KR102354243B1

KR102354243B1 - 트롬복산-a2 수용체 길항제를 이용한 근위축증 치료 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR102354243B1
Application number: KR1020187035623A
Authority: KR
Inventors: 파브리브 레오; 이네스 마시아스-페레즈; 제임스 웨스트; 에리카 캐리어
Original assignee: 큠버랜드 파마슈티컬즈 인코포레이티드; 벤더르빌트 유니버시티
Priority date: 2016-05-11
Filing date: 2017-05-11
Publication date: 2022-01-20
Also published as: US20190142807A1; CA3021356C; ES2955158T3; JP7003062B2; EP3454850A4; WO2017197107A1; US20170340614A1; JP2019515013A; AU2017263462B2; US10064845B2; CA3021356A1; EP3454850B1; CN115624549A; US20200030298A1; KR20190021228A; US10456380B2; HK1258734A1; US20180353481A1; CN109152767B; EP3454850C0

Abstract

본 발명은, 트롬복산 A₂수용체 길항제를 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 근위축증 환자에서 근위축증을 치료 및/또는 개선하거나, 및/또는 심근증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

트롬복산-A2 수용체 길항제를 이용한 근위축증 치료 조성물 및 방법

본 발명은 포유류, 예를 들어, 인간에서 근위축증의 치료에 있어 트롬복산 A₂수용체 길항제 (예, 이페트로반)의 용도, 및 이들 질환을 치료하기 위한 트롬복산 A₂수용체 길항제 (예, 이페트로반)를 유효량으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

근위축증 (MD)은 건강한 근육 형성에 필요한 단백질인 디스트로핀에서의 돌연변이로 인한 근육량 감소 및 점진적인 쇠약을 유발하는 30+ 질환군에 속한다. 듀시엔형 MD (DMD)가 MD의 절반을 차지하고 있으며; 발병율이 소년 3,500명 중 1명이고, 1/3이 가족력이 없다. 2세에서 3세 사이에 발병해, 빠르게 진행된다. 베커 MD (BMD)는 2번째로 가장 흔한 MD 형태로서; 발병율이 소년 30,000명 중 1명이고; BMD는 DMD에 비해 중증도가 약하고, 천천히 진행되며; 10대, 20대 중반 이후까지 증상이 나타나지 않을 수 있다. 지대형 MD (LGMD)는 14,500명 당 1명 수준으로 발병할 수 있으며, 근위 팔과 다리에서 약화 및 근육 소모를 유발할 수 있다.

근위축증의 합병증으로는 보행 불능, 호흡 곤란, 척추측만증, 심근증 및 연하 장애 등이 있다. 치유법은 없는 실정이다. 지금까지의 치료법은 증상을 관리하거나 또는 진행을 늦추는 것이다.

δ-사르코글리칸 (delta-sarcoglycan, DSG)은 복합체로서, 디스트로핀-결합된 당단백질 복합체 (DGC)를 형성하는 막관통 당단백질이다. DGC는 세포외 기질 ("ECM"; 세포에 의해 생산되어, 세포를 임베딩시키는, 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 글리코스아미노글리칸 및 체액 함유 물질)을 세포골격 (세포의 내부 구조 요소 또는 백본)과 연결시킴으로써, 세포막의 온전성을 유지하는데 중요한 역할을 담당한다. 세포골격은 세포질 전체에 퍼져있는 다양한 필라멘트 및 미세소관들로 구성되어, 구조적 지지와 세포내 수송 수단을 제공해준다.

골격근 및 심근 둘다에서, DGC는 디스트로핀, 신트로핀, a- 및 b-디스트로글리칸 (a-, b-DG), 사르코글리칸 (a-, b-, g-, d-SG) 및 사르코스판 (SSPN)으로 이루어져 있다.

디스트로핀 유전자내 돌연변이는 DMD 및 BMD에서 심근증의 발병 증가를 야기한다. DGC에서의 사르코글리칸 돌연변이가 지대형 MD의 원인이며, 심근증과 관련이 있다. 디스트로핀의 주된 기능은 ECM을 골격근과 가교함으로써 근형질막을 강화하는 것이다. 유트로핀과 a7b1 인테그린은 동일한 기능을 수행한다. 디스트로핀은 근형질막을 세포질 액틴 세포골격과 연결하는 작용을 한다. 기능장애는 막 불안정성을 야기하고, [Ca2+]I를 증가시키고, NO 신호전달을 교란한다. γ-SG 및 δ-SG 형태는 막으로의 다른 SG의 전달/체류에 필요한 코어를 형성한다.

DSG에 돌연변이가 있는 환자 (예, 근위축증을 앓고 있는 환자)에서는 심근증이 발병한다.

뒤셴 근위축증 (DMD)에서 디스트로핀의 부재는 점진적인 근육 세포 파괴를 유발한다. 심장에서 디스트로핀의 소실은 세포내 칼슘의 비정상적인 증가, 수축성 단백질의 분해, 섬유화 및 심근 사멸로 이어진다. 호흡 보조술이 발전되어, 현재 DMD 환자들의 제1 사망 원인은 심근증이다. DMD 환자는 심장 기능이 서서히 저하되어 심부전으로 진행되며, 또한 부정맥이 발생할 수 있으며, 갑작스러운 심정지 가능성도 있으며, 신체 증상 및 심장 초음파에 의한 최소한의 심장 기능 저하로도 그러할 수 있다. 이러한 이유로, 심장 자기 공명 (CMR)이 DMD 환자에서 조기 심장 발병을 검출하는데 유용하다. CMR에서 심근 섬유화 증가 및 세포외 부피 확대는 좌심실 (LV) 기능장애를 의미하는 예측인자이며, 부정맥 위험성 증가 및 심부전으로 인한 입원 또는 사망과 연관되어 있다.

골격근 및 심근 보다는 병증의 심각도는 낮을 수 있지만, 장 평활근 기능 역시 위축증 및 섬유화에 의해 변형될 수 있다. DMD 환자의 경우, 특히 휠체어를 사용하는 경우, 장 운동성 저하, 위식도 역류 및 만성 변비가 발생할 수 있으며, 이는 환자의 삶의 질에 부정적으로 작용한다. 더 비관적으로는, 확장, 변매복 (fecal impaction) 또는 장의 가성 폐색과 같은 가능성 있는 합병증들도 생명을 위협할 수 있다.

DMD의 특징적인 세포 손상은 또한 반응성 산소 종의 생성 증가 또는 산화적 스트레스 증가와 관련 있다 (Grosso, et al., Isoprostanes in dystrophinopathy: Evidence of increased oxidative stress. Brain Dev. 2008;30(6):391-5. doi:10.1016/j.braindev.2007.11.005. PubMed PMID: 18180123). 이들 유리 라디칼은 막의 인지질과 반응하여, 포스포리파제에 의해 분리된 후 자유롭게 순환하는 이소프로스탄을 생성할 수 있으며, 상대적으로 안정적인 15-F2t-이소프로스탄 (F2-IsoP)은 생체내 산화 스트레스에 대한 일차 바이오마커이다 (Montuschi, et al., Isoprostanes: markers and mediators of oxidative stress. FASEB J. 2004;18(15):1791-800. doi: 10.1096/fj.04-2330rev). DMD 환자에서는 F2-IsoP 농도가 증가하고 (Grosso, et al., cited above), 심부전 환자에서는 뇨 F2-IsoP 농도가 증가하는데, 이들 2가지 물질은 질환의 중증도와 상호 연관되어 있다 (Cracowski, et al., Increased formation of F(2)-isoprostanes in patients with severe heart failure. Heart. 2000;84(4):439-40. PubMed PMID:10995421; PMCID: PMC172944614). 이소프로스탄은 세포 스트레스의 지표일 뿐만 아니라, 또한 트롬복산/프로스타노이드 수용체 (TPr)의 활성화에 의한 손상의 소스일 수 있으며, TPr을 통한 F2-IsoP 신호전달은 혈관신생을 저해하고, 혈관 수축 (Bauer, et al., Pathophysiology of isoprostanes in the cardiovascular system: implications of isoprostane-mediated thromboxane A2 receptor activation. Brit J Pharmacol. 2014;171:3115-3115) 및 섬유화 (Acquaviva, et al. Signaling pathways involved in isoprostane-mediated fibrogenic effects in rat hepatic stellate cells. Free Radic Biol Med. 2013;65:201-7, doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.06.023. PubMed PMID: 23792773; Comporti, et al. Isoprostanes and hepatic fibrosis, Mol Aspects Med. 2008;29(1-2):43-9. doi: 10.1016/j.mam.2007.09.011. PubMed PMID: 18061254)를 유발한다.

섬유화는 회복 또는 반응성 프로세스에서 장기 또는 조직에 섬유성 결합 조직이 과도하게 형성되는 현상이다. 이는 반응성, 양성 또는 병적 상태일 수 있으며, 생리학적으로 결합 조직이 침전되게 작용하여, 기저 장기 또는 조직의 구조 및 기능을 와해시킬 수 있다. 섬유화는 섬유성 조직이 과도하게 침전된 병적 상태 뿐만 아니라 치유 과정에서의 결합 조직의 침전 프로세스를 설명하는데 사용될 수 있다. 섬유성 조직의 생성은 정상적인 현상이고, 섬유성 조직이 체내 장기 또는 조직의 정상적인 구성 요소이지만, 섬유성 병태로 인한 흉터 발생은 기저 장기 또는 조직의 구조를 변형시킬 수 있다.

지금까지, 섬유성 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 상업적으로 이용가능한 치료제는 없는 실정이다. 기존의 치료는 대개 프레드니손 (prednisone)과 같은 코르티코스테로이드 및/또는 근육 강도 개선에 도움이 되며 특정 타입의 근위축증의 진행을 지연시키는 그외 약물을 포함한다. 또한, 안지오텐신-변환 효소 (ACE) 저해제 또는 베타 차단제와 같은 심장 약물도, 심장에 근위축증이 발병한 경우, 근위축증 환자에 투여할 수 있다.

본 발명의 과제는 포유류, 예를 들어, 인간에서 근위축증을 치료하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.

전술한 과제에 따라, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 트롬복산 A₂수용체 길항제를 치료학적 유효량으로 투여함으로써 근위축증을 치료하는 방법을 제공한다.

전술한 과제와 그외 과제에 따라, 본 발명은, 부분적으로, 환자에게 트롬복산 A₂수용체 길항제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 개체에서 근위축증을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 근위축증은 Duchenne MD (DMD), Becker MD 및 Limb-Girdle MD로 이루어진 군으로부터 선택되는 섬유증이다. 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 경구, 비강내, 직장, 질, 설하, 볼, 비경구 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 바람직한 특정 구현예에서, 본 방법은 장기간 (on a chronic basis) 환자에게 트롬복산 A₂수용체 길항제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 특정 구현예들에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산 (이페트로반) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적 유효량으로 포함한다. 특정 구현예들에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산, 모노소듐 염 (이페트로반 소듐)을 치료학적 유효량으로 포함한다. 바람직한 특정 구현예에서, 환자의 심장 기능을 유지 또는 개선시킨다. 본 발명의 특정 구현예는, 트롬복산 A₂수용체 길항제를 환자에서 심근증을 예방하기 위해 예방학적으로 및/또는 환자에서 위장 기능장애를 예방하기 위해 예방학적으로 투여하는, 방법에 관한 것이다. 바람직한 특정 구현예에서, 치료학적 유효량은 약 50 mg 내지 약 500 mg이다. 바람직한 특정 구현예에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 이페트로반이며, 치료학적 유효량은 1일 당 약 150 mg 내지 약 350 mg이다. 특정 구현예들에서, 이페트로반은 경구로 투여된다. 특정 구현예들에서, 본 발명은, 트롬복산 A₂수용체 길항제를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량으로 투여하여 트롬복산 A₂수용체 길항제의 바람직한 혈장내 농도 약 0.1 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml을 제공하는 단계를 포함하는, 환자에서 근위축증을 치료 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본원에 기술된 트롬복산 A₂수용체 길항제를 투여함으로써 근위축증 인간 환자(들)에 심장보호 효과를 제공하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본원에 기술된 트롬복산 A₂수용체 길항제를 투여함으로써 근위축증 인간 환자(들)에서 부하 스트레스 (load stress)에 대한 우심 적응 (right heart adaptation)을 개선하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 인간 환자에게 트롬복산 A₂수용체 길항제를 치료학적 유효량으로 장기간 투여하는 단계를 포함하는, 근위축증을 앓고 있는 인간 환자에서 심장 및/또는 위장 기능장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 특정 구현예에서, 트롬복산 A2 수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산 (이페트로반) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 가장 바람직한 특정 구현예에서, 트롬복산 A2 수용체 길항제는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산, 모노소듐 염 (이페트로반 소듐)이다. 치료학적 유효량은, 예컨대, 약 100 mg 내지 약 500 mg일 수 있다. 트롬복산 A2 수용체 길항제는, 예컨대, 1일 당 약 50 또는 100 mg 내지 약 500 mg의 양으로 투여될 수 있다. 특정 구현예들에서, 트롬복산 A2 수용체 길항제는 이페트로반 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이며, 1일 용량 (daily dose)은 1일 당 약 150 mg 내지 약 350 mg이다. 특정 구현예들에서, 이페트로반은 경구로 투여된다. 특정 구현예들에서, 위장 기능장애는 평활근 기능장애이다. 특정 구현예들에서, 이페트로반의 치료학적 유효량은 환자의 심장에 심실 기능 (ventricular function) 개선을 제공해준다.

또한, 본 발명은, 치료가 필요한 개체(들) 또는 환자(들)에 트롬복산 A₂수용체 길항제를 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 포유류(들) 또는 인간(들)에서 근위축증을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 치료 방법은 치료가 필요한 근위축증 환자에게 심장 기능을 개선하는데 유효한 양으로 트롬복산 A₂수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명은, 예방이 없을 경우 발생하는 섬유성 또는 경화성 조직의 형성을 줄이는데 유효한 양으로 트롬복산 A₂수용체 길항제를 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 예방이 필요한 개체(들) 또는 환자(들)에서 섬유증 또는 경화증을 예방하는 방법을 제공한다.

특정 구현예에서, 섬유증은 심장 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증 및 전신 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 섬유증식성 질환과 관련있다.

아래 도면은 본 발명의 구현예들을 예시한 것이며, 청구항에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 한정하는 것을 의미하는 것은 아니다.
도 1A는 10주된 비히클-처리 DKO (이중 넉아웃) 마우스의 사진이고;
도 1B는 10주된 이페트로반-처리 DKO (이중 넉아웃) 마우스의 사진이고;
도 2는 3개월된 dSG KO 수컷에서의 혈장 cTNI를 도시한 그래프 (비히클-처리 대 이페트로반-처리)이고;
도 3은 (WT (야생형), dSG-비히클 및 dSG-이페트로반 처리)에서 3개월 에코 데이타를 도시한 그래프이고;
도 4는 3개월된 수컷 마우스 (WT (야생형), dSG-비히클 및 dSG KO-이페트로반 처리)의 심박출량 데이타를 도시한 그래프이고;
도 5는 6개월된 수컷 마우스 (WT (야생형), dSG-비히클 및 dSG-이페트로반 처리)의 자발적인 운동 데이타를 도시한 그래프이고;
도 6은 6개월된 수컷 마우스 (WT (야생형), dSG-비히클 및 dSG-이페트로반 처리)에서 와이어에 매달린 평균 시간 (average wire hang time)을 도시한 그래프이고;
도 7은 6개월된 마우스의 와이어 매달리기 실험의 결과 (평균 매달린 시간)를 도시한 그래프이고 (WT, dSG; 비히클 대 이페트로반-처리; 2-way ANOVA에 의한 유전자형 P=0.0056);
도 8은 6개월된 테스트 수컷 마우스의 와이어에 매달린 시간 (최장 시간)을 도시한 그래프이고 (WT, dSG-비히클, dSG-이페트로반 처리);
도 9는 dSG KO 수컷의 심장 조직을 보여주는 심장 조직 단편이고 (비히클 및 이페트로반-처리);
도 10은 dSG KO 수컷의 심장 조직을 보여주는 심장 조직 단편이고 (메이슨 트리크롬 사용, 2x; 비히클 및 이페트로반-처리);
도 11은 dSG KO 수컷의 심장 조직을 보여주는 심장 조직 단편이고 (메이슨 트리크롬 사용, 2x; 비히클 및 이페트로반-처리);
도 12는 WT 및 dSG KO 수컷의 골격근 조직을 보여주는 심장 조직 단편이고 (경측 단편, 메이슨 트리크롬 사용; 비히클 및 이페트로반-처리);
도 13은 이페트로반-처리 dSG KO 마우스가 비히클-처리 dSG KO 마우스와 비교해 섬유화가 적음을 보여주는 장 조직 단편이고 (H&E, 10x);
도 14는 이페트로반 또는 비히클로 처리된 dSG KO 수컷 및 암컷 마우스의 생존율%을 도시한 그래프이고;
도 15는 10주된 WT 및 DKO 수컷 마우스의 와이어 매달리기 결과를 도시한 그래프이고 (이페트로반-처리 ("ife") 대 비히클);
도 16은 생후 9-10주에 측정한 WT 및 DKO 마우스의 자발적인 런닝 결과를 도시한 그래프이고 (DKO-비히클 및 DKO-이페트로반 처리);
도 17은 전체 DKO 마우스의 생존율을 도시한 그래프 (비히클 및 이페트로반 처리)이다.

전술한 과제에 따라, 필요한 개체(들) 또는 환자(들)에게 트롬복산 A₂수용체 길항제를 치료학적 유효량으로 투여하여 근위축증 관련 심근증을 치료할 수 있는 것으로, 간주된다.

표현 "치료학적 유효량"은 어떠한 치료에 적용가능한 합리적인 위험편익비로 일부 원하는 국소 또는 전신 효과를 발휘하는 물질의 양을 의미한다. 이러한 물질의 유효량은 치료 중인 개체 및 질병의 상태, 개체의 체중 및 나이, 질병 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이며, 이는 당해 기술 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

TPr은 혈소판, 면역 세포, 평활근 및 심근세포에 위치한 G 단백질-커플링된 수용체로서, 이의 활성화는 심장에 유해한 결과를 초래한다. 본 발명자들은, 최근, 폐 동맥 고혈압의 압력-과부하 모델에서, TPr을 길항제 이페트로반으로 차단하면, 우심실 섬유화를 현저하게 완화하여 심장 기능을 개선시킨다는 것을, 발표하였다 (미국 특허 공개공보 2015/0328190). TPr이 F2-IsoP, 트롬복산 A2, 프로스타글란딘 H2 및 20-HETE 등의 복수의 내인성 리간드를 가짐에도 불구하고, 오자그렐을 이용한 트롬복산 신타제 차단 또는 아스피린을 이용한 프로스타글란딘/트롬복산 합성은 압력-과부하 모델에서 섬유증 또는 심장 기능에 전혀 효과가 없었다. 즉, F2-IsoP는 스트레스받은 심장에서 TPr의 활성화 리간드로서 우수한 후보인자이다. TPr 활성화는 전신성 고혈압 및 Gh-과발현 마우스 모델에서 우심실을 벗어나 LV 비대 및 심부전에 기여한다. 또한, TPr 활성화는 심실 심근 세포에 세포내 칼슘, 부정맥 및 세포 사멸과, 장의 연동 운동 저하를 유발한다. MD에서 TPr의 역할은 알려져 있지 않지만, 이러한 작용이 수용체가 DMD에서 가장 우려되는 문제들 중 일부에 영향을 미치게 한다.

본 출원인은, TPr 활성이 근위축증 발병에 기여할 가능성을 조사하였다. 예비 실험으로, 지대형 근위축증 (LGMD)의 δ-사르코글리칸 넉아웃 (dSG KO) 마우스 모델에서 TPr 활성의 차단 효과를 조사하였다. 본 출원인은, 음료수에 제공된 길항제 이페트로반을 이용한 처리가, 심장 섬유화를 제한하고, 심장 기능 감퇴를 예방하면서도 임상에 사용되는 심장 손상 바이오마커인 상승된 혈장 심장 트로포닌 I 수준을 정상화하는 것을, 확인하였다. LV 심외막 섬유증의 저해는, 심장 섬유증이 전형적으로 좌심실 (LV) 자유벽의 심외막하에서 시작해 나머지 LV 자유벽 및 격막으로 진행되는, DMD 환자에 특별한 유용성을 가질 수 있다. 또한, 이페트로반 처리는 중증 DMD 모델인 dSG KO 모델 및 유트로핀/디스트로핀 이중 넉아웃 (DKO) 마우스에서 생존성을 현저하게 개선하며, 이페트로반을 이용한 TPr 길항 효과는 10주 생존성을 56%에서 100%로 개선시켰다. 따라서, TPr 활성이 근위축증의 발병에 기여하는 것으로 생각된다.

본 발명에 따르면, TPr을 통한 이소프로스탄의 신호전달 증가가 DMD에서 심근증 및 평활근 기능장애에 기여하며, 따라서 이페트로반, 즉 경구 활성 TPr 길항제를 이용한 치료가 포유류에서 심장과 장 기능을 개선하고, 자연적인 사망을 감소시킬 것으로 생각된다 (마우스 DMD 전임상 모델에서 입증됨). 또한, 트롬복산 A₂수용체 길항제 (이페트로반)를 이용한 치료가 심장의 재생력 (regenerative capability)을 증가시킴으로써 심장 보호에 기여하고, 따라서 심장의 기능적 향상 (심실 기능 개선)을 제공할 수 있을 것으로 보인다. 이에, 본 발명은 부분적으로 DMD에서 심장 및/또는 위장 기능장애의 치료제로서 TPr 길항제의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 일부 심장의 재생력을 높이므로써 심장 보호를 제공하고 및/또는 근위축증 (인간) 환자의 심장의 기능적 개선을 제공하기 위한 TPr 길항제의 용도에 관한 것이다.

본원에서, 용어 "트롬복산 A₂ 수용체 길항제"는, 트롬복산 수용체의 발현 또는 활성을, 표준 생물분석 또는 생체내에서 또는 치료학적 유효량으로 사용되었을 때, 적어도 또는 적어도 약 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%까지 저해하는 화합물을 의미한다. 특정 구현예들에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 수용체에 대한 트롬복산 A₂의 결합을 저해한다. 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 경쟁적인 길항제 (즉, 수용체에 대한 작용제와 경쟁하는 길항제) 및 비-경쟁적인 길항제를 포함한다. 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 수용체에 대한 항체를 포함한다. 항체는 단일클론일 수 있다. 이는 인간 항체 또는 인간화된 항체일 수 있다. 또한, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제로는 트롬복산 신타제 저해제 (thromboxane synthase inhibitor) 뿐만 아니라 트롬복산 A₂ 수용체 길항제 활성과 트롬복산 신타제 저해제 활성을 모두 가진 화합물 등이 있다.

트롬복산 A ₂ 수용체 길항제

트롬복산 A₂수용체 길항제를 발굴 및 개발하고자 하는 시도는 약 30년간 수많은 제약 회사들의 과제였다 (Dogne J-M, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 11: 1663-1675 (2001)). 이들 회사들에서 개발된, 트롬복산 A₂ 신타제 저해 활성을 수반하거나 또는 수반하지 않는, 일부 개개 화합물로는, 이페트로반 (BMS), 리도그렐 (ridogrel) (Janssen), 테르보그렐 (terbogrel) (BI), UK-147535 (Pfizer), GR 32191 (Glaxo) 및 S-18886 (Servier) 등이 있다. 전임상 약물 실험에서, 이러한 유형의 화합물들이 트롬복산 경로를 저해함으로써 달성되는 효과적인 항-혈전 활성을 가지는 것으로, 확립되어 있다. 또한, 이들 화합물은 혈관상 (vascular bed)에서 트롬복산 A₂ 수용체에 작용하는 기타 프로스타노이드 (prostanoid) 및 트롬복산 A₂에 의해 유도되는 혈관 수축을 방지하며, 따라서 간신 증후군 (hepatorenal syndrome) 및/또는 간성뇌증 (hepatic encephalopathy)을 예방 및/또는 치료하는데 유용할 수 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는, 예를 들어, 비-배타적으로, 소형 분자, 예를 들어 이페트로반 (BMS; [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-yl]메틸]벤젠프로판산), 뿐만 아니라 미국 특허 출원 공개번호 2009/0012115에 개시된 것을 포함할 수 있으며, 상기 미국 특허 출원의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.

본원에 사용하기에 적합한 부가적인 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 또한 미국 특허 번호 4,839,384 (Ogletree); 5,066,480 (Ogletree, et al.); 5,100,889 (Misra, et al.); 5,312,818 (Rubin, et al.); 5,399,725 (Poss, et al.); 및 6,509,348 (Ogletree)에 기술되어 있으며, 이들 특허 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이러한 것으로는, 비-배타적으로, 미국 특허 5,100,889에 기술된, 테르페닐렌 7-옥사바이사이클로-헵틸 치환된 헤테로사이클릭 아미드 프로스타글란딘 유사체 등이 있으며, 그 예로는 하기를 포함한다:

[1S-(1α, 2 α, 3 α, 4α)]-2-[[3-[4-[[(4-사이클로-헥실부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]-hept-2-일]메틸]벤젠프로판산 (SQ 33,961), 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-(1α, 2 α, 3 α, 4α)]-2-[[3-[4-[[[(4-클로로- 페닐)-부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]벤젠프로판산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-(1α, 2 α, 3 α, 4α)]-3-[[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)-아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]벤젠 아세트산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-(1α, 2 α, 3 α, 4α)]-[2-[[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]페녹시]아세트산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-(1α, 2α, 3α, 4α]-2-[[3-[4-[[(7,7-다이메틸옥틸)-아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-메틸]벤젠프로판산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

1992년 3월 31일자 미국 특허 5,100,889에 개시된, 7-옥사바이사이클로헵틸 치환된 헤테로사이클릭 아미드 프로스타글란딘 유사체, 예로, [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실부틸)아미노]-카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-2-티아졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)메틸아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(1-피롤리디닐)-카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(사이클로헥실아미노)-카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일-4-헥세노익산 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(2-사이클로헥실-에틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[2-(4-클로로-페닐)에틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]-6-[3-[4-[[(4-클로로페닐)-아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[[4-(4-클로로-페닐)부틸]아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[11α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4.alpha.-[[-(6-사이클로헥실-헥실)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(6-사이클로헥실-헥실)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-[4-[(프로필아미노)-카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-부틸페닐)-아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[(2,3-다이하이드로-1H-인돌-1-일)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-N-(페닐설포닐)-4-헥센아미드;

[1S-[11α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-N-(메틸설포닐)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥센아미드;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-5-헵테노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-1H-이미다졸-2-일]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α,3α,4α)]-6-[3-[4-[[(7,7-다이메틸옥틸)-아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(E),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산;

[1S-[1α,2α,3α,4α)]-3-[4-[[(4-(사이클로헥실부틸)-아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-헥사노익산 또는 이의 에스테르 또는 염;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[4-[[(4-사이클로헥실- 부틸)아미노]카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 에스테르 또는 염;

Snitman 등의 미국 특허 4,537,981에 개시된, 7-옥사바이사이클로헵탄 및 7-옥사바이사이클로헵텐 화합물 (문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 예, [1S-(1α,2α(Z),3α(1E,3S*,4R*),4α)]]-7-[3-(3-하이드록시-4-페닐-1-펜테닐)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-5-헵테노익산 (SQ 29,548); Nakane 등의 미국 특허 4,416,896에 개시된, 7-옥사바이사이클로헵탄 치환된 아미노프로스타글란딘 유사체 (문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 예, [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[2-(페닐아미노)카르보닐]-하이드라지노]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-5-헵테노익산; Nakane 등의 미국 특허 4,663,336에 개시된, 7-옥사바이사이클로헵탄 치환된 다이아미드 프로스타글란딘 유사체 (본 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 예, [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(1-옥소헵틸)아미노]-아세틸]아미노]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-5-헵테노익산 및 대응되는 테트라졸, 및 [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-7-[3-[[[[(4-사이클로헥실-1-옥소부틸)-아미노]아세틸]아미노]메틸]-7-옥사바이사이클로]2.2.1]hept-2-일]-5-헵테노익산;

미국 특허 4,977,174에 개시된 7-옥사바이사이클로헵탄 이미다졸 프로스타글란딘 유사체 (상기 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 예, [1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-사이클로헥실-1-하이드록시부틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산 또는 이의 메틸 에스테르;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(3-사이클로헥실-프로필)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산 또는 이의 메틸 에스테르;

[1S-[1α,2α(X(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-(4-사이클로헥실-1-옥소부틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산 또는 이의 메틸 에스테르;

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α]]-6-[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]-4-헥세노익산 또는 이의 메틸 에스테르; 또는

[1S-[1α,2α(Z),3α,4α)]]-6-[3-[[4-[[(4-사이클로헥실-부틸)아미노]카르보닐]-1H-이미다졸-1-일]메틸-7-옥사바이사이클로-[2.2.1]-hept-2-일]-4-헥세노익산, 또는 이의 메틸 에스테르;

Witte 등의 미국 특허 4,258,058에 개시된 페녹시알킬 카르복시산 (상기 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 예, 4-[2-(벤젠설프아미도)에틸]페녹시-아세트산 (BM 13,177-Boehringer Mannheim), Witte 등의 미국 특허 4,443,477에 개시된 설폰아미도페닐 카르복시산 (상기 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 예, 4-[2-(4-클로로벤젠설폰아미도)에틸]-페닐아세트산 (BM 13,505, Boehringer Mannheim), 미국 특허 4,752,616에 개시된 아릴티오알킬페닐 카르복시산 (상기 문헌의 내용은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨), 예, 4-(3-((4-클로로페닐)설포닐)프로필)벤젠 아세트산.

본원에서 사용하기 적합한 트롬복산 A₂수용체 길항제에 대한 또 다른 예로는, 바피프로스트 (vapiprost) (바람직한 예), (E)-5-[[[(피리디닐)]3-(트리플루오로메틸)페닐]메틸렌]아미노]-옥시]펜탄산 (R68,070로도 지칭됨) - Janssen Research Laboratories, 3-[1-(4-클로로페닐메틸)-5-플루오로-3-메틸인돌-2-일]-2,2-다이메틸프로판산 [(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2):193, Mar. 17, 87], 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-(2-하이드록시페닐)-2-트리플루오로메틸-1,3-다이옥산-5-일)헵테노익산 (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs, March 87), 5(Z)-7-[2,2-다이메틸-4-페닐-1,3-다이옥산-cis-5-일]헵테노익산 (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., December 85), N,N'-비스[7-(3-클로로벤젠아미노-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴]다이설포닐이미드 (SKF 88046, Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 Abs, August 83), (1.alpha.(Z)-2.beta.,5.alpha.]-(+)-7-[5-[[(1,1'-바이페닐)-4-일]-메톡시]-2-(4-모르폴리닐)-3-옥소사이클로펜틸]-4-헵테노익산 (AH 23848 -Glaxo, Circulation 72(6):1208, December 85, 레발오르판 알릴 브로마이드 (CM 32,191 Sanofi, Life Sci. 31 (20-21):2261, Nov. 15, 82), (Z,2-endo-3-옥소)-7-(3-아세틸-2-바이사이클로 [2.2.1]헵틸-5-hepta-3Z-에노익산, 4-페닐-티오세미카르바존 (EP092-Univ. Edinburgh, Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, March 85); GR 32,191 (Vapiprost)-[1R-[1.alpha.(Z), 2.beta., 3.beta., 5.alpha.]]-(+)-7-[5-([1,1'-바이페닐]-4-일메톡시)-3-하이드록시-2-(1-피페리디닐)사이클로펜틸]-4-헵테노익산; ICI 192,605-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)2-(2-클로로페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-1,3-다이옥산-5-일]헥세노익산; BAY u 3405 (ramatroban)-3-[[(4-플루오로페닐)-설포닐]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-카르바졸-9-프로판산; 또는 ONO 3708-7-[2.alpha.,4.alpha.-(다이메틸메타노)-6.beta.-(2-사이클로펜틸-2.beta.-하이드록시아세타미도)-1.alpha.-사이클로헥실]-5(Z)-헵테노익산; (.+-.)(5Z)-7-[3-endo-((페닐설포닐)아미노]-바이사이클로[2.2.1]hept-2-exo-일]-헵테노익산 (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan^®.); (-)6,8-다이플루오로-9-p-메틸설포닐벤질-1,2,3,4-테트라하이드로카르바졸-1-일-아세트산 (L670596, Merck) 및 (3-[l-(4-클로로벤질)-5-플루오로-3-메틸-인돌-2-일]-2,2-다이메틸프로판산 (L655240, Merck) 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 바람직한 트롬복산 A₂수용체 길항제는 이페트로반 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염이다.

바람직한 특정 구현예에서, 바람직한 트롬복산 A₂수용체 길항제는 이페트로반 소듐 (화학적으로는 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산, 모노소듐 염임)이다.

치료 방법

본 발명은, 특정 구현예에서, 필요한 환자(들)에 트롬복산 A₂수용체 길항제를 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 환자 또는 환자 집단에서 심근병증을 치료 및/또는 개선하는 방법을 제공한다.

치료학적 유효량의 트롬복산 A₂수용체 길항제의 투여는, 비-배타적인 예로, 경구, 비강내, 직장, 질, 설하, 볼, 비경구 또는 경피 경로 등의, 임의의 치료학적으로 이용가능한 투여 경로를 통해 달성될 수 있다. 바람직한 특정 구현예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 비경구로 투여된다. 일부 다른 구현예들에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 관절내 주사에 의해 투여된다. 일부 다른 구현예들에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 발병된 해부학적 부위로 직접 투여된다. 다른 구현예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 간 동맥을 통해 투여된다.

바람직한 특정 구현예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제의 혈장내 농도는 약 0.1 ng/ml 내지 약 10,000 ng/ml 범위이다. 바람직하게는, 트롬복산 A₂수용체 길항제의 혈장내 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 1,000 ng/ml 범위이다.

트롬복산 A₂수용체 길항제가 이페트로반일 경우, 근위축증에서 심근증을 치료하기 위한 바람직한 혈장 농도는 약 10 ng/mL (이페트로반 유리 산) 보다 높아야 한다. 트롬복산 A₂수용체 길항제, 예를 들어 이페트로반의 일부 치료학적 효과는 약 1 ng/mL 보다 높은 농도에서도 볼 수 있다.

투여되는 용량은 환자의 나이, 체중 및 상태 뿐만 아니라 투여 경로, 제형과 용법 및 원하는 결과에 따라 조정되어야 한다.

근위축증 환자에서 심근증을 치료하기 위한 트롬복산 A₂수용체 길항제의 바람직한 혈장내 농도를 달성하기 위한, 트롬복산 A₂수용체 길항제의 1일 용량은 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 바람직한 특정 구현예에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 장기간 투여된다. 1일 용량은, 1일 당, 약 1 mg 내지 약 1000 mg; 약 10 mg 내지 약 1000 mg; 약 50 mg 내지 약 500 mg; 약 100 mg 내지 약 500 mg; 약 200 mg 내지 약 500 mg; 약 300 mg 내지 약 500 mg; 또는 약 400 mg 내지 약 500 mg 범위일 수 있다. 포유류가 인간 환자인 바람직한 특정 구현예에서, 치료학적 유효량은 1일 당 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 또는 1일 당 약 10 mg 또는약 100 mg 내지 약 1000 mg이며, 특정 구현예에서, 더 바람직하게는, 1일 당 약 50 내지 약 500 mg, 또는 1일 당 약 100 mg 내지 약 500 mg이다. 1일 용량은 분할된 용량으로 투여하거나 또는 한번에 (in one bolus), 단위 용량 (unit dose)으로 또는 동시에 투여되는 다중 투여 (multiple dosage)로 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 이페트로반은 경구, 비강내, 직장, 질, 설하, 볼, 비경구 또는 경피 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 특정 구현예에서, 전술한 약학적 조성물에서, 치료학적 유효량은 1일 당 이페트로반 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염) 약 10 mg 내지 약 1000 mg이다. 바람직한 특정 구현예에서, 치료학적 유효량은 1일 당 약 100 내지 약 500 mg이며, 특정 구현예들에서, 1일 당 약 150 mg 내지 약 350 mg (이페트로반 유리 산 함량)이 근위축증을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 혈장내 이페트로반 유리 산 농도를 형성시킬 것이다.

바람직하게는, 근위축증을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 트롬복산 A₂수용체 길항제의 혈장내 농도는 약 1 ng/ml 내지 약 1,000 ng/ml 범위이다.

트롬복산 A₂수용체 길항제가 이페트로반일 경우, A₂/프로스타글란딘 엔도퍼옥사이드 수용체 (TPr) 활성화에 대해 저해 효과를 제공하여, 뇌의 미세혈관 활성화를 줄이기 위한 바람직한 혈장 농도는, 약 10 ng/mL (이페트로반 유리 산) 보다 높아야 한다. 트롬복산 A₂수용체 길항제, 예를 들어 이페트로반의 일부 저해 효과는 약 1 ng/mL 보다 높은 농도에서도 볼 수 있다.

투여되는 용량은 환자의 나이, 체중 및 상태 뿐만 아니라 투여 경로, 제형과 용법 및 원하는 결과에 따라 세밀하게 조정되어야 한다.

그러나, 트롬복산 A₂수용체 길항제의 바람직한 혈장 농도를 달성하기 위해, 0.1 mg 내지 약 5000 mg 범위의 트롬복산 A₂수용체 길항제 1일 용량이 투여되어야 한다. 바람직하게는, 트롬복산 A₂수용체 길항제의 1일 용량은, 1일 당, 약 1 mg 내지 약 1000 mg; 약 10 mg 내지 약 1000 mg; 약 50 mg 내지 약 500 mg; 약 100 mg 내지 약 500 mg; 약 200 mg 내지 약 500 mg; 약 300 mg 내지 약 500 mg; 및 약 400 mg 내지 약 500 mg 범위이다.

바람직한 특정 구현예에서, 이페트로반 소듐의 1일 용량 약 10 mg 내지 약 250 mg (이페트로반 유리 산의 양)이 유효한 혈장내 이페트로반 유리 산 농도를 형성할 것이다.

약학적 조성물

본 발명의 트롬복산 A₂수용체 길항제는 모든 약제학적으로 유효한 경로로 투여할 수 있다. 예를 들어, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 경구, 비강내, 직장, 질, 설하, 볼, 비경구 또는 경피 경로로 투여가능한 방식으로 제형화될 수 있으며, 즉 그에 따라 제형화될 수 있다.

특정 구현예들에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 약제학적으로 허용가능한 경구 투약 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투약 형태로는 경구 고체 제형 및 경구 액체 제형 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

경구 고체 제형으로는 정제, 캡슐제, 캐플릿제 (caplets), 산제, 펠릿, 다중 입자 (multiparticulate), 비드, 구체 (sphere) 및 이들의 임의 조합 형태 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 경구 고체 제형은 즉시 방출형, 제어 방출형, 서방 (연장) 방출형 또는 변형된 방출형 (modified release) 제형으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 경구 고체 투약 형태는 또한 충진제, 희석제, 윤활제, 계면활성제, 유동화제, 결합제, 분산화제, 현탁화제, 붕해제, 증점제, 막 형성제, 과립화 보조제, 착향제, 감미제, 코팅제, 가용화제 및 이들의 조합 등의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다.

원하는 방출 프로파일에 따라, 본 발명의 경구 고체 제형은 제어-방출 물질, 연장-방출 물질, 변형-방출 물질을 적절한 양으로 포함할 수 있다.

경구 액체 제형으로는, 용액, 에멀젼, 현탁제 및 시럽제 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 이들 경구 액체 제형은 액체 제형의 제조 분야의 당업자들에게 공지된 임의의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 사용해 제형화할 수 있다. 그 예로는 물, 글리세린, 심플 시럽 (simple syrup), 알코올 및 이들의 조합물 등이 있다.

본 발명의 특정 구현예들에서, 트롬복산 A₂ 수용체 길항제는 비경구 용도에 적합한 제형으로 제형화할 수 있다. 예를 들어, 제형은 동결건조된 분말, 용액, 현탁액 (예, 데포트 현탁액)일 수 있다.

다른 구현예들에서, 트롬복산 A₂수용체 길항제는 패치, 겔, 페이스트, 크림, 에멀젼, 촬제 (liniment), 밤 (balm), 로션 및 연고 등의 국소 제형으로 제형화 가능하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.

바람직한 구현예들에 대한 상세 설명

아래 실시예들은 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니며, 본 발명의 구체적인 구현예들을 예시한다.

실시예 1

본 실시예에서, 이페트로반 소듐 정제를 표 1에 열거된 성분들로 제조한다:

표 1

성분	중량%
이페트로반의 Na 염	35
만니톨	50
미세결정 셀룰로스	8
크로스포비돈	3.0
마그네슘 옥사이드	2.0
마그네슘 스테아레이트	1.5
실리카 콜로이드	0.3

이페트로반의 소듐 염, 마그네슘 옥사이드, 만니톨, 미세결정 셀룰로스 및 크로스포비돈을 적절한 믹서를 사용해 약 2 내지 약 10분간 혼합한다. 제조된 혼합물을 #12 - #40 메쉬 크기의 스크린을 통과시킨다. 그 후, 마그네슘 스테아레이트와 실리카 콜로이드를 첨가하여, 약 1 내지 약 3분간 계속 혼합한다.

이후, 수득된 균질한 혼합물을 각각 이페트로반 소듐 염 35 mg을 함유하도록 정제로 압착한다.

실시예 II

본 실시예에서는, 이페트로반 소듐이 각각 400 mg씩 함유된 정제 1000개를 표 2에 열거된 성분들로 제조한다:

표 2

성분	양
이페트로반 소듐 염	400 gm
옥수수 전분	50 g
젤라틴	7.5 g
미세결정 셀룰로스 (Avicel)	25 g
마그네슘 스테아레이트	2.5 g

실시예 III

표 3에 열거된 성분을 사용해 정맥내 투여를 위한 이페트로반 소듐 주사 용액을 제조한다:

성분	양
이페트로반 소듐	2500 mg
메틸 파라벤	5 mg
프로필 파라벤	1 mg
소듐 클로라이드	25,000 mg
주사용수 q.s.	5 L

이페트로반의 소듐 염, 보존제 및 소듐 클로라이드를 주사용수 3 L에 용해한 다음 부피를 5 L로 맞춘다. 이 용액을 멸균 필터를 통해 여과하고, 미리-멸균처리된 바이얼에 무균 하에 충진한 다음 미리-멸균처리된 고무 마개로 밀봉한다. 각 바이얼에는 용액 150 ml 당 활성 성분이 75 mg 농도로 포함된다.

실시예 IV

심장 표현형으로 선택한 dSG KO 마우스는 LGMD 모델이지만, 수컷 출생 건 당 약 1:3500으로 발생하는 DMD (1)가 LGMD 보다 더 흔한 질병이다. DMD의 mdx 마우스 모델은 DMD 환자에서 관찰되는 짧은 기대 수명, 심장 섬유증 및 심근증을 충분히 모사하지 못한다. TPr 길항제인 이페트로반을 이용한 치료가 예정된 시점까지 100%의 생존율을 달성하였지만, 유트로핀/디스트로핀 DKO 모델에서 10주까지 유의한 사망율이 관찰되었다. TPr 길항작용이 DMD에서 자발적인 사망을 방지할 순 있었지만, 중증 척추 후만증 및 쇠약으로 인해 DMD의 DKO 모델에서 유용한 많은 심장 데이타를 입수할 수 없었다.

실시예 4에서는 West/Carrier 근위축증 동물 모델 (델타-사르코글리칸 넉아웃 마우스 (sgcd-/-))을 이용하였다. DSG가 결핍된 마우스에서 심근증과 MD가 발병하였으며, 괴사, 근육 재생, 염증 및 섬유화와 같은 진행성 질환의 신호가 생후 처음 3개월 이내에 나타났다. 타겟 돌연변이에 동형접합성인 마우스는 생존가능하며, 생식력을 가지며, 정상적인 신체 크기를 가진다. 골격근 미소체 조제물에서 유전자 산물 (단백질)은 면역검출되지 않는다. 생후 8주에, 돌연사가 발생하며, 28주 생존율은 50%이다. 혈청내 크레아틴 키나제 수치 상승은 횡문근의 변성을 의미한다. 골격근 조직의 조직학적 병리 분석에서 근섬유의 변성 및 재생, 염증 침윤, 혈관주위 섬유증과 석회화가 확인된다. 12주에는, 심근 조직에서 변성, 염증 침윤 및 혈관주위 섬유화가 관찰되기 시작한다. 근섬유 세포질에의 에반스 블루 염료의 흡수로 분석된 바와 같이, 근섬유 막은 투과성 결함을 나타낸다. 돌연변이 마우스의 골격근은 기계적으로 유발된 근초 손상에 대해 강화된 민감성을 나타낸다. 디스트로핀 결핍 마우스는 최소한의 임상 증상을 나타내며, 아마도 마우스에서 상향 조절된 보상 기전 (compensatory mechanism)으로 인해, 수명이 75%까지 감소된 인간 DMD와 다르게 불과 25% 감소한다. 디스트로핀의 주 기능은 ECM과 세포골격을 가교함으로써 근초를 강화하는 것이다. 유트로핀과 a7b1 인테그린이 동일한 기능을 수행하는데, mdx 마우스에서 상향 조절된다. 이들은 세포질 액틴 세포골격에 근초를 연결시키는 작용을 한다. 기능장애로 막 불안정성, [Ca2+]I 증가 및 NO 신호전달 교란이 발생한다. γ- 및 δ-SG는 막으로의 다른 SG의 전달/체류에 필요한 코어를 형성한다.

DSG KO (sgcd-/-) 마우스에는 기능성 델타-사그코글리칸이 결핍되어 있지만, MD 표현형은 인간 질환에서 보다 경미하게 나타난다. 유트로핀, 디스트로핀-관련 단백질이 디스트로핀의 결핍을 보완할 수 있기 때문에, 유트로핀 및 디스트로핀 (DKO)이 결핍되면 더 심각한 표현형이 발생된다. DKO인 마우스는 현저하게 더 작으며, 더 중증인 근육 질환 (MD 인간과 비슷하거나 더 심각함)을 나타낸다. 이 마우스는 출생 및 관리하기 어렵기 때문에, 종종 조기 사망한다. 이페트로반 처치는 이유기 3주째에 시작하였다.

실시예 IV에서, 비히클-처리 마우스를 생후 10주에 도달하도록 세심하게 관리하였다 (예, 마우스를 주기적으로 체크하고, 분쇄된 사료 및 물이 든 낮은 접시를, 많이 움직이지 않고도 영양분을 섭취하고자 마우스가 모여 있는 케이지 바로 옆에 위치시켰다).

도 1은 이페트로반-처리 DKO 마우스를 비히클-처리 마우스와 비교한 사진이다. 도 1A는 10주된 비히클-처리 DKO 마우스 사진이다. 도 1B는 10주된 이페트로반-처리 DKO 마우스 사진이다. 꼬리를 와이어에 감는 능력은 근육 기능에 의존한다. DKO 마우스를 실제 와이어 매달리기 (wire hang)로 평가하기 어려운 이유는, 뒷발이 앞발에 매우 가깝이 위치하는 중증의 척추측만증을 가지고 있어, 4발로 잡기 (4-limbed grip) 위해 뒷발을 올리는 행위가 척추측만증에도 불구하고 어렵지 않기 때문이다.

도 2는 3개월된 dSG KO 수컷에서의 혈장 cTNI를 보여준낸다. 용어 "cTNI"는 혈장내 심장 트로포닌 I을 의미한다. 용어 "KO"는 넉아웃을 의미한다. 용어 "dSG"는 델타 사르코글리칸을 의미한다. 용어 "WT"는 야생형을 의미한다. 혈장내 심장 트로포닌 I (cTNI)은 심근 조직에 매우 특이적이고 민감하며, 신속하게 측정할 수 있다. 이는 합리적인 심장 손상 바이오마커이다. 도 2에서, 혈장내 cTNI 수치가 WT 마우스 보다 dSG KO 마우스에서 훨씬 더 높다는 것을 알 수 있다.

도 3은 생후 3개월째 에코 데이타를 도시한다. 데이타에서 확인된 결과는, 3개월된 dSG KO 수컷에서 심장 기능장애가 관찰되며, 이페트로반이 심장 기능부전을 방지함을 보여준다.

도 4는 3개월된 수컷 dSG KO 마우스의 심박출량 데이타이다. 도 4는 이페트로반으로 처리된 dSG KO 마우스가 비히클과 비교해 심장 기능장애가 개선되었음을 보여준다. 심장 기능은 WT 수준과 비슷하게 개선되었다.

도 5는 생후 6개월된 수컷 마우스에서의 자발적인 운동을 나타낸 것이다. 운동은 4.5M 처리 후 10일간 휠에 자유롭게 접근-자발적인 휠 런닝이었다. 수컷 마우스에서는 골격 기능 결함이 6M에 나타나는데, 이페트로반-처리 DSG KO 마우스에서는 낮은 수준으로 관찰된다. 유전자형에 상관없이, 수컷 마우스들과 비교해 더 잘 뛰는 암컷 마우스들에서는 차이가 관찰되지 않았다.

도 6은 생후 6개월된 dSG 마우스에서의 와이어 매달리기 결과를 도시한 것이다. 이페트로반 처리된 dSG 마우스에서 와이어 매달리기 시간의 향상이 명확하게 확인된다. * 일원식 ANOVA 및 이후 듀넷의 다중 비교 사후-검정에 따르면, WT 대비 p<0.05. Veh 및 ife-처리 군들은 서로 NS 테스트를 수행하였다. 괄호 안 N. "ife" = 이페트로반.

도 7은 dSG 및 WT 마우스의 평균 매달린 시간을 나타낸, 생후 6개월째 와이어 매달리기 실험 결과를 도시한 것이다.

도 8은 처리 마우스의 와이어에 매달린 시간을 나타낸 것이다. 수컷 마우스는 암컷 마우스와 비교해 오래 매달리지 못한다. 이페트로반에 의한 어떠한 차이도 존재하더라도 측정하기 어려웠다.

도 9는 dSG KO 수컷 마우스의 심장 조직을 나타낸 것이다. 이페트로반 처리 RV에서 섬유화는 거의 관찰되지 않는다. 전체 조직을 4x로 메이슨 트리크롬으로 관찰한다. 슬라이스 준비물에서 찢어짐 (tea)/주름 (fold)/적색 핫스팟들이 관찰될 수 있지만, 병변은 아니다. 또한, 일부 RV는 슬라이싱에 의해 유발될 수도 있다 (화살 표시).

도 10은 dSG KO 수컷의 심장 조직을 나타낸 것이다 (메이슨 트리크롬 사용, 2x). 이페트로반 처리 RV에서 섬유화가 거의 없음을 알 수 있다. RV = 우심실.

도 11은 dSG KO 수컷의 심장 조직을 나타낸 것이다 (메이슨 트리크롬 사용, 10x). LV= 좌심실; RV = 우심실. 이페트로반 처리 KO 마우스에서는 섬유화를 거의 볼 수 없었다.

도 12는 WT 및 dSG KO 수컷 마우스의 골격근 조직을 나타낸 것이다 (경측 단면, 메이슨 트리크롬 사용). 일부 섬유화는 근육의 특정 섹션이 원인일 수 있다.

도 13은 이페트로반이 대장근에서 장 평활근의 소실을 방지할 수 있음을 보여주는 장 조직의 단면도이다. DSG KO 마우스에는 평활근이 없지만 (특히 세로 평활근이 없음), 이페트로반-처리 마우스는 WT 평활근과 비슷한 단면을 가진다. "H&E" = 헤마톡실린 & 에오신. 도 13은 이페트로반-처리 dSG KO 마우스가 비히클-처리 dSG KO 마우스 보다 섬유화 정도가 낮다는 것을 보여준다.

도 14는 이페트로반 또는 비히클 처리된 dSG KO 수컷 및 암컷 마우스의 생존율%을 나타낸 그래프이다.

도 15는 생후 10주된 DKO 수컷의 와이어 매달리기 결과를 나타낸 그래프이다 (이페트로반-처리 ("ife") 대 비히클). 그 결과, 이페트로반-처리 마우스는 비히클 처리 마우스와 비교해 매달린 평균 시간이 유의하게 길었다.

도 16은 생후 9-10주에 측정한, DKO 마우스의 자발적인 런닝 결과를 도시한 것이다.

도 17은 모든 DKO 마우스의 생존율을 나타낸 것이다. 이페트로반-처리 마우스는 70일 넘게 생존한 반면, 비히클-처리 마우스 (암컷 및 수컷 모두)는 그렇지 못하였다.

결론

본 명세서에는 본 발명이 특정 예시적인 구현예와 실시예를 들어 기술되어 있다. 그러나, 첨부된 청구항에 기술된 본 발명의 보다 넓은 사상 및 범위로부터 이탈하지 않는 범위내에서 다양한 수정 및 변화가 행해질 수 있음이 자명할 것이다. 본원의 내용은 제한적인 의미가 아닌 예시적인 의미로 간주되어야 한다.

Claims

트롬복산 A₂수용체 길항제를 포함하는,
근위축증의 치료가 필요한 환자에서 근위축증을 치료 또는 개선하기 위한 약학적 조성물로서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산 (이페트로반) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 근위축증이 Duchenne MD (DMD), Becker MD 및 Limb-Girdle MD로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
제1항에 있어서,
트롬복산 A₂ 수용체 길항제가 환자에게 장기간 (on a chronic basis) 투여되는, 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
환자의 심장 기능이 유지 또는 개선되는, 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산, 모노소듐 염 (이페트로반 소듐)인, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 경구, 비강내, 직장, 질, 설하, 볼, 비경구 또는 경피 경로로 투여되는, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 비경구 경로로 투여되는, 조성물.
제1항에 있어서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 경구로 투여되는, 조성물.
제2항에 있어서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 상기 환자에서 심근증을 예방하기 위해 예방학적으로 투여되는, 조성물.
제2항에 있어서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 상기 환자에서 위장 기능장애를 예방하기 위해 예방학적으로 투여되는, 조성물.
제10항에 있어서,
이페트로반의 치료학적 유효량이 1일 당 50 mg 내지 500 mg, 또는 150 mg 내지 350 mg이며,
상기 이페트로반이 경구로 투여되는, 조성물.
트롬복산 A₂수용체 길항제를 포함하는,
근위축증을 앓고 있는 인간 환자에서 심장 및/또는 위장의 기능장애를 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산 (이페트로반) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
상기 조성물이 장기간으로 투여되는, 조성물.
제12항에 있어서,
이페트로반의 치료학적 유효량이 1일 당 100 mg 내지 500 mg, 또는 150 mg 내지 350 mg이며,
이페트로반이 경구로 투여되는, 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 트롬복산 A₂수용체 길항제가 [1S-(1α,2α,3α,4α)]-2-[[3-[4-[(펜틸아미노)카르보닐]-2-옥사졸릴]-7-옥사바이사이클로[2.2.1]hept-2-일]메틸]-벤젠프로판산, 모노소듐 염 (이페트로반 소듐)인, 조성물.
제12항 또는 제13항에 있어서,
상기 근위축증이 DMD인, 조성물.
제12항에 있어서,
상기 위장의 기능장애가 평활근 기능장애인, 조성물.
제12항에 있어서,
트롬복산 A₂수용체 길항제의 치료학적 유효량이 상기 환자의 심장에 심실 기능의 개선을 제공하는, 조성물.
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