CN103826632B - 骨形成促进剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的课题在于提供一种适用于能够局部给药和全身给药的临床应用的骨形成促进剂。本发明提供一种骨形成促进剂，其以选自非那吡啶盐酸盐、利鲁唑盐酸盐、曲尼司特、雷贝拉唑、吲哚布洛芬、萘丁美酮、木犀草素、来氟米特、兰索拉唑、甲硫苯唑、噻苯达唑、阿苯达唑、噻洛芬酸、巴柳氮钠和环孢素Ａ中的一种以上的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。优选使用质子泵抑制剂雷贝拉唑或兰索拉唑作为有效成分。

Description

骨形成促进剂及其用途
技术领域
本发明涉及一种利用于骨组织的形成乃至再生的药剂（骨形成促进剂）及其用途。本申请主张基于2011年8月26日提出申请的日本国专利申请第2011-185306号的优先权，通过参照而援引该专利申请的全部内容。
背景技术
骨是利用再生医疗而可期待形成（再生）的组织之一。目前为止，集中精力进行了以骨的形成为目标的基础研究和应用研究，带来了多种发现。例如，作为将间充质干细胞在成骨细胞系谱强力地分化诱导的物质已知骨形成因子（骨形态形成蛋白（bonemorphogenetic protein）:BMP）、维甲酸，并在in vitro的研究等中广泛被使用。临床上使用的药物中作为增强BMP的作用的药物有维生素D3、雌激素和糖皮质激素。此外，缓慢分化诱导为成骨细胞系列的物质有塞米松、β-甘油磷酸和抗坏血酸的组合，将这些物质加入细胞培养液的体系频繁用于in vitro分化诱导的研究。
以下，示出涉及骨形成的现有文献。专利文献1涉及一种通过提高Runx2的稳定性而使基于BMP的骨形成通路活化的方法。另一方面，专利文献2教示了一种在实现基于主药聚磷酸盐的骨形成的促进时，通过与质子泵抑制剂联合使用，从而调整胃内pH，帮助主药吸收的方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表2008-523138号公报
专利文献2:日本特开2001-253827号公报
发明内容
BMP不是仅作用于骨的细胞因子，而且由于是蛋白质其应用方法受到限制（事实上无法经口给药）。此外，为了以最适浓度运输到需要诱导骨新生的部位，需要适当的载体。生产成本也高。进而，由于具有强力的骨诱导能力，因此有可能在不需要的部位有骨新生（异位骨化）。另一方面，由于维甲酸具有致畸性，其临床利用大幅受限制。此外，已报道维生素D3、雌激素、糖皮质激素具有引起骨吸收的促进、高钙血症、卵巢癌等副作用。虽然在临床研究中应用基于地塞米松、β-甘油磷酸和抗坏血酸的组合的、骨髓间充质干细胞的ex vivo分化诱导，但是不适用于对患者的局部给药和全身给药。
鉴于以上事实，本发明的课题在于提供一种适用于能够局部给药和全身给药的临床应用的骨形成促进剂。
作为诱导由间充质干细胞向成骨细胞的分化的主转录因子，已知Runx2（runt-related transcription factor2）。Runx2的表达由BMP-2促进。本申请发明人等着眼于Runx2，尝试从已批准药物中筛选特异地增强Runx2的表达的低分子化合物。具体而言，首先将正常人RUNX2基因的P1启动子区域2kb连接于荧光素酶的cDNA上游的报告载体导入小鼠未分化间质细胞株C3H10T1/2，确立了稳定表达株。将由此得到的细胞，通过向培养液添加BMP-2而分化诱导为成骨细胞之后，在1186种已批准药物（Prestwick Chemical公司）的存在下进一步培养24小时，利用荧光素酶检测进行筛选。将1次筛选中将报告活性促进的临界值设定为vehicle比的1.5倍。将通过1次筛选选拔的48种候选药用于条件更为严格的2次筛选，集中于15种候选药。其中，着眼于国内有使用实践的9种，关于这些药物的活性考察浓度依赖性（3次筛选）。其结果是7种候选药中对于RUNX2启动子活性促进存在浓度依赖性。发现这7种候选药中5种具有特异地促进RUNX2启动子活性的作用。从这5种候选药中选择临床上广泛使用，经过长期服用能够确保安全性的质子泵抑制剂（proton pump inhibitor,PPI）2种，使用BMP-2诱导C3H10T1/2细胞和人骨肉瘤细胞株（HOS），用实时PCR法检测内因性RUNX2的基因表达，发现浓度依存的内因性RUNX2基因的表达上升。这2种已批准药物是作为消化性溃疡治疗药而利用的质子泵抑制药（PPI）兰索拉唑（lansoprazole）（商品名Takepron，武田药品工业）和雷贝拉唑（rabeprazole）（商品名Pariet、Eisai）。进一步进行研究，使用BMP-2诱导C3H10T1/2细胞和HOS细胞，分别用Western印迹和ELISA法经时评价Runx2的蛋白表达量和骨分化指标碱性磷酸酶（ALP）活性，在上述PPI添加后48小时、72小时Runx2蛋白表达量浓度依赖性上升，碱性磷酸酶活性在药剂添加后，C3H10T1/2细胞中5天，HOS细胞中6天时显著上升。即，确认这2种PPI具有骨形成促进效果。此外，即使在使用大鼠骨髓间充质干细胞和人骨髓间充质干细胞（Poietics（注册商标）、Lonza Ltd.）的实验中，也能够确认这些PPI具有骨形成促进效果。另一方面，为了验证这些PPI的in vivo的效果，将兰索拉唑应用于大鼠大腿骨骨缺损模型，结果显示具有良好的骨形成促进效果。
以下示出的发明，主要是以上述成果为基础。
[1].一种骨形成促进剂，其中，作为有效成分含有选自非那吡啶盐酸盐（Phenazopyridine hydrochloride）、利鲁唑盐酸盐（Riluzole hydrochloride）、曲尼司特（Tranilast）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、吲哚布洛芬（Indoprofen）、萘丁美酮（Nabumetone）、木犀草素（Luteolin）、来氟米特（Leflunomide）、兰索拉唑（Lansoprazole）、甲硫苯唑（Methiazole）、噻苯达唑（Tiabendazole）、阿苯达唑（Albendazole）、噻洛芬酸（Tiaprofenic acid）、巴柳氮钠（Balsalazide Sodium）和环孢素Ａ（Cyclosporin A）中的一种以上的化合物或其药学上可接受的盐。
[2].根据[1]所述的骨形成促进剂，其中，有效成分是利鲁唑盐酸盐（Riluzolehydrochloride）、曲尼司特（Tranilast）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、萘丁美酮（Nabumetone）、来氟米特（Leflunomide）、兰索拉唑（Lansoprazole）、阿苯达唑（Albendazole）、噻洛芬酸（Tiaprofenic acid）或环孢素Ａ（Cyclosporin A）、或者其药学上可接受的盐。
[3].根据[1]所述的骨形成促进剂，其中，有效成分是利鲁唑盐酸盐（Riluzolehydrochloride）、曲尼司特（Tranilast）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、萘丁美酮（Nabumetone）、来氟米特（Leflunomide）、兰索拉唑（Lansoprazole）或噻洛芬酸（Tiaprofenic acid）、或者其药学上可接受的盐。
[4].根据[1]所述的骨形成促进剂，其中，有效成分是雷贝拉唑（Rabeprazole）、萘丁美酮（Nabumetone）、来氟米特（Leflunomide）、兰索拉唑（Lansoprazole）或噻洛芬酸（Tiaprofenic acid）、或者其药学上可接受的盐。
[5].根据[1]所述的骨形成促进剂，其中，有效成分是雷贝拉唑（Rabeprazole）或兰索拉唑（Lansoprazole）、或者其药学上可接受的盐。
[6].根据[1]～[5]中任意一项所述的骨形成促进剂，其中，所述有效成分诱导Runx2的表达。
[7].一种骨形成方法，其中，具有如下步骤：将选自非那吡啶盐酸盐（Phenazopyridine hydrochloride）、利鲁唑盐酸盐（Riluzole hydrochloride）、曲尼司特（Tranilast）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、吲哚布洛芬（Indoprofen）、萘丁美酮（Nabumetone）、木犀草素（Luteolin）、来氟米特（Leflunomide）、兰索拉唑（Lansoprazole）、甲硫苯唑（Methiazole）、噻苯达唑（Tiabendazole）、阿苯达唑（Albendazole）、噻洛芬酸（Tiaprofenic acid）、巴柳氮钠（Balsalazide Sodium）和环孢素Ａ（Cyclosporin A）中的一种以上的化合物或其药学上可接受的盐，以治疗有效量给予需要骨形成的患者。
[8].选自非那吡啶盐酸盐（Phenazopyridine hydrochloride）、利鲁唑盐酸盐（Riluzole hydrochloride）、曲尼司特（Tranilast）、雷贝拉唑（Rabeprazole）、吲哚布洛芬（Indoprofen）、萘丁美酮（Nabumetone）、木犀草素（Luteolin）、来氟米特（Leflunomide）、兰索拉唑（Lansoprazole）、甲硫苯唑（Methiazole）、噻苯达唑（Tiabendazole）、阿苯达唑（Albendazole）、噻洛芬酸（Tiaprofenic acid）、巴柳氮钠（Balsalazide Sodium）和环孢素Ａ（Cyclosporin A）中的一种以上的化合物或其药学上可接受的盐的骨形成促进剂制造中的应用。
[9].一种骨形成促进剂，其特征在于，作为有效成分含有质子泵抑制剂。
[10].根据[9]所述的骨形成促进剂，其中质子泵抑制剂是苯并咪唑系质子泵抑制剂。
[11].一种骨形成方法，其特征在于，具有如下的步骤：将质子泵抑制剂以治疗有效量给予需要骨形成的患者。
[12].根据[11]所述的骨形成方法，其中，质子泵抑制剂是苯并咪唑系质子泵抑制剂。
附图说明
图1：基于PPI（雷贝拉唑或兰索拉唑）的Runx2基因表达诱导效果。实验中使用HOS细胞。横轴是PPI的添加浓度，纵轴是Runx2基因的相对表达量。
图2：基于PPI（雷贝拉唑或兰索拉唑）的Runx2基因表达诱导效果。实验中使用以BMP-2分化诱导的C3H10T1/2细胞。横轴是PPI的添加浓度，纵轴是Runx2基因的相对表达量。
图3：基于PPI（兰索拉唑）的Runx2蛋白的表达诱导效果。实验中使用HOS细胞。计算相对于Gapdh（内部标准）的相对表达量。
图4：基于PPI（雷贝拉唑）的Runx2蛋白的表达诱导效果。实验中使用HOS细胞。计算了相对于Gapdh（内部标准）的相对表达量。
图5：基于PPI（兰索拉唑）的Runx2蛋白表达诱导效果。实验中使用以BMP-2分化诱导的C3H10T1/2细胞。计算了相对于Gapdh（内部标准）的相对表达量。
图6：基于PPI（雷贝拉唑）的Runx2蛋白表达诱导效果。实验中使用以BMP-2分化诱导的C3H10T1/2细胞。计算了相对于Gapdh（内部标准）的相对表达量。
图7：基于PPI（雷贝拉唑或兰索拉唑）的ALP活性的上升效果。实验中使用HOS细胞。横轴是PPI的添加浓度，纵轴是ALP的相对活性。＊p<0.05
图8：基于PPI（雷贝拉唑或兰索拉唑）的ALP活性的上升效果。实验中使用以BMP-2分化诱导的C3H10T1/2细胞。横轴是PPI的添加浓度，纵轴是ALP的相对活性。＊p<0.05＊＊p<0.1
图9：基于PPI（雷贝拉唑或兰索拉唑）的Runx2基因表达诱导效果。实验中使用大鼠骨髓间充质干细胞。横轴是PPI的添加浓度，纵轴是Runx2基因的相对表达量。P1：1次传代，P2：2次传代，P3：3次传代
图10：基于PPI（雷贝拉唑或兰索拉唑）的Runx2基因表达诱导效果。实验中使用人骨髓间充质干细胞。横轴是PPI的添加浓度，纵轴是Runx2基因的相对表达量。P0：初代培养，P1：1次传代，P2：2次传代
图11：大鼠大腿骨骨缺损模型中的PPI（兰索拉唑）的骨形成促进效果。左：兰索拉唑给药组No.1～6中骨缺损部的软X射线图像。右：对照组No.1～6中骨缺损部的软X射线图像。○：确认骨愈合。×：未发现骨愈合。给药组示出1周＋2日（其中，仅No.5是0周＋3日）和12周＋0日的时间点的摄影结果。对照组示出1周＋0日（其中，仅No.1是1周＋4日）和12周＋0日的时间点的摄影结果。给药组No.6在4～5周时骨外固定器发生松动，肉眼能够确认骨髓炎。对照组No.3在9～10周时骨外固定器发生了脱离。
具体实施方式
本发明的第1方面涉及一种骨形成促进剂（为了方便说明，以下称为“本发明的医药”）。“骨形成促进剂”是指，对潜在具有向成骨细胞系列的分化能力的干细胞或前体细胞进行作用，通过向成骨细胞系列的分化诱导而促进骨组织的形成的药剂。对骨形成直接或间接地带来治疗或予防效果的各种疾病能够广泛应用本发明的医药。例如，能够将本发明的医药应用于骨折、骨缺损、利用牵张成骨法的骨延长技术。该药剂也可应用于在活体外将干细胞分化诱导为成骨细胞的情况。而且能够通过全身的给药和对需要骨形成的部位进行局部的给药促进骨形成。骨折包括因1次的冲击而发生的外伤性骨折、因反复的负荷而发生的疲劳性骨折。骨缺损包括：外伤性骨缺损、肿瘤切除后骨缺损、先天性假关节炎、骨系统疾患、牙槽骨缺损、变形矫正后骨缺损。
本发明的医药，作为有效成分，含有选自非那吡啶盐酸盐（Phenazopyridinehydrochloride、3-phenyldiazenylpyridine-2,6-diamine hydrochloride（IUPAC名））、利鲁唑盐酸盐（Riluzole hydrochloride、6-（trifluoromethoxy）-1,3-benzothiazol-2-amine hydrochloride（IUPAC名））、曲尼司特（Tranilast、2-[[（E）-3-（3,4-dimethoxyphenyl）prop-2-enoyl]amino]benzoic acid（IUPAC名））、雷贝拉唑（Rabeprazole、2-[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole（IUPAC名））、吲哚布洛芬（Indoprofen、2-[4-（3-oxo-1H-isoindol-2-yl）phenyl]propanoic acid（IUPAC名））、萘丁美酮（Nabumetone、4-（6-methoxynaphthalen-2-yl）butan-2-one（IUPAC名））、木犀草素（Luteolin、2-（3,4-dihydroxyphenyl）-5,7-dihydroxychromen-4-one （IUPAC名））、来氟米特（Leflunomide、5-methyl-N-[4-（trifluoromethyl）phenyl]-1,2-oxazole-4-carboxamide（IUPAC名））、兰索拉唑（Lansoprazole、2-[[3-methyl-4-（2,2,2-trifluoroethoxy）pyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole（IUPAC名））、甲硫苯唑（Methiazole、methyl N-（6-propan-2-ylsulfanyl-1H-benzimidazol-2-yl）carbamate（IUPAC名））、噻苯达唑（Tiabendazole、4-（1H-benzimidazol-2-yl）-1,3-thiazole（IUPAC名））、阿苯达唑（Albendazole、methyl N-（6-propylsulfanyl-1H-benzimidazol-2-yl）carbamate（IUPAC名））、噻洛芬酸（Tiaprofenic acid、2-（5-benzoylthiophen-2-yl）propanoic acid（IUPAC名））、巴柳氮钠（Balsalazide Sodium、disodium（3Z）-3-[[4-（2-carboxylatoethylcarbamoyl）phenyl]hydrazinylidene]-6-oxocyclohexa-1,4-diene-1-carboxylate dehydrate（IUPAC名））和环孢素Ａ（Cyclosporin A、（3S,6S,9S,12R,15S,18S,21S,24S,30S,33S）-30-ethyl-33-[（E,1R,2R）-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis（2-methylpropyl）-3,21-di（propan-2-yl）-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-undecone（IUPAC名））中的一种以上的化合物或其药学上可接受的盐。这些化合物是通过采用严格的评价标准的2次筛选（详细在后述的实施例示出）而选拔的化合物，能够使转录因子Runx2的启动子活性上升。因此，本发明的医药介由Runx2的表达上升而发挥治疗效果。Runx2是诱导向成骨细胞的分化的主转录因子。成骨细胞分化中Runx2是必须的。已知Runx2在成骨细胞分化的前期发挥促进作用，在后期发挥抑制作用。Runx2基因序列和氨基酸序列分别由序列编号1（DEFINITION:Homo sapiens runt-relatedtranscription factor2（RUNX2）,transcript variant1,mRNA.ACCESSION:NM_001024630）和序列编号2（DEFINITION:runt-related transcription factor2isoform a[Homosapiens].ACCESSION:NP_001019801）示出。
上述15种化合物均是有临床应用实践的化合物，均能够容易地获得。例如，利鲁唑盐酸盐以ALS治疗药RILUTEK（商品名），曲尼司特以抗过敏药RIZABEN（商品名），雷贝拉唑以质子泵抑制药PARIET（商品名），萘丁美酮以非甾体抗炎药RELIFEN（商品名），来氟米特以核酸合成抑制药ARAVA（商品名），兰索拉唑以质子泵抑制药TAKEPRON（商品名），阿苯达唑以驱虫药ESKAZOLE（商品名），噻洛芬酸以非甾体抗炎药SURGAM（商品名），环孢素Ａ以免疫抑制药SANDIMMUNE（商品名）进行购买。
优选为，将利鲁唑盐酸盐、曲尼司特、雷贝拉唑、萘丁美酮、来氟米特、兰索拉唑、阿苯达唑、噻洛芬酸或环孢素Ａ作为有效成分使用。这些化合物是在日本国内有使用实践的化合物。
更优选为，将利鲁唑盐酸盐、曲尼司特、雷贝拉唑、萘丁美酮、来氟米特、兰索拉唑或噻洛芬酸作为有效成分使用。这些化合物是通过以浓度依赖性为指标的3次筛选而选拔的化合物。此外，这些化合物也可应用于长期给药。
进一步优选为，将雷贝拉唑、萘丁美酮、来氟米特、兰索拉唑或噻洛芬酸作为有效成分使用。发现这些化合物具有特异地促进RUNX2启动子活性的作用。
最优选为，将雷贝拉唑或兰索拉唑作为有效成分使用。这些化合物是临床上被广泛使用经过长期服用能够确保安全性的质子泵抑制药（PPI）。本发明人等的研究结果表明在使用培养细胞的实验中这2种PPI具有骨形成促进效果。此外，关于in vivo中的骨形成促进效果，在利用模型动物的实验中（兰索拉唑作为测试药使用）也得到了确认。
本发明的一实施方式中，基于发现质子泵抑制剂（PPI）具有骨形成促进效果的事实，将PPI作为有效成分使用。作为PPI，优选采用苯并咪唑系PPI。苯并咪唑系PPI的例子是雷贝拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、瑞伐拉赞、艾普拉唑、泰普拉唑。苯并咪唑系PPI可通过公知的方法（例如，参照日本特开昭52-62275号公报、日本特开昭54-141783号公报、日本特开平1-6270号公报等）制造。
作为本发明的医药的有效成分也可以使用上述15种化合物的药理学上可接受的盐。“药理学上可接受的盐”是指，例如酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐或氨基酸加成盐。作为酸加成盐的例子可举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐等有机酸盐。作为金属盐的例子可举出钠盐、钾盐、锂盐等碱金属盐、镁盐、钙盐等碱土金属盐、铝盐、锌盐。作为铵盐的例子可举出铵、四甲基铵等盐。作为有机胺加成盐的例子可举出吗啉加成盐、哌啶加成盐。作为氨基酸加成盐的例子可举出甘氨酸加成盐、苯丙氨酸加成盐、赖氨酸加成盐、天门冬氨酸加成盐、谷氨酸加成盐。
显示期望的活性的范围内，也可以使用上述15种化合物的光学异构体。在光学异构体存在的情况下，可以以消旋体或实际上纯粹的对应异构体的形式作为有效成分使用。
也可以将上述15种化合物的前药作为有效成分使用。其中，“前药”是指，惰性的或活性低的形式的化合物，对活体给药时转换为活性体而具有药效的化合物。例如，以生物利用度（bioavailability）的改善、副作用的减轻等为目的而利用前药。作为前药，可举出对作为活性体的本来的药剂实施了氨基、硫醚基等磺酰化、酰基化、烷基化、磷酸化、硼酸化、碳酸化、酯化、酰胺化、氨酯化等的化合物。
本发明的医药的制剂化可按照常规方法进行。制剂化时，可以含有制剂上接受的其他成分（例如，载体、赋形剂、崩解剂、缓冲剂、乳化剂、混悬剂、无痛化剂、稳定剂、保存剂、防腐剂、生理食盐水等）。作为赋形剂可使用乳糖、淀粉、山梨醇、D-甘露醇、白糖等。作为崩解剂可使用淀粉、羧甲基纤维素、碳酸钙等。作为缓冲剂可使用磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐等。作为乳化剂可使用阿拉伯胶、精氨酸钠、黄蓍胶等。作为混悬剂可使用单硬脂酸甘油酯、单硬脂酸铝、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、月桂基硫酸钠等。作为无痛化剂可使用苄醇、氯丁醇、山梨醇等。作为稳定剂可使用丙二醇、抗坏血酸等。作为保存剂可使用苯酚、氯化苯扎、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯等。作为防腐剂可使用氯化苯扎、对羟基苯甲酸、氯丁醇等。
制剂化时的剂型也没有特别限制。剂型的例子是片剂、散剂、微粒剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、注射剂、外用剂和栓剂。本发明的医药根据其剂型通过经口给药或非经口给药（静脉内、动脉内、皮下、皮内、肌肉内或腹腔内注射、经皮、经鼻、经粘膜等）应用于对象。此外，全身给药和局部给药也因对象适用。这些给药途径是相互不排斥的，也可以任意选择至少两种联合使用（例如，与经口给药同时或经过规定的时间后进行静脉注射等等）。为了得到期待的治疗效果，本发明的医药含有必需量（即，治疗有效量）的有效成分。本发明的医药中的有效成分量通常因剂型不同而不同，为了达到期望的给药量将有效成分量例如设定在约0.1重量％～约99重量％的范围内。
本发明的其他方面提供一种使用本发明的医药的骨形成方法。本发明的骨形成方法具有如下步骤：将本发明的医药对需要骨形成的患者进行给药。作为需要骨形成的疾病可举出骨折、骨缺损、利用牵张成骨法的骨延长术。骨折包括因1次的冲击而发生的外伤性骨折、因反复的负荷而发生的疲劳骨折。骨缺损包括外伤性骨缺损、肿瘤切除后骨缺损、先天性假关节炎、骨系统疾患、牙槽骨缺损、因骨疏松症引起的挠骨远端骨折、脊椎骨折（压迫骨折）等变形修复后的骨缺损。
本发明的医药的给药量，设定为可得到期待的治疗效果。治疗上有效的给药量的设定中通常考虑患者的症状、年龄、性别、以及体重等。本领域技术人员能够考虑这些事项设定适当的给药量。例如，以成人（体重约60kg）作为对象可以以每日的有效成分量为约0.1mg～约1000mg来设定给药量。作为给药方案可采用例如每天一次～数次、二天一次、或者三天一次等。给药方案的设定中，可考虑患者的病状、有效成分的效果持续时间等。关于局部给药，有手术时的使用或者以治愈过程的促进为目的以载体或者相应的剂型注入局部等的方法。
利用本发明的医药的治疗的同时也可以进行利用其它医药（例如已知的治疗药）的治疗，可以对已知的治疗手段组合利用本发明的医药的治疗。作为已知的治疗手段可例示骨延长术。骨延长术中使用被称为固定装置（内固定型或外固定型）或骨延长器等专用装置。骨延长术的方法通常由骨切割、等待期间、骨延长期间和骨硬化期间的进程组成。将本发明的医药与骨延长术联合使用时，通常在等待期间开始时～骨硬化期间结束时为止的期间将本发明的医药进行局部给药。给药次数没有特别限制。例如，进行1次～10次的给药。此外，关于骨延长术，例如，详细记载于ADVANCE SERIES II-9骨延长术：最近的进步（克诚堂出版、波利井清纪监修、杉原平树编著）。
实施例
＜具有骨形成促进效果的化合物的筛选＞
为了找出具有骨形成促进效果的化合物，从已批准药物中筛选了特异地使转录因子Runx2的表达上升的低分子化合物。
1.1次筛选
（1）方法
将使转录因子Runx2的启动子活性上升的已知的药通过荧光素酶检测进行网罗性检索。首先，将人Runx2基因P1启动子区域插入pGL4荧光素酶报告载体（Promega公司）的多克隆位点（pGL4.10载体）。将pGL4.10载体转染于小鼠未分化间充质干细胞株C3H10T1/2，在含G418培养基中通过选择培养而确立稳定表达株。将该细胞播种于96孔板（第1天）、第2天向各孔添加人BMP-2分化诱导为成骨细胞。次日，添加构成Prestwick Chemical library（注册商标）（Prestwick Chemical ltd.）的各试验化合物（10μM），24小时后回收细胞提供于荧光素酶检测。荧光素酶检测重复3次进行，选拔荧光素酶的报告活性（发光）是相对于对照（vehicle）比仅1次1.5倍以上的化合物。
（2）结果
按照上述标准筛选的结果，选拔了48种候选药。
2.2次筛选
（1）方法
为了排除因测定机器的灵敏度的不均匀、移液的差异引起的影响，对通过1次筛选而选拔的48种候选药，再次进行总计5次（N=6/次）的筛选。除了荧光素酶的报告活性的5次平均值是相对于对照比的1.5倍以上的化合物之外，还选择仅1次以对照比的1.5倍以上的化合物。
（2）结果
按照上述标准筛选的结果，选拔出了15种候选药（非那吡啶盐酸盐、利鲁唑盐酸盐、曲尼司特、雷贝拉唑、吲哚布洛芬、萘丁美酮、木犀草素、来氟米特、兰索拉唑、甲硫苯唑、噻苯达唑、阿苯达唑、噻洛芬酸、巴柳氮钠和环孢素Ａ）。
3.3次筛选
（1）方法
对通过2次筛选选拔的15种候选药中的在日本国内实际使用的9种（利鲁唑盐酸盐、曲尼司特、雷贝拉唑、萘丁美酮、来氟米特、兰索拉唑、阿苯达唑、噻洛芬酸和环孢素Ａ），为了确认是否存在报告活性的浓度依赖性，将浓度设定为8个梯度，实施总计3次（N=6/次）的筛选。
（2）结果
7种候选药（利鲁唑盐酸盐、曲尼司特、雷贝拉唑、萘丁美酮、来氟米特、兰索拉唑和噻洛芬酸）显示与RUNX2启动子活性促进相关的浓度依赖性。为了排除候选药自身增强荧光素酶蛋白质的酶活性的可能性，将pGL4.10基本载体（pGL4.10[luc2/SV40]basic vector）和phRL载体（phRL[hRluc/TK]vector），与C3H10T1/2细胞共转染，添加各候选药实施双重荧光素酶检测。其结果，关于5种候选药（雷贝拉唑、萘丁美酮、来氟米特、兰索拉唑和噻洛芬酸），确认具有特异地促进RUNX2启动子活性的作用。其他2种候选药（利鲁唑盐酸盐、曲尼司特）确认了具有轻度使荧光素酶活性上升的效果，因此从进一步的研究对象中排除。这5种候选药中，将临床上被广泛使用，通过长期服用确定能够确保安全性的质子泵抑制药（PPI）2种（雷贝拉唑和兰索拉唑）作为最终候选药，决定考察其骨形成促进作用。
4.利用选拔的PPI的骨形成促进效果
4-1.Runx2基因的表达诱导（细胞株中的研究）
（1）方法
实验中使用人骨肉瘤细胞（HOS）和C3H10T1/2细胞。首先，将细胞（HOS或C3H10T1/2）播种于12孔板（第1天）。使用C3H10T1/2细胞时，次日，将人BMP-2添加到各孔中。第3天添加PPI（雷贝拉唑或兰索拉唑）培养24小时后，回收细胞。从回收的细胞调制总RNA，通过定量PCR法解析Runx2基因的表达。
（2）结果
雷贝拉唑和兰索拉唑均显示浓度依存性Runx2基因表达诱导活性（图1、2）。
4-2.Runx2蛋白的表达诱导和碱性磷酸酶（ALP）活性的上升（细胞株中的研究）
（1）方法
按照与4-1.相同的顺序，使用培养的HOS细胞和C3H10T1/2细胞，经时评价Runx2蛋白的表达量和骨分化指标ALP活性。Runx2蛋白的表达量用Western印痕评价。ALP活性用ELISA法测定。
（2）结果
PPI添加后48小时和78小时，确认了浓度依存性Runx2蛋白表达量的增加（图3～6）。此外，ALP活性在PPI添加后6天（HOS细胞的情况。图7）和5天（BMP-2诱导C3H10T1/2细胞的情况。图8）显著上升。
4-3.Runx2基因的表达诱导（骨髓细胞中的研究）
（1）方法
从大鼠骨髓液调制间充质干细胞，培养（培养骨髓间充质干细胞）。转换为骨诱导培养基（增殖培养基中添加地塞米松、β-甘油磷酸、抗坏血酸）进行传代培养（P1、P2、P3）。在P1、P2、P3分别达到融合状态的时间点添加PPI。PPI添加后24小时回收细胞，用与4-1.相同的方法解析Runx2基因的表达。
另一方面，将人骨髓间充质干细胞（Poietics（注册商标）、Lonza Ltd.）用PPI含有骨诱导培养基（增殖培养基中添加PPI和地塞米松、β-甘油磷酸、抗坏血酸）进行初代培养（P0）和传代培养（P1、P2）。每3天交换骨诱导培养基。在P0、P1、P2分别达到融合状态的时间点回收细胞，用与4-1.相同的方法解析Runx2基因的表达。
（2）结果
大鼠培养骨髓细胞时，P3中确认了PPI浓度依存性Runx2基因表达诱导（图9）。另一方面，人骨髓间充质干细胞时，从早期阶段确认到PPI浓度依存性Runx2基因表达诱导的同时，其效果持续（图10）。
4-4.大鼠大腿骨骨缺损模型中的骨形成促进效果
（1）方法
将SD大鼠（雄、9周龄）的左后肢大腿骨在前外侧入路展开，并设置在骨外固定器上。用摆锯（oscillating saw）将骨干部切断（缺损量3mm），一期骨延长作为骨缺损模型（缺损组N=6、对照组N=6）。对该骨缺损模型，进行兰索拉唑的自然经口给药（人常用量的约10～20倍），定期用软X射线对骨缺损部进行摄影。此外，定期检测体重和饮水量。
（2）结果
兰索拉唑给药组中，发现半数（3／6）有良好的骨形成（图11左）。即，表明兰索拉唑发挥优异的骨形成促进效果。
工业上的利用可能性
本发明的骨形成促进剂介由Runx2的表达促进促进骨形成。例如，可将本发明应用于骨折、骨缺损、利用牵张成骨法的骨延长术。骨折包括因1次的冲击而发生的外伤性骨折、因反复的负荷而发生的疲劳性骨折。骨缺损包括、外伤性骨缺损、肿瘤切除后骨缺损、先天性假关节炎、骨系统疾患、牙槽骨缺损、变形矫正后骨缺损。也可以应用于在活体外对从患者骨髓采取的间充质干细胞使本发明的骨形成促进剂作用（例如，培养液中添加本发明的骨形成促进剂），促进成骨细胞分化之后，移植给患者（例如返回于长骨中）这样的ex vivo疗法。
作为本发明的有效成分采用已批准药物，成为临床应用上的优点。即，将已批准药物作为有效成分时，用法、用量等的确立是比较容易的。例如，兰索拉唑和雷贝拉唑作为消化性溃疡治疗药广泛被用于临床应用，其最适服用量·副作用·禁忌等安全性已被确立。
本发明不局限于上述发明的实施方式和实施例的说明。不脱离权利要求的记载的范围内，本发明也包含本领域技术人员容易想到的范围内的各种变形方式。本说明书中明示的论文、公开专利公报、以及专利公报等内容，通过援引而引用其全部内容。

Claims (2)

1.选自雷贝拉唑(Rabeprazole)和兰索拉唑(Lansoprazole)中的一种以上的化合物或其药学上可接受的盐在骨形成促进剂制造中的应用，所述骨形成促进剂应用于骨折、骨缺损或利用牵张成骨法的骨延长技术。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述选自雷贝拉唑(Rabeprazole)和兰索拉唑(Lansoprazole)中的一种以上的化合物或其药学上可接受的盐诱导Runx2的表达。
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