CN112409212B - 西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰 - Google Patents
西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰 Download PDFInfo
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Abstract
本发明适用医药中间体合成技术领域，提供西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰；包括：以5‑氰基苯酞为原料引入双(二甲胺基乙基)醚、对氟苯基卤化镁及N,N‑二甲基胺基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏化反应，待反应结束，引入氢溴酸反应成盐，即得。本发明实现15公斤级放大制备的总收率达87％，纯度99.73％，在格氏化反应体系引入钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚，显著提高了格氏反应的选择性和收率，且钝化试剂用量少，成本低，对环境友好；相比二元溶剂体系，各阶段均用单一溶剂体系，两步格氏化反应为一锅法，在生产时的溶剂回收套用阶段无需分馏，仅减压蒸馏即可实现，控制了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，尤其涉及一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法及西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐、西酞普兰。
背景技术
西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。作为治疗抑郁性精神障碍的抗抑郁药物，西酞普兰具有起效快、治疗作用明显和毒副作用小的优点。4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟丁基]-3-羟甲基苯腈氢溴酸盐即二醇中间体氢溴酸盐系抗抑郁类药物“氢溴酸西酞普兰”和“草酸艾司西酞普兰”的重要中间体，因此，高效合成二醇中间体氢溴酸盐受到广泛关注，且具有较好的应用前景和现实意义。二醇中间体氢溴酸盐(Ⅰ)的结构式如下：
现有的二醇中间体或其氢溴酸盐合成方法主要以4-氟苯基溴化镁格氏试剂、N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂以及5-氰基苯酞等为原料，四氢呋喃为溶剂，采用两次格氏化反应一锅法制备二醇中间体或其氢溴酸盐。合成路线如下所示：
该方法由于格氏试剂的反应活性高，底物分子有多个反应位点，导致格氏化反应的选择性较低，副反应显著，尤其是容易生成双取代杂质(Ⅱ)，对收率和质量产生不利影响。
其中，现有技术中有采用2-甲基四氢呋喃作溶剂替代四氢呋喃制备二醇中间体的方法，相较于四氢呋喃，虽然2-甲基四氢呋喃的反应选择性有所改善，但反应液依然有8.7％的双取代杂质生成，总收率不高；现有技术也有采用向格氏化反应体系引入金属卤化物(如氯化锂、氯化锰、氯化锌等)的合成方法，反应选择性和收率较低，所筛选的实验中反应液产物纯度最高未超过87％，且金属试剂的过多使用对环境不友好；还有采用醚类和季铵盐类作添加剂的二醇中间体合成方法，该方法需要柱层析分离纯化得到产品，不适用工业化生产；以及采用二元组合溶剂制备二醇中间体的方法，如甲苯/二氯甲烷、二氯甲烷/乙二醇二甲醚等二元组合溶剂，该方法的反应选择性高，取得了较好的收率，但二元溶剂不利于生产时的溶剂回收套用，增加相应的溶剂循环使用成本。
综上，现有西酞普兰二醇的合成方法存在反应选择性低、收率低以及生产成本高的问题。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，旨在解决现有西酞普兰二醇的合成方法存在反应选择性低、收率低以及生产成本高的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，包括：
以5-氰基苯酞为原料引入双(二甲胺基乙基)醚、对氟苯基卤化镁以及N,N-二甲基胺基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏化反应，待反应结束后，引入氢溴酸反应成盐，即得西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐。
本发明实施例的另一目的在于一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，所述西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐是由所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法制备得到。
本发明实施例的另一目的在于一种西酞普兰，所述西酞普兰是由所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐进一步转化得到。
本发明实施例提供的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，以5-氰基苯酞为原料引入双(二甲胺基乙基)醚、对氟苯基卤化镁以及N,N-二甲基胺基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏化反应，待反应结束后，引入氢溴酸反应成盐，制备出西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，15公斤级放大制备的总收率达到87％，纯度为99.73％，与现有技术相比，一方面，本发明在格氏化反应体系引入钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚，显著提高了格氏反应的选择性和收率，且钝化试剂的用量少，成本低，环境友好性高；另一方面，相比于二元溶剂体系，各阶段均使用的单一溶剂体系，两步格氏化反应为一锅法，在生产时的溶剂回收套用阶段无需分馏，仅减压蒸馏即可实现，进一步控制了生产成本。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的第一中间体反应液的HPLC谱图；
图2是本发明对比例1提供的第一中间体反应液的HPLC谱图；
图3是本发明对比例2提供的第一中间体反应液的HPLC谱图；
图4是本发明对比例3提供的第一中间体反应液的HPLC谱图；
图5是本发明实施例2提供的第二中间体反应液的HPLC谱图；
图6是本发明实施例3提供的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的HPLC谱图；
图7是本发明实施例4提供的第一中间体反应液的HPLC谱图；
图8是本发明实施例4提供的第二中间体反应液的HPLC谱图；
图9是本发明实施例4提供的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的HPLC谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例为了解决现有西酞普兰二醇的合成方法存在反应选择性低、收率低以及生产成本高的问题，提供了一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，以5-氰基苯酞为原料引入双(二甲胺基乙基)醚、对氟苯基卤化镁以及N,N-二甲基胺基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏化反应，待反应结束后，引入氢溴酸反应成盐，制备出西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，15公斤级放大制备的总收率达到87％，纯度为99.73％，与现有技术相比，一方面，本发明在格氏化反应体系引入钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚，显著提高了格氏反应的选择性和收率，且钝化试剂的用量少，成本低，环境友好性高；另一方面，相比于二元溶剂体系，各阶段均使用的单一溶剂体系，两步格氏化反应为一锅法，在生产时的溶剂回收套用阶段无需分馏，仅减压蒸馏即可实现，进一步控制了生产成本。
在本发明实施例中，采用5-氰基苯酞等为原料，引入格氏试剂的钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)，通过两步格氏化反应和一步氢溴酸成盐，制备得到西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐。合成路线如下所示：
其中，上述合成路线涉及的物料如下：
起始原料式(Ⅲ)：
第一中间体-中间体1(Ⅳ)：
第二中间体-中间体2(Ⅴ)：
钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)(Ⅵ)：
在本发明实施例中，所述西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤S101中，在反应容器中加入5-氰基苯酞、双(二甲胺基乙基)醚、四氢呋喃以及氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，经反应，得第一中间体反应液。
在本发明实施例中，所述5-氰基苯酞与双(二甲胺基乙基)醚的摩尔量比为1:0.8～1.2；所述5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁的摩尔量比为1:1.0～1.2。
在本发明一个优选的实施例中，所述5-氰基苯酞与双(二甲胺基乙基)醚的摩尔量比优选为1:1；所述5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁的摩尔量比优选为1:1.15。
在本发明一个优选的实施例中，所述步骤101，包括：
在反应容器中加入5-氰基苯酞、双(二甲胺基乙基)醚以及四氢呋喃，并在温度为-5～5℃、氮气保护下滴加对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，保温-5～10℃继续反应，得第一中间体反应液。
步骤S102中，在所述第一中间体反应液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，保温0～15℃继续反应，得第二中间体反应液。
在本发明实施例中，所述5-氰基苯酞与N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的摩尔量比为1:0.95～1.10。
在本发明一个优选的实施例中，所述5-氰基苯酞与N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的摩尔量比为1:1。
在本发明一个优选的实施例中，所述步骤102，包括：
在温度为-5～5℃、氮气保护下，向所述第一中间体反应液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，保温0～15℃继续反应，得第二中间体反应液。
在本发明一个优选的实施例中，所述保温反应温度优选为5～15℃。
步骤S103中，对所述第二中间体反应液进行四氢呋喃去除以及甲苯萃取处理后，滴加氢溴酸进行反应，经析晶、过滤，即得西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐。
在本发明一个优选的实施例中，所述步骤103，包括：
步骤S201中，在温度为0～10℃下，向所述第二中间体反应液中加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃后，加入甲苯萃取后，减压浓缩除去甲苯，得浓缩液。
在本发明实施例中，控温0～10℃，向第二中间体反应液中加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。加入甲苯萃取水层两次，5-氰基苯酞与单次使用的甲苯重量体积比为1g:8mL，合并有机相，减压浓缩除去甲苯。
步骤S202中，在所述浓缩液中加入甲苯和水的混合溶剂，搅拌升温至45～50℃，滴加氢溴酸，滴毕，保温反应0.5h，降温至-10～10℃，搅拌析晶1h，过滤，甲苯淋洗滤饼，干燥后得到二醇中间体氢溴酸盐.
在本发明实施例中，所述5-氰基苯酞与混合溶剂重量体积比为1g:10mL，所述混合溶剂中甲苯与水的体积比为1:0.8～1.5，所述5-氰基苯酞与氢溴酸重量比为1:2。
在本发明一个优选的实施例中，所述混合溶剂中甲苯与水的体积比优选为1:1，所述析晶温度优选为0～5℃。
本发明实施例还提供了一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，所述西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐是由所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法制备得到。
本发明实施例还提供了一种西酞普兰，所述西酞普兰是由所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐进一步转化得到。
以下给出本发明某些实施方式的实施例，其目的不在于对本发明的范围进行限定。
另外，需要说明的是，以下实施例中所给出的数值是尽可能精确，但是本领域技术人员理解由于不可能避免的测量误差和实验操作问题，每一个数字都应该被理解为约数，而不是绝对准确的数值。例如，由于称量器具的误差，关于各实施例制备西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的各原料的重量值，应该理解为其可能具有±2或±1的误差。
实施例1第一中间体(Ⅳ)反应液的制备
双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)作钝化试剂：
向反应瓶中加入12g 5-氰基苯酞(Ⅲ)，120mL四氢呋喃，12.1g钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)，搅拌溶解。将温度降至-5～5℃，氮气保护，缓慢滴加54mL浓度为1.6mol/L的对氟苯基溴化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，保温0～5℃反应2h，取样送检，得第一中间体(Ⅳ)反应液，于-20℃密封保存备用。
图1为本发明实施例1制备的第一中间体反应液的HPLC谱图：第一中间体的保留时间为11.441min，峰面积含量为95.07％。原料5-氰基苯酞的保留时间为6.699min，峰面积含量为0.42％。最大单杂双取代杂质的保留时间为14.657min，峰面积含量为2.00％。
对比例1
将实施例1中的钝化试剂替换为乙二醇二甲醚(DME)，其他反应条件和操作相同。
图2为本发明对比例1制备的第一中间体反应液的HPLC谱图：第一中间体的保留时间为11.127min，峰面积含量为82.51％。原料5-氰基苯酞的保留时间为6.422min，峰面积含量为0.31％。最大单杂双取代杂质的保留时间为14.420min，峰面积含量为13.05％。
对比例2
将实施例1中的钝化试剂替换为N-甲基吗啉(NMM)，用量由1eq.变成2eq.，其他反应条件和操作相同。
图3为本发明对比例2制备的第一中间体反应液的HPLC谱图：第一中间体的保留时间为11.495min，峰面积含量为87.56％。原料5-氰基苯酞的保留时间为6.693min，峰面积含量为0.26％。最大单杂双取代杂质的保留时间为14.743min，峰面积含量为6.08％。
对比例3
在实施例1的基础上不加钝化试剂，其他反应条件和操作相同。
图4为本发明对比例3制备的第一中间体反应液的HPLC谱图：第一中间体的保留时间为11.477min，峰面积含量为75.19％。原料5-氰基苯酞的保留时间为6.711min，峰面积含量为0.10％。最大单杂双取代杂质的保留时间为14.718min，峰面积含量为18.77％。
上述实施例1、对比例1-3所制备的第一中间体反应液纯度、原料残留以及双取代杂质结果如表1所示。
表1
综上，由表1的数据比较可以看出，相比于无钝化试剂的实验组，三组引入不同钝化试剂的实验组在格氏化反应的选择性上均有不同程度的提高。表现最好的是双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)，目标转化率达到了95％以上，双取代杂质含量抑制在2.00％。
实施例2第二中间体(Ⅴ)反应液的制备
控温-5～5℃，氮气保护，向实施例1的第一中间体反应液滴加50mL浓度为1.5mol/L的N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，保温0～5℃继续反应1h，取样送检，得第二中间体(Ⅴ)反应液。检测结果为第二中间体反应液纯度92.18％，第一中间体的残留为0.25％。
图5为本发明实施例2制备的第二中间体反应液的HPLC谱图：第二中间体的保留时间为6.548min，峰面积含量为92.18％。未转化完全的第一中间体的保留时间为11.452min，峰面积含量为0.25％。最大单杂的保留时间为14.620min，峰面积含量为3.33％。
实施例3西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐(Ⅰ)的制备
控温0～10℃，向实施例2的第二中间体反应液加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。加入100mL X 2甲苯萃取水层两次，合并有机相，减压浓缩除去甲苯。向浓缩液中加入120mL甲苯和水的混合溶剂，混合溶剂中甲苯与水的体积比为1:1，搅拌升温至45-50℃，滴加25g氢溴酸(40％水溶液)，滴毕，保温反应0.5h。降温至-5～0℃，搅拌析晶1h。过滤，甲苯淋洗滤饼，干燥后得到西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐。取样送检，纯度99.48％，总收率88％。
图6为本发明实施例3制备的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的HPLC谱图：二醇中间体氢溴酸盐的保留时间为26.296min，峰面积含量为99.48％。最大单杂的保留时间为19.341min，峰面积含量为0.14％。
实施例4 15公斤级放大制备
步骤(1)、第一中间体(Ⅳ)反应液的制备
向反应瓶中加入15.1Kg 5-氰基苯酞(Ⅲ)，150L四氢呋喃，15.2Kg钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)，搅拌溶解。将温度降至-5～5℃，氮气保护，缓慢滴加68L浓度为1.6mol/L的对氟苯基溴化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，保温0～5℃反应2h，取样送检，得第一中间体(Ⅳ)反应液，直接用于下一步。检测结果为第一中间体反应液纯度95.23％，原料残留0.41％，双取代杂质2.00％。
步骤(2)、第二中间体(Ⅴ)反应液的制备
控温-5～5℃，氮气保护，向上述第一中间体反应液滴加63L浓度为1.5mol/L的N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，保温5～10℃反应1h，取样送检，得第二中间体(Ⅴ)反应液，直接用于下一步。检测结果为第二中间体反应液纯度92.66％，第一中间体的残留1.12％。
步骤(3)、西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐(Ⅰ)的制备
控温0～10℃，向上述第二中间体反应液加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。加入120LX 2甲苯萃取水层两次，合并有机相，减压浓缩除去甲苯。向浓缩液中加入150L甲苯和水的混合溶剂，混合溶剂中甲苯与水的体积比为1:1，搅拌升温至45-50℃，滴加30.5Kg氢溴酸(40％水溶液)，滴毕，保温反应0.5h。降温至0～5℃，搅拌析晶1h。过滤，甲苯淋洗滤饼，干燥后得到西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐。取样送检，纯度99.73％，总收率87％。
图7为本发明实施例4步骤(1)制备的第一中间体反应液的HPLC谱图：第一中间体的保留时间为11.451min，峰面积含量为95.23％。原料5-氰基苯酞的保留时间为6.697min，峰面积含量为0.41％。最大单杂双取代杂质的保留时间为14.671min，峰面积含量为2.00％。
图8为本发明实施例4步骤(2)制备的第二中间体反应液的HPLC谱图：第二中间体的保留时间为6.357min，峰面积含量为92.66％。未转化完全的第一中间体的保留时间为11.474min，峰面积含量为1.12％。最大单杂的保留时间为14.709min，峰面积含量为1.48％。
图9为本发明实施例4步骤(3)制备的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的HPLC谱图：西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的保留时间为27.310min，峰面积含量为99.73％。最大单杂的保留时间为19.323min，峰面积含量为0.138％。
本发明实施例在前期研发过程中对该西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法的各工艺参数进行相关优化实验设计，其中，对第一中间体的制备过程中的钝化试剂的使用种类(具体见实施例1、对比例1-3)、钝化试剂的使用量以及氟苯基溴化镁的使用量进行优化，具体见以下实验组1-7。
实验组1-3：BDMAEE使用量：5-氰基苯酞与BDMAEE的摩尔量比分别为1:0.8、1:1、1:1.2时对应的第一中间体反应液纯度、原料残留以及双取代杂质，如表2所示。
具体实验过程为：向反应瓶中加入5-氰基苯酞，钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)，四氢呋喃，三组实验5-氰基苯酞与BDMAEE的摩尔量比分别为1:0.8、1:1、1:1.2。温度降至-5～5℃，氮气保护，开始滴加对氟苯基溴化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁格氏试剂的摩尔量比为1:1.1，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，保温-5～0℃继续反应2h，得第一中间体反应液，送检HPLC。
表2
实验组4-7：对氟苯基溴化镁格氏试剂使用量：5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁格氏试剂的摩尔量比分别为1:1.0、1:1.1、1:1.15、1:1.2对应的第一中间体反应液纯度、原料残留以及双取代杂质，如表3所示。
具体实验过程为：向反应瓶中加入5-氰基苯酞，钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚(BDMAEE)，四氢呋喃，5-氰基苯酞与BDMAEE的摩尔量比为1:1.1。温度降至-5～5℃，氮气保护，开始滴加对氟苯基溴化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，四组实验5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁格氏试剂的摩尔量比分别为1:1.0、1:1.1、1:1.15、1:1.2，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，保温0～5℃继续反应2h，得第一中间体反应液，送检HPLC。
表3
其中，对第二中间体的制备过程中的N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的使用量以及反应温度进行优化，具体见以下实验组8-15。
实验组8-11：N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂使用量：5-氰基苯酞与N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂的摩尔量比分别为1:0.95、1:1、1:1.05、1:1.1对应的第二中间体反应液纯度以及第一中间体残留，如表4所示。
具体实验过程为：控温-5～5℃，氮气保护，向第一中间体反应液滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，将同一批第一中间体反应液分为四份(第一中间体反应液纯度94.40％)，进行四组实验，5-氰基苯酞与N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂的摩尔量比为1:0.95、1:1、1:1.05、1:1.1，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，保温0～5℃继续反应1h，得第二中间体反应液，送检HPLC。
表4
| 实验组 | 格氏试剂使用量 | 第二中间体反应液纯度 | 第一中间体残留 |
| 8 | 1:0.95 | 90.61％ | 3.25％ |
| 9 | 1:1 | 92.39％ | 1.18％ |
| 10 | 1:1.05 | 89.78％ | 0.37％ |
| 11 | 1:1.1 | 88.46％ | 0.19％ |
实验组12-15：反应温度分别为0℃、5℃、10℃、15℃对应的第二中间体反应液纯度以及第一中间体残留，如表5所示。
具体实验过程为：将同一批第一中间体反应液分为四份(第一中间体反应液纯度94.52％)，进行四组实验，控温-5～5℃，氮气保护，向第一中间体反应液滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂的四氢呋喃溶液，5-氰基苯酞与N,N-二甲基胺基丙基氯化镁格氏试剂的摩尔量比为1:1，滴加温度控制在-5～5℃。滴毕，四组实验分别为保温0℃、5℃、10℃、15℃，继续反应1-2h，得第二中间体反应液，送检HPLC。
表5
其中，对西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备过程中甲苯与水的体积比的使用量以及析晶温度进行优化，具体见以下实验组16-21。
实验组16-18：甲苯与水的体积比分别为1:0.8、1:1、1:1.5对应的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐纯度以及精制母液损失，如表6所示。
具体实验过程为：控温0～10℃，将第二中间体反应液分为三份(第二中间体反应液初始纯度91.10％)，分别加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。加入甲苯萃取水层两次，5-氰基苯酞与单次使用的甲苯重量体积比为1g:8mL，合并有机相，减压浓缩除去甲苯。向浓缩液中加入甲苯和水的混合溶剂，5-氰基苯酞与混合溶剂重量体积比为1g:10mL，三组实验混合溶剂中甲苯与水的体积比分别为1:0.8、1:1、1:1.5，搅拌升温至45-50℃，滴加氢溴酸(40％水溶液)，5-氰基苯酞与氢溴酸重量比为1:2，滴毕，保温反应0.5h，降温至-5～0℃，搅拌析晶1h。过滤，甲苯淋洗滤饼，干燥后得到西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，送检HPLC。
表6
实验组19-21：析晶温度分别为-10℃、0℃、10℃对应的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐纯度以及精制母液损失，如表7所示。
具体实验过程为：控温0～10℃，将第二中间体反应液分为三份(第二中间体反应液初始纯度88.46％)，分别加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃。加入甲苯萃取水层两次，5-氰基苯酞与单次使用的甲苯重量体积比为1g:8mL，合并有机相，减压浓缩除去甲苯。向浓缩液中加入甲苯和水的混合溶剂，5-氰基苯酞与混合溶剂重量体积比为1g:10mL，甲苯与水的体积比分别为1:1，搅拌升温至45-50℃，滴加氢溴酸(40％水溶液)，5-氰基苯酞与氢溴酸重量比为1:2，滴毕，保温反应0.5h，三组实验分别降温至-10℃、0℃、10℃，搅拌析晶1h。过滤，甲苯淋洗滤饼，干燥后得到西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，送检HPLC。
表7
综上，本发明实施例提供的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，以5-氰基苯酞为原料引入双(二甲胺基乙基)醚、对氟苯基卤化镁以及N,N-二甲基胺基丙基卤化镁在有机溶剂中进行格氏化反应，待反应结束后，引入氢溴酸反应成盐，制备出西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，15公斤级放大制备的总收率达到87％，纯度为99.73％，与现有技术相比，一方面，本发明在格氏化反应体系引入钝化试剂双(二甲胺基乙基)醚，显著提高了格氏反应的选择性和收率，第一次格氏化反应的第一中间体反应液的纯度可达到95.23％，第二次格氏化反应的第二中间体反应液的纯度可达到92.66％，且钝化剂的用量只需1eq.，成本低，环境友好性高；另一方面，相比于二元溶剂体系，各阶段均使用的单一溶剂体系，两步格氏化反应为一锅法，溶剂为四氢呋喃，后处理精制溶剂为甲苯，在生产时的溶剂回收套用阶段无需分馏，仅减压蒸馏即可实现，进一步控制了生产成本。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，包括：
在反应容器中加入5-氰基苯酞、双(二甲胺基乙基)醚、四氢呋喃以及氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，经反应，得第一中间体反应液；所述5-氰基苯酞与双(二甲胺基乙基)醚的摩尔量比为1:0.8～1.2；所述5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁的摩尔量比为1:1.0～1.2；
在所述第一中间体反应液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，保温0～15℃继续反应，得第二中间体反应液；所述5-氰基苯酞与N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的摩尔量比为1:0.95～1.10；
对所述第二中间体反应液进行四氢呋喃去除以及甲苯萃取处理后，加入甲苯和水的混合溶剂，搅拌升温至45～50℃，滴加氢溴酸进行反应，经降温至-10～10℃析晶、过滤，即得西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐；所述混合溶剂中甲苯与水的体积比为1:0.8～1.5。
2.根据权利要求1所述西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述5-氰基苯酞与双(二甲胺基乙基)醚的摩尔量比为1:1；所述5-氰基苯酞与对氟苯基溴化镁的摩尔量比为1:1.15；所述5-氰基苯酞与N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的摩尔量比为1:1。
3.根据权利要求1所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述在反应容器中加入5-氰基苯酞、双(二甲胺基乙基)醚、四氢呋喃以及氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，经反应，得第一中间体反应液的步骤，包括：
在反应容器中加入5-氰基苯酞、双(二甲胺基乙基)醚以及四氢呋喃，并在温度为-5～5℃、氮气保护下滴加对氟苯基溴化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，保温-5～10℃继续反应，得第一中间体反应液。
4.根据权利要求1所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述在所述第一中间体反应液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，保温0～15℃继续反应，得第二中间体反应液的步骤，包括：
在温度为-5～5℃、氮气保护下，向所述第一中间体反应液中滴加N,N-二甲基胺基丙基氯化镁的四氢呋喃溶液，滴毕，保温0～15℃继续反应，得第二中间体反应液。
5.根据权利要求4所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述保温反应温度为5～15℃。
6.根据权利要求1所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述对所述第二中间体反应液进行四氢呋喃去除以及甲苯萃取处理后，滴加氢溴酸进行反应，经析晶、过滤，即得西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的步骤，包括：
在温度为0～10℃下，向所述第二中间体反应液中加入饱和氯化铵溶液进行淬灭，过滤，滤液浓缩除去四氢呋喃后，加入甲苯萃取后，减压浓缩除去甲苯，得浓缩液；
在所述浓缩液中加入甲苯和水的混合溶剂，搅拌升温至45～50℃，滴加氢溴酸，滴毕，保温反应0.5h，降温至-10～10℃，搅拌析晶1h，过滤，甲苯淋洗滤饼，干燥后得到二醇中间体氢溴酸盐；所述5-氰基苯酞与混合溶剂重量体积比为1g:10mL，所述混合溶剂中甲苯与水的体积比为1:0.8～1.5，所述5-氰基苯酞与氢溴酸重量比为1:2。
7.根据权利要求6所述的西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂中甲苯与水的体积比为1:1，所述析晶温度为0～5℃。
8.一种西酞普兰的制备方法，其特征在于，由权利要求1至7任一方法制备西酞普兰二醇中间体氢溴酸盐，进一步转化得到西酞普兰。
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