DE2548340A1 - Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents

Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel

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DE2548340A1
DE2548340A1 DE19752548340 DE2548340A DE2548340A1 DE 2548340 A1 DE2548340 A1 DE 2548340A1 DE 19752548340 DE19752548340 DE 19752548340 DE 2548340 A DE2548340 A DE 2548340A DE 2548340 A1 DE2548340 A1 DE 2548340A1
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methyl
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Description

  • Benzin-idazole, Verfahren zu deren iIerstellung und
  • sie enthaltende Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit wertvbllen Eigenschaften einer Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung, eine Methode zur Beeinflussung der Magensäuresekretion und pharmazeutische Präparate, die die neuen Verbindungen enthalten.
  • Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zu erhalten, die die Magensäuresekretion beeinflussen und die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von Geschwüren im Verdauungssystem verwendet werden.
  • Es wurde gefunden, daß Verbindungen der nachfolgenden Formel solche Eigenschaften besitzen.
  • Verbinzur.gen nach der Erfindung sind jene der allgemeinen Formel I worin R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxyalkylgruppen, Carboxyalkoxygruppen, Carbalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoyloxygruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen und Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R6 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei zwischen S und Het nur eine Methylengruppe vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest, Thiazolylrest, Thiazolinylrest, Chinolylrest, Piperidylrest oder Pyridylrest bedeutet, die außerdem1 vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung mit niedermolekularen Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen oder Propylgruppen und/oder mit Halogensubstituenten, wie mit Chlor ocer Brom, substituiert sein können, sowie deren therapeutisch verträgliche Salze.
  • Alkylgruppen R und R3 in der Formel I sind vorzugsweise Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, besonders mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann die Alkylgruppe R 4ethyl, äthyl, n-Prosyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.
  • Die Halogenatome R und R3 sind Fluor, Jod, Brom und Chlor, vorzugsweise Brom und Chlor.
  • Die Carboxygruppen R und R3 sind die Gruppe HOOC-.
  • Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen HOOC-Alkyl-, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Die Carboxyalkylgruppen R und R³ sind beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyähtyl.
  • Die Carboalkoxygruppen R und R³ sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Carboalkoxygruppen R und R3 sind beispielsweise Carbomethoxy (CH300C-) oder Carboäthoxy (C2H500C-).
  • Carboalkoxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-00C-Alkyl , worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält und die Alkyl -Gruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbomethoxymethyl (CH300CCH2-), Carbomethoxyäthyl (CH3OOCC2H4-), Carboäthoxymethyl (C2H5OOCCH2-) und Carboäthoxyäthyl (C2H5OOCC2H4-).
  • Carbamoylreste R und R³ sind die Gruppe H2NCO-.
  • Carbamoylalkylreste R und R³ sind die Gruppen H2NCO-Alkyl, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome, uorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbamoylmethyl (H2NCOCH2-) oder Carbamoyläthyl (H2NCOC2H4-).
  • Alkoxygruppen R und R3 sind zweckmäßig Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
  • Hydroxyalkylgruppen R und R3 haben zweckmäßig bis zu 7 Kohlenst-ffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigtkettig, wie Hydroxymethyl, l Iydroxypropyl-2, 2, l-Hydroxyä thyl- 2 oder 1-Hydroxy-2-methylpropyl-2.
  • Die Acylreste R und R3 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
  • Alkylgruppen R4 sind niedermolekulare geradkettige oder verzweitgkettige Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, und beispielsweise sind sie Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
  • Acylreste R4 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
  • Carboalkoxygruppen R4 sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, und sind beispielsweise Carbomethoxy (CH3OOC-) oder Carboäthoxy (CH5OOC-).
  • Die Carbamoylgruppe R4 ist die Gruppe EI2NCO-.
  • Die Alkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoyl.
  • Die Dialkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe (Alkyl)2NCO, worin die Alkylgruppen jeweils Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl oder N-Methyl-N-äthylcarbamoyl.
  • Alkylcarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen Alkyl-CO-CII2, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Acetylmethyl und Propionylmethyl.
  • Alkoxycarbonylmethylgruppen R sind die Gruppen Alkyl-O-CO-CH2-, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Propoxycarbonylmethyl.
  • Der Alkylsulfonylrest R4 ist die Gruppe Alkyl-SO2-, worin die Alkylgruppe bis zu 4 Kohlenstoffatome hat, wie Methylsulfonyl, athylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.
  • Die Alkylgruppe R6 ist eine niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, (Methyl)-methyl, (Athyl)-methyl, (Isopropyl)-methyl oder (Dimethyl)-methyl.
  • Die heterocyclische Gruppe Het kann weiter durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung. Solche Alkylgruppen sind vorzugsweise niedermolekulare Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl oder Propyl. Die Halogensubstituenten sind vorzugsweise Chlor oder Brom.
  • Die heterocyclische Gruppe Het ist vorzugsweise in 2-Stellung an den Rest des Moleküls gebunden,kann aber auch in 4-Stellung an ihn gebunden sein.
  • Verbindungen der obigen Formel I können nach den folgenden Methoden hergestellt werden: a) Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel II worin R, R³, R4, R6 und Het die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I; b) UMsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R, R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben und M ein Metall aus der Gruppe K-, Na und Li bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV Z-Het (IV) worin Het die gleiche Bedeutung wie oben hat und Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I; c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin R, R3 und d die obige Bedeutung haben und Z1 SH oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI Z² - p6 ~ Het <VI) worin Het und R6 die obige Bedeutung haben und z2 eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe oder die Gruppe SH bedeutet, unter Bildung eines Zwischenprodukts der obigen Formel II, welches dann unter Bildung einer Verbindung der Formel I oxidiert wird; d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin R und R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII HOOC - S - R - Het (VIII) worin Het und R6 die obige Bedeutung haben, unter Bildung eines Zwischenproduktes der obigen Formel II, welches dann unter Bildung einer Verbindung der Formel I oxidiert wird, welche ihrerseits gegebenenfalls in ihre therapeutisch vertäglichen Salze überführt werden kann; e) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R3 RG und Het die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung Z-R7, worin R7 Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbanylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl. bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgmeinen Formel II, worin R4 die oben für R7 angegebene Bedeutung hat, wonach die Verbindung der Formel II unter Bildung einer Verbindung der Formel I weiter oxidiert wird; f) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R3, R6 und Het die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylisocyanat unter Bildung einer Verbindung der Formel II, worin R4 Alkylcarbamoyl bedeutet und die Verbindung der Formel II unter Ausbildung einer Verbindung der Formel I weiter oxidiert wird.
  • Die Umsetzungen e) und f) finden normalerweise in einen Lösungsmittel, wie Acetonitril, statt.
  • In den obigen Umsetzungen kann Z, zl und Z2 eine reaktive veresterte Ilydroxylgruppe sein, wie eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure veretert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure; oder auch mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Säure, wie Benzolsulfonsäure, 4-Brom-benzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure.
  • Die Oxidation des Schwefelatoms in den obigen Ketten zu der Sulfinylgruppe (S # 0) findet in Gegenwart eines Oxidationsmittels aus der Gruppe Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, Persäuren, Perester, Ozon, Di-Stickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, l-Chlorbenzotriazol, tertiär-Butylhypochlorit, Diazobicyclo-2, 2, 27-octan-Bromkomplex, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangandioxid, Chromsäure, Cerammoniumnitrat und Sulfurylchlorid, statt. Die Oxidation findet gewöhnlich in einem Lösungsmittel statt, worin das Oxidationsmittel in etwas Uberschut bezüglich des zu oxidierenden Produktes vorliegt.
  • Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien erhält man das Endprodukt entweder als die freie Base oder als das Säureadditionssalz, und beide Verbindungsgruppen liegen ebenfalls innerhalb des Erfindungsgedankens. So kann man basische,neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Base unter Verwendung basischer Mittel, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die günstige therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aiiphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
  • Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie Pikrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Hierbei können Salze der Basen gebildet, von der Lösung abgetrennt werden, und die freie Base kann dann aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand zdrückgewonnen werden.
  • Wegen der Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in der-Form der freien Base u und in der Form ihrer Salze ist es verständlich, daß auch die entsprechenden Salze innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.
  • Je nach d-r Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Vrfahrens können einige der neuen Verbindungen als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder sie können, wenn sie wenigstets zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.
  • Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate durch Chtomatographie oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden Die erhaltenen Racernate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, unter Verwendung von Mikroorgantsmen, durch Reaktionen mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen, die voneinander getrennt werden können, wobei die Trennung auf den unterschiedlicher. Löslichkeiten der Diasteromeren beruht. Geeignete optisch aktive Säuren sind die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsaure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
  • Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive rorporente entrfeder als amine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Kombinativ mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält. Das Trägermaterial kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder als eine Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Teil der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, und zwar zwischen 0,5 und 20 Gew.-% in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.-% in Präparaten für orale Verabreichung.
  • Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magneslumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylengylkolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Wenn überzogene Tabletten bzw. Dragees erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummi arabicum, Gelatine, Talcum oder Titandioxid enthalten kann, oder mit einem Lack, der in einem flüchtigen organischen Lcsungsr.ittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist, überzcger. werden. Diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um unter Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorliegenden aktiven Verbindung zu unterscheiden.
  • Weiche Gelatinekapseln können ebenfalls hergestellt werden, und diese Kapseln enthalten ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen nach der Erfindung und pflanzliches öl. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmige Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
  • Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlicher. öl oder Paraffinöl enthalten.
  • Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie als Lösungen, die 0,2 bis 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthaltern, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von thanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carbo.ymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.
  • Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gew.-%, hergestellt werde. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten, und sie können auf Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.
  • Pharmazeutische Tabletten für orale Verwendung werden in der folgenden Weise hergestellt: Die festen Substanzen werden zu einer bestimmten Teilchengröße gemahlen oder gesiebt, und das Bindemittel wird homogenisiert und in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch aktiven Verbindungen und Hilfsstoffe werden mit der Bindemittellösung vermischt.
  • Das resultierende Gemisch wird unter Bildung einer gleichförmiger, Suspension mit einer Konsistenz ähnlich feuchtem Schnee befeuchtet. Das 3efeuchten bewirkt, daß die Teilchen etwas aneinanderhaften, und die resultierende Masse wird durch ein rostfreies Stahlsieb mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt. Die Schichten des Gemisches werden in sorgsam kontrollierten Trockenkammern etwa 10 Stunden getrocknet, um die erwünscht Teilchengröße und Konsistenz z zu erhalten. Die Granalien des getrockneten Gemisches werden gesiebt, um Pulver zu entfernen. Zu diesem Gemisch w en zerlegende, reibungsvermindernde und haftungsvermindernde Mittel zugesetzt. Schließlich wird das Gemisch unter Verwendung einer Maschine mit entsprechenden Stengeln und Preßwerkzeugen, um die erwünschte Tablettengröße zu bekommen, zu Tabletten verpreßt. Der aufgebrachte Druck beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, sich in Wasser zu lösen. Der angewendete Kompressionsdruck sollte im Bereich von 0,5 bis 5 Tonnen liegen. Tabletten werden mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Stück je Stunde hergestellt. Die Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, körben mit einer Zuckerschicht oder irgendeiner anderen schmackhaften Substanz überzogen werden. Sie werden dann mit Maschinen mit elektronischen Zählwerken verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststofftöpfen, Schachteln, Röhrchen und speziellen, für bestimmte Dosierungen geeigneten Verpackungen.
  • Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert nach dem Einzelbedarf und der Verabreichungsweise. Im allgemeinen liegen orale Dosierungen im Bereich von 100 bis 400 mg/Tag aktiver Substanz, und intravenöse Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 5 bis 20 mg/Tag.
  • nachfolgend sind bevorzugte Ausführungsformen nach der Erfindung ohne Beschränkung auf dieselben erläutert. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
  • Die Ausgangsmaterialien in den nachfolgenden Beispielen wurden nach folgenden Methoden hergestellt: (1) Eine 1,2-Diaminoverbindung, wie o-Phenyldiamin, wurde mit Kaliumäthylxanthat (nach Org. Synth., Band 30, Seite 55) unter Bildung eines 2-MercaptobenAzimidazols umgesetzt.
  • (2) Die Verbindung 2-Chlormethylpyridin wurde durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid (nach Arch.
  • Pharm., Band 26, Seiten 448 bis 451 (1956) hergestellt.
  • (3) Die Verbindung 2-Chlormethylbenzimidazol wurde durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit Chloressigsäure hergestellt.
  • Beispiel 1 28,9 g 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol wurden in 160 ml GrI3 gelöst. 24,4 g m-Chlorperbenzoesaure wurden in Portione unter Rühren und Kühlen auf 5 °C zugesetzt. Nach 1Ö Minuten wurde die ausgefällte m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer Na2C03-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
  • Der Rückstand kristallisierte beim Verdünnen mit CH3CN, und das 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol wurde aus CH3CN umkristallisiert. Ausbeute 22,3 g, F.= 150 bis 1540C.
  • 3eisriele 2 bis 30 Die Herstellung der Verbindungen 2 bis 30 der Formel I erfolgte wie im Beispiel 1. Die hergestellten Verbindungen sind in der nachfolaenden Tabelle I zusammengestellt, die die Substituenten für diese Verbindungen , zeigt.
  • Beispiel 31 (Methode c) 0,1 Mol 4-Methyl-2-mercaptobenzimidazol wurde in 20 ml Wasser und 200 ml Äthanol mit einem Gehalt von 0,2 flol Natriumhydroxid aufgelöst. 0,1 Mol 2-Chlor-methylpyridinhydrochlorid wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wurde in Aceton aufgelöst und mit Aktivkohle behandelt. Eine äquivalente Menge an konzentrierter Salzsäure wurde zugesetzt, worauf das Monohydrochlorid von 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl)-benzimidazol isoliert wurde. Ausbeute 0,05 Mol, F.= 137°C.
  • Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
  • Beispiel 32 (Methode b) 0,1 Mol Lithium-methylsulfinylbenzimidazol wurde in 150 ml Benzol gelöst. 0,1 Mol 2-Chlorpyridin wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das gebildete Lithiumchlorid wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN auskristallisiert und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 0,82 Mol 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, F. = 151 bis 154°C.
  • Bei spiel 33 (Methode d) 18,3 r 2-[(-2-Pyridin)-methylthio]-ameisensäure und 10,8 g o-Phenylendiin wurden 40 Minuten in 100 ml 4 n HC1 gekocht Das Gemisch wurde gekühlt und mit Ammoniak -neutralisiert. Die neutrale Lösung wurde dan mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, worauf ein Äquivalent konzentrierter EXC1 zugesetzt wurde. Das ausgefällte Hydrochlorid wurde nach dem Kühlen abfiltriert, und das Salz wurde aus absolutem Äthanol und etwas Äther umkristallisiert. Ausbeute von 2-[2-(Pyridyl)-methylthio]-benzimidazol 4,3 g.
  • Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
  • Beispiel 34 (Methode e) 13,5 g (0,05 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazolhydrochlorid, 3,9 g (0,05 Mol) Acetylchlorid und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin wurden in 100 ml Acetonitril aufgelöst. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad von 40°C während 30 Minuten erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die gebildeten Kristalle abfiltriert und in Wasser suspendiert, um das Triäthylaminhydrochlorid zu lösen. Der Rückstand, 2-z2-Pyridylmethylthio7-N-acetylbenzimidazol, wurde abfiltriert. Ausbeute 7,2 g (51 %), F.= 119 bis 1240C als Base.
  • Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
  • Beispiel 35 2-[2-Pyridylmethylthio]-N-methoxycarbonylbenzimidazol wurde gemäß Beispiel 34 hergestellt. F.= 780C.
  • Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
  • F.= 1350C.
  • Beispiel 36 (Methode c) 16,2 g 2-Mercaptobenzimidazol und 16,4 g-Chlormethylpyridinhydrochlorid wurden in 200 ml 95 %-igem Äthanol gelöst.
  • 8 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurden zugesetzt, worauf die Lösung 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-/2-Pyridylmethylthio7-benzimidazol, wurde aus 70%-igem Äthanol umkristallisiert.
  • Ausbeute 9 g.
  • Diese Verbindung wurde dann gemäß Beispiel 1 oxidiert.
  • Beispiel 37 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-carbamoyl)-benzimidazol wurde aus 2-[2-Pyridylmethylthio9-benzimidazol und Carbamoylchlorid hergestellt, wobei die erhaltene Thioverbindung gemäß Beispiel 1 zu der entsprechenden Sulfinylverbindung oxidiert wurde. F.= 1640C.
  • Beispiel 38 (Methode f) 4,82 g (0,02 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und 1,5 g Methylisocyanat wurden in 150 ml Toluol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, der gebildete Wiederschlag wurde abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute an 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-methylcarbamoyl)-benzimidazol 4,5 g F. = 135°C. Die Thioverbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung gemäß Beispiel 1 oxidiert. F. von 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methylcarbamoyl)-benzimidazol 140°C.
  • Beispiel 39 12,0 g (0,05 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol, 8,0 g (0,058 Mol) K2C03 und 5,5 g (0,059 Mol> 1-Chlor-2-propanon wurden in 200 ml Acetonitril-2 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • D-ie Lösung wurde dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand, 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-acetylmethyl)-benzimidazol, wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Ausbeute 8 g, F. = 113°C.
  • Die Thioverbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung gemäß Beispiel 1 oxidiert.
  • Beispiel 40 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-äthoxycarbonylmethyl)-benzimidazol wurde gemäß Beispiel 64 aus 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und Chloressigsäureäthylester hergestellt.
  • Die Thioverbindung wurde dann zu der entsprechenden Sulfinylverbindung oxidiert.
  • Beispiel 41 4,82 g (0,02 Mol) 2-[2-Pyridylmethylthio]-benzimidazol und 4,05 g (0,04 Mol) Triäthylamin wurden in 200 ml Acetonitril gelöst. 2,52 g (0,022 Mol) Methylsulfonsäurechlorid in 20 ml Acetonitril wurden tropfenweise zugegeben, worauf die Lösung über Nacht stehengelassen wurde. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, wobei das Produkt kristallisierte. Umkristallisation von 2-[2-Pyridylmethylthio]-(N-methylsulfonyl)-benzimidazol erfolgte aus Acetonitril. Ausbeute 3,7 g, F.= 142°C.
  • Die Thioverbindung wurde zu der entsprechenden Sulfinylverbindung oxidiert. F.von 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methylsulfonyl)-benzimidazol 144°C.
  • Tabelle I Verbindungen der Formel I Bei- R3 R R4 6 Het F°C 1 II H H CH2 2-Pyridyl 150-154 2 6-CH3 4-CH3 H CH2 2-Pyridyl 141 3 H 5-C2H5 H CH2 2-Pyridyl 90 4 6-Cl 4-CH3 H CH2 2-Pyridyl 165 5 H 5-OCH3 H CH2 2-Pyridyl 113 6 H 5-0E H CH2 2-Pyridyl 7 H 5-COCH3 H CH2 2-Pyridyl 172 8 H 5-COOH H CH2 2-Pyridyl 9 H 5-COOC2H5 EI CH2 2-Pyridyl 171 10 H H H CH2 2-(4-Chlor)-pyridyl 11 H H H CH2 2-(5-Methyl)-pyridyl 12 H H H CH2 2-Piperidyl 13 H H H CH2 2-Chinolyl 14 H H CH3 CH2 2-Pyridyl 113 15 H H H CH2 4-(5-Methyl)-imidazolyl 16 H H H CH(CH3) 2-Pyridyl 135 17 H 4-CH3 H CH2 2-Pyridyl 18 H H COCH3 CH2 2-Pyridyl 19 H H COOCH3 CH2 2-Pyridyl 135 20 H H H CH2 2-Benzimidazolyl 21 H 5-CH3 H CH2 2-Pyridyl 114 22 H 5-Cl H CH2 2-Pyridyl 142 23 H 5-CH(CH3)2 H CH2 2-Pyridyl 135 24 H 5-C(CH3)3 H CH2 2-Pyridyl (Fortsetzg.).
  • Tabelle I (Fortsetzg.).
  • Beispiel R³ R R4 R6 Het F°C 25 H 5-C3H7 H CH2 2-Pyridyl 110 26 H 5-CH3 H CH2 2-(5-Methyl)-pyridyl 145 27 H 6-Cl H CH2 2-Pyridyl 163 28 H H H CH(C2H5) 2-Pyridyl 134-142 29 H 5-Cl H CH(C2H5) 2-Pyridyl 52-59 30 H 5-C2H5 H CH(CH3) 2-Pyridyl 144 37 H H -CONH2 CH2 2-Pyridyl 164 38 H H -CONH(CH3) CH2 2-Pyridyl 140 39 H H -CH2COCH3 CH2 2-Pyridyl 40 H H -CH2COOC2H5 CH2 2-Pyridyl 41 H H -SO2CH3 CH2 2-Pyridyl 144 42 H 5-CH3 H CH2 2-(4-Methyl)-pyridyl 43 H H H CH2 2-(3-Methyl)-pyridyl 190 44 H 5-CH3 H CH2 2-(5-Äthyl)-pyridyl 138 45 H H H CH2 2-(5-Äthyl)-pyridyl 152 46 H 5-C2H5 H CH(C2H5) 2-Pyridyl 47 H 5-CH3 H CH(CH3) 2-Pyridyl 48 H 5-CN H CH(CH3) 2-Pyridyl 49 H 5-CF3 H CH(CH3) 2-Pyridyl 50 H 5-CH3 H CH(C2H5) 2-Pyridyl 51 H 5-CN H CH(C2H5) 2-Pyridyl 52 H 5-CF3 H CH(C2H5) 2-Pyridyl 53 H 4-Cl H CH2 2-Pyridyl 163 54 H H H CH[CH(CH3)2] 2-Pyridyl 80 55 6-CH3 5-CH3 H CH(CH3) 2-Pyridyl 56 6-CH3 5-CH3 H CH2 2-Pyridyl 163 Biologische Wirkung Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle thera peutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsmittel, wie durch die folgenden Versuche demazEriert wird. Um die Magensäuresekretionsaktivität zu testen, wurde eine modifizierte Perfusionsmethode bei Hunden als Testtieren durchgeführt. Ein anästhesierter Hund wurde mit einer Röhre versehen, die durch die Speiseröhre zum Magen ging, um Flüssigkeit einzuträufeln oder langsam einzuflößen, und eine zweite Röhre, die sich durch den Zwölffingerdarm über den abgebundenen Pförtner erstreckte, wurde für Flüssigkeitsablauf angebracht. Alle 15 Minuten wurden dem Versuchstier 5 ml/kg Körpergewicht einer Kochsalz lösung eingeführt, und abgelaufene Proben wurden gesammelt und mit 0,04 n NaOH unter Verwendung einer automatischen Radiometer-§itriereinrichtung auf pH 7,0 titriert, um den Säureausstoß zu berechnen.
  • Magensäuresekretion wurde durch Pentagastrin unter Verabreichung von 1 bis 2 ug/kg/h induziert, wobei man ein submaximales sekretorisches Ansprechen bekam. Die Testverbindungen in einer 0,5 %-igen Methylcellulosesuspension wurden in den Zwölffingerdarm nahe der Abbindung wenigstens 2 Stunden nach dem Beginn der Stimulierung eingeführt, wenn die Sekretion eine konstante Konzentration während drei aufeinanderfolgender 15-minütiger Perioden erreicht hatte. Das Magensäureansprechen wurde notiert, und man fand, daß 2-L2-Pyridylmethylsulfinyl/-benzimidazol Magensäuresekretion zu 90 % hemmte, wenn die Verbindung in einer ilenge von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurde. Die folgenden Magensäurehemmwirkungen wurden in einer Reihe untersuchter Verbindungen nach der oben beschriebenen Methode erhalten.
  • Tabelle II Verbindung Dosis % Hemmung Beispiel my/kg 26 5 >75 21 5 95 21 1 50 2 5 94 3 5 50 23 10 80 25 5 15 22 5 35 9 5 8 4 10 41 16 5 96 16 1 37 28 5 80 28 2 .65 30 5 80 42 5 >75 43 5 >75 44 5 95 45 5 90 53 5 30 55 5 30 Beispiel 57 Ein Sirup mit einen Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 2-J2-Pyridylmethylsulfiny 17-4- aethylbenzimidazolECl 2,0 g Saccharin 0,6 g Zucker 30 0 g Glycerin 5,0 g Geschmacksstoff 0,1 g 96 %-iges Äthanol 10,0 ml destilliertes Wasser auf 100 ml Zucker, Saccharin und das Säureadditionssalz wurden in 60 g warmen Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde Wasser zugegeben, um ein Endvolumen von 100 ril zu bekommen.
  • Die oben angegebene aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt werden.
  • Beispiel 58 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol # HCl (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein Zwölfmaschensieb gemahlen. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) verpreßt, wobei jede Tablette 25 mg aktiver Substanz enthielt.
  • Es können aber selbstverständlich auch Tabletten mit irgendeiner anderer erwünschter Menge der aktiven Substanz hergestellt werden.
  • Beispiel 59 Granalien wurden aus 2-2-Benzimidazolylmethylsulfinyl7-imidazolinyl-p-hydroxybenzoat (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach dem Trocknen wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Shellac und darauf mit einer wäßrigen Lösung von Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 t), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 t) überzogen. Talkum und Puderzucker wurden zum Bepudern nach den ersten fünf Uberzügen verwendet. Der Überzug wurde; dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup überzogen und mit einer Lösung von 10 e Carnauba-Wachs in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
  • Beispiel 60 2-£W- (5-Methyl) -imidazolylmethylsulfinyl7-benzimidazolhydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um eine Lösung von 100 ml zu ergeben. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je ml enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die dann durch 20-minütiges Erhitzen auf 1200C sterilisiert wurden.
  • Gegenstand der Erfindurg sind auch neue Zwischenprodukte der allgemeinen Formel worin R und R3, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen, Halogenatomen, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxyalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carboalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Acylresten in irgendeiner Stelluna bestehen, R8 ein Wasserstoffatom, eie Alkylgruppe, Carbamoylgruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R6 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei höchstens eine Methylengruppe ?wischan 5 und Het vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest, Thiazolylrest, Thiazolicylrest, Chinolylrest, Piperidylrest jder Pyridylrest bedeutet, welche außerdem mit niedermoleku laren Alkylgruppen oder Halogenatomen, vorzugsweise in 3-bis 5-Stellung substituiert sein können, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Claims (58)

  1. Patentansprüche 1., Benzamidazole der allgemeiner. Formel 1 oder deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Akylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxylalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carboalkoxyalkylgruppen, çarb»oylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen oder Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R6 eie geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei höchstens eine M¢thylengruppe zwischen S und et vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest, Thiazolylrest, Thiazolinylrest, Chinolylrest, Piperidylrest oder Pyridylrest bedeutet, welche, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, außerdem mit niedermolekularen Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder mit Halogenatomen, wie Chlor oder Brom, substituiert sein können.
  2. 2. Benzimidazole nach Anspruch 1 oder deren therapeutisch verträgliche Salze, worin R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, Cyanogruppe, Methylgruppe, Athylgruppe, n-PropylTuppe, Isopropylgruppe, tert.-Butylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Acetylgruppe, Carboxygruppe oder Carbäthoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom, R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe, Methylcarbonylmethylgruppe, A.thoxycarbonylmethylgruppe oder Methylsulfonylgruppe, R6 die Gruppe CH2 und et eine 2-Pyridylgruppe, 2-Piperidylgruppe, 2-Chinolylgruppe, 2-Benzimidazolylgruppe oder 4-(5-Methyl)-imidazolylgruppe, welche jeweils außerdem durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeutet.
  3. 3. Benzimidazole nach Anspruch 1 und 2 und deren therapeutisch verträgliche -Salze, worin R und R3 Wasserstoffatome, Methylgruppen, Xthylgruppen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen oder Chloratome bedeuten, R ein Wasserstoffatom bedeutet, R6 die Gruppe CH(CH3), CH(CH2H5) oder CH[CH(CH3)2]bedeutet und Het den 2-Pyridylrest bedeutet, der auch durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein kann.
  4. 4. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  5. 5. 2-L2-Pyridylmethylsulfinyl/-(4,6-dimethyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  6. 6. 2-L2-Pyridylmothylsul£inyl7-(5-äthyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  7. 7. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl, 6-chlor)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  8. 8. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methoxy)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  9. 9. 2-2-Pyridylinethylsulfinyl7- (5-hydroxy) -benzimidazol und dessen parmazeutisch verträgliche Salze.
  10. 10. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(-5-acetyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  11. II. 2-/2-Pyridylmethylsulfinyl/-(5-carboxy)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  12. 12. 2-2-Pyridyliaethylsulfinyl7- (5-darbäthoxy) -benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  13. 13. 2-L2- (4-Chlor) -pyriaylmethylsulfinyl7-benzimidazol und dessen pharinazeutisch verträgliche Salze.
  14. 14. 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  15. 15. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  16. 16. 2-[2-Cinolylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  17. 17. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-N-methylbenzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  18. 18. 2-LW- (5-Methyl) -imidazolyl-methylsulfiny-benziinidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  19. 19. 2-Z2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl7-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  20. 20. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  21. 21. Z-L2-Pyridylmethylsulfinyl7-(N-acetyl)-ber.zinidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  22. 22. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methoxycarbonyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  23. 23. 2-/2-Pyridylmethylsulf iny~7- ( 5-methyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  24. 24. 2-/2-Pyridylmethylsulfinyl7-(5-chlor)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  25. 25. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-isopropyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  26. 26. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-tert.-butyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  27. 27. 2-/2-Pyridylmethylsulfinyl7-(5-n-propyl)-benzimidaæol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  28. 28. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-carbamoyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  29. 29. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methylcarbamoyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  30. 30 .2-Z2-Pyridylmethylsulf inyl7- (N-acetylmethyl)-ber.zimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  31. 31. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-äthoxycarbonylmethyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  32. 32. 2-£2-Pyridylmethylsulfinyj7- (N-methylsulfonyl) -benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  33. 3. 2-[2-(4-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  34. 34. 2-J2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl7-(5-methyl)-benzimi dazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  35. 35. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(6-chlor)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  36. 36. 2-L2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl7-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  37. 37. 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-chlor)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  38. 38. 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-äthyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  39. 39. 2-[2-(3-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  40. 40. 2-[2-(5-Äthyl)-pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  41. 41. 2-[2-(5-Äthyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  42. 42. 2-/-2yridyl-(äthyl)-methylsulfinyl/-(5-äthyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  43. 43. 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- (5-methyl) -ber.zimidazol und dessen pharitiazeutisch varträgliche Salze.
  44. 44. 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-cyano)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  45. 45. 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-trifluor)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  46. 46. 2-2-Pyridyl- (äthyl) -rnethylsulfinyl7- (5-methyl) -benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  47. 47. 2-L2-Pyridyl (äthyl)-thylsulfiny17- (5-cyano) -benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  48. 48. 2-[2-Pyridyl-(ätyhl)-methylsulfinyl]-(5-trifluor)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  49. 49. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-chlor)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  50. 50. 2-L2-Pyridyl-(isopropyl)-methylsulfinyl7-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  51. 51. 2-£2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl/-(5,6-dimethyl)-benzimidazol und dessen phantiazeutisch verträgliche Salze.
  52. 52. 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5,6-dimethyl)-benzimidazol und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
  53. 53. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen und deren Sauresalzen nach Anspruch 1 bis 52, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R, R³, R4, R6 und Ilet die obige Bedeutung haben, oxidiert oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben und M ein Kalium-, Natrium- oder Lithiumatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z-IIet, worin et die obige Bedeutung hat und Z eine reaktive veresterte IIydroxylgruppe bedeutet, umsetzt oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R3 und R4 die obige Bedeutung haben und Z1 die Gruppe SPX oder eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel z2 - R6 - Het, worin Het und R6 die obige Bedeutung haben und z2 eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe oder die Gruppe SH bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und diese sodann oxidiert oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R³ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HOOC - S - R6 - Het, worin Het und R6 die obige Bedeutung haben, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II umsetzt und diese dann oxidiert oder e) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R, R3, R6 und Ilet die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung Z-R7, worin Z die obige Bedeutung hat und R7 eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, umsetzt und das Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel I, worin R4 die gleiche Bedeutung wie R7 hat, oxidiert oder f) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin X, R3, R6 6 und Het die obige Bedeutung haben, mit einenAlkylisocyanat umsetzt und das so erhaltene Zwischenprodukt zu einer Verbindung der Formel I, worin R4 eine Alkylcarbamoylgruppe bedeutet, oxidiert und bei jeder dieser Methoden gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die freie Base in ein Säureadditionssalz oder ein Salz in dessen freie Base überführt.
  54. 54. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Benzimidazol oder therapeutisch verträgliches Salz hiervon nach Anspruch 1 bis 52, vorzugsweise in einem an sich bekannten therapeutisch verträglichen Trägermaterial.
  55. 55. Arzneimittel nach Anspruch 54, enthaltend 0,1 bis 95 Gew.-% der Benzimidazole oder therapeutisch verträglichen Salze.
  56. 56. Arzneimittel nach Anspruch 54 und 55 für Injektionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 0,5 bis 20 Gew.-t der Benzimidazole und/oder therapeutisch verträglichen Salze.
  57. 57. Arzneimittel nach Anspruch 54 und 55 für parenterale Verabreichung, gekennzeichnet durch eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen Salzes der Benzimidazole in einer Menge von etwa 0,5 bis-lO Gew.-%.
  58. 58. Arzneimittel nach Anspruch 54 und 55 für orale Verabreichung, gekennzeichnet durch einen Gehalt von etwa 2 bis 50 Gew-.--% der Benzlmidazole und/oder deren therapeutisch verträglichen Salzen.
DE19752548340 1974-05-16 1975-10-29 Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel Granted DE2548340A1 (de)

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