ES2827454T3 - Método para preparar un compuesto intermedio de citalopram diol - Google Patents

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Abstract

Un método para preparar citalopram diol representado por la fórmula IV, que comprende las siguientes etapas: **(Ver fórmula)** realizar reacciones de adición de Grignard de 5-cianoftalida sucesivamente con haluro de p-fluorofenilmagnesio y haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en un disolvente orgánico; después de la reacción, hidrolizar y separar para obtener la base libre de citalopram diol representado por la fórmula IV; opcionalmente, convertir adicionalmente el compuesto de fórmula IV en su sal ácida; caracterizado por que la reacción de Grignard se lleva a cabo en presencia de un reactivo auxiliar de sal metálica MAXB, en donde M se selecciona del grupo que consiste en Mn, Cu, Zn, Li o Cs, X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br o I, A es 1 y B es 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para preparar un compuesto intermedio de citalopram diol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto intermedio clave para citalopram y S-citalopram diol.
Antecedentes de la invención
El citalopram es un tipo de antidepresivo importante, y es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (5-HT). Tiene ventajas tales como un inicio rápido, un efecto antidepresivo evidente y pocos efectos secundarios, etc. Su isómero con actividad óptica única, escitalopram (S-citalopram), tiene un efecto antiproliferativo 100 veces mayor que el de su isómero con una configuración opuesta, R-citalopram. Por lo tanto, el escitalopram (S-citalopram) tiene mejor eficacia y menor dosis. Actualmente, el S-citalopram ocupa gradualmente una mayor participación de mercado de los antidepresivos. Las estructuras del citalopram (I) y su isómero que tiene actividad óptica única, es decir, S-citalopram (II), son las siguientes:
Figure imgf000002_0001
Una ruta principal para preparar citalopram es ciclar citalopram diol (IV) para obtener citalopram (I).
Una ruta principal para preparar S-citalopram es obtener S-citalopram diol (V) mediante la resolución quiral de citalopram diol (IV) y luego ciclar el S-citalopram diol (V) para obtener S-citalopram (II).
Las fórmulas estructurales de citalopram diol (IV) y S-citalopram diol (V) son las siguientes:
Figure imgf000002_0002
De ello se deduce que el citalopram diol (IV) es un compuesto intermedio clave para la producción industrial de citalopram y S-citalopram.
El método para preparar citalopram a partir de citalopram diol (IV) se describe en la Tabla 5 de HUA ZONG y col., Journal of Organic Chemistry, vol. 77, No. 10, 4 de mayo de 2012, páginas 4645-4652. Las reacciones descritas son las siguientes:
Figure imgf000002_0003
La patente de EE.UU. 4,650,884 informa que el citalopram diol (IV) se obtiene utilizando 5-cianoftalida como material de partida, que se somete a dos reacciones de adición de Grignard con haluro de p-fluorofenilmagnesio y haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio. La ruta de síntesis es la siguiente:
Figure imgf000003_0001
El método descrito en la patente anterior adolece principalmente de una baja tasa de conversión, reacciones secundarias sustanciales, bajo rendimiento y baja pureza del producto. Las posibles razones son las siguientes: (1) hay muchos sitios de reacción para las reacciones de adición de Grignard, y la selectividad de las reacciones es escasa; (2) el compuesto intermedio obtenido después de la primera adición con haluro de p-fluorofenilmagnesio es una cetona, lo que da como resultado un gran impedimento estérico durante la siguiente adición con haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio, y por tanto la tasa de conversión es baja; y (3) existen reacciones competitivas entre los dos reactivos de Grignard, que dan como resultado muchos subproductos.
Compendio
La presente invención proporciona un método eficaz para preparar un compuesto intermedio clave de citalopram diol (IV), que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000003_0002
realizar reacciones de adición de Grignard de 5-cianoftalida sucesivamente con haluro de p-fluorofenilmagnesio y haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en un disolvente orgánico; una vez finalizada la reacción, hidrolizar y separar para obtener la base libre del citalopram diol representado por la fórmula IV; opcionalmente, convertir adicionalmente el compuesto de fórmula IV en su sal ácida; las reacciones de Grignard descritas anteriormente se llevan a cabo en presencia de un reactivo auxiliar de sal metálica MaXb, donde M se selecciona del grupo que consiste en Mn, Cu, Zn, Li o Cs, X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br o I, A es 1 y B es 1 o 2, y el reactivo auxiliar de sal metálica MaXb es preferiblemente MnCl2 , CuI, ZnCl2 , LiCl o LiBr.
En una realización, la relación molar del reactivo auxiliar de sal metálica MaXb a 5-cianoftalida es preferiblemente > 0,2, más preferiblemente de 0,2 a 2,0, aún más preferiblemente de 0,3 a 1,8, incluso más preferiblemente de 0,4 a 1,5 y más preferiblemente de 0,5 a 1,0.
En otra realización, el haluro de p-fluorofenilmagnesio es bromuro de p-fluorofenilmagnesio.
En otra realización más, el haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio es cloruro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio. En otra realización, el disolvente orgánico es preferiblemente tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter ciclopentilmetílico, éter metilterc-butílico, éter isopropílico y éter dietílico, y más preferiblemente tetrahidrofurano.
La presente invención también proporciona un método para preparar citalopram o S-citalopram, que comprende obtener el citalopram diol representado por la fórmula IV según el método de la presente invención y convertirlo adicionalmente en citalopram o S-citalopram. Los métodos para convertir citalopram diol en citalopram o S-citalopram se describen en la técnica anterior, por ejemplo, los documentos EP 0347066 B1 y CN 101538257 A.
Sin pretender imponer ninguna teoría, los presentes inventores encontraron sorprendentemente que durante las reacciones de adición de Grignard de 5-cianoftalida sucesivamente con haluro de p-fluorofenilmagnesio y haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en un disolvente orgánico, la actividad y selectividad de las reacciones de Grignard puede mejorarse significativamente mediante la adición de un reactivo auxiliar de sal metálica (MaXb), por ejemplo:
(1) la selectividad del sitio de la reacción se mejora significativamente, de modo que se producen pocas reacciones secundarias, por ejemplo, el contenido del producto de reacción principal de la presente invención es mayor que 80%;
(2) la actividad de la reacción de adición de dimetilaminopropilo-reactivo de Grignard puede aumentarse notablemente, por lo que la tasa de conversión de la reacción de Grignard aumenta, por ejemplo, la tasa de conversión de la reacción de Grignard de la presente invención es mayor que 90%; y
(3) el rendimiento aumenta significativamente.
Descripción detallada
La presente invención se describirá ahora con más detalle a modo de ejemplo para que el objeto, las soluciones técnicas y las ventajas de la invención sean más claros. Obviamente, los ejemplos descritos son solo parte de los ejemplos de la presente invención, en lugar de todos los ejemplos.
Ejemplos 1-15
Figure imgf000004_0001
Se añadieron 5-cianoftalida (31,8 g, 1,0 equiv.), tetrahidrofurano (300 ml) y una cierta cantidad de sal metálica MaXb. Se enfriaron los reaccionantes hasta -5 °C y se llevó a cabo la reacción con agitación durante 0,5 horas. A una temperatura controlada de -5 a 0°C, se añadieron lentamente gota a gota 300 ml de una disolución de bromuro de pfluorofenilmagnesio en tetrahidrofurano (0,8 mmol/ml, 1,2 equiv.). Después de la adición, se llevó a cabo la reacción con agitación durante 1 hora mientras se mantenía la temperatura. Se elevó la temperatura hasta 5 °C y se controló entre 5 y 10 °C. Se añadieron lentamente gota a gota 260 ml de una disolución de cloruro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en tetrahidrofurano (1,0 mmol/ml, 1,3 equivalentes). Después de la adición, se llevó a cabo la reacción con agitación durante 0,5 horas mientras se mantenía la temperatura. La disolución de reacción se añadió a 500 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se agitó durante 2 horas. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con tolueno 200 ml x 2. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron dos veces con agua 200 ml x 2 y se concentraron hasta secar. Se tomó una muestra y se analizó con HPLC para determinar la tasa de conversión de la reacción y la pureza del producto principal en la disolución de reacción. Se añadieron 400 ml de tolueno al producto seco. Se calentó la mezcla hasta 50 °C y se agitó hasta que se volvió transparente. Se añadieron 100 ml de agua a la mezcla. La capa acuosa se ajustó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 4,0-5,0 y se separó. La capa de tolueno se extrajo una vez más con 50 ml de agua. Las capas acuosas se combinaron y se enfriaron hasta 5 °C. Precipitó una gran cantidad de sólido. Se agitó la mezcla durante 60 minutos mientras se mantenía la temperatura y se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para dar hidrocloruro de citalopram diol. Se calculó el rendimiento.
Se utilizan diferentes equivalentes y tipos de sal metálica MaXb, y diferentes disolventes orgánicos para realizar el experimento anterior. Los resultados se muestran en la siguiente tabla:
Figure imgf000005_0001
Ejemplo Comparativo 1 (sin sal metálica)
Se añadieron 5-cianoftalida (31,8 g, 1,0 equiv.) y tetrahidrofurano (300 ml). Los reactivos se enfriaron hasta -5 °C y se llevó a cabo la reacción con agitación durante 0,5 horas. A una temperatura controlada de -5 a 0 °C, se añadieron lentamente gota a gota 300 ml de una disolución de bromuro de p-fluorofenilmagnesio en tetrahidrofurano (0,8 mmol/ml, 1,2 equiv.). Después de la adición, se llevó a cabo la reacción con agitación durante 1 hora mientras se mantenía la temperatura. Se elevó la temperatura hasta 5 °C y se controló entre 5 y 10 °C. Se añadieron lentamente gota a gota 260 ml de una disolución de cloruro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en tetrahidrofurano (1,0 mmol/ml, 1,3 equiv.). Después de la adición, se llevó a cabo la reacción con agitación durante 0,5 horas mientras se mantenía la temperatura. La disolución de reacción de Grignard se añadió a 500 ml de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se agitó durante 2 horas. Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo dos veces con tolueno 200 ml x 2. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron dos veces con agua 200 ml x 2 y se concentraron hasta secar. Se tomó una muestra y se analizó con HPLC. La tasa de conversión de la reacción fue 77% y la pureza del producto principal en la disolución de reacción fue 69%. Se añadieron 400 ml de tolueno al producto seco. Se calentó la mezcla hasta 50 °C y se agitó hasta que se volvió transparente. Se añadieron a la mezcla 100 ml de agua. La capa acuosa se ajustó con ácido clorhídrico concentrado a un pH de 4,0 a 5,0 y se separó. La capa de tolueno se extrajo una vez más con 50 ml de agua. Las capas acuosas se combinaron y se enfriaron hasta 5 °C. Precipitó una gran cantidad de sólido. La mezcla se agitó durante 60 minutos mientras se mantenía la temperatura y se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para dar hidrocloruro de citalopram diol. El rendimiento fue 61%.
Ejemplo Comparativo II (patente de EE.UU. 4,650,884)
Se añadieron 5-cianoftalida (31,8 g, 1,0 equiv.) y tetrahidrofurano (300 ml). Los reactivos se enfriaron hasta -3 °C y se llevó a cabo la reacción con agitación durante 0,5 horas. A una temperatura controlada de -3 a 0 °C, se añadieron lentamente gota a gota 300 ml de una disolución de bromuro de p-fluorofenilmagnesio en tetrahidrofurano (0,8 mmol/ml, 1,3 equiv.). Después de la adición, se llevó a cabo la reacción con agitación durante 0,5 horas mientras se mantenía la temperatura. Se retiró el baño frío. Se agitó la mezcla durante la noche. La temperatura se controló entre 10 y 12 °C. Se añadieron lentamente gota a gota 200 ml de una disolución de cloruro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en tetrahidrofurano (1,0 mmol/ml, 1,0 equiv.). Después de la adición, se retiró el baño frío. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La disolución de reacción de Grignard se añadió a agua helada y se ajustó con ácido acético a un pH de 6,5 a 7,0. Se retiró por destilación el tetrahidrofurano. Se añadieron 300 ml de tolueno. La disolución de reacción se ajustó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio a un pH de 9,0. Se separó la capa de tolueno. La capa acuosa se extrajo una vez más con 200 ml de tolueno. Se combinaron las capas de tolueno y se lavaron una vez con 200 ml de agua caliente a 50 °C. Se tomó una muestra de la capa de tolueno y se analizó con HPLC. La tasa de conversión de la reacción fue 75% y la pureza del producto principal en la disolución de reacción fue 65%. La capa de tolueno se extrajo una vez más con una disolución acuosa de ácido acético. Se añadieron 300 ml de tolueno. La mezcla se ajustó con amoniaco acuoso a pH >9,0. La capa acuosa se extrajo una vez con 200 ml de tolueno. Se combinaron las capas de tolueno y se concentraron para secar. El concentrado se absorbió con carbón activo y gel de sílice y se purificó. El producto purificado se salificó con HBr para dar 38,1 g de hidrocloruro de citalopram diol. El rendimiento fue 45%.
Comparando los ejemplos anteriores con los ejemplos comparativos, puede verse que durante las reacciones de adición de Grignard de 5-cianoftalida sucesivamente con haluro de p-fluorofenilmagnesio y haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en un disolvente orgánico, la actividad y selectividad de las reacciones de adición de Grignard específicas pueden mejorarse significativamente mediante la adición de un reactivo auxiliar de sal metálica (MaXb). Por ejemplo, en el caso de que el reactivo auxiliar de sal metálica (MaXb) según la presente invención no se añade, la tasa de conversión de la reacción es solo 77% y el rendimiento es solo 61 %, según el Ejemplo Comparativo 1; la tasa de conversión de la reacción es solo 75% y el rendimiento es solo 45%, según el Ejemplo Comparativo 2. Sin embargo, en el caso de que se añade el reactivo auxiliar de sal metálica (MaXb) según la presente invención, la tasa de conversión de la reacción aumentó notablemente hasta 92% o más, incluso hasta 98%, y el rendimiento aumentó notablemente hasta 70% o más, incluso hasta 84%. Tales resultados son completamente inesperados por los expertos en la técnica.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar citalopram diol representado por la fórmula IV, que comprende las siguientes etapas:
Figure imgf000007_0001
realizar reacciones de adición de Grignard de 5-cianoftalida sucesivamente con haluro de p-fluorofenilmagnesio y haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio en un disolvente orgánico; después de la reacción, hidrolizar y separar para obtener la base libre de citalopram diol representado por la fórmula IV; opcionalmente, convertir adicionalmente el compuesto de fórmula IV en su sal ácida;
caracterizado por que la reacción de Grignard se lleva a cabo en presencia de un reactivo auxiliar de sal metálica MaXb, en donde M se selecciona del grupo que consiste en Mn, Cu, Zn, Li o Cs, X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br o I, A es 1 y B es 1 o 2.
2. El método según la reivindicación 1, en donde el reactivo auxiliar de sal metálica MaXb es MnCl2 , CuI, ZnCl2 , LiCl y LiBr.
3. El método según la reivindicación 1, en donde la relación molar del reactivo auxiliar de sal metálica MaXb a 5­ cianoftalida es > 0,2.
4. El método según la reivindicación 3, en donde la relación molar del reactivo auxiliar de sal metálica MaXb a 5-cianoftalida es de 0,5 a 1,0.
5. El método según la reivindicación 1, en donde el haluro de p-fluorofenilmagnesio es bromuro de pfluorofenilmagnesio.
6. El método según la reivindicación 1, en donde el haluro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio es cloruro de N,N-dimetilaminopropilmagnesio.
7. El método según la reivindicación 1, en donde el disolvente orgánico se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter ciclopentilmetílico, éter metilterc-butílico, éter isopropílico o éter dietílico.
8. El método según la reivindicación 7, en donde el disolvente orgánico es tetrahidrofurano.
9. Un método para preparar citalopram o S-citalopram, que comprende obtener el citalopram diol representado por la fórmula IV según el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y convertirlo adicionalmente en citalopram o S-citalopram.
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