 0.131 モル), ピバル酸塩を有するトルエン 溶液1174.3 gを600.3 g の 水 に添加し、抽出する。 359.7 g の 水でさらに2回抽出して、(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸塩の水溶液1375.9 gを生じさせる。この水溶液は、43.8 g (0.128 モル, 収率: 97.8%) の (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルを含有する。 光学純度: 98.4%ee, (R)-5-シアノ-2-[ジメチルアミノ-(4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル]ベンジル ブチラート: 10.7 area%。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル ピバル酸塩の水溶液 12.6 g { (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの含量: 0.4 g, 1.168 mmol}( これは例 19よる方法によって別々に得られる)に、酢酸アンモニウム1.4 g (0.018 モル)を添加する。 ついで 1.0 g の トルエンをこれに添加し、混合物を10 分間攪拌する。 30 分間放置した後, 有機相を混合物溶液を分離して廃棄し、(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル(0.389 g, 1.136 mmol, 収率: 97.3%), ピバル酸塩を含有する水層が得られる。 HPLC分析によって, 化学純度は97.3 area%であり、(R)-5-シアノ-2-[ジメチルアミノ- (4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル] ベンジル ブチラート: 1.5 area% を有することが分かった。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル ピバル酸塩の水溶液12.6 g { (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの含量: 0.4 g, 1.168 mmol}, (これは例 19の方法にしたがって別々に得られる。)に1.4 g (0.013 モル) の 硫酸リチウムを添加する。 ついで 1.0 g の トルエンをこれに添加し、 混合物を10 分間攪拌する。 30分間放置した後, 有機層を混合物溶液の分離によって廃棄し, (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸 塩(0.394 g, 1.151 mmol, 収率: 98.5%)を含有する水層 が得られる。 HPLC分析によって, 化学純度 が93.7 area%であり、(R)-5-シアノ-2- [ジメチルアミノ- (4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル] ベンジル ブチラート: 5.5 area% が得られることが分かった。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル ピバル酸塩の水溶液12.6 g { (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの含量: 0.4 g, 1.168 mmol}(これは例19の方法にしたがって別々に得られる。)に1.4 g (0.011 モル) の 硫酸アンモニウムを添加する。 ついで 1.0 g の トルエンをこれに添加し、混合物を10 分間攪拌する。 30分間放置した後, 有機層を混合物溶液の分離によって廃棄し, そして(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸 塩(0.397 g, 1.159 mmol, 収率: 99.3%)を含有する水層が得られる。 HPLC分析によって,化学純度が94.7 area%であり、 (R)-5-シアノ-2- [ジメチルアミノ- (4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル] ベンジル ブチラート: 4.5area% が得られることが分かった。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル ピバル酸塩の水溶液12.6 g { (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの含量: 0.4 g, 1.168 mmol}(これは例19の方法にしたがって別々に得られる。) に、4 g (0.0099 モル) の 硫酸ナトリウム を添加する。 ついで 1.0 g のトルエンをこれに添加し、混合物を10 分間攪拌する。30分間放置した後, 有機層を混合物溶液の分離によって廃棄し, (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルのピバル酸塩(0.391 g, 1.142 mmol, 収率: 97.8%) を含有する水層が得られる。 HPLC分析によって,化学純度 が94.5 area% であり、 (R)-5-シアノ-2- [ジメチルアミノ- (4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル] ベンジル ブチラート: 4.7 area%が得られることが分かった。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル ピバル酸塩の水溶液12.6 g { (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの含量: 0.4 g, 1.168 mmol}, (これは例19の方法にしたがって別々に得られる。)に、0.7 g (0.012 モル)の 塩化ナトリウムを添加する。 ついで 1.0 g のトルエンをこれに添加し、混合物を10 分間攪拌する。 30分間放置した後, 有機層を混合物溶液の分離によって廃棄し, (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルのピバル酸塩(0.397 g, 1.159 mmol, 収率 99.3%)を含有する 水層が得られる。 HPLC分析によって, 化学純度が93.3 area%であり、 (R)-5-シアノ-2- [ジメチルアミノ- (4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル] ベンジル ブチラート: 5.8 area% が得られることが分かった。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
酵素を例1にしたがって得られた酵素反応混合物からろ過し、2回トルエンで洗浄する。このようにして得られた (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸 1.0 g (2.92 mmol) を含有するのトルエン溶液19.4 gを 40 °Cになるように調整し、13 mLの水を溶液に添加し、抽出する。溶液をさらに2回7.5 mL の 水 で洗浄し, (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸塩の溶液が得られる。 上記水溶液中に, 0.886 g (2.588 mmol, 収率: 88.6%) の (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルが含有される。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
酵素を例1にしたがって得られた酵素反応混合物からろ過し、2回トルエンで洗浄する。 このようにして得られた(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸1.0 g (2.920 mmol)を含有するトルエン溶液 19.4 g を40°Cになるように調整し、及び 11.6 mL の 水 を溶液に添加し、抽出する。溶液をさらに3回 5.8 mL の 水で抽出して、 (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸塩の溶液が得られる。上記水溶液中に, 0.879 g (2.567 mmol, 収率 87.9%) の (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルが得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
酵素を例1にしたがって得られた酵素反応混合物からろ過し、2回トルエンで洗浄する。このようにして得られた (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸1.0 g (2.92 mmol) を含有するトルエン溶液10.4 g を添加し、 13.0 mL の 水 で抽出する。溶液をさらに2回7.5 mL の 水で抽出し、(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンゾニトリル, ピバル酸 塩の水溶液が得られる。 上記水溶液中に, 0.954 g (2.786 mmol, 収率 95.4%) の (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルが得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチル-ベンゾニトリル ピバル酸塩
酵素を例1にしたがって得られた酵素反応混合物からろ過し、2回トルエンで洗浄する。このようにして得られた (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸塩1.0 g (2.90 mmol)を含有するトルエン溶液19.4 gに、0.43 g (4.210 mmol) の ピバル酸を添加し、混合物を13.0 mL の 水で抽出する。さらに溶液を2回7.5 mL の 水で抽出し、(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル, ピバル酸塩の水溶液が得られる。上記水溶液中に, 0.947 g (2.766 mmol, 収率: 94.7%) の (S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルが得られる。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル
無水1,4-ジオキサン (2,5 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル(0,29 mmol, 100 mg) 及びビニルブチラート (3,9 mmol, 0,5 ml)を有する攪拌溶液に、リポ蛋白質リパーゼ シュードモナス sp. (160 U, 5 mg)を添加する。反応を37 °Cに加熱し、ついでHPLCを行う。
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル
無水1,4-ジオキサン (3,0 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル(0,29 mmol, 100 mg) 及び ビニルブチラート (0,58 mmol, 73,6 μl) を有する攪拌溶液に、リポ蛋白質リパーゼ シュードモナス sp. (160 U, 4 mg)を添加する。 反応を37 °Cに加熱し、ついでHPLCを行う。変換率18,7 %で194時間後, 酵素を ろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析して、92% eeの(R)-ブチラート エステル及び14% eeの (S)-ジオールを生じさせる。反応をさらに表12に示すように1, 4 及び 8 当量(eq.)のビニルブチラートを用いて監視する。
表12(括弧内の数は酵素不在での変換率である。)
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル
無水1,4-ジオキサン(2,925 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル(0,29 mmol, 100 mg) 及び ビニルブチラート (0,59 mmol, 75 μl) を有する攪拌溶液に、リポ蛋白質リパーゼ シュードモナス sp. (160 U, 5 mg)を添加する。
反応を50 °Cに加熱し、ついでHPLCを行う。変換率 30,4 %で165時間後, 酵素をろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析して、 98,1% ee の (R)-ブチラート エステル及び30,3% eeの(S)-ジオールを生じさせる。反応をさらに表 13に示すように 25, 37 及び 65 °C で追跡する。
表13(括弧内の数は酵素不在での変換率である。)
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル
無水1,4-ジオキサン (2,925 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル(0,29 mmol, 100 mg) 及び ビニルブチラート (0,59 mmol, 75μl, 2. eq.) を有する攪拌溶液に、リポ蛋白質リパーゼ シュードモナス sp. (160 U, 4,5 mg)を添加する。反応を50 °Cに加熱し、ついでHPLCを行う。209 時間後, 酵素をろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析して、(R)-ブチラート エステル 及び (S)-ジオールを生じさせる。反応を表14に記載したように200 mg, 500 mg 及び 1000 mgのジオール及びそれぞれ150μl, 375μl 及び 750μlの ビニルブチラート 及び 2,85 ml, 2,625 ml 及び 2,25 ml の1,4-ジオキサンを用いて監視する。
表14
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル
無水1,4-ジオキサン (2,925 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル(0,29 mmol, 100 mg) 及び ビニルブチラート (0,59 mmol, 75 μl) を有する攪拌溶液に、リポ蛋白質リパーゼ シュードモナス sp. (160 U, 4 mg)を添加する。 反応を50 °Cに加熱し、ついでHPLCを行う。473 時間後, 酵素をろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで
HPLC分析を行う。その結果を表15に示す。
表15
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル
無水 1,4-ジオキサン (14,25 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (2,9 mmol, 1000 mg) 及び ビニルブチラート (5,9 mmol, 750μl)を有する攪拌溶液に 、リポ蛋白質リパーゼ シュードモナス sp. (160 U, 20 mg)を添加する。 反応を50 °Cに加熱し、ついでHPLCを行う。139 時間後, さらに5 mgのリパーゼを添加する。155 時間後, さらに15 mg リパーゼを添加する。変換率55,7 %で399 時間後, サンプルを集める。酵素をろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析して、変換率62,8 %で560 時間後, 反応を停止する。酵素をろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析する。得られたee-値を表 16に示す。
表16
(S)-シタロプラム ジオール 同族体
無水 1-4-ジオキサン (2,925 ml)中にラセミ性シタロプラム ジオール 同族体 (0,29 mmol, 100 mg) 及びビニルブチラート (0,29 mmol, 37μl)を有する 攪拌溶液に、4-10 mg のPspLLを添加する。反応を50℃に加熱して、ついでHPLCを行う。反応を停止した後、少量のトルエンで洗浄する。一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析する。 結果を表17に示す。
表17(括弧内の数は酵素不在での変換率である。)
(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル
無水1,4-ジオキサン (142,5 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (29 mmol, 10 g) 及び ビニルブチラート (58 mmol, 7,5 ml)を有する攪拌溶液に、 リポ蛋白質リパーゼ シュードモナス sp. (160 U, 250 mg)を添加する。反応を50 °Cに加熱し、ついでHPLCを行う。変換率41%で192 時間後, さらに250 mgのリパーゼを添加する。変換率63 % で504 時間後, 反応を停止する。酵素をろ過し、少量の1,4-ジオキサンで洗浄する。 一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析する。得られたEE-値 ((S-ジオール) = 95% (S-ジオール/R-ジオール = 40:1)。
フラッシュクロマトグラフィーによって(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの単離
372 mgのS-シタロプラム ジオール ( ee-値 94,5% )及び 628 mgのR-シタロプラム ジオール ブチラート エステル(ee-値 59,5% )の混合物を、最小量の酢酸エチル/ヘプタン 4:1 中に4% トリメチルアミンを用いて溶解させる。エスシタロプラム ジオールを、フラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル/ヘプタン 4:1中で4% トリメチルアミンを用いて単離させ、120 mg S-シタロプラム ジオール (ee-値 94,5%)が得られる。
S-ジオール塩基を含有する混合物の洗浄によって(S)-4-[4-ジメチルアミノ-1-(4’-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリルの単離
S-シタロプラム ジオール 及び R-シタロプラム ジオール ブチラート エステル (0,3g each) の混合物に、24 mlのヘプタン及び66 mlの水 /メタノール (2:1)を添加する。澄明な溶液を、分離漏斗に移行させ、有機相を集める。 さらに10 mlのヘプタンを水相に添加し、十分に混合する。有機相を集める。抽出をさらに4 時間繰り返す。一緒にされたヘプタン相を20 ml 水 /メタノール (2:1)で抽出し、ついで水相を一緒にし、蒸発させて半分の容量とし、3 時間10 mlの酢酸エチルで抽出する。一緒にされた酢酸エチル相をNa2SO4で乾燥させ、減圧でろ過し、減圧で乾燥させて、2% R-シタロプラム ジオール ブチラート エステルを含有するS-シタロプラム ジオール0,15 g が得られる。
Novozymes 435 を用いる(S)-シタロプラム ジオール同族体
無水トルエン (2,925 ml)中にラセミ性シタロプラム ジオール 同族体 (0,29 mmol, 100 mg) 及び ビニルブチラート (0,29 mmol, 37 μl) を有する攪拌溶液に、 0,2 mg Novozymes 435 及び (0,32 mmol, 33 mg) ピバル酸を添加する。 反応を40℃に加熱し、ついでHPLCを行う。反応を停止した後、少量のトルエンで洗浄する。 一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析する。結果を 表18に示す。
表18
Novozymes 435を用いて種々のカルボン酸の酵素アシル化への影響
無水トルエン (2,925 ml)中にラセミ性4-[4-ジメチルアミノ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-ブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (0,29 mmol, 100 mg) 及び ビニルブチラート (0,29 mmol, 37 μl)を有する攪拌溶液に Novozymes 435, (0,2 mg) 及び 1,1 eq. カルボン酸を添加する。反応を40 ℃に加熱し、ついでHPLCを行う。 酵素をろ過し、少量の トルエンで洗浄する。 一緒にされた有機相を減圧で蒸発させ、ついで超臨界液体クロマトグラフィーで分析する。結果を表19に示す。
表19
(R)-5-シアノ-2- [ジメチルアミノ- (4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル] ベンジル ブチラート
攪拌器及び温度計を備えた4首フラスコに、トルエン中に(±)-4-[4-ジメチルアミノ-1- (4'-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル]-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル21.9 g (0.064 モル)を有する溶液 219 gを充填する。ついで, 14.6 g (0.128 mmol) の ビニル ブチラート, 5.07 g (0.128 モル) の ピリジン, 7.89 g (0.064 モル) の 安息香酸 及び 2.19 g の 固定化酵素 (Novozym 435) を上記混合物に添加する。 反応混合物を最高60 °Cに加温させ、 15 時間後 窒素の僅かな流れ下で 攪拌し、ついで 攪拌を停止する。 酵素を反応混合物からKiriyama漏斗を用いてろ過し,50 g の トルエンで洗浄する。一緒にされたトルエン層を2回水 (255 ml, 265 ml)で洗浄し、濃縮して、14.9 g の(R)-5-シアノ-2- [ジメチルアミノ- (4’-フルオロフェニル)-ヒドロキシブチル] ベンジル ブチラート 安息香酸塩を生じる。
1H NMR (400 MHz. CDCl3) a(ppm) : 7.69 (1H, s), 7.68-7.56 (2H, m), 7.36-7.23 (2H, m), 7.02-6.90 (2H, m), 5.41 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.99 (1H, d, J = 14.6 Hz), 2.59-2.42 (1H, m), 2.40-2.30 (3H, m),2.26 (2H, dt, J= 7.3 Hz, 1.5 Hz), 2.18 (6H, s), 1.68-1.57 (2H, m), 1.67-1.46 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.6 Hz).
例 42
エスシタロプラム,シュウ酸塩
キラル超臨界液体クロマトグラフィーによって測定された99%の化学純度及び98.7%のeeを有する(S)-4-(4-ジメチルアミノ)-1-(4´-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル)-3-ヒドロキシメチルベンソニトリル (15.8 g, 46.2 mmol) をトルエン (100 mL)に溶解させる。トリメチルアミン (13.0 mL, 93.2 mmol)を添加し、ついで トルエン (100mL)中にトシルクロライド (9.4 g, 49.4 mmol) を有する溶液を徐々に添加する。得られた溶液を室温で20分間攪拌する。ついで水 (50 mL) 及び 濃アモニオア(25 mL)を添加する。 混合物 を45 °Cで 2分間攪拌し, 分離漏斗に移行させる。相を分離し、有機相を水 (50 mL)で洗浄し,MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧で濃縮して 粗生成物(14.2 g)を95% 収率で生じさせる。
Claims (98)
- 式
Z は基 -CH2-N(R´R´´)
(式中、 R´及び R´´ は C1-6-アルキルであるか, 又は R´及び R´´ は相互に結合して、これらが結合するN-原子を含む環構造を形成する。)
であるか, 又は
Zはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり、
点線は二重結合又は単結合であり、
Halはハロゲンである。}
で表わされるジオール又はその塩の S- 又はR-対掌体, 及び(又は) 式
(式中、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ及びヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか、
又は R1 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、
Y は結合、 O, S又はNHである。)
である。}
で表わされるアシル化されたジオール又はその塩の逆対掌体の製造方法であって、
式
で表わされるラセミ化合物を、式
R0 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ及びヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又はR0 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノより成る群から選ばれた置換基によって1回以上置換されていてよい;
R1はR0に関して上記に定義した通りであり;
R2 はR0に関して上記に定義した通りであるか, 又はR2 は適当な離脱基であり;
あるいは
R0 及び R1 は一緒になって炭素原子3〜5個を有する鎖を形成し;
但し、この際X がSである場合、W 及びUはSでない。}
で表わされるアシル化剤又は式R1-N=C=O(式中、R1は上記上記に定義した通りである。)で表わされるイソシアネート 又は式R1-N=C=S(式中、R1は上記上記に定義した通りである。)で表わされるイソチオシアネートを用いて選択的酵素アシル化させて、R- 又はS-形のいずれかの形の式(II)で表わされる出発化合物及び式
で表わされる化合物の逆対掌体の混合物を生じさせるか、
あるいは
式
で表わされるラセミ化合物を選択的酵素脱アシル化させて、式
で表わされる、R- 又はS-形のいずれかの形の脱アシル化された化合物及び逆対掌体の形の、式 (IV)で表わされるアシル化された出発化合物の混合物を生じさせ、場合により引き続き任意の順序で, 式(II)で表わされる化合物のS- 又はR-対掌体及び(又は) 式 (IV) で表わされる化合物又はその塩の逆対掌体を単離することを特徴とする、前記製造方法。 - 請求項1 a)記載の方法。
- 請求項1 b)記載の方法。
- 式 (II)で表わされる化合物のアシル化が、S-形の式(II)で表わされる化合物及びR-形の式 (IV)で表わされる化合物を含む混合物を生じる、請求項1又は2記載の方法。
- 式 (II)で表わされる化合物のアシル化が、R-形の式(II)で表わされる化合物及びS-形の式 (IV)で表わされる化合物を含む混合物を生じる、請求項1又は2記載の方法。
- 式 (IV)で表わされる化合物の脱アシル化が、S-形の式 (IV)で表わされる化合物及びR-形の式(II)で表わされる化合物を含む混合物を生じる、請求項1又は3記載の方法。
- 式 (IV)で表わされる化合物の脱アシル化が、R-形の式 (IV)で表わされる化合物及びS-形の式(II)で表わされる化合物を含む混合物を生じる、請求項1又は3記載の方法。
- Halがフッ素であり、そして R がハロゲン又はシアノであり, 好ましくはR がシアノである、請求項1-7のいずれか1つに記載の方法。
- 点線が単結合を示す、請求項1-8のいずれか1つに記載の方法。
- Z がジメチルアミノメチル又はジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり, 好ましくはZがジメチルアミノメチル基である、請求項1-9のいずれか1つに記載の方法。
- アシル化剤 が式 (IIIa), (IIIb) 及び(IIIc)で表わされる化合物から選ばれる化合物である、1-2, 4-5 又は8-10のいずれか1つに記載の方法。
- アシル化剤 が式 (IIIa) 及び(IIIb)で表わされる化合物から選ばれる化合物である、請求項11記載の方法。
- アシル化剤が式 (IIIa)で表わされる化合物である、請求項12記載の方法。
- アシル化剤 が式 (IIIb)で表わされる化合物である、請求項12記載の方法。
- アシル化剤が式 (IIIc)で表わされる化合物である、請求項11記載の方法。.
- UがOである、請求項11-13のいずれか1つに記載の方法。
- WがOである、請求項11-16のいずれか1つに記載の方法。
- X がOである、請求項11-17 のいずれか1つに記載の方法。
- R0, R1及びR2が独立してC1-4-アルキル, C2-4-アルケニル及びC2-4-アルキニルから選ばれ、これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか又は R2 が離脱基, たとえばスクシンイミジル, HOBt 又はpfpであるか又は R0 及びR1 が一緒になって炭素原子3-5個を有する鎖を形成する、請求項11-18のいずれか1つに記載の方法。
- R0, R1 及びR2 が独立してC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及びC2-3-アルキニルから選ばれ、これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項19記載の方法。
- R0 及びR1 がC1-3-アルキルであり、そしてR2 がハロゲンによって1回以上置換されていてよいC1-3-アルキルであるか又はR2 がC2-3-アルケニルである、請求項20 記載の方法。
- R0 及びR1 が独立して C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 及びC2-4-アルキニルから選ばれ、これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、 請求項13記載の方法。
- R0 及びR1 が独立してC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル又はC2-3-アルキニルから選ばれ、これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項22記載の方法 。
- R0 及びR1 がC1-4-アルキルである、請求項22 記載の方法。
- R0 及びR1 がC1-3-アルキル, 適当なメチル, エチル又はプロピル, 好ましくは プロピルである、請求項24記載の方法。
- R1及び R2が独立してC1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 及び C2-4-アルキニルから選ばれ、これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-6-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか又はR2 が離脱基, たとえばスクシンイミジル, HOBt又はpfpである、請求項14記載の方法。
- R1がC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又は C2-3-アルキニルから選ばれ、これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして R2 がハロゲンによって1回以上置換されたC1-4-アルキルであるか又はR2 がC2-4-アルケニルである、請求項26記載の方法。
- R1がC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして R2 がハロゲンによって1回以上置換されたC1-3-アルキルであるか又はR2 がC2-3-アルケニルである、請求項27記載の方法。
- R1 がC1-3-アルキルである、請求項27記載の方法。
- R1 がC1-3-アルキル, たとえばメチル, エチル又はプロピルである。 及び ハロゲンによって1回以上置換されたC1-3-アルキルであるか又はR2 がC2-3-アルケニルである、請求項29記載の方法。
- R2 がビニルである、請求項30記載の方法。
- R1 がプロピルである、請求項31記載の方法。
- R1 がC1-4-アルキル, C2-4-アルケニル 及び C2-4-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項15記載の方法。
- R1 が C1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 及び C2-3-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、 請求項33記載の方法。
- R1 がC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル又はC2-3-アルキニルであり, 好ましくは R1 がC1-3-アルキル, たとえばメチル, エチル又はプロピルである。, 好ましくは プロピルである、請求項34記載の方法。
- アシル化剤が式 R1-N=C=O で表わされるイソシアネート又は式 R1-N=C=Sで表わされるイソチオシアネートである、請求項1-2, 4-5 又は8-10のいずれか1つに記載の方法。
- アシル化剤が式 R1-N=C=Sで表わされるイソチオシアネートである、請求項36記載の方法。
- アシル化剤が式 R1-N=C=Oで表わされるイソシアネートである、請求項36記載の方法。
- R1がC1-4-アルキル, C2-4-アルケニル又は C2-4-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-4-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項36 -38のいずれか1つに記載の方法。
- R1 がC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又はC2-3-アルキニルであり、これらのすべては場合により C1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノによって1回以上置換されていてよい、請求項39記載の方法。
- R1 がC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル又はC2-3-アルキニルである、請求項40記載の方法。
- R1 がメチル, エチル又はプロピル, 好ましくはプロピルである、請求項41記載の方法。
- 使用される式 (IV)で表わされるラセミ化合物 が、この式中でYがO, 又はSである化合物である、請求項1, 3 又は6-10のいずれか1つに記載の方法。
- 式 (IV)で表わされるラセミ化合物 が 、この式中でY がOである化合物である、請求項43記載の方法。
- 使用される式 (IV)で表わされるラセミ化合物 が、この式中でYがSである化合物である、請求項43記載の方法。
- 使用される式 (IV)で表わされるラセミ化合物が、この式中でY が結合である化合物である、請求項1, 3 又は6-10のいずれか1つに記載の方法。
- 使用される式 (IV)で表わされるラセミ化合物 が、この式中でYがNHである化合物である、請求項1, 3 又は6-10 のいずれか1つに記載の方法。
- R1 がC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、 請求項43-47のいずれか1つに記載の方法。
- R1 がC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又はC2-10-アルキニルであり、これらのすべては場合によりヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ 及び シアノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項48記載の方法。
- R1 がC1-10-アルキルである、請求項49記載の方法。
- 酵素アシル化 をヒドロラーゼ, たとえばリパーゼ, エステラーゼ,アシラーゼ 又はプロテアーゼを用いて実施する、請求項1-2, 4-5 又は8-42のいずれか1つに記載の方法。
- 酵素脱アシル化 をヒドロラーゼ, たとえばリパーゼ, エステラーゼ,アシラーゼ 又はプロテアーゼを用いて実施する、請求項1, 3, 6-10 又は40-50のいずれか1つに記載の方法。
- ヒドロラーゼを固定化酵素又は架橋された酵素結晶 (CLEC)酵素の形で使用する、請求項51又は52記載の方法。
- 使用される酵素が、シュードモナス(シュードモナス) sp. リポ蛋白質リパーゼ, カンジダ アンタルチカ(カンジダ アンタルチカ) リパーゼ B 及び テルモマイセス ラヌギノスス(テルモマイセイス ラヌギノスス ) リパーゼ 又はこれらの酵素の突然変異又は変種から選ばれる、請求項51-53のいずれか1つに記載の方法。
- 酵素がシュードモナス sp. リポ蛋白質リパーゼ 又はシュードモナス sp. リポ蛋白質リパーゼの突然変異又は変種である、請求項51-54のいずれか1つに記載の方法。
- 使用される酵素がシュードモナスsp. リポ蛋白質リパーゼである、請求項55記載の方法。
- 酵素がカンジダ アンタルチカ リパーゼ B 又はカンジダ アンタルチカ リパーゼ Bの突然変異又は変種である、請求項51-54のいずれか1つに記載の方法。
- 酵素がカンジダ アンタルチカ リパーゼ Bである、請求項57記載の方法。
- 酵素がノボザイム(Novozyme(R))435である、請求項58記載の方法。
- 酵素がテルモマイセス ラヌギノスス リパーゼ又は テルモマイセス ラヌギノスス リパーゼの突然変異又は変種である、請求項51-54のいずれか1つに記載の方法。
- 酵素がテルモマイセス ラヌギノスス リパーゼである、請求項60記載の方法。
- 酵素がリポザイム(Lypozyme)TM TL IMである、請求項61記載の方法。
- 酵素アシル化又は酵素脱アシル化を有機塩基又は有機酸又はその混合物の存在下に実施する、請求項1- 62のいずれか1つに記載の方法。
- 酵素アシル化又は酵素脱アシル化を有機酸の存在下に実施する、請求項63記載の方法。
- 酵素アシル化を有機酸の存在下に実施する、請求項64記載の方法。
- 有機酸が芳香族カルボン酸又は脂肪族カルボン酸である、請求項64又は65記載の方法。
- 有機酸が、 n-プロピオン酸, イソ-プロピオン酸, n-酪酸, イソ-酪酸, イソ-吉草酸, 2-エチル酪酸, シクロヘキサンカルボン酸, ピバル酸, 安息香酸, p-トルイル酸, サリチル酸及び3-フェニルプロピオン酸から選ばれる、 請求項63-66のいずれか1つに記載の方法。
- 有機酸がピバル酸である、請求項67記載の方法。
- 式 (IV)
Zは基-CH2-N(R´R´´)
(式中、R´及び R´´ はC1-6-アルキルであるか又は R´及び R´´ は相互に結合して、これらが結合するN-原子を含む環構造を形成する。)
であるか, 又は
Zはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり,
Hal はハロゲンであり,
W はO 又はSであり,
点線は二重結合又は単結合を示し,
R3 は-Y-R1
(式中、R1 は C1-10-アルキル, C2-10-アルケニル又はC2-10-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又は
R1 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、
Y は結合、 O, S又はNHである。)
である。}
で表わされる化合物又はその塩の S-又はR-対掌体。 - Halがフッ素であり、そしてR がハロゲン又はシアノであり, 好ましくはR がシアノである、請求項69記載の対掌体。
- 点線が単結合示す、請求項69又は70記載の対掌体。
- Z がジメチルアミノメチル又はジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり, 好ましくはZがジメチルアミノメチル基である、請求項70又は71記載の対掌体。
- Y がO 又は Sである、請求項69-72のいずれか1つに記載の対掌体。
- YがOである、請求項73記載の対掌体。
- YがSである、請求項73記載の対掌体。
- Yが結合である、請求項69-72のいずれか1つに記載の対掌体。
- YがNHである、請求項69-72のいずれか1つに記載の対掌体。.
- R1 が C1-4-アルキル, C2-4-アルケニル又はC2-4-アルキニルであり、これらのすべては場合により C1-4-アルコキシ, C1-4-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-4-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項69-77 のいずれか1つに記載の対掌体。
- R1 がC1-3-アルキル, C2-3-アルケニル 又は C2-3-アルキニルであり、これらのすべては場合によりC1-3-アルコキシ, C1-3-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-3-アルキルアミノ及びジ-(C1-3-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項78記載の対掌体。
- R1 がC1-3-アルキルである、請求項79記載の対掌体。
- R1がC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-6-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項69-77記載の対掌体。
- R1 が C1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ 及び シアノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい、請求項81記載の対掌体。
- R1 がC1-10-アルキル, 好ましくは 非分枝状C1-10-アルキルである、請求項82記載の対掌体。
- 式
Z は基 -CH2-N(R´R´´)
(式中、R´及び R´´ はC1-6-アルキルであるか, 又は R´及び R´´ は相互に結合して、これらが結合するN-原子を含む環構造を形成する。)
であるか, 又は
Zはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり、
WはO 又は Sであり、
R3 は-Y-R1
(式中、Yは結合, O, S 又はNHであり、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又は R1 はアリールであり, この際このアリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい。)
である。}
で表わされる化合物又はその塩 及び(又は) 式
で表わされるジオール又はその塩を、式 (IV)で表わされる化合物 及び式 (II)で表わされるジオールを含む混合物から単離及び精製する方法において,
a) 式(IV) で表わされる化合物及び式 (II)で表わされるジオールを含む混合物を、水及び有機溶剤の混合物中で酸の存在下に処理し、
b) 式 (II)で表わされるジオールを上記酸の塩として含む水相を分離して,式 (IV)で表わされる化合物を上記酸の塩として含む有機相を得、ついで
場合により式(II)で表わされる化合物をその塩基又は その塩として単離し、そして場合により式 (IV)で表わされる化合物 をその塩基又はその塩として単離する
ことを特徴とする、上記単離及び精製する方法。 - 式 (II)で表わされるジオールのS-対掌体が、式 (IV)で表わされるアシル誘導体のR-対掌体から分離される、請求項84記載の方法。
- 式 (IV)で表わされるアシル誘導体のS-対掌体が、式 (II)で表わされるジオールのR-対掌体から分離される、 請求項84記載の方法。
- 工程a)で使用される、式 (IV)で表わされるアシル誘導体のR- 又は S-対掌体及び式 (II)で表わされるジオールの逆対掌体 の混合物が、請求項1-62のいずれか1つに記載の方法にしたがって製造されている、請求項84-86のいずれか1つに記載の方法。
- 式
Z は基 -CH2-N(R´R´´)
(式中、R´及び R´´ はC1-6-アルキルであるか, 又は R´及び R´´ は相互に結合して、これらが結合するN-原子を含む環構造を形成する。)
であるか, 又は
Zはジメチルアミノメチル基に変換することができる基であり,
W はO 又は Sであり、
R3 は -Y-R1
(式中、Y は結合、 O, S又はNHであり、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又はC2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合により C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又は R1 はアリールであり, この際このアリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ 及び ジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよい。)
である。}
で表わされるアシル誘導体又はその塩
及び(又は) 式
で表わされるジオールを、式 (IV)で表わされるアシル誘導体及び式 (II)で表わされるジオールを含む混合物から単離及び精製する方法において,
a) 式 (IV)で表わされるアシル誘導体及び式 (II)で表わされるジオールを含む上記混合物を水 ,プロトン性有機溶剤 及び無極性有機溶剤の混合物中で処理し、
b) 式 (II)で表わされるジオールを含む水相を有機相から分離して,式 (IV)で表わされるアシル誘導体を含む有機相を得、ついで
場合により式(II)で表わされるジオール及び(又は)式 (IV)で表わされる化合物を水/有機相から単離し、ついで場合により式(II)及び(又は)(IV)で表わされる化合物をその塩に変換する
ことを特徴とする、上記単離及び精製する方法。 - 式 (II)で表わされる ジオールのS-ジオールが式 (IV)で表わされるアシル誘導体のR-対掌体 から分離される、請求項88記載の方法。
- 式 (IV)で表わされるアシル誘導体のS-対掌体が式 (II)で表わされる ジオールのR-対掌体から分離される、請求項88記載の方法。
- 工程a)で使用される、式 (IV)で表わされるアシル誘導体のR- 又は S-対掌体及び式 (II)で表わされるジオールの逆対掌体 の混合物が、請求項1-62のいずれか1つに記載の方法にしたがって製造されている、請求項88-90のいずれか1つに記載の方法。
- 式
で表わされるジオール又はその塩のS-対掌体
又は式
W はO又はSであり,
R3 は-Y-R1
(式中、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか, 又は R1 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、
Y は結合、 O, S又はNHである。)
である。}
で表わされるアシル化されたジオール又はその塩のS-対掌体を、請求項1-62のいずれか1つに記載の方法によって製造し, 場合により引き続き任意の順序で, 基Rをシアノ基に変換させ, 基Zをジメチルアミノメチル基に変換させ, 点線で表わされる二重結合を単結合に還元するか及び(又は) 基Halをフッ素基に変換させ、ついで塩基性条件下で式 (IIs) 又は (IVs) 又はその不安定なエステル誘導体のS-対掌体を閉環して、 式
- 式 (II) で表わされる化合物のR- 又は S-対掌体及び酵素アシル化によって得られた式 (IV) で表わされる化合物の逆対掌体が、請求項84-87のいずれか1つに記載の単離及び精製方法によって相互に分離されている、請求項92記載の方法。
- 式 (II) で表わされる化合物のR- 又は S-対掌体及び酵素アシル化によって得られた式 (IV) で表わされる化合物の逆対掌体が、請求項88-91のいずれか1つに記載の単離及び精製方法によって相互に分離されている、請求項92記載の方法。
- ラセミ性シタロプラム及び(又は) エスシタロプラム又はその薬学的に許容し得る塩の製造方法において、式
で表わされるジオール 又はその塩のR-対掌体,
又は 式
W はO又はSであり,
R3 は-Y-R1
( 式中、R1 はC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル 又は C2-10-アルキニルであり、 これらのすべては場合によりC1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ, ジ-(C1-10-アルキル)アミノ, アリール, アリールオキシ, アリールチオ 及び ヘテロアリールから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよいか、又は
R1 はアリールであり, この際アリール基及びヘテロアリール基のいずれも場合によりC1-10-アルキル, C2-10-アルケニル, C2-10-アルキニル, C1-10-アルコキシ, C1-10-アルキルチオ, ヒドロキシ, ハロゲン, アミノ, ニトロ, シアノ, C1-10-アルキルアミノ及びジ-(C1-10-アルキル)アミノから選ばれる置換基によって1回以上置換されていてよく、そして Y は結合、 O, S又はNHである。)
である。}
で表わされるアシル化されたジオール又はその塩のR-対掌体を, 請求項1-62のいずれか1つに記載の方法によって製造し, 場合により引き続き任意の順序で, 基Rをシアノ基に変換させ, 点線で表わされる二重結合を単結合に還元し, 基Zをジメチルアミノメチル基に変換させ 及び(又は) 基Halをフッ素基に変換させ、 ついで酸性条件下で式 (IIr) 又は (IVs) で表わされるR-対掌体を閉環して、式
- ラセミ性シタロプラムを、ラセミ性シタロプラム遊離塩基又はその塩の沈殿によって単離し、ついでエスシタロプラムを沈殿の母液から回収する、請求項95記載の方法。
- 式 (II)で表わされる化合物のR- 又は S-対掌体及び酵素アシル化によって得られた式 (IV) で表わされる化合物の逆対掌体の混合物が、請求項84-87のいずれか1つに記載の単離及び精製方法によって相互に分離されている、請求項95記載の方法。
- 式 (II)で表わされる化合物のR- 又は S-対掌体及び酵素アシル化によって得られた式 (IV) で表わされる化合物の逆対掌体が、請求項88-91のいずれか1つに記載の単離及び精製方法によって相互に分離されている、請求項95記載の方法。
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