JP3865297B2 - 有機リン化合物の不斉合成方法 - Google Patents
有機リン化合物の不斉合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3865297B2 JP3865297B2 JP2001326309A JP2001326309A JP3865297B2 JP 3865297 B2 JP3865297 B2 JP 3865297B2 JP 2001326309 A JP2001326309 A JP 2001326309A JP 2001326309 A JP2001326309 A JP 2001326309A JP 3865297 B2 JP3865297 B2 JP 3865297B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- atom
- alkyl group
- general formula
- asymmetric
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の分野で有用な光学活性な有機リン化合物を容易に製造することができる新規な有機リン化合物の不斉合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、医薬、農薬で用いられる化合物は、炭素原子やリン原子上に不斉中心を持っており、その各々のエナンチオマーＲ体とＳ体では薬理効果と生体に対する毒性が異なることが知られている。例えば、Ｓ体が強い催奇性を持つサリドマイド、（−）体が清涼感のある香りを持つメントール、Ｌ体が旨味を持つグルタミン酸等、人を含むあらゆる生命体はエナンチオマーやジアステレオマーを厳格に認識している。これは、生命体を構成するアミノ酸がＬ体のみからなり、酵素や体内の反応場が高度に立体特異的であることと深い関わりがあることが知られている。
【０００３】
従来、これらのエナンチオマーを得る方法として、大別すると以下の２つの方法が知られている。
（１）光学分割法
（２）不斉合成法
前記の（１）光学分割法の方法では、まず、従来の技術を使用して目的とする化合物を合成する。但し、この方法で得られるものはエナンチオマーの混合物であるラセミ体であり、各エナンチオマーの比は５０：５０である。次に、必要なエナンチオマーを得るため光学分割する。光学分割する方法としては、以下の方法が通常用いられている。
【０００４】
例えば、ラセミ体を結晶化し機械的に選別する方法（機械的分離法）、どちらか一方の活性体の結晶を種として接種し、接種した方のエナンチオマーの結晶のみを優先的に析出させる方法（優先晶出法）、ラセミ体に光学分割剤を作用させ、生成したジアステレオマーの溶解度差などを利用して分割する方法（ジアステレオマー法）、生物の消化機能や酵素の不斉加水分解作用など、生体の不斉識別能力を利用して分割する方法（発酵法、酵素法）、不斉構造をもつ吸着剤を固定層としたガスクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーにより分割する方法が挙げられる。
【０００５】
この（１）光学分割法の方法では、例え合成段階において収率が１００％であっても最終的な収率は５０％を越えることはない。これは合成時に目的とするエナンチオマーと等量の不要なエナンチオマーも生成していることに由来し、このことが光学分割法の大きな欠点となっている。
【０００６】
一方、前記の（２）不斉合成法の方法は、アキラルまたはプロキラルな化合物を出発原料とし、骨格形成あるいは官能基変換の際に光学活性体に導く方法であり、合成段階において、必要とするエナンチオマーのみを選択的に作りだすことことができ、最大１００％の収率が期待できることから工業的に最も有利な方法である。この不斉合成法は、不斉配位子を有する触媒を触媒量もしくは量論量用いる不斉合成反応として知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
この不斉合成法は生体内反応において酵素が採用している理想的な合成技術であるが、希望するエナンチオマーのみを区別して作り分けるための精巧な反応場を作り出さなければならず、技術上の大きな障壁が存在する。
【０００８】
光学活性な有機リン化合物は、近時、不斉配位子、医薬、農薬の分野で注目されている。例えば、下記一般式（４）
【０００９】
【化４】
【００１０】
で示されるＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートは、殺虫、殺ダニ、殺線虫剤として有用であるが、この化合物の光学活性体（−）Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートが、対応するラセミ体或いは（＋）光学異性体に比べ有害動物防除剤として高い防除効果を有することが知られている。この光学活性体を製造する方法としては、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートのラセミ体を光学分割剤として１，４−ポリ―２，３，６−トリ−Ｏ−フェニルカルバモイル−β−Ｏ−グルコシドを用いて光学分割する方法（特開平０２−８８５９０号公報）等が提案されている。
【００１１】
これに限らず、従来より、有機リン化合物の光学活性体を得るには、光学分割法についての数多くの検討はなされているが、不斉合成法についての知見はほとんどない。
【００１２】
上述したとおり、光学分割法により必要とするエナンチオマーの最終的な収率は５０％を越えることはないことから、得られる光学活性体は必然的に高価なものとなり工業的に不利である。
【００１３】
本発明は、この様な従来技術の問題点を解決するためになされたものであり、光学活性な有機リン化合物を工業的に有利に効率よく得ることができる不斉合成方法を提供することを目的とするものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、ハロゲン化ホスフィン誘導体と活性水素含有化合物とを、塩基及びキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることにより光学活性な有機リン化合物を容易に製造することが出来ることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【化２１】
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 は炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示す。但し、Ｒ 1 とＲ 2 は同一の基となることはない。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化有機リン化合物のラセミ体と、下記一般式（２）
【化２２】
（式中、Ａは硫黄原子又は酸素原子を示す。）で表される活性水素含有化合物とを塩基及び下記一般式（５）
【化２３】
（式中、Ｒ 5 はハロゲン原子、もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキル基、又はハロゲン原子、アルキル基もしくはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキル基もしくはアリール基を示す。Ｒ 6 は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｒ 7 およびＲ 8 は、水素原子、エチル基またはビニル基を表し、いずれか一方が水素原子を表し、他方がエチル基またはビニル基を示してもよい。Ｅ - はハロゲン化物イオン、ＣｌＯ ４ − 、Ｈ ２ ＰＯ ４ − 、ＨＳＯ ４ − 、ＭｅＳＯ ４ − 、ＥｔＳＯ ４ − またはＣＮ - を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）
で表されるアンモニウム塩からなるキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【化２４】
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ａは前記と同義である。但し、Ｒ 1 とＲ 2 は同一の基となることはない。＊は不斉リン原子を示す。）で表される有機リン化合物の不斉合成方法を提供するものである。
【００１６】
また、本発明は、下記一般式（１）
【化２５】
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 は炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示す。但し、Ｒ 1 とＲ 2 は同一の基となることはない。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化有機リン化合物のラセミ体と、下記一般式（２）
【化２６】
（式中、Ａは硫黄原子又は酸素原子を示す。）で表される活性水素含有化合物とを塩基及び下記一般式（６）
【化２７】
（式中、Ｒ 9 、Ｒ 10 及びＲ 11 はそれぞれ独立に、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基、アルキル基もしくはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキル基またはアリール基を示す。Ｒ 12 は炭素原子数１〜８の低級アルキル基、またはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基もしくはナフチル基を表す。Ｒ 11 とＲ 12 は連結して、隣接する炭素原子および窒素原子とともに五員環または六員環を形成することができる。Ｒ 13 はハロゲン原子、炭素原子数１〜８の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェノキシ基で置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基を示す。Ｅ - はハロゲン化物イオン、ＣｌＯ ４ − 、Ｈ ２ ＰＯ ４ − 、ＨＳＯ ４ − 、ＭｅＳＯ ４ − 、ＥｔＳＯ ４ − またはＣＮ - を表す。＊は不斉炭素原子を示す。）
で表されるアンモニウム塩からなるキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【化２８】
（式中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ａは前記と同義である。但し、Ｒ 1 とＲ 2 は同一の基となることはない。＊は不斉リン原子を示す。）で表される有機リン化合物の不斉合成方法を提供するものである。
【００２２】
また、前記一般式（２）のＡは硫黄原子であるのが好ましく、前記塩基は水酸化アルカリが好ましい。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の有機リン化合物の不斉合成方法は、ハロゲン化有機リン化合物のラセミ体と、活性水素含有化合物とを、塩基及びキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする。
【００２４】
従来より、上記一般式（３）で示される有機リン化合物の光学活性体を得るには、光学分割法についての数多くの検討はなされているが、不斉合成法についての知見はほとんどない。これらのホスフィン誘導体の不斉合成を困難なものとしている一つの要因に、これらの化合物の不斉軸周辺は、本来立体的に嵩高いことから、Ｐ原子とそれにカップリングする基の周辺は必然的に最も嵩高い部位となるため触媒作用で効率よく必要とするエナンチオマーを得ることは難しいことが挙げれる。これに対して本発明では、キラルな相間移動触媒を塩基の存在下で使用することにより、光学活性な有機リン化合物の不斉合成法を可能にしたものである。
【００２５】
＜ハロゲン化有機リン化合物＞
本発明の原料の一つとして用いるハロゲン化有機リン化合物は、下記一般式（１）で表される化合物のラセミ体である。
【００２６】
【化８】
【００２７】
前記一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、Ｒ1とＲ2は同一の基となることはない。
【００２８】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｎ−デシル基、イソデシル基、ｎ−ドデシル基、イソドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。
【００３０】
また、硫黄原子、酸素原子のヘテロ原子が含まれ、これらのヘテロ原子はＰ原子と結合していてもよい。
【００３１】
前記一般式（１）中のＸは臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン原子を示す。
【００３２】
＜活性水素含有化合物＞
本発明の有機リン化合物の不斉合成方法で用いるもう一方の反応原料の活性水素含有化合物は、下記一般式（２）で表される。
【００３３】
【化９】
【００３４】
前記一般式（２）において、Ａは硫黄原子又は酸素原子を示す。式中のＨは活性水素を示し、この活性水素は、酸と塩基の反応において、塩基と反応性を有する活性な水素原子である。
【００３６】
これらの活性水素含有化合物の使用量は、前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物１ｍｏｌに対して、通常１．０〜１．５ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．１ｍｏｌである。
【００３７】
＜キラルな相間移動触媒＞
本発明において、用いる相間移動触媒は、キラルな相間移動触媒であり、このようなキラルな相間移動触媒としては、下記一般式（５）
【００３８】
【化１０】
で表されるアンモニウム塩、下記一般式（６）
【００３９】
【化１１】
で表されるアンモニウム塩が挙げられる。
【００４１】
前記一般式（５）の式中、Ｒ5 はハロゲン原子、もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキル基、又はハロゲン原子、アルキル基もしくはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキル基もしくはアリール基を示す。Ｒ6 は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｒ7 およびＲ8 は、水素原子、エチル基またはビニル基を表し、いずれか一方が水素原子を表し、他方がエチル基またはビニル基を示してもよい。Ｅ- はハロゲン化物イオン、ＣｌＯ4 -、Ｈ2 ＰＯ4 -、ＨＳＯ4 -、ＭｅＳＯ4 -、ＥｔＳＯ4 -またはＣＮ- を表す。＊は不斉炭素原子を表す。
【００４２】
前記一般式（５）で表されるアンモニウム塩の具体的な化合物としては、例えば臭化Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、臭化Ｎ−ドデシルシンコニニウム、臭化Ｎ−ドデシルキニニウム、臭化Ｎ−ドデシルキニジニウム、臭化Ｎ−ベンジルシンコニジニウム、臭化Ｎ−（トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウム、臭化Ｎ−ドデシルヒドロシンコニジニウム、臭化Ｎ−フェニルシンコニジニウム、臭化Ｎ−ナフチルシンコニニウム、臭化（８Ｓ，９Ｒ）−１−ドデシル−９−ヒドロキシ−６’−メチル−シンコニニウム、塩化Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、塩化Ｎ−ドデシルシンコニニウム、塩化Ｎ−ドデシルキニニウム、塩化Ｎ−ドデシルキニジニウム、塩化Ｎ−ベンジルシンコニジニウム、塩化Ｎ−（トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウム、塩化Ｎ−ドデシルヒドロシンコニジニウム、塩化Ｎ−フェニルシンコニジニウム、塩化Ｎ−ナフチルシンコニニウム、塩化（８Ｓ，９Ｒ）−１−ドデシル−９−ヒドロキシ−６’−メチル−シンコニニウム、硫酸水素Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、リン酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、過塩素酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、メチル硫酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、エチル硫酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、シアン化Ｎ−ドデシルシンコニジウムなどを挙げることができる。
【００４３】
前記一般式（５）で表されるキラルな相間移動触媒は通常の４級アンモニウム塩の合成法に準じて合成することができる。例えば、シンコニジンと臭化ドデシルとをアセトニトリル溶媒中、加熱還流し、通常の後処理を施すことにより臭化ドデシルシンコニジニウムを得ることができる。また、ハロゲン化物イオン以外を対陰イオンとする光学活性４級アンモニウム塩は、例えば、上記方法で得られたハロゲン化４級アンモニウム塩を陰イオン交換樹脂で処理して対応する水酸化４級アンモニウムとし、これを過塩素酸、リン酸等で処理することにより得ることができる。
【００４４】
一方、前記一般式（６）の式中、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11はぞれぞれ独立に、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基、アルキル基もしくはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキル基またはアリール基を示す。Ｒ12は炭素原子数１〜８の低級アルキル基、またはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基もしくはナフチル基を表す。Ｒ11とＲ12は連結して、隣接する炭素原子および窒素原子とともに五員環または六員環を形成することができる。Ｒ13はハロゲン原子、炭素原子数１〜８の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェノキシ基で置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基を示す。Ｅ- はハロゲン化物イオン、ＣｌＯ4 -、Ｈ2 ＰＯ4 -、ＨＳＯ4 -、ＭｅＳＯ4 -、ＥｔＳＯ4 -またはＣＮ- を表す。＊は不斉炭素原子を示す。
【００４５】
前記一般式（６）で表されるアンモニウム塩の具体的な化合物としては、例えば、臭化ジメチルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−クロロフェニル−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、臭化ドデシルメチルエフェドリニウム、臭化ジメチルドデシル（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−エチル−２−トリル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−メトキシフェニルエチル）アンモニウム、臭化（１２−ブロモドデシル）メチルエフェドリニウム、臭化（１２−ヒドロキシドデシル）メチルエフェドリニウム、臭化（クロロフェニルメチル）メチルエフェドリニウム、臭化（ヒドロキシフェニルエチル）メチルエフェドリニウム、臭化メチルフェニルエフェドリニウム、臭化（クロロフェニル）メチルエフェドリニウム、臭化（ヒドロキシフェニル）メチルエフェドリニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（３−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジオクチルエフェドリニウム、臭化ジメチル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−イソブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ドデシルメチル−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリジニウム、ヨウ化ジオクチルエフェドリニウム、臭化ジメチルドデシル（２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルトリデシル（２−ｐ−トリル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−（２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチル（１，２−ジ（２−ナフチル）−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−クロロフェニル−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、塩化ドデシルメチルエフェドリニウム、塩化ジメチルドデシル（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−エチル−２−トリル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−メトキシフェニルエチル）アンモニウム、塩化（１２−ブロモドデシル）メチルエフェドリニウム、塩化（１２−ヒドロキシドデシル）メチルエフェドリニウム、塩化（クロロフェニルメチル）メチルエフェドリニウム、塩化（ヒドロキシフェニルエチル）メチルエフェドリニウム、塩化メチルフェニルエフェドリニウム、塩化（クロロフェニル）メチルエフェドリニウム、塩化（ヒドロキシフェニル）メチルエフェドリニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（３−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジオクチルエフェドリニウム、塩化ジメチル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−イソブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ドデシルメチル−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリジニウム、ヨウ化ジオクチルエフェドリニウム、塩化ジメチルドデシル（２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルトリデシル（２−ｐ−トリル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−（２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチル（１，２−ジ（２−ナフチル）−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、過塩素酸ドデシルメチルエフェドリニウム、リン酸ドデシルメチルエフェドリニウム、硫酸水素ドデシルメチルエフェドリニウム、メチル硫酸ドデシルメチルエフェドリニウム、エチル硫酸ドデシルメチルエフェドリニウムなどを挙げることができる。
【００４６】
前記一般式（６）で表されるキラルな相間移動触媒は通常の４級アンモニウム塩の合成に準じて調製することができる。例えば、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノールと臭化ドデシルとをアセトニトリル溶媒中で加熱還流し、通常の後処理を施すことにより、臭化（１Ｓ，２Ｒ）−ジメチルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウムを得ることができる。また、ハロゲン化物イオン以外を対陰イオンとする光学活性４級アンモニウム塩は、例えば、上記方法で得られたハロゲン化４級アンモニウムを陰イオン交換樹脂で処理して対応する水酸化４級アンモニウムとし、これを過塩素酸、リン酸等の酸で中和することにより得ることができる。
【００５０】
これらキラルな相間移動触媒の添加量は、一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物に対して通常０．１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは１．０〜１０ｍｏｌ％である。
【００５１】
＜塩基＞
本発明で用いることができる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、４−エチルモルホリン、トリエチレンジアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン、１，３−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、Ｎ−エチルピペリジン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン、キナルジン、２−エチルピリジン、４−エチルピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、４−メチルモルホリン、２，４，６−コリジン等の有機塩基類、ピリジル基やジメチルアミノベンジル基を有するイオン交換樹脂等の１種又は２種以上で用いられる。本発明において、これらの塩基の中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが安価で工業的に入手可能である点で特に好ましい。
【００５２】
これらの塩基の使用量は、前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物１ｍｏｌに対して、通常１．０〜１．５ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．１ｍｏｌである。
【００５３】
本発明の有機リン化合物の不斉合成法は、前記活性水素含有化合物、前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物とキラルな相関移動触媒を仕込み、ここに塩基を一定時間かけて滴下する方法、前記活性水素含有化合物と塩基とキラルな相関移動触媒とを仕込み、ここに前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物を一定時間かけて滴下する方法、又は前記活性水素含有化合物、塩基と前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物を仕込み、ここにキラルな相関移動触媒を一定時間かけて滴下する方法等により行われる。このとき不活性な有機溶媒又は水相と不活性な有機相との不均一溶媒系で反応を行うことにより実施することができる。
【００５４】
用いることができる有機溶媒としては、反応条件下で水相と混和しない任意のものを用いることができる。このような有機溶媒としては、例えば、脂肪族または芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、あるいは脂肪族エーテル等が挙げられる。脂肪族炭化水素としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。芳香族炭化水素としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素としては、例えばクロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、塩化エチル、ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。脂肪族エーテルとしては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル等が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独でもよく、２種以上の混合物として使用してもよい。
【００５５】
反応条件としては、反応温度が通常−８０〜８０℃、好ましくは−３０〜３０℃であり、反応時間は通常２〜１０時間、好ましくは５〜８時間である。
【００５６】
反応終了後、有機相と水相とを分離し、反応液を常法により洗浄した後、有機相を濃縮することにより目的とする下記一般式（３）で表される光学活性な有機リン化合物を製造することができる。
【００５７】
【化１３】
【００５８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは前記と同義である。但し、Ｒ1とＲ2 は同一の基となることはない。＊は不斉リン原子を示す。）
【００６０】
また、光学活性な有機リン化合物は、反応終了後、所望により、光学分割法を併用し、更に光学純度を高めてもよい。
かくして得られる光学活性な有機リン化合物は、医薬、農薬、あるいはその中間体として有用である。
【００６１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
本実施例で用いたキラルな相間移動触媒の種類を表１〜表３に示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
なお、上記のキラルな相間移動触媒の中、ＤＭＥＢ（１）はＭｅｒｃｋ社、ＢＭＥＢ（２）、ＦＭＢＣＢ（３）、ＢＣＣ（５）、ＢＱＣ（９）はＡｌｄｒｉｃｈ社の市販のものを用いた。
それ以外のＮＭＣＢ（４）、ＡＭＣＣ（６）、ＢＢＣＢ（７）、ＣＢＣＢ（８）は下記に方法により合成した。
【００６７】
＜ＮＭＣＢ（４）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５５ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．２１ｇの２−（ブロモメチル）ナフタレン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＮＭＣＢ（４）を２．４７ｇ得た。収率９６．１％
【００６８】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法 （Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４３５［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． ２５３〜２５４℃（分解）
比旋光度 ［α］17＝−１７５．９°（Ｃ＝０．５４４ メタノール）
【００６９】
＜ＡＭＣＣ（６）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５４ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．２２ｇの９−（クロロメチル）アントラセン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＡＭＣＣ（６）を２．６９ｇ得た。収率９８．８％
【００７０】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法 （Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４８５［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． １５８〜１５９℃ （分解）
比旋光度 ［α］21＝−３１０．２°（Ｃ＝１．００ エタノール）
【００７１】
＜ＢＢＣＢ（７）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５９ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．４１ｇのｐ−ブロモベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＢＢＣＢ（７）を２．６５ｇ得た。収率 ９５．６％
【００７２】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４６５［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． ２４９〜２５２℃（分解）
比旋光度 ［α］21＝−１４０．６°（Ｃ＝０．５１０ メタノール）
【００７３】
＜ＣＢＣＢ（８）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５６ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．３７ｇの２，６−ジクロロベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＣＢＣＢ（８）を２．３３ｇ得た。収率８７．２％
【００７４】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４５４［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． １９８〜１９９℃（分解）
比旋光度 ［α］20＝−２０１．５°（Ｃ＝０．９５０ メタノール）
【００７５】
実施例１
下記反応式（１）に基づいて反応を行った。
【００７６】
【化１４】
【００７７】
攪拌機、滴下ロートを備え付けた１００ｍｌの４つ口フラスコにトルエン３０ｍｌと１，３−チアゾリヂン−２−オン（化合物（７））（イハラケミカル社製、純度９６．４％）１．３３ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で攪拌した。次に、０℃にフラスコを冷却し、これにＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチルクロロホスホノチオレート（化合物（８））（日本化学工業社製、純度８７．４％）２．９８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）とキラルな相間移動触媒ＤＭＥＢ（１）０．２４４ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液１．９８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を０℃に反応系内の温度を維持しながら２時間かけて段階的に滴下した。数時間後、反応液の一部を適宜採取し、ＧＣにより反応原料のＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチルクロロホスホノチオレートのピークが消失した時点で反応終了とした。
【００７８】
反応終了後、水相を廃棄し、次いで有機相を水で３回洗浄してボウ硝で乾燥した後、溶媒を留去してＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．８８ｇ（収率８４．７％）（化合物（９））を得た。
【００７９】
＜同定データ＞
ＧＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）２８３［Ｍ］＋
また、光学活性カラム；Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｌ ＯＣ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ；ダイセル化学工業社製）、溶離液にヘキサン：イソプロパノール＝９：１、流速０．５ｍｌ／分、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）、温度３０℃で光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］22＝３．７９°（Ｃ＝０．９５８、メタノール）であった。
【００８０】
実施例２
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＣＣ（５）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．９７ｇ（収率８７．５％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝１１．５６°（Ｃ＝０．９８２、メタノール）であった。
【００８１】
実施例３
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＦＭＢＣＢ（３）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．６７ｇ（収率７８．６％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］20＝−１．８７°（Ｃ＝１．０２、メタノール）であった。
【００８２】
実施例４
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＭＥＢ（２）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．８９ｇ（収率８５．０％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝４．６７°（Ｃ＝１．００、メタノール）であった。
【００８３】
実施例５
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＡＭＣＣ（６）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．１６ｇ（収率９３．０％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］20＝３６．８０°（Ｃ＝１．００、メタノール）であった。
【００８４】
実施例６
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＢＣＢ（７）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．０６ｇ（収率９０．２％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝−１３．４０°（Ｃ＝１．０１、メタノール）であった。
【００８５】
実施例７
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＣＢＣＢ（８）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．０３ｇ（収率８９．３％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］19＝１４．７０°（Ｃ＝０．９８、メタノール）であった。
【００８６】
実施例８
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＮＭＣＢ（４）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．７６ｇ（収率８１．２％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝７．２０（Ｃ＝０．９７３、メタノール）であった。
【００８７】
実施例９
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＱＣ（９）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．９１ｇ（収率８５．６％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］19＝５．２９（Ｃ＝１．０２、メタノール）であった。
【００８８】
比較例１
相間移動触媒としてＰＸ−４Ｂ；テトラブチルホスホニウムブロミドを用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．１８ｇ（収率９３．５％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］20＝０（Ｃ＝１．００、メタノール）であった。
【００８９】
【表４】
【００９０】
（注１）キラルな不斉相間移動触媒の配合量は、ハロゲン化有機リン化合物の量に対するｍｏｌ％を示す。
（注２）光学純度は、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法による分析において、得られた両エナンチオマーのピーク面積比をＡR、ＡSとしたときに次式により求めた値を示す。
【００９１】
【数１】
【００９２】
【発明の効果】
上記したとおり、本発明の有機リン化合物の不斉合成方法によれば、容易に医薬、農薬等の薬品で有用な光学活性な有機リン化合物をキラルな不斉相間移動触媒を用いて合成することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の分野で有用な光学活性な有機リン化合物を容易に製造することができる新規な有機リン化合物の不斉合成方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
一般に、医薬、農薬で用いられる化合物は、炭素原子やリン原子上に不斉中心を持っており、その各々のエナンチオマーＲ体とＳ体では薬理効果と生体に対する毒性が異なることが知られている。例えば、Ｓ体が強い催奇性を持つサリドマイド、（−）体が清涼感のある香りを持つメントール、Ｌ体が旨味を持つグルタミン酸等、人を含むあらゆる生命体はエナンチオマーやジアステレオマーを厳格に認識している。これは、生命体を構成するアミノ酸がＬ体のみからなり、酵素や体内の反応場が高度に立体特異的であることと深い関わりがあることが知られている。
【０００３】
従来、これらのエナンチオマーを得る方法として、大別すると以下の２つの方法が知られている。
（１）光学分割法
（２）不斉合成法
前記の（１）光学分割法の方法では、まず、従来の技術を使用して目的とする化合物を合成する。但し、この方法で得られるものはエナンチオマーの混合物であるラセミ体であり、各エナンチオマーの比は５０：５０である。次に、必要なエナンチオマーを得るため光学分割する。光学分割する方法としては、以下の方法が通常用いられている。
【０００４】
例えば、ラセミ体を結晶化し機械的に選別する方法（機械的分離法）、どちらか一方の活性体の結晶を種として接種し、接種した方のエナンチオマーの結晶のみを優先的に析出させる方法（優先晶出法）、ラセミ体に光学分割剤を作用させ、生成したジアステレオマーの溶解度差などを利用して分割する方法（ジアステレオマー法）、生物の消化機能や酵素の不斉加水分解作用など、生体の不斉識別能力を利用して分割する方法（発酵法、酵素法）、不斉構造をもつ吸着剤を固定層としたガスクロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーにより分割する方法が挙げられる。
【０００５】
この（１）光学分割法の方法では、例え合成段階において収率が１００％であっても最終的な収率は５０％を越えることはない。これは合成時に目的とするエナンチオマーと等量の不要なエナンチオマーも生成していることに由来し、このことが光学分割法の大きな欠点となっている。
【０００６】
一方、前記の（２）不斉合成法の方法は、アキラルまたはプロキラルな化合物を出発原料とし、骨格形成あるいは官能基変換の際に光学活性体に導く方法であり、合成段階において、必要とするエナンチオマーのみを選択的に作りだすことことができ、最大１００％の収率が期待できることから工業的に最も有利な方法である。この不斉合成法は、不斉配位子を有する触媒を触媒量もしくは量論量用いる不斉合成反応として知られている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
この不斉合成法は生体内反応において酵素が採用している理想的な合成技術であるが、希望するエナンチオマーのみを区別して作り分けるための精巧な反応場を作り出さなければならず、技術上の大きな障壁が存在する。
【０００８】
光学活性な有機リン化合物は、近時、不斉配位子、医薬、農薬の分野で注目されている。例えば、下記一般式（４）
【０００９】
【化４】
で示されるＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートは、殺虫、殺ダニ、殺線虫剤として有用であるが、この化合物の光学活性体（−）Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートが、対応するラセミ体或いは（＋）光学異性体に比べ有害動物防除剤として高い防除効果を有することが知られている。この光学活性体を製造する方法としては、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレートのラセミ体を光学分割剤として１，４−ポリ―２，３，６−トリ−Ｏ−フェニルカルバモイル−β−Ｏ−グルコシドを用いて光学分割する方法（特開平０２−８８５９０号公報）等が提案されている。
【００１１】
これに限らず、従来より、有機リン化合物の光学活性体を得るには、光学分割法についての数多くの検討はなされているが、不斉合成法についての知見はほとんどない。
【００１２】
上述したとおり、光学分割法により必要とするエナンチオマーの最終的な収率は５０％を越えることはないことから、得られる光学活性体は必然的に高価なものとなり工業的に不利である。
【００１３】
本発明は、この様な従来技術の問題点を解決するためになされたものであり、光学活性な有機リン化合物を工業的に有利に効率よく得ることができる不斉合成方法を提供することを目的とするものである。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を重ねた結果、ハロゲン化ホスフィン誘導体と活性水素含有化合物とを、塩基及びキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることにより光学活性な有機リン化合物を容易に製造することが出来ることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１５】
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【化２１】
【化２２】
【化２３】
で表されるアンモニウム塩からなるキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【化２４】
【００１６】
また、本発明は、下記一般式（１）
【化２５】
【化２６】
【化２７】
で表されるアンモニウム塩からなるキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（３）
【化２８】
【００２２】
また、前記一般式（２）のＡは硫黄原子であるのが好ましく、前記塩基は水酸化アルカリが好ましい。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の有機リン化合物の不斉合成方法は、ハロゲン化有機リン化合物のラセミ体と、活性水素含有化合物とを、塩基及びキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする。
【００２４】
従来より、上記一般式（３）で示される有機リン化合物の光学活性体を得るには、光学分割法についての数多くの検討はなされているが、不斉合成法についての知見はほとんどない。これらのホスフィン誘導体の不斉合成を困難なものとしている一つの要因に、これらの化合物の不斉軸周辺は、本来立体的に嵩高いことから、Ｐ原子とそれにカップリングする基の周辺は必然的に最も嵩高い部位となるため触媒作用で効率よく必要とするエナンチオマーを得ることは難しいことが挙げれる。これに対して本発明では、キラルな相間移動触媒を塩基の存在下で使用することにより、光学活性な有機リン化合物の不斉合成法を可能にしたものである。
【００２５】
＜ハロゲン化有機リン化合物＞
本発明の原料の一つとして用いるハロゲン化有機リン化合物は、下記一般式（１）で表される化合物のラセミ体である。
【００２６】
【化８】
前記一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2は炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、Ｒ1とＲ2は同一の基となることはない。
【００２８】
アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｎ−デシル基、イソデシル基、ｎ−ドデシル基、イソドデシル基等の炭素数１〜１２の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましい。
【００３０】
また、硫黄原子、酸素原子のヘテロ原子が含まれ、これらのヘテロ原子はＰ原子と結合していてもよい。
【００３１】
前記一般式（１）中のＸは臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲン原子を示す。
【００３２】
＜活性水素含有化合物＞
本発明の有機リン化合物の不斉合成方法で用いるもう一方の反応原料の活性水素含有化合物は、下記一般式（２）で表される。
【００３３】
【化９】
前記一般式（２）において、Ａは硫黄原子又は酸素原子を示す。式中のＨは活性水素を示し、この活性水素は、酸と塩基の反応において、塩基と反応性を有する活性な水素原子である。
【００３６】
これらの活性水素含有化合物の使用量は、前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物１ｍｏｌに対して、通常１．０〜１．５ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．１ｍｏｌである。
【００３７】
＜キラルな相間移動触媒＞
本発明において、用いる相間移動触媒は、キラルな相間移動触媒であり、このようなキラルな相間移動触媒としては、下記一般式（５）
【００３８】
【化１０】
【００３９】
【化１１】
【００４１】
前記一般式（５）の式中、Ｒ5 はハロゲン原子、もしくは水酸基で置換されていてもよいアルキル基、又はハロゲン原子、アルキル基もしくはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキル基もしくはアリール基を示す。Ｒ6 は水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表す。Ｒ7 およびＲ8 は、水素原子、エチル基またはビニル基を表し、いずれか一方が水素原子を表し、他方がエチル基またはビニル基を示してもよい。Ｅ- はハロゲン化物イオン、ＣｌＯ4 -、Ｈ2 ＰＯ4 -、ＨＳＯ4 -、ＭｅＳＯ4 -、ＥｔＳＯ4 -またはＣＮ- を表す。＊は不斉炭素原子を表す。
【００４２】
前記一般式（５）で表されるアンモニウム塩の具体的な化合物としては、例えば臭化Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、臭化Ｎ−ドデシルシンコニニウム、臭化Ｎ−ドデシルキニニウム、臭化Ｎ−ドデシルキニジニウム、臭化Ｎ−ベンジルシンコニジニウム、臭化Ｎ−（トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウム、臭化Ｎ−ドデシルヒドロシンコニジニウム、臭化Ｎ−フェニルシンコニジニウム、臭化Ｎ−ナフチルシンコニニウム、臭化（８Ｓ，９Ｒ）−１−ドデシル−９−ヒドロキシ−６’−メチル−シンコニニウム、塩化Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、塩化Ｎ−ドデシルシンコニニウム、塩化Ｎ−ドデシルキニニウム、塩化Ｎ−ドデシルキニジニウム、塩化Ｎ−ベンジルシンコニジニウム、塩化Ｎ−（トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウム、塩化Ｎ−ドデシルヒドロシンコニジニウム、塩化Ｎ−フェニルシンコニジニウム、塩化Ｎ−ナフチルシンコニニウム、塩化（８Ｓ，９Ｒ）−１−ドデシル−９−ヒドロキシ−６’−メチル−シンコニニウム、硫酸水素Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、リン酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、過塩素酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、メチル硫酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、エチル硫酸Ｎ−ドデシルシンコニジニウム、シアン化Ｎ−ドデシルシンコニジウムなどを挙げることができる。
【００４３】
前記一般式（５）で表されるキラルな相間移動触媒は通常の４級アンモニウム塩の合成法に準じて合成することができる。例えば、シンコニジンと臭化ドデシルとをアセトニトリル溶媒中、加熱還流し、通常の後処理を施すことにより臭化ドデシルシンコニジニウムを得ることができる。また、ハロゲン化物イオン以外を対陰イオンとする光学活性４級アンモニウム塩は、例えば、上記方法で得られたハロゲン化４級アンモニウム塩を陰イオン交換樹脂で処理して対応する水酸化４級アンモニウムとし、これを過塩素酸、リン酸等で処理することにより得ることができる。
【００４４】
一方、前記一般式（６）の式中、Ｒ9 、Ｒ10及びＲ11はぞれぞれ独立に、ハロゲン原子または水酸基で置換されていてもよいアルキル基、アルキル基もしくはハロゲン化アルキル基を有していてもよいアラルキル基またはアリール基を示す。Ｒ12は炭素原子数１〜８の低級アルキル基、またはハロゲン原子、アルキル基もしくはアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基もしくはナフチル基を表す。Ｒ11とＲ12は連結して、隣接する炭素原子および窒素原子とともに五員環または六員環を形成することができる。Ｒ13はハロゲン原子、炭素原子数１〜８の低級アルキル基、低級アルコキシ基またはフェノキシ基で置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基を示す。Ｅ- はハロゲン化物イオン、ＣｌＯ4 -、Ｈ2 ＰＯ4 -、ＨＳＯ4 -、ＭｅＳＯ4 -、ＥｔＳＯ4 -またはＣＮ- を表す。＊は不斉炭素原子を示す。
【００４５】
前記一般式（６）で表されるアンモニウム塩の具体的な化合物としては、例えば、臭化ジメチルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−クロロフェニル−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、臭化ドデシルメチルエフェドリニウム、臭化ジメチルドデシル（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−エチル−２−トリル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−メトキシフェニルエチル）アンモニウム、臭化（１２−ブロモドデシル）メチルエフェドリニウム、臭化（１２−ヒドロキシドデシル）メチルエフェドリニウム、臭化（クロロフェニルメチル）メチルエフェドリニウム、臭化（ヒドロキシフェニルエチル）メチルエフェドリニウム、臭化メチルフェニルエフェドリニウム、臭化（クロロフェニル）メチルエフェドリニウム、臭化（ヒドロキシフェニル）メチルエフェドリニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジメチルドデシル〔２−（３−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、臭化ジオクチルエフェドリニウム、臭化ジメチル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−イソブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ドデシルメチル−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリジニウム、ヨウ化ジオクチルエフェドリニウム、臭化ジメチルドデシル（２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルトリデシル（２−ｐ−トリル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチルドデシル（１−（２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、臭化ジメチル（１，２−ジ（２−ナフチル）−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−クロロフェニル−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、塩化ドデシルメチルエフェドリニウム、塩化ジメチルドデシル（１−エチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−エチル−２−トリル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−メトキシフェニルエチル）アンモニウム、塩化（１２−ブロモドデシル）メチルエフェドリニウム、塩化（１２−ヒドロキシドデシル）メチルエフェドリニウム、塩化（クロロフェニルメチル）メチルエフェドリニウム、塩化（ヒドロキシフェニルエチル）メチルエフェドリニウム、塩化メチルフェニルエフェドリニウム、塩化（クロロフェニル）メチルエフェドリニウム、塩化（ヒドロキシフェニル）メチルエフェドリニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジメチルドデシル〔２−（３−フェノキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アンモニウム、塩化ジオクチルエフェドリニウム、塩化ジメチル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−イソブチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ドデシルメチル−２−（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチル）ピロリジニウム、ヨウ化ジオクチルエフェドリニウム、塩化ジメチルドデシル（２−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−（ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−シクロヘキシルメチル−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルトリデシル（２−ｐ−トリル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチルドデシル（１−（２−ナフチル）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アンモニウム、塩化ジメチル（１，２−ジ（２−ナフチル）−２−ヒドロキシエチル）（ｐ−トリフルオロメチルベンジル）アンモニウム、過塩素酸ドデシルメチルエフェドリニウム、リン酸ドデシルメチルエフェドリニウム、硫酸水素ドデシルメチルエフェドリニウム、メチル硫酸ドデシルメチルエフェドリニウム、エチル硫酸ドデシルメチルエフェドリニウムなどを挙げることができる。
【００４６】
前記一般式（６）で表されるキラルな相間移動触媒は通常の４級アンモニウム塩の合成に準じて調製することができる。例えば、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジメチルアミノ−１，２−ジフェニルエタノールと臭化ドデシルとをアセトニトリル溶媒中で加熱還流し、通常の後処理を施すことにより、臭化（１Ｓ，２Ｒ）−ジメチルドデシル（１，２−ジフェニル−２−ヒドロキシエチル）アンモニウムを得ることができる。また、ハロゲン化物イオン以外を対陰イオンとする光学活性４級アンモニウム塩は、例えば、上記方法で得られたハロゲン化４級アンモニウムを陰イオン交換樹脂で処理して対応する水酸化４級アンモニウムとし、これを過塩素酸、リン酸等の酸で中和することにより得ることができる。
【００５０】
これらキラルな相間移動触媒の添加量は、一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物に対して通常０．１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは１．０〜１０ｍｏｌ％である。
【００５１】
＜塩基＞
本発明で用いることができる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム等の無機塩基類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、４−エチルモルホリン、トリエチレンジアミン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］−５−ノネン、１，３−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、Ｎ−エチルピペリジン、キノリン、イソキノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルピペラジン、キナルジン、２−エチルピリジン、４−エチルピリジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、４−メチルモルホリン、２，４，６−コリジン等の有機塩基類、ピリジル基やジメチルアミノベンジル基を有するイオン交換樹脂等の１種又は２種以上で用いられる。本発明において、これらの塩基の中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが安価で工業的に入手可能である点で特に好ましい。
【００５２】
これらの塩基の使用量は、前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物１ｍｏｌに対して、通常１．０〜１．５ｍｏｌ、好ましくは１．０〜１．１ｍｏｌである。
【００５３】
本発明の有機リン化合物の不斉合成法は、前記活性水素含有化合物、前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物とキラルな相関移動触媒を仕込み、ここに塩基を一定時間かけて滴下する方法、前記活性水素含有化合物と塩基とキラルな相関移動触媒とを仕込み、ここに前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物を一定時間かけて滴下する方法、又は前記活性水素含有化合物、塩基と前記一般式（１）で表されるハロゲン化有機リン化合物を仕込み、ここにキラルな相関移動触媒を一定時間かけて滴下する方法等により行われる。このとき不活性な有機溶媒又は水相と不活性な有機相との不均一溶媒系で反応を行うことにより実施することができる。
【００５４】
用いることができる有機溶媒としては、反応条件下で水相と混和しない任意のものを用いることができる。このような有機溶媒としては、例えば、脂肪族または芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、あるいは脂肪族エーテル等が挙げられる。脂肪族炭化水素としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。芳香族炭化水素としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。ハロゲン化炭化水素としては、例えばクロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、塩化エチル、ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。脂肪族エーテルとしては、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル等が挙げられる。これらの有機溶媒は、単独でもよく、２種以上の混合物として使用してもよい。
【００５５】
反応条件としては、反応温度が通常−８０〜８０℃、好ましくは−３０〜３０℃であり、反応時間は通常２〜１０時間、好ましくは５〜８時間である。
【００５６】
反応終了後、有機相と水相とを分離し、反応液を常法により洗浄した後、有機相を濃縮することにより目的とする下記一般式（３）で表される光学活性な有機リン化合物を製造することができる。
【００５７】
【化１３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａは前記と同義である。但し、Ｒ1とＲ2 は同一の基となることはない。＊は不斉リン原子を示す。）
【００６０】
また、光学活性な有機リン化合物は、反応終了後、所望により、光学分割法を併用し、更に光学純度を高めてもよい。
かくして得られる光学活性な有機リン化合物は、医薬、農薬、あるいはその中間体として有用である。
【００６１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６２】
本実施例で用いたキラルな相間移動触媒の種類を表１〜表３に示す。
【００６３】
【表１】
【表２】
【表３】
なお、上記のキラルな相間移動触媒の中、ＤＭＥＢ（１）はＭｅｒｃｋ社、ＢＭＥＢ（２）、ＦＭＢＣＢ（３）、ＢＣＣ（５）、ＢＱＣ（９）はＡｌｄｒｉｃｈ社の市販のものを用いた。
それ以外のＮＭＣＢ（４）、ＡＭＣＣ（６）、ＢＢＣＢ（７）、ＣＢＣＢ（８）は下記に方法により合成した。
【００６７】
＜ＮＭＣＢ（４）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５５ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．２１ｇの２−（ブロモメチル）ナフタレン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＮＭＣＢ（４）を２．４７ｇ得た。収率９６．１％
【００６８】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法 （Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４３５［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． ２５３〜２５４℃（分解）
比旋光度 ［α］17＝−１７５．９°（Ｃ＝０．５４４ メタノール）
【００６９】
＜ＡＭＣＣ（６）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５４ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．２２ｇの９−（クロロメチル）アントラセン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＡＭＣＣ（６）を２．６９ｇ得た。収率９８．８％
【００７０】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法 （Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４８５［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． １５８〜１５９℃ （分解）
比旋光度 ［α］21＝−３１０．２°（Ｃ＝１．００ エタノール）
【００７１】
＜ＢＢＣＢ（７）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５９ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．４１ｇのｐ−ブロモベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＢＢＣＢ（７）を２．６５ｇ得た。収率 ９５．６％
【００７２】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４６５［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． ２４９〜２５２℃（分解）
比旋光度 ［α］21＝−１４０．６°（Ｃ＝０．５１０ メタノール）
【００７３】
＜ＣＢＣＢ（８）の合成＞
攪拌機、コンデンサーを備え付けた５０ｍｌの４つ口フラスコに、１．５６ｇの（−）−シンコニジン（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）、１．３７ｇの２，６−ジクロロベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ社製）と、２５ｍｌのトルエンを仕込んだ。３時間加熱還流の後、生じた結晶をグラスフィルターでろ過、少量のトルエンで３回洗浄してＣＢＣＢ（８）を２．３３ｇ得た。収率８７．２％
【００７４】
・同定データ
ＬＣ−ＭＳ，ＡＰＣＩ法（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）４５４［アンモニウム塩カチオン］
ｍ．ｐ． １９８〜１９９℃（分解）
比旋光度 ［α］20＝−２０１．５°（Ｃ＝０．９５０ メタノール）
【００７５】
実施例１
下記反応式（１）に基づいて反応を行った。
【００７６】
【化１４】
攪拌機、滴下ロートを備え付けた１００ｍｌの４つ口フラスコにトルエン３０ｍｌと１，３−チアゾリヂン−２−オン（化合物（７））（イハラケミカル社製、純度９６．４％）１．３３ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を仕込み、室温で攪拌した。次に、０℃にフラスコを冷却し、これにＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチルクロロホスホノチオレート（化合物（８））（日本化学工業社製、純度８７．４％）２．９８ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）とキラルな相間移動触媒ＤＭＥＢ（１）０．２４４ｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加した後、２５％水酸化ナトリウム水溶液１．９８ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を０℃に反応系内の温度を維持しながら２時間かけて段階的に滴下した。数時間後、反応液の一部を適宜採取し、ＧＣにより反応原料のＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチルクロロホスホノチオレートのピークが消失した時点で反応終了とした。
【００７８】
反応終了後、水相を廃棄し、次いで有機相を水で３回洗浄してボウ硝で乾燥した後、溶媒を留去してＳ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．８８ｇ（収率８４．７％）（化合物（９））を得た。
【００７９】
＜同定データ＞
ＧＣ−ＭＳ（Ｐｏｓ．，ｍ／ｚ）２８３［Ｍ］＋
また、光学活性カラム；Ｃｈｉｒａｌ Ｃｅｌ ＯＣ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍ；ダイセル化学工業社製）、溶離液にヘキサン：イソプロパノール＝９：１、流速０．５ｍｌ／分、ＵＶ検出器（２２０ｎｍ）、温度３０℃で光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］22＝３．７９°（Ｃ＝０．９５８、メタノール）であった。
【００８０】
実施例２
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＣＣ（５）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．９７ｇ（収率８７．５％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝１１．５６°（Ｃ＝０．９８２、メタノール）であった。
【００８１】
実施例３
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＦＭＢＣＢ（３）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．６７ｇ（収率７８．６％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］20＝−１．８７°（Ｃ＝１．０２、メタノール）であった。
【００８２】
実施例４
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＭＥＢ（２）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．８９ｇ（収率８５．０％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝４．６７°（Ｃ＝１．００、メタノール）であった。
【００８３】
実施例５
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＡＭＣＣ（６）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．１６ｇ（収率９３．０％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］20＝３６．８０°（Ｃ＝１．００、メタノール）であった。
【００８４】
実施例６
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＢＣＢ（７）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．０６ｇ（収率９０．２％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝−１３．４０°（Ｃ＝１．０１、メタノール）であった。
【００８５】
実施例７
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＣＢＣＢ（８）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．０３ｇ（収率８９．３％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］19＝１４．７０°（Ｃ＝０．９８、メタノール）であった。
【００８６】
実施例８
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＮＭＣＢ（４）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．７６ｇ（収率８１．２％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］21＝７．２０（Ｃ＝０．９７３、メタノール）であった。
【００８７】
実施例９
キラルな相間移動触媒の種類をＤＭＥＢ（１）からＢＱＣ（９）に代えた以外は実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート２．９１ｇ（収率８５．６％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］19＝５．２９（Ｃ＝１．０２、メタノール）であった。
【００８８】
比較例１
相間移動触媒としてＰＸ−４Ｂ；テトラブチルホスホニウムブロミドを用いた以外は、実施例１と同様に反応を行い、Ｓ−ｓｅｃ−ブチル−Ｏ−エチル（２−オキソ−３−チアゾリジニル）ホスホノチオレート３．１８ｇ（収率９３．５％）を得た。
また、実施例１と同様に光学純度を測定した。その結果を表４に示す。また、比旋光度は、［α］20＝０（Ｃ＝１．００、メタノール）であった。
【００８９】
【表４】
（注１）キラルな不斉相間移動触媒の配合量は、ハロゲン化有機リン化合物の量に対するｍｏｌ％を示す。
（注２）光学純度は、光学活性カラムを用いた高速液体クロマトグラフ法による分析において、得られた両エナンチオマーのピーク面積比をＡR、ＡSとしたときに次式により求めた値を示す。
【００９１】
【数１】
【発明の効果】
上記したとおり、本発明の有機リン化合物の不斉合成方法によれば、容易に医薬、農薬等の薬品で有用な光学活性な有機リン化合物をキラルな不斉相間移動触媒を用いて合成することができる。
Claims (4)
- 下記一般式（１）
で表されるアンモニウム塩からなるキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（３）
- 下記一般式（１）
で表されるアンモニウム塩からなるキラルな相間移動触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（３）
- 前記一般式（２）のＡは硫黄原子である請求項１又は２記載の有機リン化合物の不斉合成方法。
- 前記塩基は水酸化アルカリである請求項１乃至３のいずれかの項に記載の有機リン化合物の不斉合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001326309A JP3865297B2 (ja) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | 有機リン化合物の不斉合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001326309A JP3865297B2 (ja) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | 有機リン化合物の不斉合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003128688A JP2003128688A (ja) | 2003-05-08 |
| JP3865297B2 true JP3865297B2 (ja) | 2007-01-10 |
Family
ID=19142714
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001326309A Expired - Fee Related JP3865297B2 (ja) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | 有機リン化合物の不斉合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3865297B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013069731A1 (ja) * | 2011-11-08 | 2013-05-16 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性イソキサゾリン化合物の触媒的不斉合成方法及び光学活性イソキサゾリン化合物 |
| CN102702263A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-10-03 | 山东华阳农药化工集团有限公司 | 噻唑磷合成新工艺 |
-
2001
- 2001-10-24 JP JP2001326309A patent/JP3865297B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003128688A (ja) | 2003-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Saaby et al. | Optically Active Aromatic and Heteroaromatic α-Amino Acids by a One-Pot Catalytic Enantioselective Addition of Aromatic and Heteroaromatic C− H Bonds to α-Imino Esters | |
| AU2006319987B2 (en) | Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound | |
| CZ287097A3 (cs) | Reakce k stereoselektivnímu otevření kruhu | |
| JP3865297B2 (ja) | 有機リン化合物の不斉合成方法 | |
| EP1650212B1 (en) | Optically active quaternary ammonium salt, process for producing the same, and process for producing optically active alpha-amino acid derivative with the same | |
| CN109251227B (zh) | 一类包含二茂铁骨架和刚性螺环结构的手性化合物及合成与应用 | |
| KR101663863B1 (ko) | 라세믹 알코올 화합물 또는 메조 알코올 화합물의 비대칭 실릴화 반응을 통한 키랄성 알코올의 제조 방법 | |
| Włodarczyk et al. | l‐Menthol‐Assisted Synthesis of P‐Stereogenic Phosphinous Acid Amides and Phosphine‐Boranes | |
| JPH04308550A (ja) | ジオールのアルコールへの立体選択的変換方法 | |
| JP3005669B2 (ja) | 不斉な含フッ素一級アミンの製造法 | |
| JP4617643B2 (ja) | フッ素含有光学活性四級アンモニウム塩、その製造方法、並びにそれを用いた光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JPH064578B2 (ja) | 光学活性シアノ化合物の製造方法 | |
| JP3808931B2 (ja) | 光学活性な４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−ハロゲノイミダゾリニウム・ハロゲニド | |
| JP4124509B2 (ja) | 光学活性な４，５−ジフェニル−１，３−ジアルキル−２−（２−ヒドロキシエチル）イミノイミダゾリジン誘導体 | |
| Ladouceur et al. | 4-Phenylpyridine glucagon receptor antagonists: synthetic approaches to the sterically hindered chiral hydroxy group | |
| JP2000247988A (ja) | 光学活性なビニルホスフィンオキシドの製造方法 | |
| JPH035379B2 (ja) | ||
| JP2005247715A (ja) | 配位子の合成方法 | |
| JP2000198774A (ja) | 光学活性グアニジン誘導体 | |
| Robinson | Approaches to a generalized synthesis for hexaphenylbutadiene | |
| JPH01125347A (ja) | 炭酸のアルファハロゲン化有機エステルの製造方法 | |
| JP3494465B2 (ja) | 光学活性α−アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| JP2012148983A (ja) | エステルの不斉加水分解方法 | |
| Capracotta | Novel chiral diamines and (S)-6-chloronicotine derivatives as catalysts for asymmetric synthesis | |
| JPH10139732A (ja) | 光学活性酒石酸エステルおよびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060216 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060517 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060713 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060714 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060927 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060929 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101013 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |