JP2001114773A - フタラン化合物、その中間体およびこれらの製造方法、並びにシタロプラムの製造方法 - Google Patents
フタラン化合物、その中間体およびこれらの製造方法、並びにシタロプラムの製造方法Info
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- 0 *CCCC1(c(cc2)ccc2F)OCc2cc(C=O)ccc12 Chemical compound *CCCC1(c(cc2)ccc2F)OCc2cc(C=O)ccc12 0.000 description 1
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 環境負荷が小さく、工業的にも有利であり、
かつ副反応による収率および純度の低下が生じないシタ
ロプラムの製造方法。 【解決手段】 ５−ホルミルフタリドを鍵中間体とし、
該鍵中間体から種々の新規な中間体を経由して得られた
式[V]で表されるフタラン化合物を原料としたシタロプ
ラムの製造方法。 【化１】
かつ副反応による収率および純度の低下が生じないシタ
ロプラムの製造方法。 【解決手段】 ５−ホルミルフタリドを鍵中間体とし、
該鍵中間体から種々の新規な中間体を経由して得られた
式[V]で表されるフタラン化合物を原料としたシタロプ
ラムの製造方法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な式[V]のフ
タラン化合物、その中間体およびこれらの製造方法、並
びに抗うつ剤として有用な医薬品であるシタロプラムの
製造方法に関する。詳細には、シタロプラムの中間体で
ある新規な式[V]のフタラン化合物およびその製造方
法、該フタラン化合物の新規中間体およびその製造方
法、並びに該フタラン化合物からのシタロプラムの製造
方法に関する。
タラン化合物、その中間体およびこれらの製造方法、並
びに抗うつ剤として有用な医薬品であるシタロプラムの
製造方法に関する。詳細には、シタロプラムの中間体で
ある新規な式[V]のフタラン化合物およびその製造方
法、該フタラン化合物の新規中間体およびその製造方
法、並びに該フタラン化合物からのシタロプラムの製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式[VII]
【０００３】
【化１２】
【０００４】で表されるシタロプラムの製造法として
は、様々な鍵中間体を経由する方法が知られているが、
改良すべき点が存在する。例えば、１）５−ブロモフタ
リドを鍵中間体とする方法（特公昭６１−３５９８６号
公報）では、シアン化第一銅を用いることにより、−Ｂ
ｒを−ＣＮに変換している。２）５−アルコキシカルボ
ニルフタリドまたは５−アルキルアミノカルボニルフタ
リドを鍵中間体とする方法（ＷＯ９８／１９５１１号公
報、ＷＯ９８／１９５１３号公報）では、鍵中間体が前
者である場合には、加水分解およびアミド化を行なった
後に、更にクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
ることにより、また鍵中間体が後者である場合には、塩
化チオニルまたは五塩化リンと反応させることにより、
それぞれフタリド環の５位の置換基をシアノ基に変換し
ている。３）５−アルキルアミノフタリドまたは５−ア
ルキルカルボニルアミノフタリドを鍵中間体とする方法
（ＷＯ９８／１９５１２号公報）では、ＮａＮＯ2とＣ
ｕＣＮ、および／またはＮａＣＮと反応させることによ
り、フタリド環の５位の置換基をシアノ基に変換してい
る。上記のように、従来の製造方法の大半が毒性の高い
金属シアン化物によるシアノ化を必要としており、環境
面への影響を考えると好ましいとはいえない。金属シア
ン化物を必要とせず、シアノ化を行なっている方法（Ｗ
Ｏ９８／１９５１１号公報、ＷＯ９８／１９５１３号公
報）においても、亜硫酸ガスを発生させるような試薬を
使用しており、またシアノ化の工程が長いため、環境面
および工業的観点から好ましいとはいえない。
は、様々な鍵中間体を経由する方法が知られているが、
改良すべき点が存在する。例えば、１）５−ブロモフタ
リドを鍵中間体とする方法（特公昭６１−３５９８６号
公報）では、シアン化第一銅を用いることにより、−Ｂ
ｒを−ＣＮに変換している。２）５−アルコキシカルボ
ニルフタリドまたは５−アルキルアミノカルボニルフタ
リドを鍵中間体とする方法（ＷＯ９８／１９５１１号公
報、ＷＯ９８／１９５１３号公報）では、鍵中間体が前
者である場合には、加水分解およびアミド化を行なった
後に、更にクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
ることにより、また鍵中間体が後者である場合には、塩
化チオニルまたは五塩化リンと反応させることにより、
それぞれフタリド環の５位の置換基をシアノ基に変換し
ている。３）５−アルキルアミノフタリドまたは５−ア
ルキルカルボニルアミノフタリドを鍵中間体とする方法
（ＷＯ９８／１９５１２号公報）では、ＮａＮＯ2とＣ
ｕＣＮ、および／またはＮａＣＮと反応させることによ
り、フタリド環の５位の置換基をシアノ基に変換してい
る。上記のように、従来の製造方法の大半が毒性の高い
金属シアン化物によるシアノ化を必要としており、環境
面への影響を考えると好ましいとはいえない。金属シア
ン化物を必要とせず、シアノ化を行なっている方法（Ｗ
Ｏ９８／１９５１１号公報、ＷＯ９８／１９５１３号公
報）においても、亜硫酸ガスを発生させるような試薬を
使用しており、またシアノ化の工程が長いため、環境面
および工業的観点から好ましいとはいえない。
【０００５】また、下記一連の工程によりシタロプラム
を製造する、鍵中間体が５−シアノフタリドである方法
（特公平６−２５０９９号公報）
を製造する、鍵中間体が５−シアノフタリドである方法
（特公平６−２５０９９号公報）
【０００６】
【化１３】
【０００７】においては、（１）フタリド環の５位に置
換しているシアノ基へのグリニャール試薬の付加、
（２）フタラン環への酸触媒による環化の際に生じるシ
アノ基の酸加水分解などの副反応が伴うことにより、収
率および純度の低下を引き起こしていた。以上のことか
ら、環境負荷が小さく、工業的にも有利（例えば、精製
工程の回数を削減できる点など）であり、かつ副反応に
よる収率および純度の低下が生じないシタロプラムの製
造方法が望まれていた。
換しているシアノ基へのグリニャール試薬の付加、
（２）フタラン環への酸触媒による環化の際に生じるシ
アノ基の酸加水分解などの副反応が伴うことにより、収
率および純度の低下を引き起こしていた。以上のことか
ら、環境負荷が小さく、工業的にも有利（例えば、精製
工程の回数を削減できる点など）であり、かつ副反応に
よる収率および純度の低下が生じないシタロプラムの製
造方法が望まれていた。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、環境
負荷が小さく、工業的にも有利であり、かつ副反応によ
る収率および純度の低下が生じないシタロプラムの製造
方法を提供することである。
負荷が小さく、工業的にも有利であり、かつ副反応によ
る収率および純度の低下が生じないシタロプラムの製造
方法を提供することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者は、５−ホルミ
ルフタリドを鍵中間体とすることにより、環境負荷が小
さく、工業的にも有利であり、かつ副反応による収率お
よび純度の低下が生じないシタロプラムの製造方法を見
出した。その上、５−ホルミルフタリドのホルミル基を
保護した、後記式[I]で表される化合物（以下、化合物
[I]という）、これから誘導される後記式[II]、[III]、
[IV]及び[V] で表される化合物（以下、順に化合物[I
I]、化合物[III]、化合物[IV]及びフタラン化合物とも
いう）が、上記目的を解決するために、必要不可欠な化
合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
ルフタリドを鍵中間体とすることにより、環境負荷が小
さく、工業的にも有利であり、かつ副反応による収率お
よび純度の低下が生じないシタロプラムの製造方法を見
出した。その上、５−ホルミルフタリドのホルミル基を
保護した、後記式[I]で表される化合物（以下、化合物
[I]という）、これから誘導される後記式[II]、[III]、
[IV]及び[V] で表される化合物（以下、順に化合物[I
I]、化合物[III]、化合物[IV]及びフタラン化合物とも
いう）が、上記目的を解決するために、必要不可欠な化
合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】即ち、本発明は、（１）式[I]
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中、Ｘは保護されたホルミル基を示
す）で表される化合物、（２）式[II]
す）で表される化合物、（２）式[II]
【００１３】
【化１５】
【００１４】（式中、Ｘは保護されたホルミル基を示
す）で表される化合物、（３）式[III]
す）で表される化合物、（３）式[III]
【００１５】
【化１６】
【００１６】（式中、Ｘは保護されたホルミル基を示
す）で表される化合物、（４）式[IV]
す）で表される化合物、（４）式[IV]
【００１７】
【化１７】
【００１８】（式中、Ｘは保護されたホルミル基を示
す）で表される化合物、（５）式[V]
す）で表される化合物、（５）式[V]
【００１９】
【化１８】
【００２０】で表されるフタラン化合物、（６）式[I]
【００２１】
【化１９】
【００２２】（式中、Ｘは保護されたホルミル基を示
す）で表される化合物を、４−フルオロフェニルマグネ
シウムハライドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムハライドと反応させることを特徴とする、
式[III]
す）で表される化合物を、４−フルオロフェニルマグネ
シウムハライドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムハライドと反応させることを特徴とする、
式[III]
【００２３】
【化２０】
【００２４】（式中、Ｘは保護されたホルミル基を示
す）で表される化合物の製造方法、（７）酸触媒の存在
下、式[III]
す）で表される化合物の製造方法、（７）酸触媒の存在
下、式[III]
【００２５】
【化２１】
【００２６】（式中、Ｘは保護されたホルミル基を示
す）で表される化合物を閉環と同時にＸの保護されたホ
ルミル基をホルミル基に変換することを特徴とする、式
[V]
す）で表される化合物を閉環と同時にＸの保護されたホ
ルミル基をホルミル基に変換することを特徴とする、式
[V]
【００２７】
【化２２】
【００２８】で表されるフタラン化合物の製造方法、お
よび（８）式[V]
よび（８）式[V]
【００２９】
【化２３】
【００３０】で表されるフタラン化合物を、ヒドロキシ
ルアミンまたはその塩酸塩と反応させることを特徴とす
る、式[VII]
ルアミンまたはその塩酸塩と反応させることを特徴とす
る、式[VII]
【００３１】
【化２４】
【００３２】で表されるシタロプラムの製造方法に関す
る。
る。
【００３３】
【発明の実施の形態】まず、本明細書に使用している記
号の定義を行う。式[I]、[II]、[III]、および[IV]にお
いて、Ｘにおける保護されたホルミル基としては、グリ
ニャール試薬との反応物が分解する条件ではその保護基
が脱保護されず、かつ酸等でその保護基を脱保護できる
ものであれば特に制限がなく、これにより化合物[III]
を閉環と同時にＸの保護されたホルミル基をホルミル基
に変換でき、例えばｐＨが３以下、好ましくは２以下で
ある酸で脱保護されるものが挙げられる。好ましくは、
炭素数が１から５であるアルキル基で４位および／また
は５位が置換されていてもよい１，３−ジオキソラン−
２−イル、炭素数が１から５であるアルキル基で４位、
５位および６位のうち少なくとも１つが置換されていて
もよい１，３−ジオキサン−２−イル、あるいはアルコ
キシル部の炭素数が１から５であるジアルコキシメチル
が挙げられ、より好ましくは、酸等で容易に脱保護でき
るという点から、例えば１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、１，３−ジオキサン−２−イル、およびジメトキシ
メチルが挙げられる。また、より好ましくはグリニャー
ル試薬との反応物が分解する条件では脱保護されない性
質を有するという点から、１，３−ジオキソラン−２−
イル、および１，３−ジオキサン−２−イルが挙げられ
る。上記「炭素数が１から５であるアルキル基で４位お
よび／または５位が置換されていてもよい１，３−ジオ
キソラン−２−イル」および「炭素数が１から５である
アルキル基で４位、５位および６位のうち少なくとも１
つが置換されていてもよい１，３−ジオキサン−２−イ
ル」における「炭素数が１から５であるアルキル基」は
直鎖状または分岐鎖状であり、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどが挙げら
れ、好ましくはメチルおよびエチルが挙げられる。上記
「アルコキシル部の炭素数が１から５であるジアルコキ
シメチル」におけるアルコキシル部は、それぞれ同一ま
たは異なっていてもよく、直鎖状または分岐鎖状であ
り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネ
オペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシなどが挙げられ、
好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
およびイソブトキシが挙げられる。
号の定義を行う。式[I]、[II]、[III]、および[IV]にお
いて、Ｘにおける保護されたホルミル基としては、グリ
ニャール試薬との反応物が分解する条件ではその保護基
が脱保護されず、かつ酸等でその保護基を脱保護できる
ものであれば特に制限がなく、これにより化合物[III]
を閉環と同時にＸの保護されたホルミル基をホルミル基
に変換でき、例えばｐＨが３以下、好ましくは２以下で
ある酸で脱保護されるものが挙げられる。好ましくは、
炭素数が１から５であるアルキル基で４位および／また
は５位が置換されていてもよい１，３−ジオキソラン−
２−イル、炭素数が１から５であるアルキル基で４位、
５位および６位のうち少なくとも１つが置換されていて
もよい１，３−ジオキサン−２−イル、あるいはアルコ
キシル部の炭素数が１から５であるジアルコキシメチル
が挙げられ、より好ましくは、酸等で容易に脱保護でき
るという点から、例えば１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、１，３−ジオキサン−２−イル、およびジメトキシ
メチルが挙げられる。また、より好ましくはグリニャー
ル試薬との反応物が分解する条件では脱保護されない性
質を有するという点から、１，３−ジオキソラン−２−
イル、および１，３−ジオキサン−２−イルが挙げられ
る。上記「炭素数が１から５であるアルキル基で４位お
よび／または５位が置換されていてもよい１，３−ジオ
キソラン−２−イル」および「炭素数が１から５である
アルキル基で４位、５位および６位のうち少なくとも１
つが置換されていてもよい１，３−ジオキサン−２−イ
ル」における「炭素数が１から５であるアルキル基」は
直鎖状または分岐鎖状であり、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチルなどが挙げら
れ、好ましくはメチルおよびエチルが挙げられる。上記
「アルコキシル部の炭素数が１から５であるジアルコキ
シメチル」におけるアルコキシル部は、それぞれ同一ま
たは異なっていてもよく、直鎖状または分岐鎖状であ
り、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、
ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネ
オペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシなどが挙げられ、
好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
およびイソブトキシが挙げられる。
【００３４】炭素数が１から５であるアルキル基で４位
および／または５位が置換されていてもよい１，３−ジ
オキソラン−２−イルとしては、例えば１，３−ジオキ
ソラン−２−イル、４−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル、４−エチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル、４−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、４−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、４−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４
−イソブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４−
ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４
−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、４−ペンチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、
４−イソペンチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、
４−ネオペンチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、
および４−ｔｅｒｔ−ペンチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル、これら化合物の「４−」を「５−」に置き
換えた化合物、並びにジ置換体（例えば、４，４−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イルなど）が挙げら
れ、好ましくは１，３−ジオキソラン−２−イル、４−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、および４−
エチル−１，３−ジオキソラン−２−イルが挙げられ
る。
および／または５位が置換されていてもよい１，３−ジ
オキソラン−２−イルとしては、例えば１，３−ジオキ
ソラン−２−イル、４−メチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル、４−エチル−１，３−ジオキソラン−２−
イル、４−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、４−イソプロピル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、４−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４
−イソブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４−
ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、４
−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキソラン−２−イ
ル、４−ペンチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、
４−イソペンチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、
４−ネオペンチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、
および４−ｔｅｒｔ−ペンチル−１，３−ジオキソラン
−２−イル、これら化合物の「４−」を「５−」に置き
換えた化合物、並びにジ置換体（例えば、４，４−ジメ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イルなど）が挙げら
れ、好ましくは１，３−ジオキソラン−２−イル、４−
メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、および４−
エチル−１，３−ジオキソラン−２−イルが挙げられ
る。
【００３５】炭素数が１から５であるアルキル基で４
位、５位および６位のうち少なくとも１つが置換されて
いてもよい１，３−ジオキサン−２−イルとしては、例
えば１，３−ジオキサン−２−イル、４−メチル−１，
３−ジオキサン−２−イル、４−エチル−１，３−ジオ
キサン−２−イル、４−プロピル−１，３−ジオキサン
−２−イル、４−イソプロピル−１，３−ジオキサン−
２−イル、４−ブチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル、４−イソブチル−１，３−ジオキサン−２−イル、
４−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジオキサン−２−イル、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル、４−ペンチル−１，３−ジオキサン−２−イル、４
−イソペンチル−１，３−ジオキサン−２−イル、４−
ネオペンチル−１，３−ジオキサン−２−イルおよび４
−ｔｅｒｔ−ペンチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル、これら化合物の「４−」を「５−」に置き換えた化
合物、これら化合物の「４−」を「６−」に置き換えた
化合物、ジ置換体（例えば、５，５−ジメチル−１，３
−ジオキサン−２−イル、５−ブチル−５−エチル−
１，３−ジオキサン−２−イルなど）、並びにトリ置換
体（例えば、４，４，５−トリメチル−１，３−ジオキ
サン−２−イルなど）が挙げられ、好ましくは１，３−
ジオキサン−２−イル、４−メチル−１，３−ジオキサ
ン−２−イル、５−メチル−１，３−ジオキサン−２−
イル、および５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−
２−イルが挙げられる。
位、５位および６位のうち少なくとも１つが置換されて
いてもよい１，３−ジオキサン−２−イルとしては、例
えば１，３−ジオキサン−２−イル、４−メチル−１，
３−ジオキサン−２−イル、４−エチル−１，３−ジオ
キサン−２−イル、４−プロピル−１，３−ジオキサン
−２−イル、４−イソプロピル−１，３−ジオキサン−
２−イル、４−ブチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル、４−イソブチル−１，３−ジオキサン−２−イル、
４−ｓｅｃ−ブチル−１，３−ジオキサン−２−イル、
４−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル、４−ペンチル−１，３−ジオキサン−２−イル、４
−イソペンチル−１，３−ジオキサン−２−イル、４−
ネオペンチル−１，３−ジオキサン−２−イルおよび４
−ｔｅｒｔ−ペンチル−１，３−ジオキサン−２−イ
ル、これら化合物の「４−」を「５−」に置き換えた化
合物、これら化合物の「４−」を「６−」に置き換えた
化合物、ジ置換体（例えば、５，５−ジメチル−１，３
−ジオキサン−２−イル、５−ブチル−５−エチル−
１，３−ジオキサン−２−イルなど）、並びにトリ置換
体（例えば、４，４，５−トリメチル−１，３−ジオキ
サン−２−イルなど）が挙げられ、好ましくは１，３−
ジオキサン−２−イル、４−メチル−１，３−ジオキサ
ン−２−イル、５−メチル−１，３−ジオキサン−２−
イル、および５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−
２−イルが挙げられる。
【００３６】アルコキシル部の炭素数が１から５である
ジアルコキシメチルとしては、例えばジメトキシメチ
ル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチル、ジイソプ
ロポキシメチル、ジブトキシメチル、ジイソブトキシメ
チル、ジｓｅｃ−ブトキシメチル、ジｔｅｒｔ−ブトキ
シメチル、ジペントキシメチル、ジイソペントキシメチ
ル、ジネオペントキシメチル、ジｔｅｒｔ−ペントキシ
メチルなどのアルコキシル部が同一であるジアルコキシ
メチル；エトキシメトキシメチル、メトキシプロポキシ
メチル、ブトキシメトキシメチル、イソプロポキシメト
キシメチル、イソブトキシメトキシメチル、ｓｅｃ−ブ
トキシメトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメ
チル、メトキシペントキシメチル、イソペントキシメト
キシメチル、メトキシネオペントキシメチル、メトキシ
ｔｅｒｔ−ペントキシメチルなどのアルコキシル部が異
なるジアルコキシメチルが挙げられ、好ましくはジメト
キシメチル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチル、
ジブトキシメチル、およびジイソブトキシメチルが挙げ
られる。
ジアルコキシメチルとしては、例えばジメトキシメチ
ル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチル、ジイソプ
ロポキシメチル、ジブトキシメチル、ジイソブトキシメ
チル、ジｓｅｃ−ブトキシメチル、ジｔｅｒｔ−ブトキ
シメチル、ジペントキシメチル、ジイソペントキシメチ
ル、ジネオペントキシメチル、ジｔｅｒｔ−ペントキシ
メチルなどのアルコキシル部が同一であるジアルコキシ
メチル；エトキシメトキシメチル、メトキシプロポキシ
メチル、ブトキシメトキシメチル、イソプロポキシメト
キシメチル、イソブトキシメトキシメチル、ｓｅｃ−ブ
トキシメトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメ
チル、メトキシペントキシメチル、イソペントキシメト
キシメチル、メトキシネオペントキシメチル、メトキシ
ｔｅｒｔ−ペントキシメチルなどのアルコキシル部が異
なるジアルコキシメチルが挙げられ、好ましくはジメト
キシメチル、ジエトキシメチル、ジプロポキシメチル、
ジブトキシメチル、およびジイソブトキシメチルが挙げ
られる。
【００３７】本発明に使用する３−（ジメチルアミノ）
プロピルマグネシウムハライドとしては、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルマグネシウムクロリド、３−（ジメ
チルアミノ）プロピルマグネシウムブロミド、および３
−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムヨージドが
挙げられ、好ましくは３−（ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムクロリドが挙げられる。
プロピルマグネシウムハライドとしては、３−（ジメチ
ルアミノ）プロピルマグネシウムクロリド、３−（ジメ
チルアミノ）プロピルマグネシウムブロミド、および３
−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムヨージドが
挙げられ、好ましくは３−（ジメチルアミノ）プロピル
マグネシウムクロリドが挙げられる。
【００３８】本発明に使用する４−フルオロフェニルマ
グネシウムハライドとしては、４−フルオロフェニルマ
グネシウムブロミドおよび４−フルオロフェニルマグネ
シウムヨージドが挙げられ、好ましくは４−フルオロフ
ェニルマグネシウムブロミドが挙げられる。
グネシウムハライドとしては、４−フルオロフェニルマ
グネシウムブロミドおよび４−フルオロフェニルマグネ
シウムヨージドが挙げられ、好ましくは４−フルオロフ
ェニルマグネシウムブロミドが挙げられる。
【００３９】本発明に使用する３−（ジメチルアミノ）
プロピルマグネシウムハライド、および４−フルオロフ
ェニルマグネシウムハライドは、通常のグリニャール試
薬の調製方法により得ることができ、例えば４−フルオ
ロフェニルハライドまたは３−（ジメチルアミノ）プロ
ピルハライドを、金属マグネシウムとそれぞれ反応させ
ることにより、対応したグリニャール試薬をそれぞれ得
ることができる。
プロピルマグネシウムハライド、および４−フルオロフ
ェニルマグネシウムハライドは、通常のグリニャール試
薬の調製方法により得ることができ、例えば４−フルオ
ロフェニルハライドまたは３−（ジメチルアミノ）プロ
ピルハライドを、金属マグネシウムとそれぞれ反応させ
ることにより、対応したグリニャール試薬をそれぞれ得
ることができる。
【００４０】以下、本発明について詳細に説明する。シタロプラムの新規製造方法 シタロプラムは公知化合物であり、抗うつ剤として有用
な化合物である。シタロプラムは、５−ブロモフタリ
ド、５−アルコキシカルボニルフタリド、５−アルキル
アミノカルボニルフタリド、５−アルキルアミノフタリ
ド、および５−アルキルカルボニルアミノフタリドなど
を鍵中間体とした様々な製造方法により得られることが
知られている。しかしながら、従来の製造方法において
は、上記フタリド化合物の５位の置換基をシアノ基に変
換する際、毒性の高い金属シアン化物を使用している。
また、金属シアン化物を使用していない製造方法も先行
文献に含まれているが、この場合にも塩化チオニルのよ
うな亜硫酸ガスを発生する試薬が使用されており、さら
にシアノ基への変換に３ステップを要しており、環境面
および工業的な有用性から、好ましい製造方法とはいえ
なかった。
な化合物である。シタロプラムは、５−ブロモフタリ
ド、５−アルコキシカルボニルフタリド、５−アルキル
アミノカルボニルフタリド、５−アルキルアミノフタリ
ド、および５−アルキルカルボニルアミノフタリドなど
を鍵中間体とした様々な製造方法により得られることが
知られている。しかしながら、従来の製造方法において
は、上記フタリド化合物の５位の置換基をシアノ基に変
換する際、毒性の高い金属シアン化物を使用している。
また、金属シアン化物を使用していない製造方法も先行
文献に含まれているが、この場合にも塩化チオニルのよ
うな亜硫酸ガスを発生する試薬が使用されており、さら
にシアノ基への変換に３ステップを要しており、環境面
および工業的な有用性から、好ましい製造方法とはいえ
なかった。
【００４１】本発明者らは、金属シアン化物などの環境
負荷の高い試薬を使用することなく、安全で、更に工業
的にも有用なシタロプラムの製造方法を検討した結果、
以下の製造方法を見出した。即ち、式[V]
負荷の高い試薬を使用することなく、安全で、更に工業
的にも有用なシタロプラムの製造方法を検討した結果、
以下の製造方法を見出した。即ち、式[V]
【００４２】
【化２５】
【００４３】で表される新規なフタラン化合物を、ヒド
ロキシルアミンまたはその塩酸塩と反応させることによ
り、シタロプラムを得ることができる。例えば、有機溶
媒中、化合物[V]に、ヒドロキシルアミンまたはその塩
酸塩を付加させた後、そのまま加熱することによりシタ
ロプラムを得ることができる。反応を温和な条件下で行
なうため、さらに脱水剤を作用させるのが好ましい。脱
水剤は、ヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩と同時に
添加してもよく、好ましくはヒドロキシルアミンまたは
その塩酸塩の添加後に加える。
ロキシルアミンまたはその塩酸塩と反応させることによ
り、シタロプラムを得ることができる。例えば、有機溶
媒中、化合物[V]に、ヒドロキシルアミンまたはその塩
酸塩を付加させた後、そのまま加熱することによりシタ
ロプラムを得ることができる。反応を温和な条件下で行
なうため、さらに脱水剤を作用させるのが好ましい。脱
水剤は、ヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩と同時に
添加してもよく、好ましくはヒドロキシルアミンまたは
その塩酸塩の添加後に加える。
【００４４】ヒドロキシルアミンまたはその塩酸塩の使
用量は、式[V]のフタラン化合物に対して、１当量〜５
当量、好ましくは１当量〜２当量である。また、特にヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を付加する場合には、適当な塩
基を添加するのが好ましい。該塩基としては、シアノ基
への影響が少ないものであれば特に制限はなく、たとえ
ば、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等）、無機塩基
類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化
カリウム等）などが挙げられ、好ましくはトリエチルア
ミンが挙げられる。該塩基の使用量は、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩に対して、１当量から５当量であることが好
ましい。
用量は、式[V]のフタラン化合物に対して、１当量〜５
当量、好ましくは１当量〜２当量である。また、特にヒ
ドロキシルアミン塩酸塩を付加する場合には、適当な塩
基を添加するのが好ましい。該塩基としては、シアノ基
への影響が少ないものであれば特に制限はなく、たとえ
ば、有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等）、無機塩基
類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化
カリウム等）などが挙げられ、好ましくはトリエチルア
ミンが挙げられる。該塩基の使用量は、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩に対して、１当量から５当量であることが好
ましい。
【００４５】脱水剤としては、例えば酸無水物（例え
ば、無水酢酸、無水フタル酸等）、オキシ塩化リン、メ
タンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロ
リド等が使用でき、無水酢酸を使用することが環境面お
よび収率の点から好ましい。脱水剤の使用量は、ヒドロ
キシルアミンまたはその塩酸塩に対して、１当量から２
０当量使用することが好ましい。
ば、無水酢酸、無水フタル酸等）、オキシ塩化リン、メ
タンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロ
リド等が使用でき、無水酢酸を使用することが環境面お
よび収率の点から好ましい。脱水剤の使用量は、ヒドロ
キシルアミンまたはその塩酸塩に対して、１当量から２
０当量使用することが好ましい。
【００４６】有機溶媒としては、アセトニトリル、トル
エン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベ
ンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、ジメチ
ルホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ジクロロメタンなどが挙げられ、好まし
くはアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ−メチル
ピロリドン、およびニトロエタンが挙げられる。該有機
溶媒の使用量は、式[V]のフタラン化合物１ｋｇに対し
て０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌである。
エン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベ
ンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロエタン、ジメチ
ルホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、ジクロロメタンなどが挙げられ、好まし
くはアセトニトリル、トルエン、キシレン、Ｎ−メチル
ピロリドン、およびニトロエタンが挙げられる。該有機
溶媒の使用量は、式[V]のフタラン化合物１ｋｇに対し
て０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌである。
【００４７】反応温度は５０℃〜２２０℃、好ましくは
８０℃〜１５０℃であり、反応時間は１時間〜２０時
間、好ましくは２時間〜８時間である。
８０℃〜１５０℃であり、反応時間は１時間〜２０時
間、好ましくは２時間〜８時間である。
【００４８】目的物の単離は、例えば反応液を塩基性水
溶液（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液）で中和した
後、抽出、結晶化などの常法により、行なうことができ
る。
溶液（例えば炭酸水素ナトリウム水溶液）で中和した
後、抽出、結晶化などの常法により、行なうことができ
る。
【００４９】新規なフタラン化合物の製造方法 上記式[V]で表される化合物は新規なフタラン化合物で
あり、例えば、式[IV]
あり、例えば、式[IV]
【００５０】
【化２６】
【００５１】（式中、Ｘは前記と同義である）で表され
る新規な化合物[IV]のＸの保護されたホルミル基をホル
ミル基に変換することにより得ることができる。ホルミ
ル基に変換するには、例えばホルミル基の保護基を除去
する方法で行なえばよく、具体的には、化合物[IV]の有
機溶媒溶液に、酸触媒を添加することにより、式[V]の
フタラン化合物を得ることができる。
る新規な化合物[IV]のＸの保護されたホルミル基をホル
ミル基に変換することにより得ることができる。ホルミ
ル基に変換するには、例えばホルミル基の保護基を除去
する方法で行なえばよく、具体的には、化合物[IV]の有
機溶媒溶液に、酸触媒を添加することにより、式[V]の
フタラン化合物を得ることができる。
【００５２】酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、メ
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げら
れ、好ましくは塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、および
パラトルエンスルホン酸が挙げられる。該酸触媒の使用
量は、化合物[IV]に対して、０．０００１当量〜２０当
量、好ましくは０．０１当量〜１０当量である。
タンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などが挙げら
れ、好ましくは塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、および
パラトルエンスルホン酸が挙げられる。該酸触媒の使用
量は、化合物[IV]に対して、０．０００１当量〜２０当
量、好ましくは０．０１当量〜１０当量である。
【００５３】有機溶媒としては、反応を阻害しない溶媒
であれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、
トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、ジクロロメタンなど、好ましく
はテトラヒドロフラン、トルエン、アセトンおよびメタ
ノールが挙げられる。該有機溶媒は、化合物[IV]１ｋｇ
に対して、０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜３０Ｌ
使用する。
であれば特に限定はなく、例えばテトラヒドロフラン、
トルエン、キシレン、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、ジクロロメタンなど、好ましく
はテトラヒドロフラン、トルエン、アセトンおよびメタ
ノールが挙げられる。該有機溶媒は、化合物[IV]１ｋｇ
に対して、０．５Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜３０Ｌ
使用する。
【００５４】反応温度は、−１０℃〜１２０℃、好まし
くは０℃〜７０℃であり、反応時間は０．１時間〜１０
時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
くは０℃〜７０℃であり、反応時間は０．１時間〜１０
時間、好ましくは０．５時間〜５時間である。
【００５５】目的物の単離は、塩基性化合物（例えば、
炭酸水素ナトリウムなど）の添加により反応を停止後、
抽出などの常法により行なうことができる。
炭酸水素ナトリウムなど）の添加により反応を停止後、
抽出などの常法により行なうことができる。
【００５６】上記製造方法よりも簡便な式[V]のフタラ
ン化合物の製造方法として、以下の方法が挙げられる。
酸触媒の存在下、式[III]
ン化合物の製造方法として、以下の方法が挙げられる。
酸触媒の存在下、式[III]
【００５７】
【化２７】
【００５８】（式中、Ｘは前記と同義である）で表され
る新規な化合物[III]を、閉環と同時にＸの保護された
ホルミル基をホルミル基に変換することにより、ワンポ
ット反応で化合物[III]から式[V]のフタラン化合物を得
ることができる。例えば化合物[III]に直接、または化
合物[III]の有機溶媒溶液に、酸触媒を加えることによ
り、式[V]のフタラン化合物を得ることができる。化合
物[III]におけるＸとしては、酸等で容易に脱保護され
てホルミル基に変換されるものがより好ましく、例えば
ジメトキシメチル基、１，３−ジオキソラン−２−イル
および１，３−ジオキサン−２−イルが挙げられる。
る新規な化合物[III]を、閉環と同時にＸの保護された
ホルミル基をホルミル基に変換することにより、ワンポ
ット反応で化合物[III]から式[V]のフタラン化合物を得
ることができる。例えば化合物[III]に直接、または化
合物[III]の有機溶媒溶液に、酸触媒を加えることによ
り、式[V]のフタラン化合物を得ることができる。化合
物[III]におけるＸとしては、酸等で容易に脱保護され
てホルミル基に変換されるものがより好ましく、例えば
ジメトキシメチル基、１，３−ジオキソラン−２−イル
および１，３−ジオキサン−２−イルが挙げられる。
【００５９】酸触媒としては、通常使用する酸類であれ
ば特に制限はなく、例えば、好ましくは鉱酸類（例え
ば、硫酸、塩酸、リン酸、硝酸等）、有機酸類（例え
ば、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）が挙
げられ、より好ましくはリン酸および硫酸、特に好まし
くはリン酸が挙げられる。該酸触媒は、化合物[III]に
対して、０．０１当量〜１００当量、好ましくは１当量
〜４０当量使用する。
ば特に制限はなく、例えば、好ましくは鉱酸類（例え
ば、硫酸、塩酸、リン酸、硝酸等）、有機酸類（例え
ば、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリ
フルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等）が挙
げられ、より好ましくはリン酸および硫酸、特に好まし
くはリン酸が挙げられる。該酸触媒は、化合物[III]に
対して、０．０１当量〜１００当量、好ましくは１当量
〜４０当量使用する。
【００６０】有機溶媒としては、トルエン、キシレン、
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ジクロロ
メタンなどが挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられ
る。有機溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対し
て、３０Ｌ以下、好ましくは１５Ｌ以下である。
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、ジクロロ
メタンなどが挙げられ、好ましくはトルエンが挙げられ
る。有機溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇに対し
て、３０Ｌ以下、好ましくは１５Ｌ以下である。
【００６１】反応温度は、０℃〜１５０℃、好ましくは
５０℃〜１２０℃であり、反応時間は０．５時間〜２０
時間、好ましくは１時間〜８時間である。
５０℃〜１２０℃であり、反応時間は０．５時間〜２０
時間、好ましくは１時間〜８時間である。
【００６２】目的物の単離は、塩基性化合物（例えば、
炭酸ナトリウムなど）などの添加により、反応を停止
後、抽出などの常法により行なうことができる。
炭酸ナトリウムなど）などの添加により、反応を停止
後、抽出などの常法により行なうことができる。
【００６３】新規な化合物[IV]の製造方法 上記式[IV]で表される化合物[IV]は新規化合物であり、
例えば、新規な化合物[III]の閉環反応により得ること
ができる。例えば、有機溶媒中、好ましくは塩基性化合
物の存在下、化合物[III]を脱水剤と反応させることに
より、化合物[IV]を得ることができる。具体的には、有
機溶媒中に、化合物[III]および塩基性化合物を添加
後、脱水剤の有機溶媒溶液を添加、好ましくは滴下する
ことにより、化合物[IV]を得ることができる。
例えば、新規な化合物[III]の閉環反応により得ること
ができる。例えば、有機溶媒中、好ましくは塩基性化合
物の存在下、化合物[III]を脱水剤と反応させることに
より、化合物[IV]を得ることができる。具体的には、有
機溶媒中に、化合物[III]および塩基性化合物を添加
後、脱水剤の有機溶媒溶液を添加、好ましくは滴下する
ことにより、化合物[IV]を得ることができる。
【００６４】脱水剤としては、例えば酸無水物（例え
ば、無水酢酸、無水フタル酸等）、オキシ塩化リン、メ
タンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロ
リド等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルクロリ
ド、およびパラトルエンスルホニルクロリドが挙げられ
る。脱水剤の使用量は、化合物[III]に対して、１当量
〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量である。
ば、無水酢酸、無水フタル酸等）、オキシ塩化リン、メ
タンスルホニルクロリド、パラトルエンスルホニルクロ
リド等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニルクロリ
ド、およびパラトルエンスルホニルクロリドが挙げられ
る。脱水剤の使用量は、化合物[III]に対して、１当量
〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量である。
【００６５】塩基性化合物としては、特に制限はなく、
例えば有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン等）、無機塩基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸
カリウム、水酸化カリウム等）が挙げられ、好ましくは
トリエチルアミン、トリブチルアミン、およびジメチル
アニリンが挙げられる。該塩基性化合物の使用量は、化
合物[III]に対して、１当量〜１０当量、好ましくは１
当量〜５当量である。
例えば有機塩基類（例えば、トリエチルアミン、ピリジ
ン等）、無機塩基類（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸
カリウム、水酸化カリウム等）が挙げられ、好ましくは
トリエチルアミン、トリブチルアミン、およびジメチル
アニリンが挙げられる。該塩基性化合物の使用量は、化
合物[III]に対して、１当量〜１０当量、好ましくは１
当量〜５当量である。
【００６６】有機溶媒としては、酢酸エチル、酢酸ブチ
ル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジ
クロロベンゼン、ジクロロメタンなどが挙げられ、好ま
しくは酢酸エチル、トルエン、およびクロロベンゼンが
挙げられる。有機溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇ
に対して、０．５Ｌ〜８０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜４０Ｌ
である。
ル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジ
クロロベンゼン、ジクロロメタンなどが挙げられ、好ま
しくは酢酸エチル、トルエン、およびクロロベンゼンが
挙げられる。有機溶媒の使用量は、化合物[III]１ｋｇ
に対して、０．５Ｌ〜８０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜４０Ｌ
である。
【００６７】反応温度は、−３０℃〜１００℃、好まし
くは−１０℃〜５０℃であり、反応時間は０．５時間〜
１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
くは−１０℃〜５０℃であり、反応時間は０．５時間〜
１０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【００６８】目的物の単離は、例えば、塩基性化合物
（例えば、水酸化ナトリウムなど）を添加して反応を停
止後、抽出などの常法により行なうことができる。
（例えば、水酸化ナトリウムなど）を添加して反応を停
止後、抽出などの常法により行なうことができる。
【００６９】新規な化合物[III]の製造方法 上記式[III]で表される化合物[III]は新規化合物であ
り、例えば、式[II]
り、例えば、式[II]
【００７０】
【化２８】
【００７１】（式中、Ｘは前記と同義である）で表され
る化合物[II]を、３−（ジメチルアミノ）プロピルマグ
ネシウムハライドと反応させることにより得ることがで
きる。好ましくは、有機溶媒中、化合物[II]を添加後、
これに３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムハ
ライドを添加、好ましくは滴下することにより、化合物
[III]を得ることができる。
る化合物[II]を、３−（ジメチルアミノ）プロピルマグ
ネシウムハライドと反応させることにより得ることがで
きる。好ましくは、有機溶媒中、化合物[II]を添加後、
これに３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムハ
ライドを添加、好ましくは滴下することにより、化合物
[III]を得ることができる。
【００７２】３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシ
ウムハライドは、化合物[II]に対して、１当量〜２当
量、好ましくは１当量〜１．３当量使用する。
ウムハライドは、化合物[II]に対して、１当量〜２当
量、好ましくは１当量〜１．３当量使用する。
【００７３】有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジ
オキサンなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメトキシエタン、およびジエチレング
リコールジメチルエーテルが挙げられる。これらの溶媒
は、１種または２種以上併用してもよい。該有機溶媒の
使用量は、化合物[II]１ｋｇに対して、５Ｌ〜６０Ｌ、
好ましくは５Ｌ〜４０Ｌである。
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジ
オキサンなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラ
ン、トルエン、ジメトキシエタン、およびジエチレング
リコールジメチルエーテルが挙げられる。これらの溶媒
は、１種または２種以上併用してもよい。該有機溶媒の
使用量は、化合物[II]１ｋｇに対して、５Ｌ〜６０Ｌ、
好ましくは５Ｌ〜４０Ｌである。
【００７４】反応温度は−５０℃〜８０℃、好ましくは
−２０℃〜５０℃であり、反応時間は０．５時間〜４０
時間、好ましくは３時間〜２０時間である。
−２０℃〜５０℃であり、反応時間は０．５時間〜４０
時間、好ましくは３時間〜２０時間である。
【００７５】目的物の単離は、例えば、グリニャール試
薬の後処理を行なった後、抽出などの常法により行なう
ことができる。単離後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーなどに付すことにより、さらに精製することがで
きる。
薬の後処理を行なった後、抽出などの常法により行なう
ことができる。単離後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーなどに付すことにより、さらに精製することがで
きる。
【００７６】上記製造方法よりも簡便に化合物[III]を
製造する方法として、以下の方法が挙げられる。式[I]
製造する方法として、以下の方法が挙げられる。式[I]
【００７７】
【化２９】
【００７８】（式中、Ｘは前記と同義である）で表され
る新規な化合物[I]を、４−フルオロフェニルマグネシ
ウムハライドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルマ
グネシウムハライドと反応させることにより、化合物[I
II]を得ることができる。通常のグリニャール反応と同
様に行なえばよく、具体的には、有機溶媒中、化合物
[I]を添加し、これに４−フルオロフェニルマグネシウ
ムハライドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルマグ
ネシウムハライドの有機溶媒溶液を順次添加、好ましく
は滴下することにより、中間体として
る新規な化合物[I]を、４−フルオロフェニルマグネシ
ウムハライドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルマ
グネシウムハライドと反応させることにより、化合物[I
II]を得ることができる。通常のグリニャール反応と同
様に行なえばよく、具体的には、有機溶媒中、化合物
[I]を添加し、これに４−フルオロフェニルマグネシウ
ムハライドおよび３−（ジメチルアミノ）プロピルマグ
ネシウムハライドの有機溶媒溶液を順次添加、好ましく
は滴下することにより、中間体として
【００７９】
【化３０】
【００８０】を経由して、化合物[III]を得ることがで
きる。例えば、化合物[I]と有機溶媒との混合物に、４
−フルオロフェニルマグネシウムハライドの有機溶媒溶
液を滴下し、中間体として化合物[II]を経由し、単離す
ることなく、これに（ジメチルアミノ）プロピルマグネ
シウムハライドの有機溶媒溶液を滴下する。化合物[I]
におけるＸとしては、グリニャール試薬との反応物が分
解するような条件に耐えうるものがより好ましく、例え
ば１，３−ジオキソラン−２−イルおよび１，３−ジオ
キサン−２−イルが挙げられる。
きる。例えば、化合物[I]と有機溶媒との混合物に、４
−フルオロフェニルマグネシウムハライドの有機溶媒溶
液を滴下し、中間体として化合物[II]を経由し、単離す
ることなく、これに（ジメチルアミノ）プロピルマグネ
シウムハライドの有機溶媒溶液を滴下する。化合物[I]
におけるＸとしては、グリニャール試薬との反応物が分
解するような条件に耐えうるものがより好ましく、例え
ば１，３−ジオキソラン−２−イルおよび１，３−ジオ
キサン−２−イルが挙げられる。
【００８１】４−フルオロフェニルマグネシウムハライ
ドの使用量は、化合物[I]に対して、１当量〜２当量、
好ましくは１当量〜１．５当量である。
ドの使用量は、化合物[I]に対して、１当量〜２当量、
好ましくは１当量〜１．５当量である。
【００８２】３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシ
ウムハライドの使用量は、化合物[I]に対して、１当量
〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量である。
ウムハライドの使用量は、化合物[I]に対して、１当量
〜３当量、好ましくは１当量〜１．５当量である。
【００８３】有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジ
オキサン、およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好まし
くはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフランとトルエンとの混合溶媒、およびジメトキシ
エタンとトルエンとの混合溶媒が挙げられる。該有機溶
媒の使用量は、化合物[I]１ｋｇに対して、５Ｌ〜６０
Ｌ、好ましくは１０Ｌ〜４０Ｌである。
トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、１，４−ジ
オキサン、およびこれらの混合溶媒が挙げられ、好まし
くはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフランとトルエンとの混合溶媒、およびジメトキシ
エタンとトルエンとの混合溶媒が挙げられる。該有機溶
媒の使用量は、化合物[I]１ｋｇに対して、５Ｌ〜６０
Ｌ、好ましくは１０Ｌ〜４０Ｌである。
【００８４】反応温度は、−５０℃〜８０℃、好ましく
は−２０℃〜５０℃であり、反応時間は０．５時間〜４
０時間、好ましくは３時間〜２４時間である。
は−２０℃〜５０℃であり、反応時間は０．５時間〜４
０時間、好ましくは３時間〜２４時間である。
【００８５】目的物の単離は、例えば、グリニャール試
薬の後処理をした後、抽出などの常法により行なうこと
ができる。単離後、活性炭処理、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどに付すことにより、さらに精製する
ことができる。
薬の後処理をした後、抽出などの常法により行なうこと
ができる。単離後、活性炭処理、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーなどに付すことにより、さらに精製する
ことができる。
【００８６】新規な化合物[II]の製造方法 上記式[II]で表される化合物[II]は新規化合物であり、
例えば、化合物[I]を４―フルオロフェニルマグネシウ
ムハライドと反応させることにより得ることができる。
好ましくは、有機溶媒中、化合物[I]を添加後、４−フ
ルオロフェニルマグネシウムハライドを滴下することに
より、化合物[II]を得ることができる。
例えば、化合物[I]を４―フルオロフェニルマグネシウ
ムハライドと反応させることにより得ることができる。
好ましくは、有機溶媒中、化合物[I]を添加後、４−フ
ルオロフェニルマグネシウムハライドを滴下することに
より、化合物[II]を得ることができる。
【００８７】新規な化合物[I]の製造方法 上記式[I]で表される化合物[I]は新規化合物であり、例
えば、酸触媒およびオルトギ酸エステルの存在下、有機
溶媒中または無溶媒で、５−ホルミルフタリドをエチレ
ングリコールと反応させることにより、得ることができ
る。具体的には、５−ホルミルフタリドと有機溶媒との
混合物に、エチレングリコールと酸触媒とを添加後、さ
らにオルトギ酸エステルを添加することにより、化合物
[I]を得ることができる。
えば、酸触媒およびオルトギ酸エステルの存在下、有機
溶媒中または無溶媒で、５−ホルミルフタリドをエチレ
ングリコールと反応させることにより、得ることができ
る。具体的には、５−ホルミルフタリドと有機溶媒との
混合物に、エチレングリコールと酸触媒とを添加後、さ
らにオルトギ酸エステルを添加することにより、化合物
[I]を得ることができる。
【００８８】エチレングリコールは、５−ホルミルフタ
リド対して、１当量〜３０当量、好ましくは１当量〜１
５当量使用する。
リド対して、１当量〜３０当量、好ましくは１当量〜１
５当量使用する。
【００８９】有機溶媒としては、トルエン、キシレン、
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、へ
プタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、
ジクロロメタンなどが挙げられ、好ましくはトルエンお
よびキシレンが挙げられる。該有機溶媒の使用量は、５
−ホルミルフタリド１ｋｇに対して、１００Ｌ以下、好
ましくは５０Ｌ以下である。
シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘキサン、へ
プタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、
ジクロロメタンなどが挙げられ、好ましくはトルエンお
よびキシレンが挙げられる。該有機溶媒の使用量は、５
−ホルミルフタリド１ｋｇに対して、１００Ｌ以下、好
ましくは５０Ｌ以下である。
【００９０】酸触媒としては、通常酸触媒として使用す
るものであれば特に限定はなく、例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、
硫酸、酸性イオン交換樹脂などが挙げられ、好ましくは
ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が挙げ
られる。該酸触媒としては、水和物を使用してもよい。
該酸触媒の使用量は、５−ホルミルフタリドに対して、
０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜
０．２当量である。
るものであれば特に限定はなく、例えば、ｐ−トルエン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、
硫酸、酸性イオン交換樹脂などが挙げられ、好ましくは
ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が挙げ
られる。該酸触媒としては、水和物を使用してもよい。
該酸触媒の使用量は、５−ホルミルフタリドに対して、
０．００１当量〜１当量、好ましくは０．０１当量〜
０．２当量である。
【００９１】オルトギ酸エステルとしては、例えばオル
トギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピ
ル、オルトギ酸ブチルなどが挙げられ、好ましくはオル
トギ酸メチルおよびオルトギ酸エチルが挙げられる。該
オルトギ酸エステルの使用量は、５−ホルミルフタリド
に対して、０．１当量〜５当量、好ましくは０．２当量
〜１当量である。
トギ酸メチル、オルトギ酸エチル、オルトギ酸プロピ
ル、オルトギ酸ブチルなどが挙げられ、好ましくはオル
トギ酸メチルおよびオルトギ酸エチルが挙げられる。該
オルトギ酸エステルの使用量は、５−ホルミルフタリド
に対して、０．１当量〜５当量、好ましくは０．２当量
〜１当量である。
【００９２】反応温度は、２０℃〜１５０℃、好ましく
は６０℃〜１３０℃であり、反応時間は、０．５時間〜
２０時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
は６０℃〜１３０℃であり、反応時間は、０．５時間〜
２０時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
【００９３】目的物の単離は、例えば、塩基（例えば、
トリエチルアミンなど）を加えて反応を停止後、抽出な
どの常法により行なうことができる。
トリエチルアミンなど）を加えて反応を停止後、抽出な
どの常法により行なうことができる。
【００９４】原料である５−ホルミルフタリドは公知化
合物であり、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７，
２２７５（１９２８）に記載されている製造方法によ
り、化合物[IV]から得ることができる。
合物であり、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２７，
２２７５（１９２８）に記載されている製造方法によ
り、化合物[IV]から得ることができる。
【００９５】本発明の方法により、有毒な試薬を使用す
ることがないため、シタロプラムの製造における環境負
荷を小さくすることができる。さらに、本発明の方法
は、副反応が比較的少ないため精製工程数を減少するこ
とができ、工業的に有利であるといえる。さらに、５−
ホルミルフタリドを鍵中間体とすることにより、グリニ
ャール試薬がフタリド環の１位の炭素原子を選択的に攻
撃するため、副反応を生じることなく、さらには従来方
法と比較して収率よく反応が進行する。
ることがないため、シタロプラムの製造における環境負
荷を小さくすることができる。さらに、本発明の方法
は、副反応が比較的少ないため精製工程数を減少するこ
とができ、工業的に有利であるといえる。さらに、５−
ホルミルフタリドを鍵中間体とすることにより、グリニ
ャール試薬がフタリド環の１位の炭素原子を選択的に攻
撃するため、副反応を生じることなく、さらには従来方
法と比較して収率よく反応が進行する。
【００９６】
【実施例】次に、実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリドの合
成 ５−ホルミルフタリド（４．５３ｇ；２７．９ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に混合し、エチレングリ
コール（１７．３４ｇ；２７９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（０．５３ｇ；２．８ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を６時間加熱還流した後、オル
トギ酸エチル（１．４ｍｌ；８．４ｍｍｏｌ）を加え、
さらに３時間加熱（１１０℃）還流した。反応混合物が
熱いうちに、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ；５．６
ｍｍｏｌ）を加え、反応を停止した。放冷後、反応混合
物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回
抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリドの白
色結晶を５．２０ｇ（収率：９０％）得た。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。 実施例１５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリドの合
成 ５−ホルミルフタリド（４．５３ｇ；２７．９ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に混合し、エチレングリ
コール（１７．３４ｇ；２７９ｍｍｏｌ）とｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（０．５３ｇ；２．８ｍｍｏｌ）
を添加した。この混合物を６時間加熱還流した後、オル
トギ酸エチル（１．４ｍｌ；８．４ｍｍｏｌ）を加え、
さらに３時間加熱（１１０℃）還流した。反応混合物が
熱いうちに、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ；５．６
ｍｍｏｌ）を加え、反応を停止した。放冷後、反応混合
物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回
抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減圧留去し、
５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリドの白
色結晶を５．２０ｇ（収率：９０％）得た。
【００９７】ｍｐ：１２５．８−１２７．２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，δ，ｐｐ
ｍ）；４．０２−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．２９（２
Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，
ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ，ν，ｃｍ-1）；２８９０，１７７３，１
６２４，１４４３，１３８６，１２０９，１１５７，１
０１４，８８８，８５９，７７９，７２５，６９１
ｍ）；４．０２−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．２９（２
Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，
ｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ，ν，ｃｍ-1）；２８９０，１７７３，１
６２４，１４４３，１３８６，１２０９，１１５７，１
０１４，８８８，８５９，７７９，７２５，６９１
【００９８】実施例２４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−ヒドロ
キシメチル−４’−フルオロベンゾフェノンの合成 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中で、１−ブロモ−４−フルオロベ
ンゼン（３．１５ｇ；１８ｍｍｏｌ）と金属マグネシウ
ム（０．５３ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）から調製したグリ
ニャール試薬を、氷浴中で冷却した５−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）フタリド（３．０９ｇ；１５ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁液に、１時間かけて滴
下した。氷浴中でさらに１時間攪拌した後、室温で２時
間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製し、黄緑色油状の４−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−２−ヒドロキシメチル−４’−フルオロベンゾ
フェノン４．１８ｇ（７７％）を得た。
キシメチル−４’−フルオロベンゾフェノンの合成 ＴＨＦ（２５ｍｌ）中で、１−ブロモ−４−フルオロベ
ンゼン（３．１５ｇ；１８ｍｍｏｌ）と金属マグネシウ
ム（０．５３ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）から調製したグリ
ニャール試薬を、氷浴中で冷却した５−（１，３−ジオ
キソラン−２−イル）フタリド（３．０９ｇ；１５ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）懸濁液に、１時間かけて滴
下した。氷浴中でさらに１時間攪拌した後、室温で２時
間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液
（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた油
状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精
製し、黄緑色油状の４−（１，３−ジオキソラン−２−
イル）−２−ヒドロキシメチル−４’−フルオロベンゾ
フェノン４．１８ｇ（７７％）を得た。
【００９９】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
δ，ｐｐｍ）；４．０１−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．
６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，
ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８
３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
δ，ｐｐｍ）；４．０１−４．１６（４Ｈ，ｍ），４．
６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，
ｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８
３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
【０１００】実施例３４−ジメチルアミノ−１−［４−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノールの合
成 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中で１−ブロモ−４−
フルオロベンゼン（３．１５ｇ；１８ｍｍｏｌ）と金属
マグネシウム（０．５３ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）から調
整したグリニャール試薬を、氷浴中で冷却した５−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリド（３．０
９ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０
ｍｌ）懸濁液に、１時間かけて滴下した。氷浴中でさら
に１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。次に、テ
トラヒドロフラン（１６ｍｌ）とトルエン（４ｍｌ）の
混合溶媒中で３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド
（２．４３ｇ；２０ｍｍｏｌ）と金属マグネシウム
（０．５８ｇ；２４ｍｍｏｌ）から調整したグリニャー
ル試薬を、先の反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下
した。１５℃で１８時間攪拌した後、１５％酢酸（１０
ｍｌ）を滴下し、反応を停止した。反応混合物を水（１
００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合
わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、黄緑色油状の４−ジメチルアミノ−１−［４−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１−ブタノール３．０４ｇ（収率：５２％）を得た。
ン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノールの合
成 テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中で１−ブロモ−４−
フルオロベンゼン（３．１５ｇ；１８ｍｍｏｌ）と金属
マグネシウム（０．５３ｇ；２１．６ｍｍｏｌ）から調
整したグリニャール試薬を、氷浴中で冷却した５−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリド（３．０
９ｇ；１５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０
ｍｌ）懸濁液に、１時間かけて滴下した。氷浴中でさら
に１時間攪拌した後、室温で２時間攪拌した。次に、テ
トラヒドロフラン（１６ｍｌ）とトルエン（４ｍｌ）の
混合溶媒中で３−（ジメチルアミノ）プロピルクロリド
（２．４３ｇ；２０ｍｍｏｌ）と金属マグネシウム
（０．５８ｇ；２４ｍｍｏｌ）から調整したグリニャー
ル試薬を、先の反応混合物に１０℃で３０分かけて滴下
した。１５℃で１８時間攪拌した後、１５％酢酸（１０
ｍｌ）を滴下し、反応を停止した。反応混合物を水（１
００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し
た。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。合
わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後、有機溶媒を減圧留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、黄緑色油状の４−ジメチルアミノ−１−［４−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２−（ヒドロキ
シメチル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）
−１−ブタノール３．０４ｇ（収率：５２％）を得た。
【０１０１】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
δ，ｐｐｍ）；１．５１−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．
２０（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．３５（３Ｈ，ｍ），
２．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３，１４．
６Ｈｚ），３．９９−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７−５．５（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），
６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４１（１
Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８
Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．
６−１０．７（１Ｈ，ｂｒ）
δ，ｐｐｍ）；１．５１−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．
２０（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．３５（３Ｈ，ｍ），
２．５２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，９．３，１４．
６Ｈｚ），３．９９−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．１４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．７−５．５（１Ｈ，ｂ
ｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ），５．８８（１Ｈ，ｓ），
６．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ），７．４１（１
Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．８
Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．
６−１０．７（１Ｈ，ｂｒ）
【０１０２】実施例４１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−５−（１，
３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの合成 ４−ジメチルアミノ−１−［４−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノール
（０．６７ｇ；１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（０．７６ｇ；７．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２２ｍ
ｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルク
ロリド（０．１９ｇ；１．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル
（２ｍｌ）溶液を、先の溶液に約１０分かけて滴下し
た。氷浴中でさらに１時間攪拌した後、０．１Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応を停止し
た。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶媒を減圧
留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、黄色油状の１−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］−５−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン０．４１ｇ（収率：６５
％）を得た。
３−ジオキソラン−２−イル）−１−（４−フルオロフ
ェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの合成 ４−ジメチルアミノ−１−［４−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノール
（０．６７ｇ；１．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン
（０．７６ｇ；７．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２２ｍ
ｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。メタンスルホニルク
ロリド（０．１９ｇ；１．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル
（２ｍｌ）溶液を、先の溶液に約１０分かけて滴下し
た。氷浴中でさらに１時間攪拌した後、０．１Ｍ水酸化
ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、反応を停止し
た。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチル（１０ｍ
ｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機溶媒を減圧
留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製し、黄色油状の１−［３−（ジメ
チルアミノ）プロピル］−５−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３
−ジヒドロイソベンゾフラン０．４１ｇ（収率：６５
％）を得た。
【０１０３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
δ，ｐｐｍ）；１．３０−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．
０９−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），
２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４，００−
４．１５（４Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．７Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，２．４，７．
８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．４，９．３Ｈｚ）
δ，ｐｐｍ）；１．３０−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．
０９−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），
２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４，００−
４．１５（４Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
２．７Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈ
ｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，２．４，７．
８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．４，９．３Ｈｚ）
【０１０４】実施例５１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（フタラン化合物）の合成 氷浴中で冷却した１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン（１．１５ｇ；３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）溶液に、１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を
滴下した。室温で２．５時間攪拌した後、固体の炭酸水
素ナトリウム（２．５２ｇ；３０ｍｍｏｌ）を加え、反
応を停止した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル（１０
ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減
圧留去し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５
−イソベンゾフランカルバルデヒド０．８２ｇ（収率：
８１％）を得た。
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（フタラン化合物）の合成 氷浴中で冷却した１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベン
ゾフラン（１．１５ｇ；３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）溶液に、１Ｍ塩酸（１５ｍｌ）を
滴下した。室温で２．５時間攪拌した後、固体の炭酸水
素ナトリウム（２．５２ｇ；３０ｍｍｏｌ）を加え、反
応を停止した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を
加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル（１０
ｍｌ）で２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶媒を減
圧留去し、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−
１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５
−イソベンゾフランカルバルデヒド０．８２ｇ（収率：
８１％）を得た。
【０１０５】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
δ，ｐｐｍ）；１．３８−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．
１６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），
２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．４４−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１
０．００（１Ｈ，ｓ）
δ，ｐｐｍ）；１．３８−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．
１６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），
２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．４４−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１
０．００（１Ｈ，ｓ）
【０１０６】実施例６１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（フタラン化合物）の合成 ４−ジメチルアミノ−１−[４−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル]
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノール
（４．１６ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍ
ｌ）に溶解し、５０℃に加熱した。この溶液に７０％硫
酸（４．７ｇ）を滴下した後、８０℃で５時間攪拌し
た。放冷後、この混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、
炭酸ナトリウムで中和した後、トルエンで抽出した。水
層をトルエンで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をシリカゲル
３ｇとともに攪拌、ろ過した後、さらに活性炭３ｇとと
もに攪拌、濾過し、溶媒を減圧留去することにより、油
状の１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イ
ソベンゾフランカルバルデヒド１．２３ｇ（収率：３５
％）を得た。得られた油状物の各種スペクトルデータ
は、実施例４と同様であった。
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（フタラン化合物）の合成 ４−ジメチルアミノ−１−[４−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−（ヒドロキシメチル）フェニル]
−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノール
（４．１６ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍ
ｌ）に溶解し、５０℃に加熱した。この溶液に７０％硫
酸（４．７ｇ）を滴下した後、８０℃で５時間攪拌し
た。放冷後、この混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、
炭酸ナトリウムで中和した後、トルエンで抽出した。水
層をトルエンで２回抽出し、合わせた有機層を食塩水で
洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をシリカゲル
３ｇとともに攪拌、ろ過した後、さらに活性炭３ｇとと
もに攪拌、濾過し、溶媒を減圧留去することにより、油
状の１−[３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−
（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イ
ソベンゾフランカルバルデヒド１．２３ｇ（収率：３５
％）を得た。得られた油状物の各種スペクトルデータ
は、実施例４と同様であった。
【０１０７】実施例７１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（フタラン化合物）の合成 テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中で１−ブロモ−４−
フルオロベンゼン（５．９７ｇ；３４．１ｍｍｏｌ）と
金属マグネシウム（０．９９ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）か
ら調整したグリニャール試薬を、氷浴中で冷却した５−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリド（６．４
０ｇ；３１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０
ｍｌ）懸濁液に、５℃で１時間かけて滴下した後、室温
で２時間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（１８ｍ
ｌ）とトルエン（１２ｍｌ）の混合溶媒中で３−（ジメ
チルアミノ）プロピルクロリド（４．５６ｇ；３７．５
ｍｍｏｌ）と金属マグネシウム（１．０９ｇ；４５ｍｍ
ｏｌ）から調整したグリニャール試薬を、先の反応混合
物に１０℃で３０分かけて滴下した。室温で１８時間攪
拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、飽
和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて反応
を停止させた。この混合物をトルエン（１００ｍｌ）で
抽出した。水層をトルエン（２５ｍｌ）で２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、有機溶媒を減圧留去した。
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（フタラン化合物）の合成 テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中で１−ブロモ−４−
フルオロベンゼン（５．９７ｇ；３４．１ｍｍｏｌ）と
金属マグネシウム（０．９９ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）か
ら調整したグリニャール試薬を、氷浴中で冷却した５−
（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリド（６．４
０ｇ；３１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０
ｍｌ）懸濁液に、５℃で１時間かけて滴下した後、室温
で２時間攪拌した。次に、テトラヒドロフラン（１８ｍ
ｌ）とトルエン（１２ｍｌ）の混合溶媒中で３−（ジメ
チルアミノ）プロピルクロリド（４．５６ｇ；３７．５
ｍｍｏｌ）と金属マグネシウム（１．０９ｇ；４５ｍｍ
ｏｌ）から調整したグリニャール試薬を、先の反応混合
物に１０℃で３０分かけて滴下した。室温で１８時間攪
拌した後、反応混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、飽
和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）を加えて反応
を停止させた。この混合物をトルエン（１００ｍｌ）で
抽出した。水層をトルエン（２５ｍｌ）で２回抽出し
た。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、有機溶媒を減圧留去した。
【０１０８】得られた淡橙色油状の粗生成物をトルエン
（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に６０％リン酸（４
０ｇ）を滴下した後、８０℃で２時間攪拌した。放冷
後、この混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、トルエン
（１００ｍｌ）で２回洗浄した。水層にアンモニア水を
加え、ｐＨ９にした後、水層を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で３回抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、赤橙色油状の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−５−イソベンゾフランカルバルデヒド６．６１ｇ
（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリドに
対する収率：６５％）を得た。得られた油状物の各種ス
ペクトルデータは、実施例４と同様であった。
（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液に６０％リン酸（４
０ｇ）を滴下した後、８０℃で２時間攪拌した。放冷
後、この混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、トルエン
（１００ｍｌ）で２回洗浄した。水層にアンモニア水を
加え、ｐＨ９にした後、水層を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で３回抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、赤橙色油状の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒド
ロ−５−イソベンゾフランカルバルデヒド６．６１ｇ
（５−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フタリドに
対する収率：６５％）を得た。得られた油状物の各種ス
ペクトルデータは、実施例４と同様であった。
【０１０９】実施例８１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルボニトリル（シタロプラム）の合成 １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（０．８２ｇ；２．５ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｇ；４．５ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０．２６ｇ；３．８ｍｍｏｌ）を添
加した。室温で１５時間攪拌し、析出した不溶物を濾別
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に無水酢酸（５
ｍｌ）を加え、３時間加熱（１４０℃）還流した。放冷
後、溶媒を減圧留去した。残渣を水に注ぎ、固体の炭酸
水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。水層
を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶
媒を減圧留去し、淡茶色油状の１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリ
ル０．４４ｇ（収率：８９％）を得た。
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルボニトリル（シタロプラム）の合成 １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−（４−
フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベン
ゾフランカルバルデヒド（０．８２ｇ；２．５ｍｍｏ
ｌ）とトリエチルアミン（０．４６ｇ；４．５ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩（０．２６ｇ；３．８ｍｍｏｌ）を添
加した。室温で１５時間攪拌し、析出した不溶物を濾別
後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に無水酢酸（５
ｍｌ）を加え、３時間加熱（１４０℃）還流した。放冷
後、溶媒を減圧留去した。残渣を水に注ぎ、固体の炭酸
水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。水層
を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機溶
媒を減圧留去し、淡茶色油状の１−［３−（ジメチルア
ミノ）プロピル］−１−（４−フルオロフェニル）−
１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリ
ル０．４４ｇ（収率：８９％）を得た。
【０１１０】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ，
δ，ｐｐｍ）；１．３３−１．５４（２Ｈ，ｍ），２．
１１−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），
５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８
Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ，ν，ｃｍ-1）；２９４８，２８５９，
２８１７，２７６９，２２３０，１７３３，１５０８，
１２２７，１０３５，８３６，５９９
δ，ｐｐｍ）；１．３３−１．５４（２Ｈ，ｍ），２．
１１−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ），
５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．１９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８
Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ，ν，ｃｍ-1）；２９４８，２８５９，
２８１７，２７６９，２２３０，１７３３，１５０８，
１２２７，１０３５，８３６，５９９
【０１１１】
【発明の効果】本発明により、環境負荷が小さく、工業
的にも有利に、かつ副反応による収率および純度の低下
が生じることなく、抗うつ剤として有用なシタロプラム
を製造することができる。また、５−ホルミルフタリド
から化合物[I]、化合物[III]、式[V]のフタラン化合物
を経由して目的とするシタロプラムを４工程で製造する
ことができ、本発明の方法は従来方法と比較して簡便で
あるといえる。
的にも有利に、かつ副反応による収率および純度の低下
が生じることなく、抗うつ剤として有用なシタロプラム
を製造することができる。また、５−ホルミルフタリド
から化合物[I]、化合物[III]、式[V]のフタラン化合物
を経由して目的とするシタロプラムを４工程で製造する
ことができ、本発明の方法は従来方法と比較して簡便で
あるといえる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊木 正己 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C037 PA04 PA09 RA01 4H006 AA01 AA02 AB21 AB84 AC22 AC30 AC52 AC80 BM30 BM71 BN10 BP90 BQ30 BR60
Claims (8)
- 【請求項１】 式[I] 【化１】 （式中、Ｘは保護されたホルミル基を示す）で表される
化合物。 - 【請求項２】 式[II] 【化２】 （式中、Ｘは保護されたホルミル基を示す）で表される
化合物。 - 【請求項３】 式[III] 【化３】 （式中、Ｘは保護されたホルミル基を示す）で表される
化合物。 - 【請求項４】 式[IV] 【化４】 （式中、Ｘは保護されたホルミル基を示す）で表される
化合物。 - 【請求項５】 式[V] 【化５】 で表されるフタラン化合物。
- 【請求項６】 式[I] 【化６】 （式中、Ｘは保護されたホルミル基を示す）で表される
化合物を、４−フルオロフェニルマグネシウムハライド
および３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムハ
ライドと反応させることを特徴とする、式[III] 【化７】 （式中、Ｘは保護されたホルミル基を示す）で表される
化合物の製造方法。 - 【請求項７】 酸触媒の存在下、式[III] 【化８】 （式中、Ｘは保護されたホルミル基を示す）で表される
化合物を閉環と同時にＸの保護されたホルミル基をホル
ミル基に変換することを特徴とする、式[V] 【化９】 で表されるフタラン化合物の製造方法。 - 【請求項８】 式[V] 【化１０】 で表されるフタラン化合物を、ヒドロキシルアミンまた
はその塩酸塩と反応させることを特徴とする、式[VII] 【化１１】 で表されるシタロプラムの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29207699A JP2001114773A (ja) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | フタラン化合物、その中間体およびこれらの製造方法、並びにシタロプラムの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29207699A JP2001114773A (ja) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | フタラン化合物、その中間体およびこれらの製造方法、並びにシタロプラムの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001114773A true JP2001114773A (ja) | 2001-04-24 |
Family
ID=17777235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29207699A Pending JP2001114773A (ja) | 1999-10-14 | 1999-10-14 | フタラン化合物、その中間体およびこれらの製造方法、並びにシタロプラムの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001114773A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005090290A1 (ja) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | シタロプラムの製造方法ならびにその中間体およびその製造方法 |
| WO2007054105A3 (en) * | 2005-11-14 | 2007-11-08 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of escitalopram |
-
1999
- 1999-10-14 JP JP29207699A patent/JP2001114773A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005090290A1 (ja) * | 2004-03-19 | 2005-09-29 | Sumitomo Chemical Company, Limited | シタロプラムの製造方法ならびにその中間体およびその製造方法 |
| WO2007054105A3 (en) * | 2005-11-14 | 2007-11-08 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of escitalopram |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20040810 |