ES2955158T3 - Composiciones y métodos de tratamiento de la distrofia muscular con antagonistas del receptor de tromboxano-A2 - Google Patents
Composiciones y métodos de tratamiento de la distrofia muscular con antagonistas del receptor de tromboxano-A2 Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención está dirigida a métodos para tratar y/o mejorar la distrofia muscular y/o tratar la miocardiopatía en pacientes con distrofia muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor A2 de tromboxano. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos de tratamiento de la distrofia muscular con antagonistas del receptor de tromboxano-A2
Campo de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Se refiere al uso de antagonistas del receptor de tromboxano A2 (p. ej., Ifetroban) en el tratamiento de la distrofia muscular en mamíferos, p. ej., seres humanos, y composiciones farmacéuticas para el mismo que comprenden antagonistas del receptor de tromboxano A2 (p. ej., Ifetroban en una cantidad eficaz para tratar estas enfermedades.
Antecedentes de la invención
La distrofia muscular (MD, por sus siglas en inglés) es un grupo de más de 30 enfermedades que provocan debilidad progresiva y pérdida de masa muscular debido a mutaciones en la distrofina, una proteína necesaria para formar músculos sanos. La MD de Duchenne (DMD) comprende la mitad de la MD; Afecta a 1 de cada 3.500 chicos y 1/3 no tiene antecedentes familiares. El inicio es entre los 2 y 3 años de edad y progresa rápidamente. La MD de Becker (BMD) es la 2a forma más común de MD; 1 en 30.000 chicos; la BMD es más leve y progresa lentamente en comparación con la DMD; los síntomas pueden no verse hasta la adolescencia, mediados de los 20 años o más. La MD de Limb-Girdle (LGMD) puede afectar tanto como 1 en 14,500 y provoca debilidad y desgaste de los músculos proximales en los brazos y piernas.
Complicaciones de la distrofia muscular incluyen incapacidad para caminar, problemas respiratorios, escoliosis, cardiomiopatía y problemas para tragar. No existe cura. El tratamiento hasta la fecha consiste en controlar los síntomas o retrasar la progresión.
El delta-sarcoglicano (DSG) es una glicoproteína transmembranal que forma un complejo, el complejo glicoproteico asociado a distrofina (DGC, por sus siglas en inglés). El DGC juega un papel central en el mantenimiento de la integridad de la membrana celular al vincular la matriz extracelular ("ECM", por sus siglas en inglés; una sustancia que contiene colágeno, elastina, proteoglicanos, glicosaminoglicanos y líquido, producida por las células y en la que están incrustadas las células) y el citoesqueleto (los elementos estructurales internos, o estructura principal de una célula. Consiste en microtúbulos y diversos filamentos que se extienden a través del citoplasma, proporcionando tanto un soporte estructural como un medio de transporte dentro de la célula).
Tanto en el músculo esquelético como en el cardíaco, el DGC consiste en distrofina, las sintrofinas, a- y bdistroglicanos (a-, b-DG), los sarcoglicanos (a-, b-, g-, d-SG) y sarcospan (SSPN).
Mutaciones en el gen de la distrofina conducen a una alta incidencia de cardiomiopatía en DMD y BMD. Las mutaciones en los sarcoglicanos dentro de la DGC son responsables de la MD de Limb-Girdle y se asocian con la cardiomiopatía. Una de las principales funciones de la distrofina es fortalecer el sarcolema mediante la reticulación de la ECM con el citoesqueleto. Utrofina y la integrina a7b1 cumplen la misma función. La distrofina trabaja para conectar el sarcolema al citoesqueleto de la actina citoplasmática. La disfunción produce inestabilidad de la membrana, [Ca2+]I elevada y señalización de NO interrumpida, y- y 6-SG forman un núcleo necesario para el suministro/la retención de otras SG a la membrana.
Pacientes con mutaciones en el DSG (p. ej., pacientes que padecen distrofia muscular) presentan cardiomiopatía.
La ausencia de distrofina en la distrofia muscular de Duchenne (DMD) provoca la descomposición progresiva de las células musculares. En el corazón, la pérdida de distrofina conduce a un aumento anormal del calcio intracelular, la degradación de las proteínas contráctiles, fibrosis y muerte del miocardio. Con los avances en la asistencia respiratoria, la cardiomiopatía es ahora una de las principales causas de muerte entre los pacientes con DMD. Los pacientes con DMD desarrollan una disminución insidiosa de la función cardíaca que conduce a insuficiencia cardíaca y también pueden desarrollar arritmias, con el potencial de muerte cardíaca súbita, incluso con una disminución mínima de la función cardíaca por síntomas físicos o ecocardiografía. Debido a esto, la resonancia magnética cardíaca (CMR, por sus siglas en inglés) es útil para la detección temprana de compromiso cardíaco en pacientes con DMD. El aumento de la fibrosis miocárdica y el volumen extracelular expandido en la CMR predicen la disfunción del ventrículo izquierdo (LV, por sus siglas en inglés) y se asocian con un riesgo incrementado de arritmia y hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte.
Aunque menos gravemente afectada que el músculo esquelético y cardíaco, la función del músculo liso intestinal también puede verse alterada por la atrofia y la fibrosis. En pacientes con DMD, particularmente cuando están en silla de ruedas, esto puede conducir a una motilidad intestinal deficiente, reflujo gastroesofágico y estreñimiento crónico, lo que afecta negativamente la calidad de vida del paciente. Más críticamente, las posibles complicaciones de la dilatación, el impacto fecal o la seudo-obstrucción intestinal pueden poner en peligro la vida.
La característica de la lesión celular de la DMD está también asociada con una formación incrementada de especies de oxígeno o estrés oxidativo. (Grosso, et al., Isoprostanes in dystrofinopathy: Evidence of increased oxidative stress. Brain Dev. 2008;30(6):391-5. doi:10.1016/j.braindev.2007.11.005. PubMed PMID: 18180123). Estos radicales libres pueden reaccionar con los fosfolípidos de la membrana para formar isoprostanos, que circulan libremente después de ser liberados por la fosfolipasa, y el 15-F2t-isoprostano (F2-IsoP) relativamente estable es un biomarcador principal del estrés oxidativo in vivo. (Montuschi , et al., Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress. FASEB J.
2004; 18(15):1791-800. doi: 10.1096/fj.04-2330rev). Los niveles de F2-IsoP en plasma aumentan en pacientes con DMD (Grosso, et al., citado anteriormente), y los niveles de F2-IsoP en orina aumentan en pacientes con insuficiencia cardíaca, en donde se correlacionan con la gravedad de la enfermedad (Cracowski, et al., Increased formation of F(2)-isoprostanes in patients with severe heart failure. Heart. 2000;84(4):439-40. PubMed PMID:10995421;PMCiD: PMC172944614). Además de presagiar estrés celular, los isoprostanos también pueden ser la fuente de lesión a través de la activación del receptor de tromboxano/ prostanoide (TPr), y la señalización de F2-IsoP a través del TPr disminuye la angiogénesis y provoca vasoconstricción (Bauer et al., Pathophysiology of isoprostanes in the cardiovascular system: implications of isoprostane-mediated thromboxane A2 receptor activation. Brit J Pharmacol. 2014;171:3115-3115) y fibrosis (Acquaviva, et al. Signaling pathways involved in isoprostane-mediated fibrogenic effects in rat hepatic stellate cells. Free Radic Biol Med. 2013;65:201-7, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.06.023. PubMed PMID: 23792773; Comporti, et al. Isoprostanes y fibrosis hepática, Mol Aspects Med. 2008;29(1-2):43-9. doi: 10.1016/j.mam.2007.09.011. PubMed PMID: 18061254).
La fibrosis es la formación de exceso de tejido conjuntivo fibroso en un órgano o tejido en un proceso reparador o reactivo. Éste puede ser un estado reactivo, benigno o patológico, y actúa fisiológicamente para depositar tejido conjuntivo, que puede obliterar la arquitectura y la función del órgano o tejido subyacente. La fibrosis se puede utilizar para describir el estado patológico de depósito excesivo de tejido fibroso, así como el proceso de depósito de tejido conjuntivo en la curación. Si bien la formación de tejido fibroso es normal y el tejido fibroso es un constituyente normal de órganos o tejidos del cuerpo, la cicatrización provocada por una afección fibrótica puede obliterar la arquitectura del órgano o tejido subyacente.
Hasta la fecha, no existen terapias comercialmente disponibles que sean eficaces para tratar o prevenir la enfermedad fibrótica. El tratamiento convencional implica con frecuencia corticosteroides tales como la prednisona y/u otros medicamentos que ayudan a mejorar la fuerza muscular y retrasar la progresión de determinados tipos de distrofia muscular. También, se pueden administrar medicamentos para el corazón tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés) o bloqueadores beta a pacientes con distrofia muscular si la distrofia muscular daña el corazón.
Sumario de la Invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos métodos para tratar la distrofia muscular en mamíferos, p. ej., seres humanos.
De acuerdo con los objetos anteriores, la presente invención proporciona el antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en métodos de tratamiento de la distrofia muscular mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de tromboxano A2 a un paciente que lo necesite.
De acuerdo con los objetos anteriores y otros, la presente invención se dirige, en parte, al antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en un método para tratar o mejorar la distrofia muscular en un sujeto que necesita tratamiento de la misma, que comprende administrar un cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de tromboxano A2 al paciente. La distrofia muscular se selecciona del grupo que consiste en MD de Duchenne (DMD), MD de Becker y MD de Limb-Girdle. El antagonista del receptor de tromboxano A2 puede administrarse por vía oral, intranasal, rectal, vaginal, sublingual, bucal, parenteral o transdérmica. En determinadas realizaciones preferidas, el método comprende, además, administrar el antagonista de tromboxano A2 al paciente sobre una base crónica. De acuerdo con la invención, el antagonista del receptor de tromboxano A2 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (Ifetroban), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En determinadas realizaciones, el antagonista del receptor de tromboxano A2 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7- oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico, sal monosódica (Ifetroban Sodio). En determinadas realizaciones preferidas, se mantiene o mejora la función cardíaca del paciente. Determinadas realizaciones de la invención están dirigidas al antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en el tratamiento o la mejora de la distrofia muscular, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra de forma profiláctica para prevenir la cardiomiopatía en el paciente y/o de forma profiláctica para prevenir la disfunción gastrointestinal en el paciente En determinadas realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg. En determinadas realizaciones preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ifetroban y la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg al día. En determinadas realizaciones, el ifetroban se administra por vía oral. En determinadas realizaciones, la presente invención se dirige al antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en un método para tratar y/o mejorar la distrofia muscular en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del
antagonista del receptor de tromboxano A2 para proporcionar una concentración plasmática deseada del antagonista del receptor de tromboxano A2 de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml.
La invención también se dirige al antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en un método para proporcionar efectos cardioprotectores a un paciente o pacientes humano(s) que padece(n) distrofia muscular mediante la administración de un antagonista del receptor de tromboxano A2 como se describe en esta memoria. La invención se refiere, además, al antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en un método para mejorar la adaptación del corazón derecho al estrés de carga en un paciente o pacientes humano(s) que padece(n) distrofia muscular mediante la administración de un antagonista del receptor de tromboxano A2 como se describe en esta memoria.
La invención se dirige, además, al antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en un método para tratar la disfunción cardíaca y/o gastrointestinal en un paciente humano que padece distrofia muscular, que comprende la administración crónica de una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de tromboxano A2 al paciente humano. De acuerdo con la invención, el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (Ifetroban) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y en determinadas realizaciones más preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico, sal monosódica (Ifetroban Sodio). La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser, p. ej., de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg. El antagonista del receptor de tromboxano A2 puede administrarse, p. ej., en una cantidad de aproximadamente 50 o 100 mg a aproximadamente 500 mg al día. En determinadas realizaciones, el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ifetroban o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la dosis diaria es de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg al día. En determinadas realizaciones, el ifetroban se administra por vía oral. En determinadas realizaciones, la disfunción gastrointestinal es una disfunción del músculo liso. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban proporciona una función ventricular mejorada al corazón del paciente.
La presente invención también se refiere al antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en métodos y composiciones para tratar la distrofia muscular en mamíferos o seres humanos que necesitan tratamiento de la misma, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de tromboxano A2 a un sujeto o sujetos o paciente o pacientes que lo necesite(n). Preferiblemente, el método de tratamiento comprende administrar una composición que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del antagonista del receptor de tromboxano A2 a un paciente con distrofia muscular que lo necesite en una cantidad eficaz para mejorar la función cardiaca. Además, se proporciona el antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en un método para prevenir la fibrosis o la esclerosis en un sujeto o sujetos o paciente o pacientes que necesita(n) un tratamiento de este tipo, que comprende administrar una composición que comprende un antagonista del receptor de tromboxano A2 en una cantidad eficaz para reducir la formación de tejido fibrótico o esclerótico que se produciría en ausencia de un tratamiento de este tipo.
En una realización determinada, la fibrosis está asociada con una enfermedad fibroproliferativa seleccionada del grupo que consiste en fibrosis cardíaca, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar y esclerosis sistémica.
Breve Descripción de los Dibujos
Los siguientes dibujos son ilustrativos de realizaciones de la invención y no pretenden limitar el alcance de la invención tal como lo abarcan las reivindicaciones.
La Figura 1A es una fotografía de un ratón DKO (siglas inglesas de doble inactivado) tratado con vehículo a las 10 semanas;
la Figura 1B es una fotografía de un ratón DKO tratado con ifetroban a las 10 semanas;
la Figura 2 es un gráfico que muestra el cTNI en plasma en machos dSGKO a los 3 meses (tratados con vehículo frente a tratados con ifetroban);
la Figura 3 es un gráfico que muestra datos de Echo de 3 meses en ratones (WT(de tipo salvaje), tratados con dSG-vehículo y con dSG-ifetroban);
la Figura 4 es un gráfico que proporciona datos de gasto cardíaco para ratones macho a los 3 meses (WT, tratados con dSG KO-vehículo y con dSG KO-ifetroban);
la Figura 5 es un gráfico que proporciona datos de ejercicio espontáneo para machos de 6 meses de edad (WT, tratados con dSG -vehículo y con dSG-ifetroban);
la Figura 6 es un gráfico que muestra el tiempo medio de suspensión del alambre en ratones macho a los 6
meses (WT, tratados con dSG -vehículo y con dSG-ifetroban);
la Figura 7 es un gráfico que muestra los resultados de un experimento de suspensión del alambre (tiempo medio de suspensión) a los 6 meses (WT, dSG ; tratado con vehículo frente a ifetroban; P = 0,0056 para genotipo mediante ANOVA de 2 vías);
la Figura 8 es un gráfico que muestra el tiempo de suspensión del alambre de 6 meses (el tiempo más largo) para los ratones machos testados (WT, tratados con dSG-vehículo y con dSG-ifetroban);
la Figura 9 son secciones transversales de tejido cardíaco que muestran histología cardíaca en machos dSG KO (tratados con vehículo e ifetroban);
la figura 10 son secciones transversales de tejido cardíaco que muestran la histología cardíaca en machos dSG KO (utilizando tricrómico de Masson, 2x; tratados con vehículo e ifetroban);
la Figura 11 son secciones transversales de tejido cardíaco que muestran histología cardíaca en machos dSG KO (utilizando tricrómico de Masson, 10x; tratados con vehículo e ifetroban);
la Figura 12 son secciones transversales de tejido cardíaco que muestran la histología del músculo esquelético en machos WT y dSGKO (sección transversal tibial, utilizando tricrómico de Masson; tratado con vehículo e ifetroban);
la Figura 13 son secciones transversales de tejido intestinal que muestran que los ratones dSGKO tratados con ifetroban tienen menos fibrosis que los ratones dSG KO tratados con vehículo (H&E, 10x);
la Figura 14 son gráficos que muestran el porcentaje de supervivencia de machos y hembras dSG KO tratados con ifetroban o vehículo;
la Figura 15 son gráficos que muestran la suspensión del alambre en machos WT y DKO a las 10 semanas (tratados con ifetroban ("ife") frente al vehículo);
la Figura 16 es un gráfico que muestra la carrera espontánea en ratones WT y DKO medidos a partir de las 9-10 semanas (tratados con vehículo DKO y DKO- ifetroban); y
la Figura 17 es un gráfico que muestra la supervivencia de todos los ratones DKO (tratados con vehículo y con ifetroban).
Descripción Detallada de la Invención
De acuerdo con los objetos establecidos anteriormente, se cree que la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 a un sujeto o sujetos o paciente o pacientes que lo necesite puede tratar la cardiomiopatía asociada con la distrofia muscular.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una sustancia que produce algún efecto local o sistémico deseado en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento. La cantidad efectiva de una sustancia de este tipo variará dependiendo del sujeto y de la enfermedad que se esté tratando, del peso y de la edad del sujeto, de la gravedad de la enfermedad, de la forma de administración y similares, que pueden determinarse fácilmente por un experto ordinario en la técnica.
El TPr es un receptor acoplado a proteína G que se localiza en plaquetas, células inmunitarias, músculo liso y cardiomiocitos, y su activación tiene consecuencias deletéreas en el corazón. Los autores de la invención han demostrado recientemente (en su Publicación de Solicitud de Patente de EE,UU. N° 2015/0328190) que el bloqueo del TPr con el antagonista ifetroban reduce drásticamente la fibrosis ventricular derecha y mejora la función cardíaca en un modelo de sobrecarga de presión de hipertensión arterial pulmonar. Aunque el TPr tiene múltiples ligandos endógenos que incluyen F2-IsoP, tromboxano A2 , prostaglandina H2 y 20-HETE, el bloqueo de la tromboxano sintasa con ozagrel o la síntesis de prostaglandina/tromboxano con aspirina no tuvo efecto alguno sobre la fibrosis o la función cardíaca en su estudio de modelo de sobrecarga de presión. Por lo tanto, F2-IsoP es un excelente candidato como ligando activador del TPr en el corazón estresado. Más allá del ventrículo derecho, la activación de TPr también contribuye a la hipertrofia del LV y a la insuficiencia cardíaca en modelos de ratón con hipertensión sistémica y sobre expresión de Gh. Además, la activación de TPr provoca un aumento del calcio intracelular, arritmia y muerte celular en los cardiomiocitos ventriculares y una disminución del peristaltismo en el intestino. Aunque se desconoce el papel del TPr en la MD, estas acciones posicionan al receptor para tener un impacto en algunas de las preocupaciones más apremiantes de la DMD.
Las solicitantes exploraron la posibilidad de que la actividad de TPr pueda contribuir a la patología en la distrofia muscular. En estudios preliminares, se exploraron los efectos del bloqueo de la actividad de TPr en un modelo de
distrofia muscular de Limb-Girdle (LGMD) en ratones con 8-sarcoglicano inactivado (dSG KO). Los autores de la invención encontraron que el tratamiento con el antagonista ifetroban, administrado en el agua potable, limita la formación de fibrosis cardíaca y previene una disminución de la función cardíaca al tiempo que normaliza los niveles elevados de troponina cardíaca I en plasma, un biomarcador utilizado clínicamente para lesión cardíaca. La inhibición de la fibrosis epicárdica del LV puede tener una aplicabilidad particular en pacientes con DMD, en los que la fibrosis cardíaca comienza típicamente en el sub-epicardio de la pared libre del ventrículo izquierdo (LV) y progresa hasta incluir la pared libre y el tabique restantes del LV. El tratamiento con ifetroban también mejoró significativamente la supervivencia en ratones dSG KO, y en ratones doble inactivados (DKO) para utrofina/distrofina, un modelo de DMD grave, el antagonismo de TPr con ifetroban mejoró la supervivencia a las 10 semanas del 56 % al 100 %. Por lo tanto, se cree que la actividad de TPr contribuye a la patología en la distrofia muscular.
De acuerdo con la presente invención, se cree que el aumento de la señalización de isoprostano a través del TPr contribuye a la cardiomiopatía y a la disfunción del músculo liso en la DMD y, por lo tanto, el tratamiento con ifetroban, un antagonista de TPr activo por vía oral, mejorará la función cardíaca e intestinal y disminuirá la mortalidad espontánea en mamíferos (como se demostró en modelos preclínicos de DMD en ratones). También se cree que el tratamiento con un antagonista del receptor de tromboxano A2 (ifetroban) puede contribuir a la cardioprotección aumentando la capacidad regenerativa del corazón y, por lo tanto, puede proporcionar una mejora funcional del corazón (p. ej., función ventricular mejorada). Por lo tanto, la invención se dirige, en parte, al uso de antagonistas de TPr como tratamiento para la disfunción cardíaca y/o gastrointestinal en la DMD. La invención también está dirigida. en parte. al uso de antagonistas de TPR para proporcionar cardioprotección aumentando la capacidad regenerativa del corazón y/o proporcionando una mejora funcional del corazón de un paciente (humano) con distrofia muscular.
La expresión "antagonista del receptor de tromboxano A2", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a un compuesto que inhibe la expresión o la actividad de un receptor de tromboxano en al menos o al menos aproximadamente un 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % en un bioensayo estándar o in vivo o cuando se utiliza en una dosis terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, un antagonista del receptor de tromboxano A2 inhibe la unión de tromboxano A2 al receptor. Antagonistas del receptor de tromboxano A2 incluyen antagonistas competitivos (es decir, antagonistas que compiten con un agonista por el receptor) y antagonistas no competitivos. Antagonistas del receptor de tromboxano A2 incluyen anticuerpos contra el receptor. Los anticuerpos pueden ser monoclonales. Pueden ser anticuerpos humanos o humanizados. Los antagonistas del receptor de tromboxano A2 también incluyen inhibidores de la tromboxano sintasa, así como compuestos que tienen tanto actividad antagonista del receptor de tromboxano A2 como actividad inhibidora de la tromboxano sintasa.
Antagonista del receptor de tromboxano A?
El descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor de tromboxano A2 ha sido un objetivo de muchas compañías farmacéuticas durante aproximadamente 30 años (véase Dogne J-M, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 11: 1663-1675 (2001)). Determinados compuestos individuales identificados por estas compañías, con o sin actividad inhibidora concomitante de tromboxano A2 sintasa, incluyen ifetroban (BMS), ridogrel (Janssen), terbogrel (BI), UK-147535 (Pfizer), GR 32191 (Glaxo) y S-18886 (Servier). La farmacología preclínica ha establecido que esta clase de compuestos tiene una actividad antitrombótica eficaz obtenida mediante la inhibición de la vía del tromboxano. Estos compuestos también previenen la vasoconstricción inducida por tromboxano A2 y otros prostanoides que actúan sobre el receptor de tromboxano A2 dentro del lecho vascular y, por lo tanto, pueden ser beneficiosos para su uso en la prevención y/o el tratamiento del síndrome hepatorrenal y/o encefalopatía hepática.
El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso en la presente invención es ifetroban (BMS; ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2il]metil]bencenopropanoico), así como otros descritos en la Publicación de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2009/0012115.
También se describen antagonistas del receptor de tromboxano A2 adicionales en las Patentes de EE.UU. N°s 4.839.384 (Ogletree); 5.066.480 (Ogletree et al.); 5.100.889 (Misra et al.); 5.312.818 (Rubin et al.); 5.399.725 (Poss et al.); y 6.509.348 (Ogletree). Estos pueden incluir, pero no se limitan a análogos de prostaglandina de amida heterocíclica sustituida con interfenileno 7-oxabiciclo-heptilo como se describe en la patente de EE.UU. N° 5.100.889 , que incluye:
ácido [1S-(1a, 2a, 3a, 4a)]-2-[[3-[4-[[(4-ciclo-hexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]-hept-2-il]metil]bencenopropanoico (SQ 33,961), o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a, 2a, 3a, 4a)]-2-[[3-[4-[[[(4-cloro-fenil)-butil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]bencenopropanoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a, 2a, 3a, 4a)]-3-[[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo][2.2.1]hept-2-il]bencenoacétioc, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a, 2a, 3a, 4a)H2-[[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]fenoxi]acético, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a, 2a, 3a, 4a]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetiloctil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-metil]bencenopropanoico, o ésteres o sales del mismo;
análogos de prostaglandina de amida heterocíclica sustituida con 7-oxabicicloheptilo como se describe en la Patente de EE.UU. N° 5,100,889, expedída 31 de marzo de 1992, incluyendo ácido [1S-[1a,2a (Z), 3a, 4a)]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-tiazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil) metilamino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo-[2.2.1] hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[(1-pirrolidinil)-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[(ciclohexilamino)-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(2-ciclohexiletil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[[2-(4-cloro-fenil)etil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo-[2.2.1] hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]-6-[3-[4-[[(4-clorofenil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[[4-(4-cloro-fenil)butil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo-[2.2.1] hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[11a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4.alfa.-[[-(6-ciclohexil-hexil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(6-ciclohexilhexil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a]]-6-[3-[4-[(propilamino)-carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-butilfenil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo(2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
[1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-il]-N-(fenilsulfonil)-4-hexenamida;
[1S-[11a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-N-(metilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenamida;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-7-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo(2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a (Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-1H-imidazol-2-il]-7-oxabiciclo-[2.2.1] hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a, 3a, 4a)]-6-[3-[4-[[(7,7-dimetiloctil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a(E), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-yl]-4-hexenoico;
ácido [1S-[1a, 2a, 3a, 4a)]-3-[4-[[(4-(ciclohexilbutil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-hexanoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo-[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico, o ésteres o sales del mismo;
compuestos de 7-oxabicicloheptano y 7-oxabiciclohepteno descritos en la Patente de EE.UU. N° 4.537.981 expedida a Snitman et al,, tal como ácido [1S-(1a, 2a(Z), 3a(1E, 3S*,4R*), 4a)]]-7-[3-(3-hidroxi-4-fenil-1-pentenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico (SQ 29,548); los análogos de amino prostaglandina sustituida con 7-oxabicicloheptano descritos en la Patente de EE.UU. N° 4,416,896 expedida a Nakane et al., tal como ácido [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a)]]-7-[3-[[2-(fenilamino)carbonil]-hidrazino]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico; los análogos de diamida prostaglandina sustituida con 7-oxabicicloheptano descritos en la Patente de EE.UU. N° 4.663.336 expedida a Nakane et al,, tales como ácido [1S-[1a,2a(Z), 3a,4a)]]-7-[3-[[[[(1-oxoheptil)amino]-acetil]amino]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico y el correspondiente tetrazol y ácido [1S-[1a, 2a(Z), 3a,4a)]]-7-[3-[[[[(4-ciclohexil-1-oxobutil)-amino]acetil]amino]metil]-7-oxabiciclo]2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico;
análogos de imidazol prostaglandina sustituida con 7-oxabicicloheptano descritos en la Patente de EE.UU. N° 4.977.174, tales como ácido [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[[4-(4-ciclohexil-1-hidroxibutil)-1H-imidazol-1-il]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
ácido [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[[4-(3-ciclohexil-propil)-1H-imidazol-1-il]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
ácido [1S-[1a., 2a(X(Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[[4-(4-ciclohexil-1-oxobutil)-1H-imidazol-1-il]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
ácido [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a]]-6-[3-(1H-imidazol-1-ilmetil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico; o
ácido [1S-[1a, 2a(Z), 3a, 4a)]]-6-[3-[[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-1H-imidazol-1-il]metil-7-oxabiciclo-[2.2.1]- hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
Los ácidos fenoxialquilcarboxílicos descritos en la Patente de EE.UU. N° 4.258.058 expedida a Witte et al., que incluye ácido 4-[2-(bencenosulfamido )etil]fenoxiacético (BM 13.177-Boehringer Mannheim), los ácidos sulfonamidofenilcarboxílicos descritos en la Patente de EE.UU. N° 4.443.477 expedida a Witte et al., que incluye ácido 4-[2-(4-clorobencenosulfonamido)etil]-fenilacético (BM 13.505, Boehringer Mannheim), los ácidos ariltioalquilfenilcarboxílicos descritos en la Patente de EE.UU. N° 4.752.616, que incluye ácido 4-(3-((4-clorofenil)sulfonil)propil)benceno acético.
Otros ejemplos de antagonistas del receptor de tromboxano A2 incluyen, pero no se limitan a vapiprost (que es un ejemplo preferido), (E)-5-[[[(piridinil)]3-(trifluorometil)fenil]metilen]amino]oxi]pentanoico, al que también se alude como R68,070-Janssen Research Laboratories, ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-5-fluoro-3-metilindol-2-il]-2,-2-dimetilpropanoico [(L-655240 Merck- Frosst ) Eur. J. Pharmacol. 135(2): 193, 17 de marzo, 87], ácido 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-(2-hidroxifenil)-2-trifluorometil-1,3-dioxan-5-il)heptenoico (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs, marzo de 87), ácido 5(Z)-7-[2,2-dimetil-4-fenil-1,3-dioxan-cis-5-il] heptenoico (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol.
86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., diciembre 85), N,N'-bis[7-(3-clorobencenoamino-sulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolil] disulfonilimida (SKF 88046, Pharmacologist 25(3): 116 Abs., 117 Abs, agosto de 83), ácido (1.alfa.(Z)-2.beta.,5.alfa.]-(+)-7-[5-[[(1,1'-bifenil)-4-il]-metoxi]-2-(4-morfolinil)-3-oxociclopentil]-4-heptenoico (AH 23848-Glaxo, Circulation 72(6):1208, diciembre de 85, levalorfan bromuro de alilo (CM 32,191 Sanofi, Life Sci 31 (20-21):2261, 15 de nov. de 82), ácido (Z,2-endo-3-oxo)-7-(3-acetil-2-biciclo[2.2.1]heptil-5-hepta-3Z-enoico, 4-fenil-tiosemicarbazona (EP092-Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, marzo de 85); GR 32,191 (Vapiprost)-ácido [1R-[1.alfa.(Z), 2.beta., 3.beta., 5.alfa.]]-(+)-7-[5-([1,1'-bifenil]-4-ilmetoxi)-3-hidroxi-2-(1-piperidinil)ciclopentil]-4-heptenoico; ICI 192,605-ácido 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il]hexenoico; BAY u 3405 (ramatroban)-ácido 3-[[(4-fluorofenil)-sulfonil]amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico; u ONO 3708-ácido 7-[2.alfa., 4.alfa.-(dimetilmetano)-6.beta.-(2-ciclopentil-2.beta.-hidroxiacetamido)-1.alfa.-ciclohexil]-5(Z)-heptenoico; ácido (.+-.)(5Z)-7-[3-endo-((fenilsulfonil)amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-exoil]-heptenoico (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan®); ácido (-)6,8-difluoro-9-p-metilsulfonilbencil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol-1-il-acético (L670596, Merck) y ácido (3-[1-(4-clorobencil)-5-fluoro-3-metil-indol-2-il]-2,2-dimetilpropanoico (L655240, Merck).
El antagonista del receptor de tromboxano A2 de la presente invención es ifetroban o cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En determinadas realizaciones preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 preferido es ifetroban sodio (conocido químicamente como ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabicido[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico, sal monosódica.
Métodos de tratamiento
En determinadas realizaciones de la presente invención, se proporciona el antagonista del receptor de tromboxano A2 ifetroban para uso en un método para tratar y/o mejorar las cardiomiopatías en un paciente o población de pacientes mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 a un paciente o pacientes que lo necesiten.
La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 se puede lograr a través de cualquier vía de administración terapéuticamente útil, que incluye, pero no se limita a oral, intranasal, rectal, vaginal, sublingual, bucal, parenteral o transdérmica. En determinadas realizaciones preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra por vía parenteral. En determinadas realizaciones adicionales, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra mediante inyección intraarticular. En determinadas realizaciones adicionales, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra directamente en el sitio anatómico afectado. En otra realización, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra a través de la arteria hepática.
En determinadas realizaciones preferidas, las concentraciones plasmáticas de antagonistas del receptor de tromboxano A2 oscilan entre aproximadamente 0,1 ng/ml y aproximadamente 10.000 ng/ml. Preferiblemente, la concentración plasmática de los antagonistas del receptor de tromboxano A2 oscila entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 1.000 ng/ml.
Cuando el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ifetroban, la concentración plasmática deseada para el tratamiento de cardiomiopatías en distrofias musculares en determinadas realizaciones debe ser superior a aproximadamente 10 ng/ml (ácido libre de ifetroban). Algunos efectos terapéuticos del antagonista del receptor de tromboxano A2, p. ej., ifetroban, pueden observarse en concentraciones superiores a aproximadamente 1 ng/ml.
La dosis administrada debe ajustarse de acuerdo con la edad, el peso y el estado del paciente, así como la vía de administración, la forma y el régimen de dosificación y el resultado deseado.
Con el fin de obtener la concentración plasmática deseada de antagonistas del receptor de tromboxano A2 para el tratamiento de la cardiomiopatía en pacientes con distrofia muscular, las dosis diarias de los antagonistas del receptor de tromboxano A2 oscilan preferiblemente entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 5000 mg. En determinadas realizaciones preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra sobre una base crónica. Las dosis diarias pueden oscilar entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg; aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg; aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg; aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg; aproximadamente 200 mg y aproximadamente 500 mg; aproximadamente 300 mg y aproximadamente 500 mg; o desde aproximadamente 400 mg hasta aproximadamente 500 mg al día. En determinadas realizaciones preferidas en las que el mamífero es un paciente humano, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg al día, o de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg al día, y determinadas realizaciones más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg al día, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg al día. La dosis diaria se puede administrar en dosis divididas o en un bolo o dosis unitaria o en dosis múltiples administradas concurrentemente. En este sentido, el ifetroban se puede administrar por vía oral, intranasal, rectal, vaginal, sublingual, bucal, parenteral o transdérmica. En determinadas realizaciones preferidas, la composición farmacéutica arriba descrita, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de ifetroban (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) al día. En determinadas realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente efectiva es de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg al día, y en determinadas realizaciones de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg al día producirán niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de ácido libre de ifetroban para el tratamiento de la distrofia muscular. En determinadas realizaciones preferidas, una dosis diaria de ifetroban sodio aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg (cantidades de ácido libre de ifetroban) producirán niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos de ácido libre de ifetroban para el tratamiento de la distrofia muscular.
Preferiblemente, la concentración plasmática terapéuticamente eficaz de los antagonistas del receptor de tromboxano A2 oscila entre aproximadamente 1 ng/ml y aproximadamente 1000 ng/ml para el tratamiento de la distrofia muscular.
Cuando el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ifetroban, la concentración plasmática deseada para proporcionar un efecto inhibidor de la activación del receptor de A2/endoperóxido de prostaglandina (TPr) y, por lo tanto, una reducción de la activación microvascular cerebral debe ser superior a aproximadamente 10 ng/mL (ácido libre de ifetroban). Algunos efectos inhibidores del antagonista del receptor de tromboxano A2, p. ej., ifetroban, pueden observarse en concentraciones superiores a aproximadamente 1 ng/ mL.
La dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente de acuerdo con la edad, el peso y el estado del paciente, así como la vía de administración, forma y régimen de dosificación y el resultado deseado.
Sin embargo, con el fin de obtener la concentración plasmática deseada de antagonistas del receptor de tromboxano A2, deben administrarse dosis diarias de antagonistas del receptor de tromboxano A2 que oscilan entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 5000 mg. Preferiblemente, la dosis diaria de antagonistas del receptor de tromboxano A2 oscila entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg; aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1000 mg; aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg; aproximadamente 100 mg y aproximadamente 500 mg; aproximadamente 200 mg y aproximadamente 500 mg; aproximadamente 300 mg y aproximadamente 500 mg; y aproximadamente 400 mg y alrededor de 500 mg al día.
En determinadas realizaciones preferidas, una dosis diaria de ifetroban sodio de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg (cantidades de ácido libre de ifetroban) producirán niveles plasmáticos efectivos de ácido libre de ifetroban.
Composiciones farmacéuticas
Los antagonistas del receptor de tromboxano A2 de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía farmacéuticamente eficaz. Por ejemplo, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 pueden formularse de manera que puedan administrarse por vía oral, intranasal, rectal, vaginal, sublingual, bucal, parenteral o transdérmica y, por lo tanto, formularse en consecuencia.
En determinadas realizaciones, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 pueden formularse en una forma de dosificación oral farmacéuticamente aceptable. Formas de dosificación oral pueden incluir, pero no se limitan a formas de dosificación oral sólidas y formas de dosificación oral líquidas.
Formas de dosificación oral sólidas pueden incluir, pero no se limitan a comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, polvos, gránulos, en multipartículas, perlas, esferas y cualquier combinación de los mismos. Estas formas de dosificación oral sólidas pueden formularse como formulaciones de liberación inmediata, liberación controlada, liberación sostenida (prolongada) o liberación modificada.
Las formas de dosificación oral sólidas de la presente invención también pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como cargas, diluyentes, lubricantes, tensioactivos, deslizantes, aglutinantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, desintegrantes, agentes que aumentan la viscosidad, agentes filmógenos, coadyuvante de granulación, agentes aromatizantes, edulcorantes, agentes de recubrimiento, agentes solubilizantes y combinaciones de los mismos.
Dependiendo del perfil de liberación deseado, las formas de dosificación oral sólidas de la presente invención pueden contener una cantidad adecuada de agentes de liberación controlada, agentes de liberación prolongada, agentes de liberación modificada.
Formas de dosificación oral líquidas incluyen, pero no se limitan a soluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes. Estas formas de dosificación oral líquidas pueden formularse con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable conocido por los expertos en la técnica para la preparación de formas de dosificación líquidas. Por ejemplo, agua, glicerol, jarabe simple, alcohol y combinaciones de los mismos.
En determinadas realizaciones de la presente invención, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 pueden formularse en una forma de dosificación adecuada para uso parenteral. Por ejemplo, la forma de dosificación puede ser un polvo liofilizado, una solución, suspensión (p. ej., suspensión de depósito).
En otras realizaciones, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 pueden formularse en una forma de dosificación tópica tal como, pero no limitada a un parche, un gel, una pasta, una crema, una emulsión, linimento, bálsamo, loción y ungüento.
Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas
Los siguientes ejemplos pretenden representar determinadas realizaciones de la presente invención.
Ejemplo 1
En este ejemplo, comprimidos de ifetroban sodio se preparan con los siguientes ingredientes enumerados en la Tabla 1:
Tabla 1
La sal sódica de ifetroban, óxido de magnesio, manitol, celulosa microcristalina y crospovidona se mezclan durante aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos empleando un mezclador adecuado. La mezcla resultante se hace pasar a través de un tamiz de tamaño de malla n° l2 a n° 40. A continuación, se añaden estearato de magnesio y sílice coloidal y se continúa mezclando durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 minutos.
La mezcla homogénea resultante se comprime luego en comprimidos que contienen cada uno 35 mg de sal sódica de ifetroban.
Ejemplo II
En este ejemplo se producen 1000 comprimidos, cada uno de los cuales contiene 400 mg de Ifetroban sodio, a partir de los siguientes ingredientes enumerados en la Tabla 2:
Tabla 2
Ejemplo III
Se prepara una solución inyectable de ifetroban sodio para uso intravenoso con los siguientes ingredientes enumerados en la Tabla 3:
Tabla 3
La sal sódica de ifetroban, conservantes y cloruro sódico se disuelven en 3 litros de agua para inyección y luego se lleva el volumen a 5 litros. La solución se filtra a través de un filtro estéril y se llena asépticamente en viales pre esterilizados que luego se cierran con tapones de caucho pre-esterilizados. Cada uno de los viales contiene una concentración de 75 mg de ingrediente activo por 150 ml de solución.
Ejemplo IV
Ratones dSG KO, elegidos por su fenotipo cardíaco, son un modelo de LGMD, pero la DMD, que ocurre en aproximadamente 1:3500 nacimientos de machos (1), es una enfermedad mucho más común que la LGMd . El modelo
de ratón mdx de DMD replica pobremente la esperanza de vida más corta, la fibrosis cardíaca y la cardiomiopatía observada en pacientes con DMD. El modelo DKO de utrofina/distrofina tuvo una mortalidad significativa a las 10 semanas, aunque el tratamiento con el antagonista de TPr ifetroban condujo a una supervivencia del 100 % en este momento predeterminado. Aunque el antagonismo de TPr puede prevenir la muerte espontánea en la DMD, debido a una cifosis severa y a la fragilidad, los autores de la invención no pudieron obtener muchos datos cardíacos útiles con el modelo DKO de DMD.
El Ejemplo 4 utilizó modelos animales de distrofia muscular portadora/West (ratones inactivados para deltasarcoglicano (sgcd -/-)). Ratones desprovistos de DSG desarrollan cardiomiopatía y MD con signos de enfermedad progresiva tal como necrosis, regeneración muscular, inflamación y fibrosis dentro de los primeros 3 meses de vida. Los ratones que son homocigotos para la mutación fijada como objetivo son viables, fértiles y de tamaño normal. No se inmunodetecta producto génico (proteína) alguno en preparaciones microsomales de músculo esquelético. A las 8 semanas de edad se inicia una mortalidad súbita, con una tasa de supervivencia del 50 % a las 28 semanas. Los niveles séricos elevados de creatina quinasa son indicativos de degeneración del músculo estriado. La histopatología del tejido muscular esquelético revela degeneración y regeneración de las fibras musculares, infiltrado inflamatorio, fibrosis perivascular y calcificación. A las 12 semanas de edad, el tejido muscular cardíaco también comienza a mostrar degeneración, infiltración inflamatoria y fibrosis perivascular. Las membranas de miofibras tienen defectos de permeabilidad según lo evaluado por la captación de colorante azul de Evans en el citoplasma de miofibras. El músculo esquelético de los ratones mutantes tiene una mayor sensibilidad al daño del sarcolema inducido mecánicamente. Ratones con deficiencia de distrofina tienen síntomas clínicos mínimos con una esperanza de vida reducida en solo un 25 %, a diferencia de los seres humanos con DMD reducida en un 75 %, posiblemente debido a los mecanismos compensatorios regulados al alza en los ratones. Una de las principales funciones de la distrofina es fortalecer el sarcolema mediante la reticulación de la ECM con el citoesqueleto. La utrofina y la integrina a7b1 cumplen la misma función y están reguladas al alza en ratones mdx. Trabajan para conectar el sarcolema al citoesqueleto de actina citoplasmática. La disfunción produce inestabilidad de la membrana, elevación de [Ca2+]I y alteración de la señalización de NO. y- y 6-SG forman un núcleo necesario para el suministro/la retención de otras Sg a la membrana.
Mientras que los ratones DSGKO (sgcd -/-) carecen del delta-sarcoglicano funcional, el fenotipo MD es más leve que la enfermedad humana. Dado que la utrofina, una proteína relacionada con la distrofina, es capaz de compensar la pérdida de distrofina, la pérdida de utrofina y distrofina (DKO) da como resultado un fenotipo más grave. Los DKO son significativamente más pequeños y muestran una enfermedad muscular más grave (similar o peor que la de los seres humanos con MD). Los ratones son difíciles de generar y cuidar y, a menudo, mueren prematuramente. El tratamiento con ifetroban se inició a las 3 semanas del destete.
En el Ejemplo IV, se cuidó cuidadosamente a los ratones tratados con vehículo para que alcanzaran las 10 semanas de vida (p. ej., se controló a los ratones constantemente y se colocó un plato bajo con comida triturada y agua justo al lado de donde estaban los ratones acurrucados en la jaula, en un intento de conseguirles algo de nutrición sin que necesitaran moverse mucho).
La Figura 1 son fotos de un ratón DKO tratado con vehículo en comparación con un ratón DKO tratado con ifetroban. La Figura 1A es una fotografía de un ratón DKO tratado con vehículo a las 10 semanas. La Figura 1B es una fotografía de un ratón DKO tratado con ifetroban a las 10 semanas. La capacidad de enrollar la cola alrededor del alambre depende de la función muscular. Una razón por la que los ratones DKO son realmente difíciles de evaluar en la suspensión del alambre es que tienen una escoliosis tan grave que sus patas traseras están muy cerca de sus patas delanteras, por lo que no es difícil levantar sus patas traseras para obtener un agarre de 4 extremidades a pesar de su aflicción.
La Figura 2 muestra cTNI plasmático en machos dSG KO a los 3 meses. El término "cTNI" significa troponina I cardíaca en plasma. El término "KO" significa inactivado. El término "dSG" significa Delta sarcoglicano. El término "WT" significa tipo salvaje. La troponina I cardíaca en plasma (cTNI) es altamente específica y sensible para el tejido miocárdico y se puede medir rápidamente. Es un biomarcador fiable para el daño cardíaco. En la Figura 2 se puede ver que los niveles de cTNI plasmáticos son mucho más altos en los ratones dSG KO que en los ratones WT.
La Figura 3 proporciona datos de eco de 3 meses. Los resultados allí mostrados demuestran que a los 3 meses los machos dSG KO muestran disfunción cardíaca e ifetroban previene la disfunción cardíaca.
La Figura 4 proporciona datos de gasto cardíaco para ratones macho dSG KO a los 3 meses. La Figura 4 muestra que los ratones dSG KO tratados con ifetroban han mejorado la disfunción cardíaca en comparación con el vehículo. La función cardíaca mejoró de manera similar a los niveles de WT.
La Figura 5 proporciona la fecha de ejercicio espontáneo para machos de 6 meses. El ejercicio fue rueda libre de acceso voluntario a la rueda durante 10 días después de 4,5M de tratamiento. Los machos muestran un déficit de la función esquelética a 6M que se observa en menor medida en los ratones DSG KO tratados con ifetroban. No se observa diferencia en las hembras que corren más en comparación con los machos independientemente del genotipo.
La Figura 6 muestra la suspensión del alambre en ratones dSG a los 6 meses. Es evidente una mejora en el tiempo
de suspensión del alambre en los ratones dSG tratados con ifetroban. *p < 0,05 de WT mediante ANOVA de una vía seguido del test posterior de comparación múltiple de Dunnett. Los grupos tratados con veh e ife se testaron NS entre sí. N entre paréntesis. "ife" = ifetroban.
La Figura 7 muestra los resultados de un experimento de suspensión del alambre a los 6 meses, con el tiempo medio de suspensión representado para ratones dSG y WT.
La Figura 8 representa el tiempo de suspensión del alambre para los ratones testados. Los ratones machos no se cuelgan durante mucho tiempo en comparación con las hembras. Fue difícil medir cualquier diferencia causada por ifetroban, si la hubo.
La Figura 9 muestra la histología cardíaca en machos dSG KO. Menos fibrosis observada en RV tratada con ifetroban. Se muestra el tricrómico de Masson a 4x para histología macroscópica. Todos los desgarros/pliegues/puntos rojos de la preparación del corte y no patología. Algunos RV también pueden verse afectados por el corte (flechas).
La Figura 10 muestra la histología cardíaca en machos dSG KO (utilizando el tricrómico de Masson, 2x). Puede verse que hay menos fibrosis en el RV tratado con ifetroban. RV = ventrículo derecho.
La Figura 11 muestra la histología cardíaca en machos dSG KO (utilizando el tricrómico de Masson, 10x). LV = ventrículo izquierdo; RV = ventrículo derecho. Se observó menos fibrosis en los ratones KO tratados con ifetroban. La Figura 12 muestra la histología del músculo esquelético en machos WT y dSG KO (sección transversal del tibial, utilizando el tricrómico de Masson). Alguna fibrosis puede deberse a una sección específica del músculo.
La Figura 13 son secciones transversales de tejido intestinal que muestran que ifetroban puede prevenir la pérdida de músculo liso intestinal en el músculo del intestino grueso. A los ratones DSG KO les faltaba músculo liso (especialmente faltaba músculo liso longitudinal) mientras que los ratones tratados con ifetroban tenían secciones similares al músculo liso WT. "H&E" = hematoxilina y eosina. La Figura 13 muestra que los ratones dSG KO tratados con ifetroban tienen menos fibrosis que los ratones dSG KO tratados con vehículo.
La Figura 14 son gráficos que muestran el porcentaje de supervivencia de machos y hembras dSG KO tratados con ifetroban o vehículo.
La Figura 15 son gráficos que muestran la caída del alambre en machos DKO a las 10 semanas (tratados con ifetroban ("ife") frente al vehículo). Los resultados demuestran que los ratones tratados con ifetroban tenían tiempos promedio de suspensión significativamente más largos que los ratones tratados con vehículo.
La Figura 16 muestra la carrera espontánea en ratones DKO: medida desde las 9-10 semanas.
La Figura 17 muestra la supervivencia de todos los ratones DKO. Los ratones tratados con ifetroban sobrevivieron más de 70 días, mientras que los ratones tratados con vehículo (tanto machos como hembras) no lo hicieron.
Claims (15)
1. El antagonista del receptor de tromboxano A2 ácido [18-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabicido[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (Ifetroban), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o mejora de la distrofia muscular.
2. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 1, en donde la distrofia muscular se selecciona del grupo que consiste en MD de Duchenne (DMD), MD de Becker y MD de Limb-Girdle.
3. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra sobre una base crónica.
4. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde se mantiene o mejora la función cardíaca.
5. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico, sal monosódica (Ifetroban Sodio).
6. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra por vía oral, intranasal, rectal, vaginal, sublingual, bucal, parenteral o transdérmica; preferiblemente (i) en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra por vía parenteral, o (ii) en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra por vía oral.
7. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 2, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra profilácticamente para prevenir la cardiomiopatía.
8. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 2, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra profilácticamente para prevenir la disfunción gastrointestinal.
9. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 8, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg; preferiblemente en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra por vía oral de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg al día.
10. El antagonista del receptor de tromboxano A2 ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (Ifetroban), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la disfunción cardíaca y/o gastrointestinal en un paciente humano que padece distrofia muscular.
11. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 10, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, preferiblemente en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra por vía oral de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg por día.
12. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico, sal monosódica (Ifetroban Sodio).
13. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en donde la distrofia muscular es DMD.
14. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 10, en donde la disfunción gastrointestinal es disfunción del músculo liso.
15. El antagonista del receptor de tromboxano A2 para uso según la reivindicación 10, en donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 proporciona una función ventricular mejorada al corazón del paciente.
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