WO2005090290A1

WO2005090290A1 - シタロプラムの製造方法ならびにその中間体およびその製造方法

Info

Publication number: WO2005090290A1
Application number: PCT/JP2005/005466
Authority: WO
Inventors: Tetsuya Ikemoto; Yosuke Watanabe
Original assignee: Sumitomo Chemical Company, Limited
Priority date: 2004-03-19
Filing date: 2005-03-17
Publication date: 2005-09-29
Also published as: JP2005263741A

Description

明細シタロプラムの製造方法ならびにその中間体およびその製造方法

技術分野

本発明は、抗うつ剤として有用なシタロプラム [ 1一（3— （ジメチルァミノ）プ口ピル） — 1— ( 4，一フルオロフェニル）一 1 , 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—力ルポ二トリル] 、その光学活性体であるエスシ夕ロプラム（E s c i t a 1 o p r a m) の製造方法、ならびにその合成中間体およびその製造方法などに関する。背景技術

シ夕ロプラム（ラセミ体を含む）は、抗うつ剤として有用な化合物であり、 JP- S61-35986-B公報および JP-H06-25099-B公報に記載の方法をはじめとして様々な製造方法が知られている。特に、その光学活 1生体 (エスシタ口プラムとして公知) は、抗うつ剤としてさらに有用であり、 JP-H02-36177-A公報をはじめとして、様々な製造方法が知られている。

シタロプラム

例えば、 JP-S61-35986-B公報には、式：

(式中、 Aおよび Bは、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはトリフルォロメチル基を示す。 ) で表される化合物と、 3 - (ジメチルァミノ) プロピルマグネシウム八ライドとを反応させる方法が開示されている。

また、 Aがシァノ基である化合物を用いた方法も知られており、このルートを利用したシタロプラムの工業的製造方法が広く用いられている。

しかし、上記方法において、 Aがシァノ基である場合、このシァノ基に対する付加反応および還元反応によって生じ得る副生成物の問題があった。また、 Aがハロゲン原子などのシァノ基への変換が可能な基である場合にも、還元および二量化により生じ得る副生成物の問題などがあつた。

また、特に、光学活性シタロプラムを得る方法としては、これまで、煩雑な光学分割法を利用した方法が知られているのみであった（例えぱ、 JP-H02-36177-A公報参照）。光学分割法を利用した方法では、所望の光学活性体以外は不要となるため、環境、工業、アトムエコノミーの観点およびコストの観点^ら不満足であった。

従って、副反応を抑制したシ夕ロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シ夕ロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物の提供が切望されている。

発明の開示

本発明の目的は、副反応を抑制したシタロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シタロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物の提供にある。

本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、本発明に至った。即ち、 .本願発明は、以下に示す通りである。

< 1 > 下記式 [ I ] で表される化合物 (以下、化合物 [ I ] と記すことがある。 ) またはその塩：

式中、 R¹は、一 CH₂OHを示し、 R²は、 — OHを示すか、 R¹および R²が結合して式：

-CH₂-0- で表される 2価の基を形成し、

Xは、

1) -CN；

2) -CHO；

3) 八ロゲン原子；

4) 式：

一 CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

-CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

一 CH=NOR⁶

で表される基；

7) .式：

—CONR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰

で表される基；あるいは、 9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、 C^— ₆アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または (：卜₆アルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、 C^— ₆アルキル基ま广こは式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R⁹は、水素原子または Cト₆アルキル—力ルポ二ル基を示し、

R¹⁰は、水素原子またはアルキル基を示し、

R¹¹は、

i ) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホニル基；

iii) 置換されていてもよいへテロ環基；

iv) 置換されていてもよいアルキル基；

v) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

vii) 式：

一 (C = =0) R¹²

で表される基；

) , 式：

- (C = =0) OR¹³

で表される基；

ix 式：

一 CONR¹⁴R¹⁵

で表される基； x) 式：

-S0₂R¹⁶

で表される基、または、

xi) 式：

_Rb N

π。 /

^RD

R

で表される基を示し、

R¹²は、アルキル基を示し、

R¹³は、〇卜 ₆アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、 Ci_₆アルキル基またはァ υ— ル基を示し、

R ¹⁶は、 Cェ ₆アルキル基または C _ ₆アルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示し、

Ζは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子または — 6アルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 R^e及び R^dが互いに結合してアルキレンを示し、

Yは、

1) ジアルキルアミノ基；

2) 二卜口基；

3) ヒドロキシル基；

4) Λロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R¹⁷は、

i) 置換されていてもよいへテロ環基； ii) 置換されていてもよいアルキル基；

iii) 置換されていてもよいァラルキル基；

iv) 置換シリル基；

V) 式：

一 (C^O) R¹⁸

で表される基；

vi) 式：

一 (C = 0) OR¹⁹

で表される基；

w) ¾：

一 C〇NR²⁰R²¹

で表される基；または

）式：

一 S0₂R²²

で表される基を示し、

R¹⁸は、（^^アルキル基を示し、

R¹⁹は、アルキル基を示し、

R^2Qおよび R²¹は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはァリール基を示し、

R²²は、 C -eアルキル基または (^-6アルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示す。

<2> 化合物 [I] が、式 [1 - 1] で示される化合物 (以下、化合物 [1 - 1] と記す.ことがある。）である <1>に記載の化合物またはその塩；

ここで、 Υ¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または式：

-OR¹⁷

'で表される基を示し、

R¹⁷は、置換されていてもよいへテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換シリル基を示 1、 Xは前記と同義を示す。 < 3 > Y ¹がジメチルァミノ基であるぐ 2 >に記載の化台物またはその塩。

<4> 化合物 [I] が、式 [I一 2] で示される化合物（以下、化合物 [I一 2] と記すことがある。）であるく 1>に記載の化合物またはその塩；

ここで、 Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) ニトロ基；

3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R¹⁷は前記と同義を示し、 Xは、前記と同義を示す。

<5> 化合物 [I] が、式 [1 -3] で示される化合物 (以下、化合物 [1 -3] . と記すことがある。）である <1>に記載の化合物またはその塩；

で Xは前記と同義を示す。

で表される化合物（以下、化合物 [I I] と記すことがある。）またはその塩と、式 [I I I] ：

で表される化合物（以下、化合物 [I I I] と記すことがある。）とを反応させることを含む化合物 [ I一 1 ] またはその塩の製造方法であり、

ここで、 Mは、一L i、一 Na、一 MgC l、 _MgB r、一 Mg l、一 ZnC l、 — ZnB r、 — Zn Iまたは一 Zn—三 _CH₂— Ύ ¹を示し、 X及び Υ¹は前記と同義を示す。

<7> 化合物 [I I] と化合物 [I I I] との反が、光学活性化合物の存在下に行われる < 6 >に記載の方法。

<8> 光学活性化合物が、ァミノアルコールまたその塩である、 <7>に記載の方法。

く 9〉ァミノアルコールが、式：

で表される化合物である < 8 >に記載の方法。

く 10> 化合物 [ I一 1 ] またはその塩を還元すること含む式 [ I V]

で表される化合物（以下、化合物 [IV] と記すことがある。）ま ifeはその塩の製造方法であり、

ここで、 X及び Y¹は前記と同義を示す。

く 11〉化合物 [1— 1] またはその塩を環化反応に付すことを含む化合物 [I一 2] またはその塩の製造方法。

<12> 環化反応が、一級アルコール水酸基のアルキルスルホ二エステル化を経由して行われる <11>に記載の方法。

<13> 化合物 [1— 2] またはその塩を還元することを含む式 [V] ：

で表される化合物（以下、化合物 [V] と記すことがある。）またはその塩の製造方法であり、

ここで、 X及び Y²は前記と同義を示す。

く 14〉化合物 [1—2] またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させること含む、化合物 [I一 3] またはその塩の製造方法。

<15> 化合物 [1—3] またはその塩を還元することを含む、式 [V I] ：

で表される化合物（以下、化合物 [V I] と記すことがある。）またはその塩の製造方法であり、

ここで、 Xは前記と同義を示す。

<16> 化合物 [1—3] またはその塩を還元して化合物 [V I] またはその塩を得る工程、及び化合物 [V I] またはその塩における Xがシァノ基でない場合には、更に化合物 [V I ] またはその塩をシァノ化反応に付すことを含む工程を包含する下記式

で示されるシタロプラムまたはその塩の製造方法。

<17> 化合物 [1—3] またはその塩が、化合物 [1— 1] またはその塩を環化反応に付して化合物 [1—2] またはその塩を得ることを含む工程、及び

化合物 [1—2] における Y²がジメチルァミノ基でない場合に、該化合物 [ I - 2] またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させること含む更なる工程により得られる <16 >に記載の方法。

<18> 化合物 [1— 1] で表される化合物またはその塩が、 f匕合物 [I I] またはその塩と化合物 [I I I] とを反応させることを含む工程により得られる <17> に記載の方法。

<19> 化合物 [I—2] またはその塩を還元して化合物 [V] またはその塩を得る工程、

該化合物 [V] またはその塩における Y²がジメチルァミノ基で；¾：い場合には、更に該化合物 [V] で表される化合物またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させて化合物 [V I ] を得る工程、及び

該化合物 [V I] またはその塩における Xがシァノ基でない場合には、更に該化合物 [V I] またはその塩をシァノ化反応に付すことを含む工程を包含する下記式

で示されるシタロプラムまたはその塩の製造方法。 <20> 化合物 [1—2] またはその塩が、化合物 [1— 1] またはその塩を環化反応に付すことを含む工程により得られる < 19 >に記載の方法。

<21> 化合物 [1— 1] またはその塩が、化合物 [I I] またはその塩と、化合物 [I I I] とを反応させることを含む工程により得られるく 20>に配載の方法。く 22> 化合物 [1— 1] またはその塩を還元して化合物 [I V] またはその塩を得ることを含む工程、

化合物 [I V] またはその塩を環化反応に付して化合物 [V] またはそ塩を得ることを含む工程、

化合物 [V] またはその塩における Y²がジメチルァミノ基でない場合には、更に該化合物 [V] またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させて化合物 [V I] またはその塩を得る工程、及び

該化合物 [V I] またはその塩における Xがシァノ基でない場合には、更に該化合物

[V I ] またはその塩をシァノ化反応に付すことを含む工程を包含する記式

で示されるシ夕ロプラムまたはその塩の製造方法。

<23> 化合物 [I一 1] またはその塩が、化合物 [I I] またはそ塩と、化合物 [I I I] とを反応させることを含む工程により得られる <22〉に言己載の方法。

<24> 工程 A〜Fの少なくとも 1つを包含する下記式

で示されるシタロプラムまたはその塩の製造方法：

(A) 化合物 [I I] またはその塩と、化合物 [I I I] とを反応させるむ工程； (B) 化合物 [1— 1] またはその塩を、還元することを含む工程；

(C) 化合物 [1— 1] またはその塩を、環化反応に付すことを含む工程；

(D) 化合物 [1— 2] またはその塩を、還元することを含む工程；

(E) 化合物 [I一 2] またはその塩と、ジメチルアミンまたはその塩とを反応させることを含む工程；および

(F) 化合物 [I一 3] またはその塩を、還元することを含む工程。

発明を実施するための最良の形態

本発明において、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを挙げることができる。

本発明において「0^6アルキル基」は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝アルキル基あるいは炭素数 3〜 6の環状アルキル基であり、具体的に例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、イソプロピル、 n一ブチル、イソブチル、 s e cーブチル、 t e r t —ブチル、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 1 _ メチルブチル、 2—メチルプチル、 1, 2ージメチルプロピル、 1一ェチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル、 1ーメチルペンチル、 2ーメチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1， 2ージメチルブチル、 2, 2ージメチルプチル、 1ーェチルブチル、 1， 1, 2—トリメチルプロピル、 1， 2, 2—トリメチルプロピル、 1ーェチル— 2—メチルプロピル、 1ーェチルー 1—メチルプロピル；ならびにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの C ₃ _ ₆シクロアルキルが挙げられる。

本発明において「(^_₆アルコキシ基」は、炭素数 1〜6の直鎖または分枝アルコキシ基あるいは炭素数 3〜6の環状アルコキシ基であり、具体的に例えば、メトキシ、エトキシ、 n—プロボキシ、イソプロボキシ、 n—ブ卜キシ、イソブトキシ、 s e c 一ブトキシ、 t e r t—ブトキシ、 n—ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 t e r t一ペンチルォキシ、 1一メチルブトキシ、 2—メチルブトキシ、 1, 2—ジメチルプロボキシ、 1一ェチルプロポキシ、 n—へキシルォキシ、イソへキシルォキシ、 1ーメチルペンチルォキシ、 2—メチルペンチルォキシ、 3― メチルペンチルォキシ、 1， 1ージメチルブトキシ、 1 , 2—ジメチルブトキシ、 2 , 2—ジメチルブトキシ、 1一ェチルブトキシ、 1 , 1 , 2—トリメチルプロボキシ、 1， 2 , 2—卜リメチルプロボキシ、 1—ェチルー 2 _メチルプロボキシ、 1 —ェチルー 1一メチルプロポキシ；ならびにシクロプロピルォキシ、シクロブチルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキシルォキシ等の C ₃— ₆シク口アルキルォキシなどが挙げられる。

本発明において Γ 0 _Χ _ ₆アルキル一力ルポニル基」は、アルキル部分が炭素数 1〜 6の直鎖または分枝アルキル—カルポニル基、あるいはアルキル部分が炭素数 3〜 6 の環状アルキル一力ルポニル基であり、例えば、ァセチル、ェチルカルポニル、 η - プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、 η—ブチルカルポニル、イソブチル力ルポニル、 s e c—ブチルカルポニル、 t e r tーブチルカルポニル、 n—ペンチルカルポニル、イソペンチルカルポニル、ネオペンチルカルポニル、 t e r t—ペンチルカルポエル、 1一メチルブチルカルボニル、 2—メチルプチルカルポニル、 1， 2—ジメチルプロピル力ルポニル、 1一ェチルプロピルカルボニル、 n—へキシルカルポニル、イソへキシルカルボニル、 1 _メチルペンチルカルポニル、 2—メチルぺンチルカルポニル、 3—メチルペンチルカルポニル、 1， 1一ジメチルブチルカルポニル、 1， 2—ジメチルブチルカルポニル、 2 , 2一ジメチルブチルカルポニル、 1 一ェチルブチルカルボニル、 1 , 1， 2—トリメチルプロピル力ルポニル、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル力ルポニル、 1—ェチルー 2 _メチルプロピルカルボニル、 1—ェチルー 1一メチルプロピルカルポニル；ならびにシクロプロピルカルボニル、シクロプチルカルポニル、シク口ペンチルカルポニル、シク口へキシルカルポニル等の C ₃— ₆シクロアルキル—力ルポエルなどが挙げられる。

本発明において、ジアルキルアミノ基としては、好ましくは、ジ ( — ₆アルキル）ァミノ基が挙げられ、かかる基における 2個の C^— ₆アルキルは、上記した「C ^ ₆アルキル基」と同義であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。例えば、ジメチルァミノ基（すなわち、 _ NM e ₂ [本願明細書中、 M eはメチル基を示す。 ] ) などが挙げられる。本発明において、「ァリール基」としては、炭素数 6〜1 4のァリ一ル基（C ₆—丄 ₄ァリール基と記すこともある。）が挙げられる。具体的に例えば、フエニル、ナフチル、アントリル、ビフエ二リルなどが挙げられ、なかでも、フエニルが好ましい。本発明において「ヘテロ環基」は、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子または硫黄原子からなる群から選択されるへテロ原子を 1個〜 3個含有する 5 〜 8員のへテロ環を有する基である。具体的に例えば、テトラヒドロピラニル（T H P ) (例えば、テトラヒドロピラン一 2—ィルなど）、テトラヒドロフリル（T H F ) (例えば、テトラヒドロフラン一 2—ィルなど）、テトラヒドロチォピラニル (例えば、テトラヒドロチォピラン一 2—ィルなど) 、テトラヒドロチェニル (例えば、テトラヒドロチォフェン一 2—ィルなど）などが挙げられる。なかでも、テトラヒドロピラニルが好ましい。

「置換されていてもよいへテロ環基」は、「ヘテロ環基」または、「ヘテロ環基」の置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個の置換基を有している置換へテロ基である。該置換基としては、例えば、前記した「。アルキル基」、「(^ _ ₆ 7 ルコキシ基」などが挙げられる。

「置換されていてもよいへテロ環基」としては、例えば、テトラヒドロピラン— 2 —ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 2—ィル、テトラヒドロフラン一 2—ィル、テトラヒドロチォピラン一 2—ィル、テトラヒドロチォフェン一 2—ィルなどが好ましい。

「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル」としては、前記した

「(：ト₆アルキル基」を挙げることができる。

「置換されていてもよいアルキル基」は、「アルキル」または「アルキル」の置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 3個の置換基を有している置換アルキルである。該置換基としては、例えば、「じ ₆アルコキシ基」、 rc ^ ₆アルコキシ— C 卜₆アルコキシ基」（この「(^— 6アルコキシ」は前記した「(^ アルコキシ基」と同義である。 ) 、ァラルキルォキシ基 ( 「ァラルキルォキシ基」における「ァラルキル」は、後述する「置換されていてもよいァラルキル基」における「ァラルキル基」と同義である。 ) 、ァラルキルォキシ—C ^ eアルコキシ基 ( 「ァラルキルォキシーアルコキシ基」における「ァラルキル」は、後述する「置換されていてもよいァラルキル基」における「ァラルキル基」と同義であり、「。^6アルコキシ」は上記「(^— 6アルコキシ基」と同義である。）などが挙げられる。

「置換されていてもよいアルキル基」としては、例えば、 t e r t—プチル、メトキシメチル（MOM) 、 1一エトキシェチル（EE) 、メトキシェトキシメチル (M EM) 、ベンジルォキシメチル (BOM) などが好ましい。

「ァラルキル基」はァリール部分と二価の飽和脂肪族炭素鎖部分からなる。二価の飽和炭素鎖部分として好ましくは上記「 ^6アルキル基」から水素ラジカル 1個が除かれた部分を有し、 7リ一ル部分として好ましくは上記「C₆— ₁₄ァリール基」を有する c ₇_₂。ァラルキル基が挙げられる。例えば、ベンジル、ナフチルメチルなどが挙げられる。

上記「置換されていてもよいァラルキル基」は、「ァラルキル基」または「ァラルキル基」の置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜2個の置換基を有している置換ァラルキル基が挙げられる。該置換基としては、例えば、ニトロ基、ァセチル基、フエニル基などが挙げられる。

「置換されていてもよいァラルキル基」としては、例えば、ベンジル、 4一二トロベンジル、 3， 5—ジニトロべンジルなどが好ましい。

「置換シリル基」は、上記「 ^— 6アルキル基」および「C₆_₁₄ァリール基」らなる群から選択される置換基を任意に 3個有するシリル基であり、シリル基上の置換基は同一であっても異なっていてもよい。

「置換シリル基」としては、例えば、トリメチルシリル、トリェチルシリル、トリ n—プロビルシリル、トリイソプロビルシリル、トリ n _ブチルシリル、 t e r t - ブチルジメチルシリル、ジメチルフエニルシリル、 t e r t一プチルジフエ二ルシリルなどが好ましい。

「( アルキル基で置換されていてもよいフエニル基」は、フエニル基またはその水素原子 1〜5個、好ましくは 1〜2個が「(： ₆アルキル基」で置換された置換フエニル基である。フエニル上の置換位置は、置換可能であれば特に限定はされない。「(^— 6アルキル基で置換されていてもよいフエニル基」としては、例えば、 4— t e r t-ブチルフエニル、 4一トルィルなどが好ましい。

本発明において、 R³及び R⁴、 R^a及び R^b、あるいは Rc及び R^dが結合して形成されるアルキレン基とは、二価の飽和脂肪族炭素鎖を意味する。通常は直鎖または分枝した C₂_₁₂アルキレン基であり、なかでも、エチレン（一 CH₂— CH₂—）、トリメチレン（一 CH₂— CH₂— CH₂_) 、テトラメチレン（一 CH₂_CH₂— CH ₂— CH₂—) 、プロピレン (一 CH (CH₃) — CH₂ -) などの C₂_₅アルキレン基が好ましい。

式：

で表される基としては、例えば、 4， 4一ジメチルー 2—ォキサゾリニル (式中、尺^&ぉょび1^¹³ =1^6、 R^cおよび R^d = H、 Z=0) 、 2—ォキサゾリニル（式中、 R^a〜R^d = H、 Z=〇) 、 4—メチル一 2—ォキサゾリニル（R^a = Me、 R^b〜R^d =H、 Z = 0) 、 4一イソプロピル— 2—ォキサゾリニル（R^a=iP r、 R^b〜R^d =H、 Z =〇）、 2—チアゾリニル（R^a〜R^d = H、 Z = S) などが好ましい。本発明を以下のスキームを参照しながらさらに詳細に説明する。

シ夕ロプラムスキーム中の各記号は、前記と同義である。

化合物 [I] またはその塩は、シタロプラム合成中間体として有用であり、化合物 [I一 1] またはその塩、化合物 [1— 2] またはその塩およびィ匕合物 [I一 3] またはその塩を包含する。

化合物 [I] の塩としては、例えば、化合物 [I] が塩基性の基を有する場合、化合物 [I] は、酸付加塩 [例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマール酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸など）との塩など] を形成してもよい。また、化合物 [I] が酸性の基を有する場合、化合物 [I] は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアル力リ土類金属；アンモニアなど）との塩；有機塩基（例えば、トリメチルァミン、トリェチレアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールァミン、トリなど）との塩を形成してもよい。

本願発明では、上記スキームに示すように、化合物 [I I] またはその塩から、化合物 [I] を経由し、シ夕ロプラムを合成する。

化合物 [I I] およびその塩は、市販品を利用することもできるが、当業者に公知の方法によって合成することもできる。例えば、以下のスキームに従って合成することができる。

スキーム中、 Xは上記と同義であり、 Me tは、 — L i、 — Na、一 MgC l、 - Mg B r、 — Mg l、一 ZnC l、一 ZnB r、 — Zn lまたは— Zn— （4—フルオロフェニル）を示す。

化合物 [I I] は、式 [I I a] で表される化合物（以下、化合物 [I I a] と略記する場合もある。）と、式 [I I b] で表される化合物（以下、化合物 [l i b] と略記する場合もある。）とを適切な溶媒下で反応させることによって得られる。化合物 [I I a] および [l i b] は、それぞれ、市販品を使用してもよいし、当業者に公知の方法（例えば、 Bu l l. S o c. S c i. B r e t agne, 26, 19 51, 35に記載の方法など）に従って合成してもよい。

化合物 [l i b] の使用量は、化合物 [I I a] 1モルに対して、 0. 9〜1. 5 モル、好ましくは 1〜1. 3モル、より好ましくは 1〜1. 15モルである。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（THF) 、 t e r t—プチルメチルェ一テル (MTBE) 、トルエンなどが挙げられる。

反応溶媒の使用量は、化合物 [I I a] 1 kgに対して、通常 3〜100L、好ましくは 5〜50L、より好ましくは 5〜20 Lである。

反応時「は、通常 1〜24時間、好ましくは 2〜20時間、 'より好ましくは 2〜1 6時間である。

反応温度は、通常一 40〜十 60° (：、好ましくは一 20〜+ 30で、より好ましくは— 15〜十 2 O である。

反応終了後、必要に応じて当業者に公知の後処理を行い、化合物 [I I] を、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。

化合物 [I I] の塩としては、上記反応で得られる塩、すなわち、 L i塩、 Na塩、 MgC l塩、 MgB r塩、 Mg l塩、' ZnC l塩、 ZnB r塩、 Zn I塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、上記化合物 [I] の塩と同様の塩に変換してもよい。工程 A

工程 _ ま、化合物 [I I] またはその塩と化合物 [I I I] とを反応させて、化合物 [I一 1] またはその塩を調製する工程である。

化合物 [I I I] は、市販品を使用してもよいが、当業者に公知の方法（例えば、 J . Or g. Ch em. ， 40， 1975, 2250に記載の方法など）に従って合成してもよい。

例えば、化合物 [ I I I] において、 Mがー L iである場合、化合物 [I I I] は、式

[I l i a] ：

H^_-s \₇1 [ェェ la]

[式中、 Y"¹は前記と同義を示す。 ] で表されるィ匕合物（以下、化合物 [I l i a] と略記する場合もある。）と、有機リチウム試薬（例えば、 n—ブチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム、フエニルリチウム等）とを適切な溶媒下で反応させることによって得られる。

化合物 [ I I I a] は、市販品を利用してもよいし、例えば、プロパルギルアルコールから、当業者に公知の方法に従って、合成してもよい。

有機リチウム試薬は、市販品を利用してもよいし、当業者に公知の方法（例えば、丸善新実験化学講座 12、第 7〜 20頁に記載の方法など）によって合成してもよい。

有機リチウム試薬の使用量は、化合物 [I l i a] 1モルに対して、通常 9〜 5モル、好ましくは 1〜3. 5モル、より好ましくは 1. 2〜 3モルである。

使用する有機リチウム試薬溶液の濃度は、通常 0. 1〜10モル Zリットル、好ましくは 0 · 5〜5モル Zリットル、より好ましくは 1〜3モル Zリットルである。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチル t e r t—プチルェ一テル、 1， 2ージメ卜キシェタン、トルエン、へキサンなどが挙げられる。

反応溶媒の使用量は、化合物 [I l i a] 1 Kgに対して、通常 3〜50L、好ましくは 5〜40L、より好ましくは 5〜25 Lである。

反応時間ま、通常 0. 5〜12時間、好ましくは 0. 5〜6時間、より好ましくは 0. 5〜3時間である。

反応温度 W：、通常一 78〜+50°C、好ましくは— 40〜十 40° (：、より好ましくは一 30〜十 35°Cである。

化合物 [ I I I] において、 Mがー N aである場合、化合物 [I I I] は、化合物 [I I. I a] と、ナトリウム塩化試薬（例えば、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等）とを適切な溶媒下で反応させることによって得られる。

試薬は、市販品を利用してもよいし、当業者に公知の方法によって合成してもよい。試薬の使用量は、化合物 [I l i a] 1モルに対して、通常 9~3モル、好ましくは 1〜 2モル、より好ましくは 1〜1. 5モルである。

反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチル t e r t一ブチルエーテル、 1, 2ージメ卜キシェタン、トルエン、へキサンなどが挙げられる。

反応溶媒の使用量は、化合物 [ I l i a] 1 Kgに対して、通常 3~50L、好ましくは 5〜4 0 L、より好ましくは 5〜25 Lである。

反応時間は、通常 0. 5〜12時間、好ましくは 0. 5〜6時間、より好ましくは 0. 5〜3時間である。

反応温度は、通常一 50〜+ 100° (：、好ましくは— 30〜十 70°C、より好ましくは一 20〜+ 5 Ot:である。

また、化合物 [I I I] において、 Mがー MgC l、 — MgB rまたは— Mg Iである場合、化合物 [I I I] は、化合物 [ I l i a] と、有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシゥムョ一ジド、ェチルマグネシウムクロリド、ェチルマグネシウムブロミド、ェチルマグネシムョージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシゥムブロミド、 t e r t -ブチルマグネシゥムクロリド等）とを適切な溶媒下で反応させることによって得ちれる。

また、化合物 [I I I] において、 Mがー ZnC l、一 ZnB rまたは一 Z n Iである場合、化合物 [ I I I] は、例えば、上記化合物 [I I I] (Mが— MgC 1、一 MgB rまたは一 Mg Iである場合）と、 ZnC l ₂、 Z n B r ₂または Z n I ₂とを適切な割合で、適切な溶媒下で反応させることによって得られる。

また、化合物 [ I I I] において、 Mが _Z n— =—CH₂— Y¹である場合、化合物 [I I I] は、化合物 [I l i a] と、例えば、ジェチル亜鉛、ジイソプロピル亜鉛、ジ n—プロピル亜鉛、ジ n—ブチル亜鉛等とを適切な割合で、適切な溶媒下で反応させることによって得られる。

化合物 [ I I I a] は、市販品を利用してもよいし、例えば、プロパルギルアルコールから、当業者に公知の方法に従って、合成してもよい。有機マグネシウム試薬は、市販品を利用してもよいし、当業者に公知の方法によつて別途合成してちょい。

有機マグネシウム試薬の使用量は、化合物 [I l i a] 1モルに対して、通常 0. 9〜3モル、好ましくは 1〜2モル、より好ましくは 1〜1. 5モルである。

使用する有機マグネシウム試薬溶液の濃度は、 0. 1〜10モル/リットル、好ましくは 0. 5〜5モル Zリットル、より好ましくは 1〜3モル/リットルである。反応溶媒としては、例えば、テ卜ラヒドロフラン、メチル t e r t一ブチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、トルエン、へキサンなどが挙げられる。

反応溶媒の使用量は、化合物 [I l i a] 1 Kgに対して、通常 3〜50L、好ましくは 5〜40 L、より好ましくは 5〜25 Lである。

反応時間は、通常 0. 5〜12時間、好ましくは 0. 5〜6時間、より好ましくは 0. 5〜 3時間である。

反応温度は、通常一78〜十 50°C、好ましくは _ 40〜十 40° (：、より好ましくは— 30〜十 35 である。

反応終了後、化合物 [I I I] をそのまま次工程に使用することが好ましい。

化合物 [I I I] の使用量は、化合物 [I I] 1モルに対して、通常 1〜3モル、好ましくは 1. 1〜2. 2モル、より好ましくは 1. 1〜1. 5モルである。

工程 Aにおける反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチル t e r t一ブチルエーテル、 1, 2—ジメ卜キシェタン、トルエン、へキサンなどが挙げられる。

工程 Aにおける反応溶媒の使用量は、化合物 [I I a] 1 Kgに対して、通常 3〜 100L、好ましくは 5〜50L、より好ましくは 5〜40 Lである。

反応時間は、通常 0. 5〜 24時間、好ましくは 1〜 20時間、より好ましくは 3 〜15時間である。

反応温度は、通常一78〜十 60°C、好ましくは一 40〜十 40°C、より好ましくは一 20〜+ 35 である。

反応終了後、反応液を、水、酸（例えば、塩酸、クェン酸など）などでクェンチし、必要に応じて常法により後処理を行い、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって、化合物 [ 1—1 ] を単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。

化合物 [ 1— 1 ] の塩としては、例えば、上記化合物 [ I ] の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。上記工程 Aを光学活性化合物の存在下で行うと、一方の鏡像体が選択的に得られる。光学活性化合物を用いて選択的に求核反応を行うことは、従来の煩雑な光学分割法を利用した方法と比較して、環境、工業、アトムエコノミーの観点およびコストの観点から有益である。

光学活性化合物としては、光学活性アミノアルコールまたはその塩が好ましく、光学活性ァミノアルコールとしては、例えば、光学活性一 1一フエ二ルー 2— ( 1—ピロリジニル）プロパン一 1一オール、光学活性一 a， a—ジフエ二ルー 2—ピロリジンメタノール、光学活性— 3—ピロリジノール、光学活性—プロリノール、光学活性一バリノール、光学活性一フエ二ルァラニノ一ル、光学活性—ノルエフェドリン、光学活性—N—メチルエフェドリン、光学活性一メチォニノール、光学活性一口イシノール、光学活性一イソロイシノール、光学活性— 2 _ジ— n—プチルァミノ— 1—フェニルー 1， 3 _プロパンジオール、光学活性— 1ーァミノ— 2—プロパノール、光学活性— 2—アミノー 1—プロパノール、光学活性一 1ーァミノ— 2—ブ夕ノール、光学活性— 2—アミノー 1ーブ夕ノール、光学活性— 2—アミノー 1 , 2—ジフエ二ルエタノールなどが挙げられる。なかでも、式：

で表さ,れる化合物である光学活性一 1一フエ二ルー 2— （1—ピロリジニル）プロパンー 1—オールまたはその〇一リチウム、ナトリウム、 M g C l、 M g B r、 M g l、 Z n C 1、 Z n B rおよび Z n I塩が特に好ましい。

光学活性化合物の使用量 fま、化合物 [ I I ] 1モルに対して、通常 0 . 0 1〜 3モル、好ましくは 0 . 0 5〜2 . 5モル、より好ましくは 0 . 1〜2モルである。工程 B

工程 Bは、化合物 [I— 1] またはその塩を還元（水素化）し、化合物 [IV] またはその塩を調製する工程である。

還元（水素化）反応としては、特に限定はなく、当業者に公知の方法を使用することができ、特に接触還元（水素化）が好ましい。

接触還元（水素化）を行う場合、触媒として、例えば、 Pd/C (炭素）、被毒させた PdZC、 Pd (OH) ₂、 P tZC、 P t 0₂、 R h/Cなどを用いることが好ましく、反応の選択性および経済性の観点から、なかでも PdZC (炭素）が好ましい。特に、 Xが二トリル基の場合は、二トリル基の還元の回避を目的として、硫黄などで被毒させた P dZCを用いることが好ましい。

触媒の使用量は、化合物 [I一 1] の重量に対して、通常 001〜50重量％、好ましくは 0. 01〜20重量％、より好ましくは 0. 1〜20重量％である。

水素の使用量は、化合物 [1— 1] 1モルに対して、通常 1. 6〜4モル、好ましくは 1. 8〜3モル、より好ましくは 1. 8〜2. 5モルである。

使用する水素の圧力は、通常 0. 1〜3MP a、好ましくは 0. l〜lMP a、より好ましくは 0. 1〜0. 5MP aである。

反応溶媒としては、例えば、スタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。

反応溶媒の使用量は、化合物 [ 1ー 1] 1 Kgに対して、通常 1〜50L、好ましくは 3〜30L、より好ましく【ま 3〜15 Lである。

反応時間は、通常 1〜50時！ ¾、好ましくは 3〜15時間、より好ましくは 3〜8 時間である。

反応温度は、通常一 20〜十 7 0°C、好ましくは— 10〜十 50°C、より好ましくは 5〜35 である。

反応終了後、必要に応じて反応液に常法により後処理を付し、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によつて、化合物 [IV] を単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。化合物 [IV] の塩としては、例えば、上記化合物 [I] の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。工程 C

工程 Cは、化合物 [1— 1] またはその塩を環化反応（閉環反応と同義）に付すことにより化合物 [1—2] またはその塩を調製する工程である。

環化反応としては、当業者に公知の方法（例えば、特公平 6— 25099号公報に記載の方法など）を使用することができ、例えば、酸を用いた環化反応が好ましい。酸として、例えば、硫酸、リン酸、 p—トルエンスルホン酸（無水物、水和物、好ましくは水和物（例えば、 1水和物など））などが挙げられ、廃棄物処理や反応収率の観点から硫酸が好ましい。

酸の使用量は、化合物 [1—1] 1モルに対して、通常 0. 01〜100モル、好ましくは 0. 1〜50モル、より好ましくは 1〜： L 0モルである。

使用する酸の濃度は、通常 1〜100モル Zリットル、好ましくは 5〜 50モル Z リットル、より好ましくは 10〜 50モル Zリットルである。

反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、水などが挙げられる。

反応溶媒の使用量は、化合物 [I一 1] 1 Kgに対して、通常 1〜100L、好ましくは 3〜50L、より好ましくは 5〜25Lである。

反応時間は、通常 1〜 12時間、好ましくは 1〜 6時間、より好ましくは 1〜4時間である。

反応温度は、通常 0〜 120 °C、好ましくは 30〜90°C、より好ましくは 50〜 80 である。

反応終了後、必要に応じて常法により、生成物を後処理に付し、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。

化合物 [1—2] の塩としては、例えば、上記化合物 [I] の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。上記工程 Aにおいて光学活性体を選択的に調製した場合、工程 Cにおいて、工程 A で得られた化合物 [ 1— 1 ] の立体を保持するために、化合物 [ 1— 1 ] の環化反応は、その一級アルコール水酸基のアルキルスルホニルエステル化を経由して、即ち環化前に一級アルコール水酸基をアルキルスルホニルエステル化を行うことが好ましい。また、前記アルキルスルホニルエステル化により、環化反応が促進され、環化反応における酸が不要となる場合もある。また、別途塩基を添加して環化を促進してもよい。該塩基としては、 3級ァミンが好ましく、例えばトリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァニリン等を挙げることができる。

以下、アルキルスルホニルエステル化について説明する。

アルキルスルホニルエステル化反応としては、当業者に公知の方法 (例えば、特開平 2— 3 6 1 7 7号公報に記載の方法など）を用いることができ、例えば、必要に応じて塩基の存在下、アルキルスルホニルエステリレイ匕剤を用いる反応が好ましい。

アルキルスルホニルエステル化剤としては、例えば、 p—トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ、反応性および収率の観点からメタンスルホニルクロリドが好ましい。

アルキルスルホニルエステル化剤の使用量は、化合物 [ 1 - 1 ] 1モルに対して、通常 9〜3モル、好ましくは 1〜2モル、より好ましくは 1〜1 . 5モルである。塩基として、例えば、トリェチレアミン、トリ n—ブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, N _ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなどが挙げられ、収率および経済性の観点から、トリェチルァミンが好ましい。

塩基.の使用量は、化合物 [ I一 1 ] 1モルに対して、通常 0 . 9〜5モル、好ましくは 1〜4モル、より好ましくは 1 . 1〜3 . 2モルである。

反応溶媒としては、例えば、テ卜ラヒドロフラン、メチル t e r t 一ブチルェ一テル、 1 , 2—ジメトキシェタン、ジグリム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、メチルイソブチルケトン、クロ口ベンゼンなどが挙げられる。反応溶媒の使用量は、化合物 [I一 1] 1 Kgに対して、通常 1〜50L、好ましくは 3〜40L、より好ましくは 5〜25 Lである。

反応時間は、通常 5〜24時間、好ましくは 0. 5〜12時間、より好ましくは 0. 5〜 6時間である。

反応温度は、通常一 30〜十 60°C, 好ましくは一 20〜十 50 、より好ましくは一 15〜十 40°Cである。

反応終了後、必要に応じて生成物に常法により後処理を付し、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によつて単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。

また、環化反応後、当業者に公知の方法に従って、化合物 [1— 1] における Y¹ を Y²に変換することができる。このとき、特に、 Y¹が式：一 OR¹⁷で表される基である場合には、常法に従って加水分解（力 Π水分解は、好ましくは酸加水分解であり、上記環化反応で用いた酸を使用できる。 ) に付してヒドロキシル基に変換し、常法に従って、ハロゲン化 (Y²=ハロゲン原子) あるいは上記と同様にアルキルスルホニルエステル化することが好ましい（詳細は丸善新実験化学講座 14— 1、第 361 〜369頁を参照のこと）。工程 D

工程 Dは、化合物 [1—2] またはその塩を還元して化合物 [V] またはその塩を調製する工程である。

工程 Dで行う還元反応は、上記工程 Βに従い、工程 Βでの化合物 [1— 1] の代わりに化合物 [1 -2] を用いることによって、工程 Βと同様に行うことができる。化合物 [V] の塩としては、例えば、上記化合物 [I] の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。工程 Ε 工程 Eは、化合物 [ 1— 2] (但し、 Y²がジメチリレアミノ基以外の場合）またはその塩と、ジメチルァミンまたはその塩とを反応させ、化合物 [ 1— 3] またはその塩を調製する工程である。

使用されるジメチルァミンまたはその塩の形態としては、例えば、ジメ +チルアミン水溶液、ジメチルァミンメタノール溶液、ジメチルァミン塩酸塩等が挙げられ、これらのジメチルァミンまたはその塩は、市販品を利用してもよい。

ジメチレアミンまたはその塩の使用量は、化合物 [ 1— 2] 1モルに対して、通常 1〜50モリレ、好ましくは 1. 2〜30モル、より好ましくは 1. 2〜 2 0モルである。

反応溶媒としては、例えば、 t e r t一プチルメデルエーテル（MTBE) 、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジグリム、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼンなどが挙げられる。

反応溶媒の使用量は、化合物 [ 1—2] l Kgに対して、通常 1〜50 L、好ましくは 3〜4 0 L、より好ましくは 5〜2 5 Lである。

反応時! ¾ は、通常 0. 1〜24時間、好ましくは O. 5〜1 2時間、より好ましくは 0. 5〜 6時間である。

反応温度は、通常 _ 2 0〜十 1 2 0°C、好ましくま0〜8 0°C、より好ましくは 1 0〜70°Cである。

反応終了後、必要に応じて、常法により生成物に後処理を付し、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマ卜グラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次 X：程に使用してもよい。

化合物 [ I一 3] の塩としては、例えば、上記化合物 [ I ] の塩として例示した塩などが挙 tデられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。工程 F

工程、化合物 [ 1— 3] またはその塩を還元して化合物 [V I ] またはその塩を調製する工程である。工程 Fで行う還元反応は、上記工程 Bに従い、工程 Bでの化合物 [ I一 1] の代わりに化合物 [ 1— 3] を用いることによって、工程 Bと同様に行うことができる。化合物 [V I] の塩としては、上記化合物 [I] の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。工程 G

工程 Gは、化合物 [I V] またはその塩を環化反応に付して化合物 [V] またはその塩を調製する工程である。工程 Gで行う環化反応は、上言己工程 Cに従い、工程 Cでの化合物 [1— 1] の代わりに化合物 [I V] を用いることによって、工程 Cと同様に行うことができる。工程 H

工程 Hは、化合物 [V] (但し、 Y ²がジメチルァミノ基以外の場合) またはその塩をジメチルァミノ化反応に付して化合物 [V I] またはその塩を調製する工程である。工程 Hで行うジメチルァミノ化反応は、上記工程 Eに從い、工程 Eでの化合物

[1 -2] の代わりに化合物 [V] を用いることによって、工程 Eと同様に行うことができる。工程 I

工程 Iは、化合物 [V I] (但し、 Xがシァノ基以外の場合）またはその塩を、当業者に公知の方法（例えば、丸善新実験化学講座 14一 I I I、第 1429〜 14 84頁に記載の方法など）に従ってシァノ化反応に付し、シタロプラムまたはその塩を得る工程である。

シ夕ロプラムの塩としては、例えば、臭化水素酸塩、シユウ酸塩、塩酸塩等が挙げられる。上記塩は、当業者に公知の方法によって、適宜変換可能である。以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

参考例 1 マグネシウムブロミド [5—シァノー 2—

ル] メタノレートの合成

窒素下、マグネシウム（4. 4g、 18 lmmo 1) を THF (1 OmL) に分散させ、ヨウ素（0. 04g、 0. 3 mm o 1 ) を添加した後、少量の4_ブロモフルォロベンゼン（0. 6 g、 3. 4mmo 1 ) を加え、温度上昇を確言 δ、後、 THF (5 OmL) を流入する。その後、 4一ブロモフルォロベンゼン (30 g、 171 mm o 1) を 45°C以下で滴下し、室温まで冷却する。この溶液を、 5—シァノフタリド (25 g、 157mmo 1 ) を THF (15 OmL) に分散させた容液中に _ 10 °C 付近で滴下し、 15時間、同温で攪拌することにより、標題化合物の THF溶液（2 59. 4 g) を得る。実施例 1

4一 [1一 (4 &フルオロフェニル) ― 1—ヒドロキシ一 4— (テトラヒドロピラン— 2—ィルォキシ) _ 2—プチニル] _3— （ヒドロキシメチレ）ベンゾニトリルの合成

プロパルギルアルコール（2. 5 g、 45 mm o 1 ) および 3, 4—ジヒドロ— 2 Pi—ピラン (4. 2 g、 50 mm o 1 ) の THF (15ml) 溶液に、メタンスルホン酸（0. l g) を加え、室温で 1時間攪拌することにより得られるプロパルギルァルコールの THPエーテルの THF溶液中に、 15 w t % n—プチノレリチウムのへキサン溶液（19. 3 g、 45mmo 1 ) を一 10〜0°Cで加え、リチォ化溶液を調製する。この溶液に参考倾 1で得られる化合物の THF溶液の一部（50 g、 30m mo 1) を室温で加え、終夜攪拌する。反応終了後の溶液を（1モル/リットル）クェン酸水溶液で中和後、機相を分離し、水洗後、溶媒を留去し、得られた itt状物をシリカゲルクロマトダラ 7ィー（酢酸ェチル /ヘプタン =20Z 80) により精製し、標題化合物（8. 7 g、 1[ 率73%) を得る。実施例 2

1一（3— (ジメチルァミノ) プロピル） _ 1— (4 &フルオロフェニル) ― 1， 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—カルボ二トリル (CitaloD腿 base) の合成

4- [1一 (4'—フルす口フエニル) — 1—ヒドロキシ—4— (テトラヒドロピラン— 2—ィルォキシ) 一 2—ブチェル] - 3 - (ヒドロキシメチル) ベンゾニ卜リル（5, 0 g、 12. 6namo 1 ) をトルエン（20ml) に溶解し、 70%硫酸

(5ml) を加え、 80°Cで 3時間攪拌する。反応終了後、冷水（10ml) 、 2 8%アンモニア水を加え、 pHI Oとする。トルエン層を分離し、水（10ml) で 2回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して得られる油状物を、 THF (25ml) に溶解し、メタンスルホニルクロリド

(1. 5g、 13. 1 mm o 1 ) を添加し、 0°Cに冷却する。そこにトリェチルアミン（1. 5 g 15. Immo 1) を滴下し、室温で 2時間反応する。反応終了後、 THF (50m l) を加え、濾過して溶媒を濃縮する。得られる油状物を MTBE (20ml) に溶解し、 0°Cに冷却したジメチルァミン（1. 4 g 3 1. 5mmo 1) の MTBE (2 Oml) 溶液に滴下し、 0 で 1時間反応させる。反応終了後、炭酸カリウム（2. l g 1 5. Immo 1) を加え、 30分攪拌して濾過する。炭酸カリウム濾過後、溶媒を濃縮する。続レゝて、残渣をエタノール（30m l) に溶解させ、パラジウム一炭素（5%?(1水分量50%重量、 0. 5 g) を添加し、室温下、常圧で 3時間水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム一炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル /ヘプタン = 5 0/50 トリェチルァミン 1 %) で精製し、標題化合物 (2. 2 g、収率 5 4%) を得る。実施例 3

光学活性 4- [ 1 - ( 4 &フルオロフェニル）一 1ーヒドロキシー 4一 (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ) 一 2—ブチニル] - 3 - (ヒドロキシメチル) ベンゾニトリルの合成

プロパルギルアルコール（0. 55 g 9. 8mmo 1 ) および 3, 4—ジヒドロ一 2 H—ピラン（0. 82 g 9. 8mmo 1 ) の THF (5mL) 溶液に、メタンスルホン酸（0. O l g) を加え、室温で 1時間攪拌することにより得られるプロパルギルアルコールの THPエーテルの THF溶液中に、 1 5 w t % n—ブチルリチゥムのへキサン溶液（8. 3 g 19. 5 mm o 1 ) を— 10 0 で加え、リチォ化溶液を調製する。この溶液に（1 R, 2 S) — 1一フエニル—2— (1 ピロリジニル) プロパン— 1—オール (2. 0 g 9. 7 mm o 1 ) を加えた後、この溶液に参考例 1で得られる化合物の THF溶液の一部（8. 2 g 4. 9mmo 1) を室温で加え、終夜攪拌する。反応終了後の溶液を（1モル/リットル）クェン酸水溶液で中和後、有機相を分離し、水洗後、溶媒を留去した油状物をシリカゲルクロマトダラフィー（酢酸ェチル Zヘプタン =20ノ80) により精製 I、標題化合物（1. 5 g、収率 76%) を得る。実施例 4

光学活性 1一（3— (ジメチルァミノ) プロピル） - 1一 (4Q"フルオロフ工ニル） — 1, 3 _ジヒドロイソベンゾフラン— 5—カルボ二トリル（光学活性シ夕口プラム）の合成

実施例 3で得られた光学活性 4- [1— (4 &フル口フエニル） — 1ーヒドロキシ _ 4一 (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ) 一 2ーブチェル] 一 3— (ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（1. 5 g、 3. 79 mm o 1 ) を塩化メチレン (10ml) に溶解し、卜リエチルァミン（1. 1 5 g、 1 1. 37 mm o 1 ) をカロえ、 0口に冷却する。その後、メタンスルホニルクロリド (0. 52 g、 4. 55m mo 1) の塩化メチレン（5ml) 溶液を滴下し、 1時間 ί!拌する。反応終了後、

5%水酸化ナトリウム水溶液（8ml) で 2回洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して得られる橙色の油狀物をエタノール（10m 1) に溶解し、 p—トルエンスルホン酸水和物（0. 00 5 g、 0. 02mmo 1 ) を加え、室温で 3時間反応する。反応終了後、 5%炭酸水ナトリウム水溶液（10 m l) 、トルエン（15ml) を加えて抽出し、有機層を疏酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過した後、溶液を濃縮して得られる油 i伏物を THF (10m l ) に溶解し、メタンスルホニルクロリド (0. 46 g、 3. 98 mm o 1 ) を添加し、 0。Cに冷却する。そこにトリェチルァミン（0. 46 g、 4. 55mmo l) を滴下し、室温で 2時間反応する。反応終了後、 THF (20m 1) を加え、濾過して溶媒を濃縮する。得られる油状物を MTBE (10ml) に溶角し、 0°Cに冷却したジメチルァミン（0. 43 g、 9. 48mmo l) の MTBE ( 10 m 1 ) 溶液に滴下し、 0°Cで 1時間反応する。反応終了後、炭酸カリウム（0. 63 g、 4. 55mmo 1) を加え、 30分攪拌して濾過する。炭酸カリウム濾過後、溶媒を濃縮する。続いて、残渣をエタノール（15ml) に溶解させ、パラジウム—炭素 .,（5%Pd— 0. 1 %S '(硫黄）、水分量 50%重量、 0. 2 g) を添加し、室温下、常圧で 3時間水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム—炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル /ヘプタン =50/50 トリェチルァミン 1%) で精製し、標題化合物（0. 60 g、 if又率 48%) を得る。実施例 5

4- [4 - (ジメチルァミノ) — 1一 (4 &フルオロフェニル）一 1—ヒドロキシー 2—プチニル] 一 3— (ヒドロキシメチル) ベンゾニリルの合成

N, N—ジメチル— 2 _プロピニルァミン (5. 4g、 39. 2 mm o 1 ) を TH F (40ml) に溶解した溶液に 15wt %n—ブチルリチウム（26. 8 g、 62. 7mmo 1) を一 10〜0°Cで加え、 1時間攪拌してリチ才化溶液を調製する。続いて、参考例 1で得られる化合物の THF溶液の一部（32. 7 g、 19. 6mmo 1) を— 20 で滴下し、室温で終夜反応を行う。反応終了後、トルエン（50m 1) 、水（50ml) を加え、 10%塩酸で pH 2として冰層を分離する。有機層を水（50ml) で再度抽出する。水層を合わせてトルエン（50ml) を加え、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、 pHl 2として有機層を分離する。有機層を水（50ml) で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮して標題化合物（5. 4g、収率 82%) を得る。実施例 6

1 - (3 - (ジメチルァミノ) プロピル） - 1 - ( 4 B-フルオロフェニル) 一 1， 3—ジヒドロイソべンゾフラン一 5—力ルポ二トリル (Citalopram base) の合成

4- [4- (ジメチルァミノ）一 1— (4 &フルオロフェニル）一 1ーヒドロキシー 2—ブチニル] - 3 - (ヒドロキシメチル) ベンゾニトリル (5. 4, g、 16. 0 mm o 1 ) をエタノール（50ml) に溶解させ、 0. lwt %硫黄疲毒パラジゥム—炭素（5%Pd水分量 50%重量、 0. 6 g) を添加し、室温下、圧で 3時間水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム一炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル /ヘプタン =6 OZ40 トリエチルァミン 1%) で精製し、 4- [4- (ジメチルァミノ) - 1― (4 &フルオロフェニル） - 1ーヒドロキシ— 1—ブチル] - 3 - (ヒドロキシメ^^ル) ベンゾ二トリル（4. l g、収率 75%) を得る。上記で得られた 4 _ [4一（ジメチルァミノ）一 1— (4 &フルオロフェニル）一 1—ヒドロキシ— 1—プチル] 一 3— (ヒドロキシメチル) ベンゾニトリル (2. 0 g、 5. 8 mm o 1 ) 、卜リエチルァミン（1. 8 g、 1 7. 5mmo 1 ) を塩ィ匕メチレン（30m 1 ) に溶解し、 0°Cに冷却する。その後、メタンスルホニルクロリド（0. 8 g、 7. Ommo 1) の塩ィ匕メチレン（5ml) 溶液を滴下し、 2時間攪拌する。反応終了後、 5%7j 酸化ナトリゥム水溶液（20m l) で 2回洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリゥムを濾過後、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Zヘプタン =50Z50 トリェチルァミン 1 %) で精製し、標題化合物 (1. 4 g、収率 7 1 %) を得る。実施例 7

光学活性 4- [4- (ジメチルァミノ) — 1— (4&フルオロフェニル）一 1 —ヒドロキシー 2—プチニル] - 3 - (ヒドロキシメチル) ベンゾニトリルの合成

N, N—ジメチルー 2—プロピニルァミン（0. 28 g、 3. 33 mm o 1 ) 、 1 一 N—メチルエフェドリン（0. 60 g、 3. 33 mm o 1 ) を THF Cl Om l ) に溶解した溶液に 15wt % n—ブチルリチウム（3. 79 g、 8. 8 Smmo

1) を一 i o〜o°cで加え、 1時間攪拌してリチォ化溶液を調製する。いて、参考例 1で得られる化合物の THF溶液の一部（3. 27 g、 1. 96mmo 1) を— 2 0°Cで滴下し、その後、室温で終夜反応を行う。反応終了後、トルエン Cl Oml) 、水（10m l) を加え、 10%塩酸で pH 2として水層を分離する。有機層を水（1 0 ml) で再度抽出する。水層を合わせてトルエン（20ml) を加え、 10 %水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、 pHl 2として有機層を分離する。有機層を水（20 ml) で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過レ、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル Z〜ブタン =5 0/50 トリェチルァミン 1%) で精製し、標題化合物（0. 48 g、収率 7 2%) を得る。

このものをダイセル社製キラルカラム OD— H (4.6mmx250mm, 溶出液： 2-プロパノール (14%)/へキサン (86%)、 0.5ml/min、検出波長 254nm、カラム温度 4(ΓΟ で HPLC測定したところ、光学活性体の一方に対応するピークが 12. 3分もう一方のピークが 12. 9分に検出され、それぞれのピーク面積の比は 0. 7 : 1であった。実施例 8

光学活性シ夕ロプラムの合成

実施例 Ίで得られた光学活性 4一 [4— (ジメチルァミノ) 一 1一 C4&フルオロフェニル）一 1—ヒドロキシー 2—プチニル] - 3 - (ヒドロキシメチル) ベンゾニトリル（0. 48 g、 1. 42mmo 1 ) をエタノール（1 0m l ) に溶解させ、パラジウム—炭素（5 %P d_ 0. 1 %S (硫黄）、水分量 50 %重量、 0. 0 5 g) を添加し、室温下、常圧で 3時間、水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム —炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物を塩ィ匕メチレン（l OriL l ) に溶解し、トリェチルァミン（0. 43 g、 4. 2 6 mm o 1 ) を加え、 Otに冷却する。その後、メタンスルホニルクロリド (0. 1 9 g、 1. 7 Ommo 1) の塩化メチレン（5m l ) 溶液を滴下し、 1時間攪拌する。反応終了後、 5 %7酸化ナトリウム水溶液（5m l) で 2回洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して得られる橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー〔酢酸ェチル /ヘプタン =5 0/50 卜リエチルァミン 1 %) で精製し、標題化合物 <0. 34 g、収率 7 3. 4%) を得る。実施例 9

シタロプラム臭化水素酸塩の合成 '

シ夕ロプラムベース（1 6 7 g) をアセトン（8 3 7mL) に溶解さ ¾ "た溶液に、 1 5〜40でで臭化水素ガスを pH 3になるまで吹き込み、さらに 1時 ΙΙΪ攪拌させた後、 5°Cまで冷却する。生じた結晶を濾別し、乾燥することにより、シ夕口プラムの臭化水素酸塩を約 1 62 g得る。実施例 1 0

光学活性シ夕ロプラムのシユウ酸塩の合成

光学活性シ夕ロプラム (1 0 0 g) をアセトン (1 L) に溶解させた溶液に、 1 5 〜 40. でシユウ酸 2水和物（45 g) を加え、さらに 1時間攪拌させた後、溶媒を留去した残渣をアセトン（1 L) と酢酸ェチル（5 L) とからなる混合溶媒から結晶化させ、濾別、乾燥することにより、光学活性シタロプラムのシユウ酸:^ (1 2 5 g) を得る。本発明によれば、副反応を抑制したシタロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シ夕ロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物を提供することができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記式 [I] で表される化合物またはその塩

一 CH₂— O—

で表される 2価の基を形成し、

Xは、 '

1) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

一 CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH = NOR⁶

で表される基；

7) 式：

一 CONR⁷R⁸

で表される基； 8) 式：

一 COOR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、（^— 6アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子または (^ アルキル基を示し、

R⁶は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基または式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R⁹は、水素原子または ^— eアルギル—カルボ二ル基を示し、

R^1Qは、水素原子またはアルキル基を示し、

R¹¹は、

i ) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホニル基

iii) 置換されていてもよいへテロ環基

iv) 置換されていてもよいアルキル基

v) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

vii) , 式：

- (C = 0) R¹²

で表される基；

vi) 式：

一 (C = 0) OR¹³

で表される基； ix) 式：

-CONR¹⁴R¹⁵

で表される基；

X) 式：

一 S0₂R¹⁶

で表される基、または、

XV 式：

で表される基を示し、

R¹²は、アルキル基を示し、

R¹³は、（：卜 ₆アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはァリーリレ基示し、

R¹⁶は、アルキル基またはアルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子または — 6アルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 Rc及び R^dが互いに結合してアルキレンを示し、

Yは、

1) ジアルキルアミノ基；

2) ニトロ基；

3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷ で表される基を示し、

R¹⁷は、

i ) 置換されていてもよいへテロ環基；

ii ) 置換されていてもよいアルキル基；

ϋι 置換されていてもよいァラルキル基

iv) 置換シリル基；

V-) 式：

一 (C- :〇） R¹⁸

で表される基；

vi) 式：

- (C =〇） OR¹⁹

で表される基；

"νϋ) 式：

— C〇NR²⁰R²¹

で袠される基；または

m) 式：

-S 0₂R²²

で表される基を示し、

R ¹⁸は、 (^_₆アルキル基を示し、

R¹⁹は、（：ト ₆アルキル基を示し、

R²⁰および R²¹は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはァリール基を示し、

R²²は、アルキル基または — 6アルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示す。

2. 式 [ I ] で示される化合物が、式 [ I一 1] で示される化合物である請求の範囲 1に記載の化合物またはその塩；

ここで、 Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または

式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R¹ ま、置換されていてもよいへテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換シリル基を示し、 Xは前記と同義を示す。

3. Y¹が、ジメチルァミノ基である請求の範囲 2に記載の化合物またはその塩。

4. 式 [I] で示される化合物が、式 [I一 2] で示される化合物である請求の範囲 1に記載の化合物またはその塩；

[エー 2]

ここで、 Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) 二卜口基；

3) .ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

X及び R ¹⁷は前記と同義を示す。

5. 式 [I] で示される化合物が、式 [1—3] で示される化合物である請求の範囲 1に記載の化合物またはその塩；

こで Xは前記と同義を示す。

6. 式 [I I]

で表される化合物またはその塩と、

式 [I I I] ：

で表される化合物とを反応させることを含む式 [I一 1] ：

で表される化合物またはその塩の製造方法であり、

ここで、 Xは、

1) 一 CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：一 CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

— C〇NR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰

で表される基；あるい fま、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、 C卜 ₆アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、 .

R⁵は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、（：卜 ₆アルキル基または式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R 9は、水素原子またはアルキル一力ルポ二ル基を示し、

R¹⁰は、水素原子または C i _ ₆アルキル基を示し、

R¹¹は、

i ) 水素原子； ii) トリフルォロメタンスルホニル基

iii) 置換されていてもよいへテロ環基

iv) 置換されていてもよいアルキル基

V) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

vii) 式：

- (C = 0) R¹²

で表される基；

) 式：

一（C = 0) OR¹³

で表される基；

ix) 式：

一 C〇NR¹⁴R¹⁵

で表される基；

X) 式：

-S0₂R¹⁶

で表される基、または、

xi) 式：

で表される基を示し、

R¹²は、アルキル基を示し、

R¹³は、。 ₆アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはァリ- レ基を示し、

R ¹⁶は、 C i _ ₆アルキル基または C — ₆アルキル基で置換されていてもよいフエ二基を示し、 Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 Rc及び R^dが互いに結合してアルキレン基を示し、

Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または

式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R¹⁷は、置換されていてもよいへテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換シリル基を示し、

Mは、 — L i、 _Na、 — MgC l、 —MgB r、 — Mg l、 — ZnC l、 -ZnB r、 — Z n Iまたは— Z n—三一 CH₂— Y¹を示す。

7. 式 [I I] で示される化合物と式 [I I I] で示される化合物との反応が、光学活性化合物の存在下に行われる請求の範囲 6に記載の方法。

8. 光学活性化合物が、ァミノアルコールまたはその塩である、請求の範囲 7に記載の方法。 9. ァミノアルコールが、式

で表される化合物である請求の乾囲 8に記載の方法。

10. 式 [1— 1]

で表される化合物またはその塩を還元すること含む式 [I V]

で表される化合物またはその塩の製造方法であり、

ここで、 Xは、

1) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

-CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

-CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

一 CONR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰ で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、（：ト ₆アルキリレ基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、 C ^6アルキル基または式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R ⁹は、水素原子または C t _ ₆アルキル―力ルポ二ル基を示し、

R^1Qは、水素原子または ^— eアルキル基を示し、 ■

R¹¹は、

i ) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホニル基；

iii) 置換されていてもよいへテロ環基；

iv) 置換されていてもよいアルキル基；

V) 置換されていてもよいァラルキル基；

vl) 置換シリル基；

vii) 式：

一 (C = 0) R¹²

で表される基；

m) 式：

一 (C = 0) OR¹³

で表される基；

ix) 式：

一 C〇NR¹⁴R¹⁵ で表される基；

X) 式：

-S0₂R¹⁶

で表される基、または、

XIノ式：

で表される基を示し、

R¹²は、アルキル基を示し、

R¹³は、アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはァリール基を示し、

R¹⁶は、（^_₆アルキル基または C — ₆アルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子またはアクレキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 Rc及び R^dが互いに結合してアルキレンを示し、

Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または

式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R¹⁷は、置換されていてもよいへテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換シリル基を示す。式 [I一 1] [エ- 1]

で表される化合物またはその塩を環化反応に付すことを含む式 [ 1—2]

で表される化合物またはその塩の製造方法であり

ここで、 Xは、

1) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

一 CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5 ) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

一 C〇NR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰ で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、. それぞれ独立して、アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または — 6アルキル基を示し、

R ⁷および R ⁸は、それぞれ独立して、水素原子、 C卜 ₆アルキル基または式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R ⁹は、水素原子または C_x_₆アルキル一力ルポ二ル基を示し、

R^1Qは、水素原子またはアルヰル基を示し、 '

R¹¹は、

i) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホニル基；

iii) 置換されていてもよいへテロ環基；

iv) 置換されていてもよいアルキル基；

V) 置換されていてもよいァラレキル基；

vi) 置換シリル基；

YDJ 式：

- (C = 0) R¹²

で表さ.れる基；

) 式：

一 (C = 0) OR¹³

で表される基；

ix) 式：

一 CONR¹⁴R¹⁵ で表される基；

X) 式：

一 S0₂R¹⁶

で表される基、ま

xi) 式：

で表される基を示し、

R¹²は、アルキル基を示し、

R¹³は、アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、 Ci-eアルキル基またはァリ一ル基示し、

R¹⁶は、（^-6アルキル基または ₆ァリレキル基で置換されていてもよいフエ二レを示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を^すか、 Rc及び R^dが互いに結合してアクレキレン基を示し、

Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；たは

式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) ニトロ基； 3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R ¹⁷は前記と同義を示す。

12. 環化反応が、一級アルコール水酸基のアルキルスレホニルエステルイ匕を経由して行われる請求の範囲 11に記載の方法。

13. 式 [I—2]

で表される化合物またはその塩を還元することを含む式 [V]

で表される化合物またはその塩の製造方法であり、

Xは、

1 ) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

-CH (OR³) (OR⁴)

で表される基； 5) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH-NOR⁶

で表される基；

7) 式：

一 CONR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、 C ^₆アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、フルキル基または式：

-NHR⁹

で表される基を示し、

R 9は、.水素原子またはアルキル—カルボ二ル基を示し、

R^1Dは、水素原子または ^— ₆アルキル基を示し、

R ¹¹は、

i ) 水素原子； iii) 置換されていてもよいへテロ環基； iv) 置換されていてもよいアルキル基；

V) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

vii) 式：

一 (C = 0) R¹²

で表される基；

）式：

― (C = 0) OR¹³

で表される基；

ix) 式：

_C〇NR¹⁴R¹⁵

で表される基；

x) 式：

-S0₂R¹⁶

で表される基、または、

xi) 式：

で表される基を示し、

R¹²は、アルキル基を示し、

R¹³は、 C^— ₆アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、 — 6アルキル基またまァリリレ基示し、

R¹⁶は、 — 6アルキル基またはアルキル基で置換されていてもょレフエ二基を示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、 R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 R^e及び R^dが互いに結合してァリレキレンを示し、

Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) ニトロ基；

3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷

で表される基であり、

R¹⁷は、置換されていてもよいへテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換シリル基を示す。 14. 式 [ I— 2]

で表される化合物またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させるむ、式 [I— 3] ：

で表される化合物またはその塩の製造方法であり

ここで、 Xは、

1) -CN； 2) 一 CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

一 CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

— CH = NOR⁶

で表される基；

7) 式：

一 CONR7R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、アルキル基を示すか、 R³および R ⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、. 水素原子または (： ₆アルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または。卜₆アルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、 ₆アルキル基または式：

-NHR⁹

で表される基を示し、

R ⁹は、水素原子または C ., _₆アルキル一力ルポ二ル基を示し、 R¹⁰は、水素原子またはアルキル基を示し、 R¹¹は、

i) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホニル基； iii) 置換されていてもよいへテロ環基； iv) 置換されていてもよいアルキル基； v) 置換されていてもよいァラルキル基； vi) 置換シリル基；

vii) 式：

一（C =〇） R¹²

で表される基；

) 式：

- (C = 0) OR¹³

で表される基；

ix) 式：

一 CONR¹⁴R¹⁵

で表される基；

x) 式：

-S0₂R¹⁶

で表される基、または、

xi) 式：

で表される基を示し、

R ¹²は、。卜 ₆アルキル基を示し、

R¹³は、アルキル基を示し、 R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、 ^ ₆アルキル基またはァリーリレを示し、

R ¹⁶は、 C i ₆アルキル基または Cェ _ ₆アルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子または (^_₆アルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 IT及び R^dが互いに結合してアルキレン基を示し、

Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) 二卜口基；

3) ヒドロキシル基；

4) 八ロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷

で表される基であり、

R¹⁷は、置換されていてもよいへテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルキル基または置換シリル基を示す。

で表される化合物またはその塩を還元することを含む、式 [V I]

で表される化合物またはその塩の製造方法であり、ここで、 Xは、

1) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

-CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

-CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

— C〇NR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

一 CO.OR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、 R³および R⁴は、それぞれ独立して、（：ト ₆アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子または Ci— eアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または。ト₆アルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、（^-6アルキル基または式： — NHR⁹

で表される基を示し、

R⁹は、水素原子または — 6アルキル一カルボエル基を示し、

R^1Qは、水素原子または C^— eアルキル基を示し、

R¹¹は、

i ) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホニル基

iii) 置換されていてもよいへテロ環基

iv) 置換されていてもよいアルキル基

V) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

vii) 式：

一（C =〇） R¹²

で表される基；

）式：

一 (C = 0) OR¹³

で表される基；

ix) . 式：

-CONR¹⁴R¹⁵

で表される基；

X) 式：

-S0₂R¹⁶

で表される基、または、 XI ) 式：

で表される基を示し、

R¹²は、 — 6アルキル基を示し、，

R ¹³は、 — 6アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、（^_₆アルキル基またはァリ一ル基を示し、

R¹⁶は、（^_₆アルキル基または (^_₆アルキル基で置換されていてもよいフエニルを示し、

Ζは、酸素原子または硫黄原子を示し、

Ra R S, それぞれ独立して、水素原子または — 6アルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 Rc及び R^dが互いに結合してアルキレン基を示す。 1 6. 式 [ I一 3]

[エー 3]

で表される化合物またはその塩を還元して式 [V I]

[VI]

で表される化合物またはその塩を得る工程、及び該式 [V I] で表される化合物またはその塩における Xがシァノ基でない場合には、更に該式 [V I] で表される化合物またはその塩をシァノ化反応に付すことを含むェ程を包含する下記式

で示されるシタロプラムまたはその塩の製造方法であり、

ここで、 Xは、

1) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

-CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

_C〇.NR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式： -OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または — 6アルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、（^_₆アルキル基または式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R⁹は、水素原子または

アルキル一力ルポ二ル基を示し、

R^1Qは、水素原子または — 6アルキル基を示し、

R¹¹は、

i) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホ：！ル基；

iii) 置換されていてもよいへテロ環基；

iv) 置換されていてもよいアルキル基；

v) 置換されていてもよいァラルキル基

vi) 置換シリル基；

vii) 式：

一（C = =0) R¹²

で表される基；

) 式：

― (C = =0) OR¹³

で表される基；

ix) 式：

-CONR^{14 15}

で表される基；

X) 式： -S0₂R¹⁶

で表される基、または、

xi) 式：

で表される基をし、

R¹²は、アルキル基を示し、

R¹³は、アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵fま、それぞれ独立して、水素原子、（^_₆アルキル基またはァリール基を示し、

R¹⁶は、（^ - 6アルキル基またはアルキル基で置換されていてもよいフエニル基示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子またはアルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 Rc及び R^dが互いに結合してアルキレン基を示す。

17. 式 [ I一 3 ] で表される化合物またはその塩が、

式 [I一 1] ：

で表される化合勿またはその塩を環化反応に付して式 [1—2]

で表される化合物またはその塩を得ることを含む工程、及び

式 [ 1 - 2] で表される化合物における Y ²がジメチルァミノ基でない場合には、該式 [ 1— 2] で表される化合物またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させること含む更なる工程により得られる請求の範囲 1 6に記載の方法であり、ここで Xは前記と同義を示し、 Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

Y²は、

1) ·ジアルキルアミノ基；

2) 二卜口基；

3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5) 式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R ¹⁷は前記と同義を示す。で表される化合物またはその塩が、式 [ I I ]

で表される化合物またはその塩と、

式 [I I I] ：

で表される化合物とを反応させることを含む工程により得られる請求の範囲 17に記載の方法であり、

ここで、 X及び Y¹は前記と同義を示し、 Mは、 — L i、一 Na、一 MgC l、 — M gB r、 — Mg l、一 ZnC 1、一 ZnB r、一 Z n Iまたは— Z n—≡ー CH₂— Y ¹を示す。

19. 式 [I一 2]

で表される化合物またはその塩を還元して式 [V]

で表される化合物またはその塩を得る工程、

該式 [V] で表される化合物またはその塩における Y ²がジメチルァミノ基でない場合には、更に該式 [V] で表される化合物またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させて式 [V I] で表される化合物またはその塩を得る工程、及び該式 [V I] で表される化合物またはその塩における Xがシァノ基でない場合には、更に該式 [V I] で表される化合物またはその塩をシァノ化反応に付すことを含むェ程を包含する下記式

で示されるシ夕ロプラムまたはその塩の製造方法であり、

ここで、 Xは、

1) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

-CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

-CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

一 C〇NR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-COOR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式： -OR¹¹

で表される基を示し、

R³および R⁴は、それぞれ独立して、（：ェ— ₆アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子または — 6アルキル基を示し、

R⁶は、水素原子または (^_₆アルキル基を示し、

で表される基を示し、

R⁹は、水素原子または — 6アルキル一力ルポ二ル基を示し、

R^1Qは、水素原子または _₆アルキル基を示し、

R¹¹は、

i ) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホ： i:ル基

iii) 置換されていてもよいへテロ環基

iv) 置換されていてもよいアルキル基

V) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

w) 式：

一 (C = 0) R¹²

で表される基；

viii) 式：

- (C.= 0) OR¹³

で表される基；

ix) 式：

一 CONR¹⁴R¹⁵

で表される基；

x) 式： — S0₂R¹⁶

で表される基、または、

χυ 式：

で表される基を示し、

R¹²は、 (^_₆アルキル基を示し、

R¹³は、アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、 — 6アルキル基またはァリ一ル基を示し、

R¹⁶は、アルキル基または — 6アルキル基で置換されていてもよいフエニル基を示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子ま广こはアルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 R^e及び R^dが互いに結合してアルキレン基を示し、

Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) 二卜口基；

3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5) ·式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

20. 式 [I一 2] で表される化合物またはその塩が、

式 [1— 1] ：

で表される化合物またはその塩を環化反応に付すことを含む工程により得られる請求の範囲 19に記載の方法であり、

ここで、 X及び Y²は前記と同義を示し、

Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または

式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

21. 式 [1— 1] で表される化合物またはその塩が、式 [I I] ：

で表される化合物またはその塩と、

式 [I I I] ：

^M"^^\"i [in]

で表される化合物とを反応させることを含む工程により得られる請求の範囲 20に記載の方法であり、ここで、 X、 Y"¹及び Y²は前記と同義を示し、 Μは、一: L i、一 Na、一 MgC l、一 MgBr、一 Mg l、一 ZnC l、 — ZnBr、一 Z n Iまたは一 Z n—≡一 CH

₂— Y¹を示す。

で表される化台物またはその塩を還元して式 [IV] ：

[エ ]

で表される化合物またはその塩を得ることを含む工程、

式 [IV] で表される化合物またはその塩を環化工程に付して式 [V] [V]

で表される化合物またはその塩を得ることを含む工程、

該式 [V] で表される化合物またはその塩における Y²がジメチルァミノ基でない場合には、更に該式 [V] で表される化合物またはその塩とジメチルァミンまたはその塩とを反応させて式 [VI] で表される化合物またはその塩を得る工程、及び該式 [VI] で表される化合物またはその塩における Xがシァノ基でない場合には、更に該式 [V I] で表される化合物またはその塩をシァノ化反応に付すことを含むェ程を包含する丁記式

で示されるシ夕ロプラムまたはその塩の製造方法であり、ここで、 Xは、

1) -CN；

2) -CHO；

3) ハロゲン原子；

4) 式：

-CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

一 CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

— CONR⁷R⁸

で表される基；

8) 式：

-CO.OR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、 R³および R⁴は、それれ独立して、 C卜 ₆アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子または (^_₆アルキル基を示し、

R⁶は、水素原子またほアルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、 ₆アルキル基または式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R ⁹は、水素原子またま C_x_₆アルキル—力ルポ二ル基を示し、

R^1Dは、水素原子または (^— 6アルキル基を示し、

R¹¹は、

i ) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルホニル基

iii) 置換されていてもよいへテロ環基

iv) 置換されていてもよいアルキル基

V) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

vii) 式：

一 (C = 0) R¹²

で表される基；

）式：

一（C =〇） OR¹³

で表される基；

ix) . 式：

-CONR¹⁴R¹⁵

で表される基；

X) 式：

一 S〇₂R¹⁶

で表される基、または- 式

で表される基を示し、

R¹²は、 (：卜 ₆アルキル基を示し、

R¹³は、 C^ ₆アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、 C^ ₆アルキル基またはァリ一リレ基を示し、

R ¹⁶は、 C i ₆アルキル基または Cェ _ ₆アルキル基で置換されていてもよいフエニル基示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子または (^_₆アルキル基を示すか、 R^aおよび R^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 R^c及び R^dが互いに結合してアルキレン基を示し、

Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または

式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) ニトロ基；

3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5 ) 式：

-OR¹⁷ で表される基を示し、

R ¹⁷は前記と同義を示す。

23. 式 [ I— 1 ] で表されるィ匕合物またはその塩が、式 [ I I ]

で表される化合物またはその塩と、

式 [I I I] ：

Μ"^^_γ1 [HI]

で表される化合物とを反応させることを含む工程により得られる請求の範囲 22に記載の方法であり、

ここで、 X、 Y¹及び Y²は前記と同義を示し、 Mは、一L i、一 Na、一 MgC l、 — MgB r、 — Mg l、一 ZnC 1、 — ZnB r、 — Z n Iまたは— Z n—≡— CH 2— Y¹を示す。 24. 工程 A〜Fの少なくとも 1·つを包含する下記式

で示されるシタロプラムまたはその塩の製造方法：

(Α) 式 [I I]

で表される化合物またはその塩と、

式 [I I I] ：

^Μ"^^\_γι [in]

で表される化合物とを反応させることを含む工程；

(B) 式 [I一 1] ：

で表される化合物またはその塩を、還元することを含む工程；

(C) 式 [I— 1] で表される化物またはその塩を、環化反応に付すことを含むェ程；

(D) 式 [I— 2]

[エー 2]

(E) 式 [I—2] で表される化物またはその塩と、ジメチルアミンまたはその塩とを反応させることを含む工程；および

(F) 式 [I一 3] ： [エ- 3]

で表される化合物またはその塩を、還元することを含む工程であって、ここで、 Xは、

1) -CN；

2) 一 CHO；

3) 八ロゲン原子；

4) 式：

一 CH (OR³) (OR⁴)

で表される基；

5) 式：

一 CH₂OR⁵

で表される基；

6) 式：

-CH=NOR⁶

で表される基；

7) 式：

一 CONR7R⁸ '

で表される基；

8) 式：

-CQOR¹⁰

で表される基；あるいは、

9) 式：

-OR¹¹

で表される基を示し、 R³および R⁴は、それぞれ独立して、 Ci— ₆アルキル基を示すか、 R³および R⁴が結合してアルキレン基を形成し、

R⁵は、水素原子または (^_₆ァリレキル基を示し、

は、水素原子またはアルキル基を示し、

R⁷および R⁸は、それぞれ独立して、水素原子、 ^— ₆アルキル基またま式： -NHR⁹

で表される基を示し、

R9は、水素原子またはァリレキル一力ルポ二ル基を示し、

R^1Gは、水素原子または。ェァヌレキル基を示し、

R¹¹は、

i ) 水素原子；

ii) トリフルォロメタンスルニル基；

iii) 置換されていてもよいへテロ環基；

iv) 置換されていてもよいァレキル基；

V) 置換されていてもよいァラルキル基；

vi) 置換シリル基；

vii) 式：

一 (C = 0) R¹²

で表される基；

) 式：，

- (C = 0) OR¹³

で表される基；

ix) . 式：

-CONR¹⁴R¹⁵

で表される基；

X) 式：

一 S0₂R¹⁶

で表される基、または、 xi) 式：

で表される基を示し、

R¹²は、 (^_₆アルキル基を示し、

R ¹³は、 (^_₆アルキル基を示し、

R¹⁴および R¹⁵は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基またはァリーレ基示し、

R ¹⁶は、 C _ ₆アルキル基または C t ₆アルキル基で置換されていてもよいフェニル ¾を示し、

Zは、酸素原子または硫黄原子を示し、

R^a〜R^dは、それぞれ独立して、水素原子または (^_₆アルキル基を示すか、 R^aおよび R ^bが互いに結合してアルキレン基を示すか、 R ^e及び R ^dが互いに結合してアルキレンを示し、

Y¹は、ジアルキルアミノ基；ニトロ基；または

式：

-OR¹⁷

で表される基を示し、

R¹⁷は、置換されていても,よいへテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァラルヰル基または置換シリル基を示し、

Y²は、

1) ジアルキルアミノ基；

2) 二卜口基；

3) ヒドロキシル基；

4) ハロゲン原子；または

5 ) 式：

-OR¹⁷ で表される基を示し、

R ¹⁷は前記と同義を示し、

Mは、 _L i、一 Na、 -MgC 1 ^ 一 MgB r、一 Mg l、一 ZnC l、 — Zn B r、 — Zn Iまたは一 Zn—≡—CH₂— Y¹を示す。