ES2848348T3 - Composiciones y métodos de tratamiento con ifetroban de la fibrosis cardíaca - Google Patents

Composiciones y métodos de tratamiento con ifetroban de la fibrosis cardíaca Download PDF

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Abstract

Ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3- [4-(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]- bencenopropanoico (ifetroban) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de fibrosis cardíaca en un mamífero.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos de tratamiento con ifetroban de la fibrosis cardíaca
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere al uso de antagonistas del receptor de tromboxano A2 (p. ej., ifetroban) en el tratamiento y/o prevención de la fibrosis en mamíferos, p. ej., en seres humanos, y de composiciones farmacéuticas para los mismos que comprenden antagonistas del receptor de tromboxano A2(por ejemplo, ifetroban) en una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir estas enfermedades. En determinadas realizaciones, la fibrosis es fibrosis cardíaca.
Antecedentes de la invención
La fibrosis es la formación de exceso de tejido conectivo fibroso en un órgano o tejido en un proceso reparativo o reactivo. Puede ser un estado reactivo, benigno o patológico, y actúa fisiológicamente para depositar tejido conectivo, que puede destruir la arquitectura y función del órgano o tejido subyacente. La fibrosis se puede utilizar para describir el estado patológico de depósito excesivo de tejido fibroso, así como el proceso de depósito de tejido conectivo en la curación. Si bien la formación de tejido fibroso es normal y el tejido fibroso es un componente normal de los órganos o tejidos del organismo, la cicatrización provocada por una afección fibrótica puede destruir la arquitectura del órgano o tejido subyacente.
Por ejemplo, a medida que el tejido cicatricial fibrótico sustituye al músculo cardíaco dañado por la hipertensión, el corazón se vuelve menos elástico y, por tanto, menos capaz de realizar su trabajo. De forma similar, la fibrosis pulmonar provoca que los pulmones se endurezcan y afecta a la función pulmonar. El crecimiento fibrótico puede proliferar e invadir el tejido circundante sano, incluso después de que sane la herida original. En la mayoría de los casos, la fibrosis es un proceso reactivo y, aparentemente, varios factores diferentes pueden modular las vías que conducen a la fibrosis tisular. Dichos factores incluyen las respuestas inflamatorias tempranas, el aumento local de las poblaciones celulares de fibroblastos, la modulación de la función de síntesis de los fibroblastos y la regulación alterada de la biosíntesis y degradación de colágeno. Otros factores incluyen la inflamación del tejido cercano o un estado inflamatorio generalizado, con aumento de mediadores circulantes.
La fibrosis incluye afecciones patológicas caracterizadas por una acumulación anormal y/o excesiva de material fibrótico (por ejemplo, matriz extracelular) después de un daño tisular. La enfermedad fibroproliferativa es responsable de la morbilidad y la mortalidad asociadas a las enfermedades vasculares, tal como una enfermedad cardíaca, enfermedad cerebral y enfermedad vascular periférica, y con insuficiencia orgánica en varias enfermedades crónicas que afectan al sistema pulmonar, sistema renal, ojos, sistema cardíaco, sistema hepático, sistema digestivo y piel.
Hasta la fecha, no existen terapias disponibles comercialmente que sean eficaces para tratar o prevenir la enfermedad fibrótica, particularmente la fibrosis cardíaca. El tratamiento convencional de la mayoría de los trastornos relacionados con la fibrosis con frecuencia implica corticosteroides, tal como prednisona y/u otros medicamentos que inhiben el sistema inmunitario del organismo. El objetivo de los regímenes de tratamiento actuales es disminuir la inflamación y las cicatrices posteriores. Las respuestas a los tratamientos actualmente disponibles son variables y la toxicidad y los efectos secundarios asociados con estos tratamientos pueden ser graves. De hecho, solamente una minoría de pacientes responde a los corticosteroides solos, y los medicamentos inmunosupresores se utilizan con frecuencia en combinación con corticosteroides.
La insuficiencia del ventrículo derecho (VD) es la principal causa de muerte en la hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés) y es una fuente de morbilidad y mortalidad significativas en otras formas de hipertensión pulmonar. La producción de tromboxano e isoprostanos F2, ambos agonistas del receptor de tromboxano/prostainoides (TP), aumenta en estados patológicos aumentando la presión de carga, tal como la hipertensión arterial pulmonar. El equilibrio prostaciclina/tromboxano se ha asociado con efectos cardioprotectores bajo estrés, probablemente a través del apoyo de las arterias coronarias. Si bien el tratamiento con aspirina puede disminuir la producción tanto de tromboxano como de prostaglandinas, suprimirá la producción beneficiosa de prostaciclina y no tiene ningún efecto sobre la formación de isoprostano.
No existen terapias aprobadas dirigidas a conservar la función del VD. Los isoprostanos de las series F y E aumentan en la insuficiencia cardíaca y PAH, se correlacionan con la gravedad de la enfermedad y pueden enviar señales a través del receptor de tromboxano/prostanoides (TP), con efectos desde vasoconstricción hasta fibrosis. La pérdida de la función del VD puede progresar a pesar de que los tratamientos reducen la presión arterial pulmonar. La respuesta del VD a la sobrecarga de presión crónica puede adoptar formas tanto adaptativas como desadaptativas, que, con frecuencia, determina el resultado clínico. La hipertrofia ventricular adaptativa con aumento de la síntesis de proteínas mantiene la función, mientras que la fibrosis y la hipertrofia de cardiomiocitos pueden provocar arritmias y disfunción contráctil, y la dilatación desadaptativa está asociada con insuficiencia del VD. Por consiguiente, las estrategias de tratamiento que promueven la hipertrofia adaptativa frente al presión de carga crónica podrían conservar la función cardíaca y mejorar los resultados.
El desarrollo de hipertrofia celular y fibrosis miocárdica que se produce con la sobrecarga de presión crónica también está asociado con un aumento del estrés oxidativo y la peroxidación lipídica. El 15-F2t isoprostano (8-isoPGF2a, u 8-isoF) es un biomarcador común para el estrés oxidativo, y sus niveles aumentan con la dilatación ventricular y se correlacionan con la gravedad de la insuficiencia cardíaca. Además de ser un biomarcador, se sugiere que el 8-isoF y otros isoprostanos pueden desempeñar un papel directo en la miocardiopatía. Se sabe que los isoprostanos de las series F y E emiten señales a través del receptor de tromboxano/prostanoides (TP), con efectos que varían desde la vasoconstricción hasta la fibrosis. Los productos de ciclooxigenasa (COX) del endoperóxido cíclico (PGH)2) y tromboxano A2 (TxA2) también son ligandos del receptor de TP, y la activación del receptor de TP contribuye a la hipertrofia cardíaca en modelos de hipertensión crónica y disminuye la función cardíaca en ratones que sobreexpresan Gh. El receptor de TP se encuentra no solamente en las plaquetas y los vasos, sino también en el ventrículo derecho, donde la densidad de receptores aumenta en pacientes con PAH.
Pidgeon et al. (Circulation, vol. 110 (17), 2004, 2701-2707) divulgan que la expresión de COX-2 aumenta y regula la actividad plaquetaria y la trombosis intravascular en la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia.
Cathcart. et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 326 (1), 2008, 51-58) divulgan que la eliminación del gen COX-2 agrava la hipertensión pulmonar, potencia la sensibilidad a TXA2 e induce trombosis intravascular en respuesta a la hipoxia.
El documento US 5.506.248 A divulga una composición de ifetroban que cuando se dispersa en agua tiene un pH de al menos 7 e incluye una sal de ifetroban, uno o más agentes basificantes y cuando está en forma de comprimido incluye uno o más rellenos, uno o más agentes disgregrantes, uno o más lubricantes, opcionalmente una o más sustancias de deslizamiento, uno o más aglutinantes y opcionalmente un recubrimiento de película que contiene un formador de películas y un plastificante.
Francois et al. (Cell Metab., vol. 2 (3), 2005, 201-207) divulgan que los ratones que carecen del receptor de PGI2 (IPKO) desarrollan hipertensión sensible a la sal, hipertrofia cardíaca y fibrosis cardíaca grave y esa eliminación coincidente del receptor de TxA2 (TP) no previene el desarrollo de hipertensión, pero la hipertrofia cardíaca mejora y la fibrosis se previene en los dobles nuligénicos (DKO, por sus siglas en inglés) de IPTP.
El documento US 2009/0012136 A1 divulga métodos para tratar trombosis y enfermedades cardiovasculares usando agentes antitrombóticos, y métodos para determinar cantidades terapéuticamente eficaces de agentes antitrombóticos y formulaciones de dosis unitarias de los mismos.
Sumario de la invención
Es un objetivo de la presente divulgación proporcionar nuevos métodos para prevenir y/o tratar la fibrosis y/o la esclerosis en mamíferos, p. ej., seres humanos.
Es un objetivo de la presente divulgación proporcionar una composición y un método para prevenir y/o tratar y/o atenuar la fibrosis cardíaca en mamíferos, p. ej., seres humanos.
Otro objetivo más de la presente divulgación es proporcionar una composición y un método para reducir los efectos de la fibrosis cardíaca en mamíferos, p. ej., seres humanos.
Se ha descubierto inesperadamente que el tratamiento de un mamífero con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 (p. ej., ifetroban) puede prevenir o atenuar la fibrosis cardíaca y las secuelas asociadas. En determinadas realizaciones, la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 (p. ej., ifetroban) puede prevenir o atenuar la miocardiopatía y la insuficiencia cardíaca en situaciones de sobrecarga de presión desde inflamación y fibrosis hacia una hipertrofia fisiológica funcional.
De acuerdo con los objetivos anteriores, la presente divulgación proporciona métodos para prevenir, revertir, mejorar o tratar la fibrosis mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 (p. ej., ifetroban o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, ifetroban sódico)) a un paciente que lo necesite.
De acuerdo con los objetivos anteriores, la presente divulgación proporciona métodos para prevenir, revertir, mejorar o tratar la fibrosis cardíaca mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 (p. ej., ifetroban) a un paciente que lo necesite.
En determinadas realizaciones, la presente divulgación está dirigida a un método para tratar y/o mejorar una enfermedad o afección fibrótica en un paciente, en particular fibrosis cardíaca, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 para proporcionar una concentración plasmática deseada del antagonista del receptor de tromboxano A2 (y/o sus metabolitos activos) de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 100.000 ng/ml. En determinadas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 para proporcionar una concentración plasmática deseada del antagonista del receptor de tromboxano A2 de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml. En algunas realizaciones, la concentración plasmática mencionada anteriormente es una concentración plasmática en estado estacionario. En algunas realizaciones, la concentración plasmática mencionada anteriormente es una concentración plasmática máxima (Cmáx). En determinadas realizaciones preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ifetroban o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, p. ej., ifetroban sódico.
La divulgación también está dirigida a un método para proporcionar efectos cardioprotectores a un o unos pacientes humanos que experimentan hipertensión arterial pulmonar, mediante la administración de un antagonista del receptor de tromboxano A2 como se describe en el presente documento.
La divulgación se dirige además a un método para mejorar la adaptación del corazón derecho a la presión de carga en un o unos pacientes humanos mediante la administración de un antagonista del receptor de tromboxano A2 como se describe en el presente documento.
En determinadas realizaciones, el antagonista del receptor de tromboxano A2 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido [1S-(1a,2a,3a,4a))-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (Ifetroban), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
La divulgación se dirige además a un método para tratar la fibrosis cardíaca en un mamífero que necesita el tratamiento de la misma, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido [1S-(1a,2a,3a,4a))-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (ifetroban), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al mamífero. En determinadas realizaciones, el antagonista del receptor de tromboxano A2 comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la sal monosódica de ácido [1S-(1a,2a,3a,4a))-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (ifetroban sódico). En determinadas realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban reduce la velocidad de formación de tejido fibrótico en el mamífero. En determinadas realizaciones preferidas, el mamífero es un paciente humano. En determinadas realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban ralentiza la progresión de la fibrosis miocárdica en el paciente humano y/o mejora la capacidad de ejercicio en el paciente humano y/o reduce la fibrosis del VD en el paciente humano, y/o reduce la hipertrofia de cardiomiocitos en el paciente humano, y/o proporciona una relación E/A aumentada en el paciente humano, y/o aumenta el diámetro de los cardiomiocitos en el paciente humano y/o mejora o mantiene una función seleccionada del grupo que consiste en la fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD, por sus siglas en inglés), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), dinámica pulmonar, presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD), función sistólica del ventrículo izquierdo (FSVI), función diastólica del ventrículo derecho (FDVD) y función diastólica del ventrículo izquierdo (FDVI).
En determinadas realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban es cardioprotectora contra la sobrecarga de presión, moviendo el corazón derecho hacia la adaptación en lugar de a una fibrosis desadaptativa, inflamación e hipertrofia celular.
En determinadas realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban atenúa la insuficiencia cardíaca izquierda en el paciente humano.
En cualquiera de los métodos descritos anteriormente y otros descritos en el presente documento, el ifetroban se administra preferentemente en una cantidad eficaz para proporcionar una concentración plasmática del ifetroban (y/o metabolitos activos del ifetroban) de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 100.000 ng/ml o de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml para el propio ifetroban, y en algunas realizaciones desde aproximadamente 1 ng/ml hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. En algunas realizaciones, la concentración plasmática mencionada anteriormente es una concentración plasmática en estado estacionario. En algunas realizaciones, la concentración plasmática mencionada anteriormente es una concentración plasmática máxima (Cmáx). En determinadas realizaciones preferidas el mamífero es un paciente humano, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg por día, o de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg por día, y en determinadas realizaciones más preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg por día. La dosis diaria puede administrarse en dosis divididas o en un bolo o en dosis unitaria o en dosis múltiples administradas al mismo tiempo. En este sentido, el ifetroban puede administrarse por vía oral, por vía intranasal, por vía rectal, por vía vaginal, por vía sublingual, por vía bucal, por vía parenteral o por vía transdérmica.
La divulgación se dirige además a una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de tromboxano A2 (p. ej., ifetroban o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), el antagonista del receptor de tromboxano A2 está en una cantidad eficaz para mejorar o mantener una función seleccionada del grupo que consiste en la fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), dinámica pulmonar, presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD), función sistólica del ventrículo izquierdo (FSVI), función diastólica del ventrículo derecho (FDVD) y función diastólica del ventrículo izquierdo (FDVI) en un mamífero que lo necesite. En determinadas realizaciones preferidas, la sal de ifetroban es ifetroban sódico.
En determinadas realizaciones preferidas, la composición farmacéutica descrita anteriormente, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg de ifetroban (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) por día. En determinadas realizaciones preferidas, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg por día.
La presente divulgación también se refiere a métodos y composiciones para tratar la fibrosis en un o nos sujetos o pacientes que necesitan tratamiento de la misma, particularmente, fibrosis cardíaca, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 a un o unos sujetos o pacientes que lo necesiten. En particular, se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno que da como resultado fibrosis o esclerosis, en un o unos sujetos o pacientes que necesitan dicho tratamiento, que comprende administrar una composición que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 a un paciente que lo necesite en una cantidad eficaz para reducir la tasa de fibrosis o esclerosis. Se proporciona además un método para prevenir la fibrosis o esclerosis en un o unos sujetos o pacientes que necesitan dicho tratamiento, que comprende administrar una composición que comprende un antagonista del receptor de tromboxano A2 en una cantidad eficaz para reducir la formación de tejido fibrótico o esclerótico que se produciría en ausencia de dicho tratamiento.
En una determinada realización, la fibrosis está asociada con una enfermedad fibroproliferativa seleccionada del grupo que consiste en fibrosis cardíaca, fibrosis renal, fibrosis hepática, fibrosis pulmonar y esclerosis sistémica.
La invención se define en las reivindicaciones 1 y 12. Se exponen realizaciones preferidas en las reivindicaciones dependientes.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con los objetos mencionados anteriormente, se cree que la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 para un o unos sujetos o pacientes que lo necesitan puede prevenir y/o tratar la fibrosis (enfermedades o afecciones fibróticas, y en particular, fibrosis cardíaca).
La falta de adaptación del ventrículo derecho a la presión de carga es la causa directa de mortalidad en la hipertensión arterial pulmonar. La producción de tromboxano aumenta en estados patológicos aumentando la presión de carga tal como la hipertensión arterial pulmonar, y se ha asociado el equilibrio prostaciclina/tromboxano con efectos cardioprotectores bajo estrés, probablemente a través del apoyo de las arterias coronarias. Si bien el tratamiento con aspirina puede disminuir la producción tanto de tromboxano como de prostaglandinas, también suprime la producción beneficiosa de prostaciclina y puede ser necesario un enfoque más específico.
La fibrosis puede producirse en muchos tejidos dentro del organismo, normalmente como resultado de inflamación o daño, y los ejemplos incluyen: fibrosis pulmonar (pulmones); fibrosis pulmonar idiopática (cuya causa se desconoce); fibrosis quística; fibrosis hepática o cirrosis (hígado); fibrosis cardíaca, incluyendo fibrosis endomiocárdica (corazón), infarto de miocardio antiguo (corazón), fibrosis auricular (corazón); y otras afecciones fibróticas que incluyen, entre otras, fibrosis mediastínica (tejido blando del mediastino), mielofibrosis (médula ósea), fibrosis retroperitoneal (tejido blando del retroperitoneo), fibrosis masiva progresiva (pulmones); una complicación de la neumoconiosis de los mineros, fibrosis sistémica nefrogénica (piel), enfermedad de Crohn (intestino), queloides (piel), esclerodermia/esclerosis sistémica (piel, pulmones), artrofibrosis (rodilla, hombro, otras articulaciones) y algunas formas de capsulitis adhesiva (hombro). Otros nombres para varios tipos de fibrosis pulmonar que se han utilizado en el pasado incluyen neumonitis intersticial crónica, síndrome de Hamman-Rich, neumonitis intersticial habitual (UIP, por sus siglas en inglés) y alveolitis fibrosante difusa.
Los síntomas de la fibrosis pulmonar incluyen dificultad para respirar, tos y tolerancia disminuida al ejercicio. La gravedad de los síntomas y el empeoramiento de los síntomas a lo largo el tiempo pueden variar y dependen al menos parcialmente de la causa de la fibrosis.
La cirrosis es una cicatrización extensa (fibrosis) en el hígado provocada por un daño a largo plazo. Este daño está provocado por inflamación, que es una respuesta normal a algunas lesiones como la infección vírica crónica o el alcoholismo crónico. El hígado repara las áreas dañadas reemplazándolas con tejido cicatricial, de manera similar al tejido cicatricial que se desarrolla durante el proceso de curación cuando un sujeto sufre un corte en su organismo. La fibrosis en el hígado es diferente del tejido hepático sano circundante. Desafortunadamente, debido a que el tejido cicatricial no puede funcionar como hepatocitos normales, demasiado tejido cicatricial interfiere con las funciones esenciales del hígado. La cirrosis tiene muchas causas, pero el más común es el alcoholismo y la hepatitis crónica. Algunas de las otras causas de cirrosis son conductos biliares obstruidos en el hígado y la vesícula biliar, hepatitis autoinmunitaria y enfermedades hereditarias como la enfermedad de Wilson o la hemocromatosis.
La fibrosis hepática es un proceso de cicatrización que se inicia en respuesta a una enfermedad hepática crónica (CLD, por sus siglas en inglés) provocada por agresiones continuas y repetidas al hígado. Las etapas posteriores de la CLD se caracterizan por una remodelación extensa de la arquitectura hepática y una insuficiencia orgánica crónica, independientemente de la enfermedad subyacente (p. ej., cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés), colangitis esclerosante primaria (PSC, por sus siglas en inglés)).
La fibrosis pulmonar idiopática (IPF, por sus siglas en inglés) es la forma principal de fibrosis pulmonar. La IPF es una enfermedad pulmonar debilitante y potencialmente mortal caracterizada por una cicatrización progresiva de los pulmones que dificulta la captación de oxígeno.
La esclerosis sistémica es un trastorno degenerativo en el que se produce una fibrosis excesiva en múltiples sistemas orgánicos, incluyendo la piel, vasos sanguíneos, corazón, pulmones y riñones. Varias formas de enfermedades fibróticas provocan la muerte en pacientes con esclerodermia, incluyendo fibrosis pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva y fibrosis renal; cada una de los cuales se produce en aproximadamente la mitad de los pacientes con esclerosis sistémica.
La fibrosis también es una de las principales causas de rechazo de órganos trasplantados.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de una sustancia que produce algún efecto local o sistémico deseado con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento. La cantidad eficaz de dicha sustancia variará dependiendo del sujeto y la enfermedad que se esté tratando, del peso y de la edad del sujeto, de la gravedad de la patología, de la forma de administración y similares, que se puede determinar fácilmente por el experto en la materia.
La expresión "antagonista del receptor de tromboxano A2" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que inhibe la expresión o actividad de un receptor de tromboxano en al menos o al menos aproximadamente un 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99% o 100% en un bioensayo convencional o in vivo o cuando se usa en una dosis terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, un antagonista del receptor de tromboxano A2 inhibe la unión de tromboxano A2 al receptor. Los antagonistas del receptor de tromboxano A2 incluyen antagonistas competitivos (es decir, antagonistas que compiten con un agonista por el receptor) y antagonistas no competitivos. Los antagonistas del receptor de tromboxano A2 incluyen anticuerpos contra el receptor. Los anticuerpos pueden ser monoclonales. Pueden ser anticuerpos humanos o humanizados. Los antagonistas del receptor de tromboxano A2 también incluyen inhibidores de tromboxano sintasa, así como compuestos que tienen tanto actividad antagonista del receptor de tromboxano A2 como actividad inhibidora de la tromboxano sintasa.
Antagonista del receptor de tromboxano A?
El descubrimiento y desarrollo de antagonistas del receptor de tromboxano A2 ha sido un objetivo de muchas compañías farmacéuticas durante aproximadamente 30 años (véase, Dogne JM, et al., Exp. Opin. Ther. Patents 11: 1663-1675 (2001)). Determinados compuestos individuales identificados por estas empresas, ya sea con o sin actividad inhibidora de tromboxano A2 sintasa conjunta, incluyen ifetroban (BMS), ridogrel (Janssen), terbogrel (BI), UK-147535 (Pfizer), GR 32191 (Glaxo) y S-18886 (Servier). La farmacología preclínica ha establecido que esta clase de compuestos tiene una actividad antitrombótica eficaz obtenida por inhibición de la ruta del tromboxano. Estos compuestos también previenen la vasoconstricción inducida por el tromboxano A2 y otros prostanoides que actúan sobre el receptor de tromboxano A2 dentro del lecho vascular y, por tanto, pueden ser beneficiosos para su uso en la prevención y/o tratamiento del síndrome hepatorrenal y/o encefalopatía hepática.
Los antagonistas del receptor de tromboxano A2 adecuados para su uso en la presente divulgación pueden incluir, por ejemplo, pero sin limitación, moléculas pequeñas tales como ifetroban (BMS; ácido [1S-(1a,2a,3a,4a))-2-[[3-[4 -[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo [2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico), así como otros descritos en la publicación de solicitud de patente de E.E.U.U. N.° 2009/0012115.
Otros antagonistas del receptor de tromboxano A2 adecuados para su uso en el presente documento también se describen en la patente de EE.UU. N° 4.839.384 (Ogletree); 5.066.480 (Ogletree, et al.); 5.100.889 (Misra, et al.); 5.312.818 (Rubin, et al.); 5.399.725 (Poss, et al.); y 6.509.348 (Ogletree). Estos pueden incluir, pero sin limitación, análogos de prostaglandinas con amidas heterocíclicas sustituidas con interfenileno 7-oxabicicloheptilo como se divulga en la patente de EE.UU. N.° 5.100.889, que incluyen:
ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]-hept-2-il]metil]bencenopropanoico (SQ 33.961), o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]1-2-[[3-[4-[[[(4-cloro-fenil)-butil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-7[-oxabiciclo[2.2.1]-hept-2-il]metil]bencenopropanoico, o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il] benceno acético o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-[2-[[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il] metil]fenoxi] acético o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[[(7,7-dimetiloctil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabicido[2.2.1]hept-2-il] bencenopropanoico o ésteres o sales del mismo.
Análogos de prostaglandinas de amidas heterocíclicas sustituidas con 7-oxabicicloheptilo como se divulga en la patente de EE.UU. N.° 5.100.889, expedida el 31 de marzo de 1992, que incluyen ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a(Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)-amino]carbonil]-2-tiazolil]-7-oxabiciclo[2.2.] hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a))]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)-metilamino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a))]-6-[3-[4-[(1-pirrolidinil)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[(ciclohexilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(2-ciclohexiletil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[[2(4-clorofenil)etil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-clorofenil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[[4(4-clorofenil)butil]amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(11a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4.alfa.-[[-(6-ciclohexilhexil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(6-ciclohexilhexil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[(propilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-butilfenil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
[1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-N-(fenilsulfonil)-4-hexanamida;
[1S-(11a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-N-(metilsulfonil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexanamida;
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-7-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a(Z)3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-1H-imidazol-2-il]-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-6-[3-[4-[[(7,7-dimetiloctil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
ácido [1S-(1a,2a (E),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico;
ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-3-[4-[[(4-(ciclohexilbutil)-amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2 hexanoico o ésteres o sales del mismo,
ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-6-[3-[4-[[(4-cidohexilbutil)amino]carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabicido[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o ésteres o sales del mismo;
los compuestos de 7-oxabicicloheptano y 7-oxabiciclohepteno divulgados en la patente de EE.UU. N.° 4.537.981 de Snitman et al., tal como el ácido [1S- (1a,2a(Z),3a(IE, 3S*, 4R*),4a)]-7-[3-(3-hidroxi-4-fenil-1-pentenil)-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -5-heptenoico (SQ 29,548); los análogos de aminoprostaglandinas sustituidas con 7-oxabicicloheptano divulgados en la patente de EE.UU. N.° 4.416.896 de Nakane et al., tal como el ácido [1S-(1a, 2a(Z),3a, 4a)]-7-[3-[[2-(fenilamino)carbonil]-hidrazino]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -5-heptenoico; los análogos de prostaglandinas con diaminas sustituidas con 7-oxabicicloheptano divulgados en la patente de EE.UU. N.° 4.663.336 de Nakane et al., tales como, ácido [1S-(1a,2a (Z),3a,4a)]-7-[3-[[[[(1-oxoheptil)amino]-acetil]amino]metil] -7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il] -5-heptenoico y el tetrazol correspondiente, y ácido [1S-(1a, 2a(Z) 3a, 4a))]-7-[3-[[[[(4-ciclohexil-1-oxobutil)-amino]acetil]amino]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico;
los análogos de prostaglandinas de 7-oxabicicloheptano imidazol como se divulgan en la patente de EE.UU. N.° 4.977.174, tal como ácido [1S- (1a,2a(Z),3a,4a)]]-6-[3-[[4-(4-ciclohexil-1-hidroxibutil)-1H-imidazol-1-il]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
ácido [1S- (1a, 2a(Z), 3a, 4a)]1-6-[3-[[4-3-ciclohexilpropil)-1H-imidazol-1-il]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
ácido [1S-(1a, 2a(XZ), 3a, 4a)]-6-[3-[[4-(4-ciclohexil)-1-oxobutil)-1H-imidazol-1-il]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
ácido [1S-(1a, 2a(Z),3a,4a)]-6-[3-(1H-imidazol-1-il)metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico; o
ácido [1S-(1a,2a(Z),3a,4a)]-6-[3-[[4-[[(4-ciclohexilbutil)amino]carbonil]-1H-imidazol-1-il]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-hexenoico o su éster metílico;
Los ácidos fenoxialquil carboxílicos divulgados en la patente de EE.UU. N.° 4.258.058 de Witte et al., que incluyen el ácido 4-[2-(bencenosulfamido)etil]fenoxiacético (BM 13.177-Boehringer Mannheim), los ácidos sulfonamidofenil carboxílicos divulgados en la patente de EE.UU. N°. de Witte et al., el ácido clorobencenosulfonamido)etil]-fenilacético (BM 13.505, Boehringer Mannheim), los ácidos ariltioalquilfenil carboxílicos divulgados en la patente de EE.UU. N.° 4.752.616, que incluyen ácido 4-(3-((4-clorofenil)sulfonil)propil)bencenoacético.
Otros ejemplos de antagonistas del receptor de tromboxano A2 adecuados para su uso en el presente documento incluyen, pero sin limitación, vapiprost (que es un ejemplo preferido), ácido (E)-5-[[[(piridinil)]3-(trifluorometil)fenil]metilen]amino]-oxi]pentanoico, también denominado R68.070-Janssen Research Laboratories, ácido 3-[1-(4-clorofenilmetil)-5-fluoro-3-metilindol-2-il]-2,-2-dimetilpropanoico [(L-655240 Merck-Frosst) Eur. J. Pharmacol. 135(2): 193, 17 de marzo, 87], ácido 5(Z)-7-([2,4,5-cis]-4-(2-hidroxifenil)-2-trifluorometil-1,3-dioxan-5-il) heptenoico (ICI 185282, Brit. J. Pharmacol. 90 (Proc. Suppl):228 P-Abs, marzo, 87), ácido 5(Z)-7-[2,2-dimetil-4-fenil-1,3-dioxan-cis-5-il]heptenoico (ICI 159995, Brit. J. Pharmacol. 86 (Proc. Suppl):808 P-Abs., diciembre, 85), N,N'-bis[7-(3-clorobencenoamino-sulfonil-1)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolil]disulfonilimida (SKF 88046, Pharmacologist 25(3): 116 Abs., 117 Abs, agosto, 83), ácido (1.alfa.(Z)-2.beta., 5.alfa.]-(+)-7-[5-[[(1,1'-bifenil) -4-il]-metoxi]-2-(4-morfolinil)-3-oxociclopentil]-4-heptenoico (AH 23848-Glaxo, Circulation 72(6): 1208, diciembre, 85, bromuro de levalorfano alilo (CM 32.191 Sanofi, Life Sci. 31 (20-21): 2261, Nov. 15, 82], ácido (Z,2-endo-3-oxo)-7-(3-acetil-2-biciclo [2.2.1]heptil-5-hepta-3Z-enoico, 4-fenil-tiosemicarbazona (EP092-Univ. Edimburgo, Brit. J. Pharmacol. 84(3):595, Marzo, 85); GR 32.191 (Vapiprost)-ácido [1R-[1.alfa.(Z), 2.beta.,3.beta., 5.alfa.]]-(+)-7-[5-([1,1'-bifenil] -4-ilmetoxi) -3-hidroxi-2-(1-piperidinil)ciclopentil]-4-heptenoico; ICI 192.605 ácido-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il] hexenoico; BAY u 3405 ácido (ramatroban) ácido-3-[[(4-fluorofenil)-sulfonil]amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico; u ONO 3708 ácido 7-[2.alfa.,4.alfa.- (dimetilmetano)-6.beta.-(2-ciclopentil-2,beta.-hidroxiacetamido)-1.alfa.-ciclohexil]-5(Z)-heptenoico; (.+-.) ácido (5Z)-7-[3-endo-((fenilsulfonil)amino]-biciclo[2.2.1]hept-2-exo-il]-heptenoico (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan®.); (-) ácido 6,8-difluoro-9-p-metilsulfonilben-zil-1,2,3,4, -tetrahidrocarbazol-1-il-acético (L670596, Merck) y ácido (3-[1-(4-clorobencilo)-5-fluoro-3-metil-indol-2-il]-2,2-dimetilpropanoico (L655240, Merck).
El antagonista del receptor de tromboxano A2 preferido de la presente divulgación es ifetroban o cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En determinadas realizaciones preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 preferido es ifetroban sódico (conocido químicamente como sal monosódica del ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3-[4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazol)]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico.
Métodos de tratamiento
En determinadas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona un método para prevenir y/o tratar y/o mejorar la fibrosis en uno o más órganos o tejidos en un paciente o población de pacientes mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 a un paciente o pacientes que lo necesiten.
La administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de tromboxano A2 se puede lograr mediante cualquier vía de administración terapéuticamente útil, incluyendo, pero sin limitación, por vía oral, por vía intranasal, por vía rectal, por vía vaginal, por vía sublingual, por vía bucal, por vía parenteral o por vía transdérmica. En determinadas realizaciones preferidas, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra por vía parenteral. En determinadas realizaciones adicionales, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra mediante inyección intraarticular. En determinadas realizaciones adicionales, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra directamente en el sitio anatómico afectado. En otra realización, el antagonista del receptor de tromboxano A2 se administra a través de la arteria hepática.
En cualquiera de los métodos descritos anteriormente y otros descritos en el presente documento, el antagonista del receptor de tromboxano A2 (p. ej., ifetroban) se administra preferentemente en una cantidad eficaz para proporcionar una concentración plasmática del antagonista del receptor de tromboxano A2 (y/o metabolitos activos del mismo) de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 100.000 ng/ml o de aproximadamente 0,1 ng/ml; o de 1 ng/ml a aproximadamente 10.000 ng/ml para el propio ifetroban, y en algunas realizaciones desde aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 1.000 ng/ml o más (por ejemplo, en algunas realizaciones hasta aproximadamente 10.000 ng/ml, y en realizaciones adicionales hasta aproximadamente 100.000 ng/ml). En algunas realizaciones, la concentración plasmática mencionada anteriormente es una concentración plasmática en estado estacionario. En algunas realizaciones, la concentración plasmática mencionada anteriormente es una concentración plasmática máxima (Cmáx). En determinadas realizaciones preferidas el mamífero es un paciente humano, la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg por día, o de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg por día, y en determinadas realizaciones más preferentemente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg por día. La dosis diaria puede administrarse en dosis divididas o en un bolo o en dosis unitaria o en dosis múltiples administradas al mismo tiempo. En este sentido, el ifetroban puede administrarse por vía oral, por vía intranasal, por vía rectal, por vía vaginal, por vía sublingual, por vía bucal, por vía parenteral o por vía transdérmica.
La dosis administrada debe ajustarse según la edad, el peso y el estado del paciente, así como la vía de administración, la forma y el régimen de dosificación y el resultado deseado.
Para obtener la concentración plasmática deseada de antagonistas del receptor de tromboxano A2 para el tratamiento o la prevención de la fibrosis, las dosis diarias de antagonistas del receptor de tromboxano A2 varían preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5000 mg. En determinadas realizaciones preferidas, la dosis diaria de antagonistas del receptor de tromboxano A2 para el tratamiento o la prevención de la fibrosis pueden variar entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 2000 mg; de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg; de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 1000 mg: de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 500 mg; de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg; de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg; de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg; o de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 500 mg por día.
En determinadas realizaciones preferidas, una dosis diaria de ifetroban sódico de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg (cantidades de ácido libre de ifetroban) producirá niveles en plasma terapéuticamente eficaces de ácido libre de ifetroban para el tratamiento o la prevención de la fibrosis.
Cuando el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ifetroban, la concentración plasmática deseada para proporcionar un efecto inhibidor de la activación del receptor de A2/endoperóxido de prostaglandina (TPr) y, por tanto, una reducción de la activación microvascular cerebral, debería ser superior a aproximadamente 10 ng/ml (ácido libre de ifetroban). Algunos efectos inhibidores del antagonista del receptor de tromboxano A2, p. ej., ifetroban, puede verse a concentraciones superiores a aproximadamente 1 ng/ml.
La dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente de acuerdo con la edad, el peso y el estado del paciente, así como la vía de administración, la forma y el régimen de dosificación y el resultado deseado.
En determinadas realizaciones preferidas donde el antagonista del receptor de tromboxano A2 es ifetroban o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una dosis diaria de ifetroban sódico de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg (cantidades de ácido libre de ifetroban) producirá niveles plasmáticos eficaces de ácido libre de ifetroban.
Composiciones farmacéuticas
Los antagonistas de los receptores de tromboxano A2 de la presente divulgación pueden administrarse mediante cualquier vía farmacéuticamente eficaz. Por ejemplo, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 pueden formularse de manera que puedan administrarse por vía oral, por vía intranasal, por vía rectal, por vía vaginal, por vía sublingual, por vía bucal, por vía parenteral o por vía transdérmica, y, por tanto, formularse en consecuencia.
En determinadas realizaciones, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 se pueden formular en una forma de dosificación oral farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación oral pueden incluir, pero sin limitación, formas de dosificación sólidas orales y formas de dosificación líquidas orales.
Las formas de dosificación sólidas orales pueden incluir, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, comprimidos encapsulados, polvos, microgránulos, multipartículas, perlas, esferas y cualquier combinación de las mismas. Estas formas de dosificación sólidas orales se pueden formular como formulaciones de liberación inmediata, de liberación controlada, de liberación sostenida (prolongada) o de liberación modificada.
Las formas de dosificación sólidas orales de la presente invención también pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables tales como cargas, diluyentes, lubricantes, tensioactivos, emolientes, aglutinantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, disgregantes, agentes de aumento de la viscosidad, agentes filmógenos, ayuda a la granulación, agentes aromatizantes, edulcorante, agentes de recubrimiento, agentes solubilizantes y combinaciones de los mismos.
Dependiendo del perfil de liberación deseado, las formas de dosificación sólidas orales de la presente invención pueden contener una cantidad adecuada de agentes de liberación controlada, agentes de liberación prolongada, agentes de liberación modificada.
Las formas de dosificación líquidas orales incluyen, pero sin limitación, soluciones, emulsiones, suspensiones y jarabes. Estas formas de dosificación líquidas orales se pueden formular con cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable conocido por los expertos en la materia para la preparación de formas de dosificación líquidas. Por ejemplo, agua, glicerina, jarabe simple, alcohol y combinaciones de los mismos.
En determinadas realizaciones de la presente invención, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 se pueden formular en una forma de dosificación adecuada para uso parenteral. Por ejemplo, la forma de dosificación puede ser un polvo liofilizado, una solución, suspensión (por ejemplo, suspensión de depósito).
En otras realizaciones, los antagonistas del receptor de tromboxano A2 se pueden formular en una forma de dosificación tópica tal como, pero sin limitación, un parche, un gel, una pasta, una crema, una emulsión, linimento, bálsamo, loción y ungüento.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Los siguientes ejemplos no pretenden limitar el alcance de la invención, que está definida por las reivindicaciones, y representan determinadas realizaciones de la presente invención.
Ejemplo 1
En este ejemplo, las cápsulas de ifetroban sódico se preparan con los siguientes ingredientes enumerados en la Tabla 1:
Tabla 1
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La sal sódica de ifetroban, el óxido de magnesio, el manitol, la celulosa microcristalina y la crospovidona se mezclan durante de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 minutos empleando un mezclador adecuado. La mezcla resultante se pasa a través de un tamiz de tamaño de malla n.° 12 a n.° 40. Posteriormente, se añaden estearato de magnesio y sílice coloidal y se continúa mezclando durante aproximadamente 1 a aproximadamente 3 minutos.
La mezcla homogénea resultante se envasa después en cápsulas que contienen cada una 50 mg de sal sódica de ifetroban.
Ejemplo II
En este ejemplo, se producen 1000 comprimidos que contienen 400 mg de Ifetroban sódico cada uno a partir de los siguientes ingredientes enumerados en la Tabla 2:
Tabla 2
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Ejemplo III
En este ejemplo, se prepara una solución inyectable de ifetroban sódico para uso intravenoso con los siguientes ingredientes enumerados en las Tablas 3a y 3b:
Tabla 3a
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Tabla 3b
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La sal sódica de ifetroban, los tampones y el cloruro de sodio se disuelven en 3 litros de agua para inyección y después se lleva el volumen a 5 litros. La solución se filtra a través de un filtro estéril y se llena asépticamente en viales esterilizados previamente que después se cierran con cierres de goma esterilizados previamente. Cada vial contiene una concentración de 50 mg de principio activo por 5 ml de solución.
Ejemplo IV
Adaptación del ventrículo derecho a la presión de carga mejorado por el antagonismo del receptor de tromboxano La falta de adaptación del ventrículo derecho a la presión de carga es la causa directa de mortalidad en la hipertensión arterial pulmonar. El equilibrio prostaglandinas/tromboxano se ha asociado con efectos cardioprotectores bajo estrés, probablemente a través del apoyo de las arterias coronarias.
Métodos:
Los ratones FVB/N o los ratones con un marcador de rastreo de linaje específico de macrófagos, GFP (LysM-Cre), se sometieron a cerclaje pulmonar para aumentar directamente la presión de carga (o cirugía simulada para los controles), y a partir del día siguiente recibieron vehículo o el antagonista del receptor de tromboxano Ifetroban sódico en el agua potable (25 mg/kg/día). Después de 2 semanas, la hemodinámica no invasiva se obtuvo mediante ecocardiografía transtorácica y la hemodinámica invasiva se obtuvo mediante cateterismo presión-volumen del corazón derecho antes del sacrificio. Se evaluaron los corazones para detectar fibrosis e infiltración de macrófagos. Se aisló el ARN de los ventrículos derechos y se utilizó para el descubrimiento imparcial de la expresión génica alterada utilizando matrices Affymetrix Mouse Gene 2.0 realizadas en cuatro grupos (en bandas o simulados). Los corazones de los ratones LysM-Cre se congelaron instantáneamente, seccionaron y evaluaron por microscopía para detectar fibrosis e infiltración de macrófagos. Las diferencias entre los grupos se evaluaron mediante ANOVA y pruebas t. Las correlaciones se evaluaron mediante la correlación de Spearman.
Resultados:
Los ratones con cerclaje que recibieron ifetroban mostraron marcadores hemodinámicos de función cardíaca derecha conservada bajo presión de carga, asociada con una reducción de la fibrosis y una reducción del reclutamiento de células inflamatorias. La base molecular de estos efectos, basándose en matrices de expresión, se apoyaba en la reducción de vías profibróticas tal como PDGF-D y FBXO32, y en la inducción de vías antifibróticas, incluidos los inhibidores de THBS4 y TGF-beta, Asporina y LTBP2. También hubo evidencia de inducción de vías relacionadas con la hipertrofia funcional, incluyendo los posibles aumentos en la angiogénesis y reactivación de un programa de desarrollo asociado con la miogénesis cardíaca. Todos estos cambios fueron específicos de los ratones con cerclaje y no se encontraron en el grupo de cirugía simulada que recibió Ifetroban sódico. Debido a que se ha demostrado previamente que la presión de carga induce la producción de tromboxano, esto probablemente se deba a que las vías bloqueadas por el fármaco no estaban activas en la cirugía simulada.
Conclusiones:
Modelos de roedores de presión de carga en el ventrículo derecho para demostrar que los marcadores fisiológicos y moleculares de la respuesta adaptativa mejoran con el antagonista del receptor de tromboxano ifetroban sódico.
Ejemplo V
El propósito de este estudio fue determinar si el bloqueo del receptor tromboxano-prostanoides mediado por ifetroban puede afectar a la función cardíaca/pulmonar y a la expresión génica en un modelo de ratón de hipertensión pulmonar, con el fin de determinar si el ifetroban es útil para tratar la hipertensión pulmonar en seres humanos con estadios tempranos de la enfermedad.
Métodos experimentales: En este modelo animal de cerclaje de arterias pulmonares (PAB, por sus siglas en inglés), se utilizaron ratones Rosa26-rtTA2 de tipo silvestre con una dieta normal. Los ratones se anestesiaron y sometieron a cirugía bien PAB (20 ratones) o bien cirugía simulada (10 ratones) a los 4-6 meses de edad. Siguiendo el procedimiento, los ratones recibieron agua con ifetroban a 30 mg/kg/día o agua potable normal, y después de 14 días de tratamiento se realizó una fenotipificación cardiovascular seguido de un sacrificio terminal, histología y matrices de expresión génica.
Se obtuvieron ecocardiogramas para evaluar el gasto cardíaco el día anterior al cateterismo y al sacrificio. La fenotipificación cardiovascular convencional de los presentes inventores continuó con la medición de la presión sistémica mediante el manguito de la vena de la cola y el cateterismo cardíaco intrayugular con la medición de la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD) para determinar la presión máxima, presión diastólica, constante de tiempo diastólico, elastancia arterial, fracción de eyección y volumen sistólico.
Después del sacrificio, la hipertrofia del ventrículo derecho se evaluó en cada animal como un porcentaje del peso del corazón. Una fracción aleatoria de los corazones derechos se fijó en formalina para histología y se examinó para determinar los índices de fibrosis; otros corazones se congelaron instantáneamente para el análisis de la expresión génica mediante micromatrices de ARN. Se recogieron corazones y pulmones derechos para analizar la expresión de proteínas y la matriz de expresión génica. Los pulmones izquierdos se fijaron y tiñeron. Se examinó el depósito de plaquetas en pequeños vasos de las arterias pulmonares. Los órganos restantes se recogieron y congelaron en nitrógeno líquido para el análisis de la expresión génica potencial.
Los resultados obtenidos fueron los siguientes. EL cerclaje de la arteria pulmonar fue exitoso (es decir, aumentó la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD)), pero el ifetroban no tuvo efecto. El gasto cardíaco total se mantuvo esencialmente sin cambios después de la colocación de cerclaje, indicando compensación del corazón derecho. La relación de onda E con respecto a tricuspídea (p <0,05 mediante la prueba t no pareada) demostró que el ifetroban aumentaba significativamente la relación de onda E con respecto a tricuspídea en ratones con cerclaje. Estos datos sugieren que ifetroban aumenta el tamaño del corazón en medio de un factor estresor fibrótico, que podría ser beneficioso. Los resultados también demuestran que el tratamiento con Ifetroban reduce la fibrosis en los ventrículos derechos con cerclaje. Una sección transversal del ventrículo derecho en los ratones (VD teñido con tricrómico capturado a 20x) mostró que ifetroban redujo la fibrosis en el ventrículo derecho tanto para la cirugía simulada como para el ventrículo derecho con cerclaje. Los ratones tratados con vehículo tenían niveles aumentados de depósitos de colágeno fibrótico, mientras que los ratones tratados con ifetroban mostraron muy poca fibrosis.
Los genes alterados por el cerclaje pulmonar y el tratamiento con Ifetroban se clasifican en tres categorías generales: inflamación, fibrosis y muscularización. En general, los tres se incrementan por cerclaje, pero el tratamiento con Ifetroban reduce la expresión de genes profibróticos e inflamatorios y aumenta la expresión de genes promuscularización.
Como parte de este estudio, el ARN extraído y el análisis de expresión se realizaron utilizando matrices de expresión Mouse Genone 2.0 Affymetrix. (Figura 4C). El diseño de la matriz era 2x2x2: Simulada/Con cerclaje x Vehículo/Ifetroban x M/F. En total, había 8 matrices; cada matriz era un grupo de VD de 3 ratones. Solo se utilizaron ratones con un PSVD > 30 para los grupos con cerclaje. El cerclaje en sí alteró 199 genes (ABS (Diferencia en promedios) - Suma de desviaciones estándar)> 0,4 comparando el vehículo con cerclaje con la simulada, y la expresión de 49 de esos genes estaba potenciada por ifetroban (diferencia > 0,4) y la expresión de 29 de esos genes estaba atenuada por ifetroban (diferencia > 0,4). De los genes cuyo aumento se bloquea por ifetroban, se supone que aproximadamente la mitad indica un reclutamiento reducido de células inflamatorias, basándose en el hecho de que (i) ifetroban reduce la expresión de PDGF, una molécula de señalización profibrótica (Ponten, et al.,Platelet-dervied growth factor D induces cardiac fibrosis and proliferation of vascular smooth muscle cells in heart-specific transgenic mice" Circ. Res. noviembre de 2005 11:97 (10): 1036-45); (ii) con respecto a la fibrosis/antifibrosis, ifetroban reduce la expresión de FBX032, una molécula de señalización profibrótica (Usui, et al., "Endogenous muscle atrophy F-box mediates pressure overload-induced cardiac hypertrophy through regulation of nuclear factor-kappaB", Circ. Res., 8 de julio de 2011 09(2): 161-71); (iii) con respecto a la fibrosis/antifibrosis, ifetroban potencia la expresión de determinados genes relacionados con el colágeno y la adhesión célula-célula, particularmente la trombospondina-4 (Thbs4). De los genes cuyo aumento estaba potenciado por ifetroban, aproximadamente la mitad están relacionadas con el colágeno y la adhesión célula a célula; (iv) ifetroban también potenció la expresión de genes implicados en la inhibición de TGF-Beta, asporina y Ltbp2; (v) ifetroban potencia la expresión de otros genes, es decir, Nmrk2, Meox1, Nkd2 y Pkhd1; (vi) con respecto a la muscularización, ifetroban potencia la expresión de NMRK2, que puede desempeñar un papel clave en el control de la progresión de la diferenciación muscular (Li, et al. "A novel musclespecific beta 1 integrin binding protein (MIBP) that modulates myogenic differentiation), J. Cell Biol. 27 diciembre de 1999: 147(7); 1391-8; (vii) con respecto a la muscularización, ifetroban potencia la expresión de Meox1 (Mankoo, et al., "The concerted action of Meox homeobox genes is required upstream of genetic pathways essential for the formation, patterning and differentiation of somites", Development, octubre de 2003: 130(19):4655-64; ifetroban potencia la expresión de NKD2, Hu, et al., "Myristoylated Naked2 antagonizes Wnt-beta-catenin activity by degrading Dishevlled-1 at the plasma membrane", J. Bio. Chem. 30 de abril de 2010: 285(18) págs. 13561-8, véase la figura 12; ifetroban potencia la expresión de Pkhd1 (Gillessen-Kaesbach, et al., "New autosomal recessive lethal disorder with polycystic kidnesy type Potter I, characteristic face, microephaly, brachymelia, and congenital heart defects", AM J Med Genet., 15 de febrero de 1993; 45(4):511-8.
Por lo tanto, los efectos protectores de ifetroban en el estrés del VD pueden incluir la reducción del reclutamiento de células inflamatorias; la inducción reducida de las vías profibróticas tal como PDGF-D y FBXO32; la inducción de las vías antifibróticas que incluyen los inhibidores de THBS4 y TGF-beta, asporina y LTBP2; y la inducción de vías relacionadas con la hipertrofia funcional, incluyendo potencialmente la angiogénesis.
Ejemplo VI
Los ratones de tipo silvestre se sometieron a cerclaje de arterias pulmonares seguido de dos o seis semanas de tratamiento con ifetroban (30 mg/kg/día a través del agua potable) frente al control (agua potable pura). El cerclaje de la arteria pulmonar imita la hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardíaca derecha. La histología del corazón derecho reveló un tamaño de cardiomiocitos significativamente mayor en los ratones de control, y el tratamiento con ifetroban pudo prevenir este efecto y mostró un tamaño de cardiomiocitos similar al de los animales que se sometieron a cirugía simulada.
La ecocardiografía después de 6 semanas de tratamiento/cerclaje de arteria pulmonar reveló insuficiencia del ventrículo izquierdo en los ratones de control, mientras que los ratones tratados con ifetroban tenían valores de función cardíaca similares a los animales que se sometieron a cirugía simulada.
Primero se demostró que la presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD) estaba elevada en todos los animales que habían recibido el cerclaje de la arteria pulmonar (como se esperaba). Los datos de la resonancia (incluido el volumen diastólico final, volumen sistólico final, volumen sistólico del ventrículo izquierdo, fracción de eyección y acortamiento fraccional) a las 6 semanas reveló que el ventrículo izquierdo estaba fallando en los ratones con PAB tratados con vehículo, mientras que los ratones con PAB tratados con ifetroban estaban protegidos de estos efectos y tenían valores de resonancia similares a los de los animales con cirugía simulada. El hecho de que al extender el cerclaje de la arteria pulmonar a 6 semanas hubiera insuficiencia del ventrículo izquierdo que no se observó en el modelo de 2 semanas se considera sorprendente, y hace que la capacidad de ifetroban de proteger contra esta insuficiencia del ventrículo izquierdo sea aún más sorprendente. Ifetroban también protegió contra aumentos en el diámetro de los cardiomiocitos en el ventrículo derecho y redujo la fibrosis del ventrículo derecho a las 6 semanas.
Estos resultados sugieren que ifetroban proporciona protección contra la miocardiopatía dilatada en este modelo de 6 semanas a través de múltiples mecanismos/vías.
Ejemplo VII
Dadas las consecuencias predominantemente perjudiciales de la activación del receptor de TP en condiciones de estrés cardíaco y la producción de isoprostanos asociados con la miocardiopatía, se examinaron los efectos del antagonismo del receptor de TP en un modelo de cerclaje de arteria pulmonar (PAB) de sobrecarga de presión del ventrículo derecho. En este ejemplo, se administró vehículo o ifetroban a ratones con disfunción del VD debido a sobrecarga de presión por cerclaje de arterias pulmonares (PAB). Dos semanas tras PAB, los ratones tratados con ifetroban se protegieron contra la sobrecarga de presión. Se utilizaron matrices de expresión génica, histología cuantitativa y morfometría, sistemas de rastreo de linaje y cultivo celular para determinar el mecanismo de protección con ifetroban. Ifetroban provocó una casi normalización del área fibrótica, previno la hipertrofia celular al tiempo que permitió un aumento de la masa del VD, un aumento de la expresión de trombospondina-4 antifibrótica y bloqueó de la inducción de la vía del TGF-beta profibrótico. La aspirina en dosis bajas no logró replicar estos resultados. La extensión del tratamiento con un antagonista del receptor de TP a 6 semanas después del PAB condujo a una mayor adaptación funcional y disminuyó las indicaciones de insuficiencia cardíaca observadas con una sobrecarga de presión prolongada.
Los ratones C57Bl/6 o FVB/NJ de la misma edad, tanto machos como hembras, obtenidos por cría interna, se utilizaron para el cerclaje de arterias pulmonares. Se obtuvieron ratones LysM-GFP mediante cruzamiento de ratones B6.129P2-Lyz2tm1(cre)Ifo/J indicadores de LysM-Cre x mTomato/GFP (un regalo de Tim Blackwell) x Gt(ROSA)26Sortm4(ACTB-tdTomato,-EGFP) Luo (Código JAX n.° 007676). Al día siguiente de la cirugía, se administró a los ratones 25 mg/kg/día de IFETROBAN (Cumberland Pharmaceuticals Inc., Nashville, TN) en agua potable o agua potable normal (vehículo) durante 2 o 6 semanas antes de la evaluación hemodinámica. Se pesaron los ratones y se cambió el agua una vez a la semana.
Resultados: Aumento de la eficacia ventricular en ratones con PAB que reciben Ifetroban
Los ratones se sometieron a cerclaje de arterias pulmonares (PAB) o cirugía simulada y se trataron durante 2 semanas con vehículo o ifetroban (antagonista competitivo de TPa/TPp) en el agua potable. La presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD) estaba elevada en ratones con PAB, indicando vasoconstricción mecánica exitosa. A las dos semanas posteriores al cerclaje, no hubo cambios significativos en el gasto cardíaco, y la masa del VD aumentó de manera similar en los grupos con PAB tratados con vehículo e ifetroban. Sin embargo, por ecocardiografía, la relación de ondas E/A aumentó en ratones que recibieron antagonista de TP, sugiriendo una mayor eficacia de llenado. La expresión del receptor de TP en el Vd se analizó mediante transferencia Western y permaneció constante después de 2 semanas posteriores al tratamiento con PAB o con el fármaco.
PAB indujo un aumento en PSVD de -22 mm Hg a aproximadamente 40 mm Hg (**, p < 0,01 por ANOVA bidireccional). El gasto cardíaco no se redujo en ratones con PAB después de 2 semanas. La relación entre el peso del ventrículo derecho y el peso del ventrículo izquierdo el peso del tabique aumenta en ratones con PAB (**, p < 0,01 por ANOVA bidireccional); ifetroban no bloquea este aumento. La relación de ondas E/A tricuspídea, una medida de contractilidad, se mejora con ifetroban (*, p < 0,05 por ANOVA), pero solamente en ratones con PAB. La proteína del receptor de TP se expresa en todo el VD y la expresión no cambia con PAB.
Disminución de la fibrosis cardíaca con antagonismo del receptor de TP
Se utilizó una PSVD de 30 mmHg para definir la PAH, y solamente se utilizaron muestras de ratones en este umbral o por encima de él para el análisis de los grupos con pA b . Los ratones con PAB desarrollaron fibrosis significativa del VD a las 2 semanas, que se eliminó casi completamente con el tratamiento con ifetroban. Una dosis oral de aspirina (10 mg/kg/día), no pudo prevenir la fibrosis en este modelo, lo que sugiere que el tromboxano A2 no es el ligando que media la fibrosis. Dos semanas después de PAB, la fibrosis en el VD de ratones no tratados ha aumentado de < 5 % a ~ 20 % (tinción azul) en secciones histológicas de VD congelado teñido con tricrómico de Masson. Este efecto se bloquea por ifetroban, pero no por aspirina.
Cambios en la expresión del gen VD en ratones con PAB tratados con Ifetroban
Para determinar el mecanismo a través del cual ifetroban redujo la fibrosis y protegió la contractilidad del VD, se realizaron matrices de expresión génica en conjuntos de VD combinados de ratones con cirugía simulada o con PAB, con y sin tratamiento farmacológico. Mediante el análisis de componentes principales se encontró un fuerte efecto de cerclaje y un efecto de ifetroban solamente en ratones que se habían sometido a cerclaje. El análisis de componentes principales muestra una fuerte separación de los grupos con cerclaje, con un fuerte efecto de ifetroban solamente en ratones con cerclaje. Ifetroban no cambió significativamente la expresión génica en ratones con cirugías simuladas solamente. En ratones con PAB, el tratamiento con ifetroban potenció la transcripción de algunos genes, mientras que el efecto del cerclaje en otros genes se bloqueó con el antagonismo del receptor de TP. En particular, hubo cambios en la expresión génica asociados con la adhesión, organización del colágeno, estructura extracelular y procesos de desarrollo.
Monocitos cardíacos en ratones con PAB
Mediante matriz de expresión, los ratones con PAB a los que se les administró ifetroban presentaron una expresión de Cd14 disminuida en el VD, un marcador para macrófagos maduros, así como de Tlr8 y otros genes proinflamatorios. Los receptores de TP también se expresan en los monocitos y el bloqueo de estos receptores puede tener efectos inmunitarios específicos. Para determinar si la disminución de la fibrosis observada con la inhibición del receptor de TP se debía a una menor infiltración o proliferación de macrófagos en el VD, se realizó PAB en ratones LysM-Cre que expresan eGFP bajo el promotor LysozymeM, donde todas las células que alguna vez han tenido linaje de monocitos están marcadas con GFP, incluso si se han diferenciado más tarde. Si bien la mayoría de los monocitos se ubicaron en el corazón izquierdo o en el tabique, PAB pareció aumentar el número de monocitos del VD en ratones tratados con vehículo y tratados con aspirina. La citometría de flujo de VD tomada de ratones de tipo silvestre no reveló cambios significativos con el cerclaje en ninguna población de macrófagos examinada, con una tendencia no significativa hacia un aumento de células marcadas con CD14/CD45 y F480/CD45 y una disminución de células CD45+ marcadas con CD86 en los ratones con PAB tratados con vehículo, pero no tratados con ifetroban en comparación con los controles operados de forma simulada. Este desajuste con los ratones LysM-Cre sugiere que las células pierden sus marcadores de diferenciación circulantes al alojarse en el corazón. Las matrices de expresión génica mostraron que ifetroban redujo la expresión de genes asociados con el reclutamiento de células inflamatorias, pero solamente en el contexto de sobrecarga de presión. Se utilizaron ratones transgénicos LysM-Cre x flox-mTomato-flox eGFP para marcar células de derivación de monocitos en el VD. Estos ratones expresan un rojo fluorescente, excepto en células derivadas del linaje de monocitos (incluso si se han diferenciado más tarde), que expresan un verde fluorescente. PAB aumenta significativamente el número de células verdes en ratones con vehículo y ASA, pero no en ratones tratados con ifetroban (se muestran imágenes representativas de 2-3 corazones transgénicos). La clasificación del flujo de todo el VD para los marcadores circulantes encontró una tendencia no significativa hacia un aumento en los ratones con cerclaje de AP bloqueado por ifetroban.
Disminución de la hipertrofia celular en ratones con PAB tratados con IFETROBAN
La expresión de genes asociados con la diferenciación miogénica se potenció en ratones con PAB que recibieron antagonista del receptor de TP en comparación con los controles con cerclaje. Aunque el peso del VD aumentó de manera similar en ratones con PAB tratados con vehículo y tratados con ifetroban, el aumento del diámetro de los cardiomiocitos normalmente asociado con PAB se bloqueó con el tratamiento con ifetroban. Los ratones tratados con aspirina tenían diámetros de cardiomiocitos similares a los ratones tratados con vehículo. Tamaño de los cardiomiocitos aumenta en ratones con PAB. Este efecto se bloquea por ifetroban, pero no por aspirina. La transferencia Western demostró expresión de a-MHC y p-MHC en VD. a-MHC es variable, pero sin cambios, mientras que el p-MHC se induce de manera fuerte en ratones con PAB que reciben el antagonista del receptor de TP. El tratamiento con Ifetroban de ratones con PAB provocó una inducción de la proteína de cadena pesada de miosina p (p-MHC) sin cambios en la expresión de a-MHC. En un modelo con cerclaje aórtico de sobrecarga de presión, esta inducción se asocia con una disminución de la hipertrofia individual en las células que expresan p-MHC. La inducción de p-MHC después del antagonismo del receptor de TP no se debió al aumento de la edad del animal, ya que las edades promedio de los ratones con PAB tratados con vehículo y tratados con ifetroban fueron 688,3 ± 19,8 y 689,8 ± 18,5 días, respectivamente. Las matrices de expresión génica mostraron genes inducidos por ifetroban asociados con la remodelación adaptativa, pero solamente en el contexto de sobrecarga de presión.
Señalización de TGF-p disminuida y TSP-4 potenciada
Se examinó el efecto del tratamiento con ifetroban sobre las vías de señalización fibróticas y antifibróticas conocidas. Los ratones que recibieron el antagonista del receptor de TP tenían menos fosfo-SMAD2/3 asociado con PAB que los ratones tratados con vehículo y una expresión reducida de genes asociados con la fibrosis, con mayor expresión de genes antifibróticos. Los cardiomiocitos cultivados tratados con ifetroban que recibieron TGF-p exógeno no presentaron cambios en la expresión de PAI-1 ni en la actividad promotora en comparación con las células tratadas con vehículo, lo que indica que no hay bloqueo directo de la señalización de TGF-p por su receptor y sugiere que el bloqueo de TGF-p in vivo se produce corriente arriba de la unión al ligando. Oponiéndose al TGF-p profibrótico, la sobrecarga de presión se asocia con una inducción del ARNm de trombospondina-4 antifibrótica (Thbs4; TSP-4). El tratamiento con ifetroban potencia de manera fuerte la expresión de Thbs4 solamente en VD con PAB (Figura 6B), lo que se traduce en un aumento de la proteína TSP-4 en ratones con cerclaje tratados con ifetroban. Si bien la localización de TSP-4 parecía estar confinada a parches fibróticos en VD tratados con vehículo, los ratones con PAB que recibieron ifetroban demostraron un aumento de la expresión de TSP-4 en los cardiomiocitos. Ifetroban bloquea la fosforilación de la molécula de señalización de TGF-p Smad2/3 in vivo (cada banda es de un corazón de ratón diferente). Las matrices de expresión génica de VD mostraron que ifetroban redujo los genes profibróticos e indujo genes antifibróticos, pero solamente en el contexto de sobrecarga de presión. En cardiomiocitos cultivados, ifetroban no bloquea la expresión de proteínas de la diana canónica PAI1 de TGF-p, tampoco bloquea la inducción de una actividad luciferasa impulsada por un promotor PAI1. PAB induce la expresión de TSP-4 en el VD, que potencia considerablemente con el tratamiento con ifetroban.
Prevención de la insuficiencia cardíaca
Como en experimentos anteriores, hubo un aumento en la masa del VD pero no hubo ningún cambio en el gasto cardíaco u otros parámetros funcionales, aparte de la relación de ondas E/A, después de PAB. Para determinar si la disminución de la fibrosis observada con el antagonismo del receptor de TP conduce a una mayor preservación de la función cardíaca, el período posterior a la sobrecarga de presión inducida por PAB se prolongó a 6 semanas y la dosis con ifetroban se continuó hasta 6 semanas, también. Después de 6 semanas, los ratones con PAB tratados con control desarrollaron dilatación del ventrículo izquierdo, como lo demuestra el aumento del volumen sistólico y diastólico, que estaba acompañado de un aumento compensatorio del volumen sistólico. Esto se asoció con una fracción de eyección disminuida y un acortamiento fraccional disminuido, signos de insuficiencia cardíaca. Todos estos se evitaron en ratones con PAB que recibieron ifetroban, a pesar de la PSVD similar. Los ratones se sometieron a una cirugía simulada o PAB y se realizó una ecocardiografía y un cateterismo con lazo de presión después de 6 semanas. El volumen telediastólico y sistólico del ventrículo izquierdo se midió utilizando la media de los valores calculados utilizando modelos esféricos y cilíndricos. También se obtuvieron de la ecocardiografía el volumen sistólico y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, así como el porcentaje de acortamiento fraccional.
Comparación de Ifetroban a dosis alta frente a dosis baja
En otro grupo de este ejemplo, se administró ifetroban a dosis baja (3 mg/kg/día) a ratones a través del agua potable durante 2 semanas después del cerclaje en las arterias pulmonares. La histología del ventrículo derecho reveló que este tratamiento de dosis baja no previene la fibrosis del ventrículo derecho. Además del depósito fibrótico de colágeno, estaban presentes núcleos en el espacio extracelular de células infiltradas o en proliferación. Los resultados presentados anteriormente en el presente documento revelaron un efecto antifibrótico de ifetroban a dosis altas (25 mg/kg/día) en el mismo modelo. El análisis de densitometría de las transferencias Western de trombospondina-4 (TSP-4) de tejido del ventrículo derecho demuestra que las dosis altas de ifetroban (25 mg/kg/día) administradas a través del agua potable durante 2 semanas después del cerclaje en las arterias pulmonares aumentan la expresión de TSP-4 antifibrótica mientras que las dosis bajas de ifetroban 3 mg/kg/día, no lo hacen.
Análisis
El efecto del antagonismo del receptor de TP se estudió en ratones con constricción mecánica de la arteria pulmonar, un modelo de hipertrofia del VD asociada a PAH. El tratamiento con una cantidad eficaz del antagonista del receptor de TP, ifetroban, redujo la fibrosis del VD y la hipertrofia de cardiomiocitos en ratones con PAB y aumentó la relación E/A, un indicador de la eficacia cardíaca (la relación E/A es la relación entre las velocidades de llenado ventricular temprano (E) y tardío (A)). En un corazón sano, la velocidad E es mayor que la velocidad A. En determinadas patologías y con el envejecimiento, la pared del ventrículo izquierdo puede volverse rígida, aumentando la contrapresión a medida que se llena, que ralentiza la velocidad de llenado temprana (E), reduciendo así la relación E/A). Esto se asoció con un aumento de la expresión en el VD de genes antifibróticos y de muscularización, así como una disminución de la expresión de genes asociados con la inflamación y una disminución en el VD de fosfo-SMAD2/3. Se encontraron pocas diferencias en los ratones operados de forma simulada que recibieron ifetroban, lo que indica que los cambios en la expresión génica mediados por ifetroban son específicos del cerclaje de las AP. Cuando la sobrecarga de presión se prolongó a 6 semanas, los ratones a los que se les administró antagonista del receptor de TP se protegieron de las indicaciones de insuficiencia cardíaca observadas en ratones con PAB tratados con vehículo: aumentos brutos en el volumen del ventrículo izquierdo, así como disminuciones en la fracción de eyección y acortamiento fraccional. Esto puede deberse a la interdependencia ventricular, flexión del tabique o activación neurohormonal.
Los efectos cardioprotectores iniciales observados con el antagonismo del receptor de TP no se duplicaron con el tratamiento de ratones con aspirina en dosis bajas; lo que sugiere que la fibrosis asociada con la PAB no está mediada por el tromboxano generado por plaquetas. Se eligió esta dosis baja porque la aspirina en dosis alta en pacientes con insuficiencia cardíaca no disminuye la mortalidad ni la hospitalización, y para evitar la confusión de los efectos antiinflamatorios o del NF-kB mediados por salicilatos. Existe la posibilidad de que la producción local o por macrófagos de TxA2 es responsable de la fibrosis cardíaca observada en este modelo. Sin embargo, los isoprostanos tal como 8-iso-PGF2a, también se sabe que emiten señales a través del receptor de TP y pueden provocar un aumento de la producción de colágeno y efectos fibrogénicos. De hecho, la reducción del estrés oxidativo y la generación de isoprostanos mediante la potenciación de la superóxido dismutasa o la introducción de eliminadores de radicales libres puede tener efectos antifibróticos, cardioprotectores en sobrecarga de presión. Existe determinado debate sobre qué isoprostanos específicos señalizan a través del receptor de TP o si un "receptor similar a TP" estructuralmente similar media alguna acción de los isoprostanos. Es posible que se formen complejos de receptores específicos de tejido, o que exista un receptor similar a TP aún no identificado con una unión similar que puede desempeñar un papel en los efectos de Ifetroban. Como alternativa, además de los isoprostanos y el tromboxano, los efectos de ifetroban podrían estar mediados por otro ligando endógeno para el receptor de TP, tal como prostaglandina H2 o 20-HETE.
Para complicar aún más las cosas, hay isoformas a y p del receptor de TP, variantes de corte y empalme con unión a ligando similar y acoplamiento Gq/G-n pero diferentes localizaciones. El ifetroban bloquea eficazmente ambos receptores. Actualmente se desconoce cuál de estas isotermas y en qué tejido, media la fibrosis cardíaca en respuesta a la sobrecarga de presión. Tanto por inmunotransferencia como por ARNm (datos no mostrados), se detectó una expresión fuerte del receptor de TP en todo el VD, lo que sugiere su expresión en cardiomiocitos, aunque no se puede ignorar la posible contribución de los receptores de fibroblastos o endoteliales. Sin embargo, los métodos de los presentes inventores fueron incapaces de distinguir entre la expresión de TPa y TPp.
En el presente estudio, también se examinaron los efectos de la inhibición del receptor de TP sobre el número de macrófagos y la expresión de marcadores celulares en el VD en ratones con PAB. Por análisis FACS no se encontró ningún cambio significativo, no solamente con el tratamiento con ifetroban en comparación con el vehículo, sino también entre ratones con PAB y operados de forma simulada. Sin embargo, en corazones tomados de ratones con células de linaje monocítico que expresan GFP, parecía haber muchos monocitos que estaban bien integrados con las fibras de cardiomiocitos, y es posible que los presentes inventores no hayan disociado completamente los monocitos individuales de cada VD. También es posible que las células que expresan LysM visualizadas en los corazones transgénicos fueran en realidad neutrófilos, aunque por FACS el porcentaje de células que expresan CD45 totales, que incluiría neutrófilos, no cambió.
A las 2 semanas posteriores a PAB, el tratamiento con ifetroban aumentó la relación de ondas E/A en ratones con PAB, indicando un posible aumento de la eficacia contráctil. Esto es similar a un estudio anterior, demostrando que el antagonismo del receptor de TP conserva la eficacia del VD después de un choque endotóxico (Lambermont B, Kolh P, Ghuysen A, Segers P, Dogne JM, Tchana-Sato V, Morimont P, Benoit P, Gerard P, Masereel B y D'Orio V. Effect of a novel thromboxane A2 inhibitor on right ventricular-arterial coupling in endotoxic shock. Shock. 2004;21:45-51). Se desconoce si este aumento de la eficacia con el tratamiento con ifetroban se debe a la disminución de la fibrosis cardíaca, o a la disminución de la hipertrofia de los cardiomiocitos asociada con la cerclaje de las AP o quizás a una combinación de estos dos mecanismos. La hipertrofia celular disminuida que encontraron los presentes inventores con ifetroban es consistente con los efectos hipertróficos conocidos de la activación del receptor de TP en ratones, pero es probable que sea un efecto coordinado in vivo y no se deba a la inhibición directa del receptor de TP en los cardiomiocitos, al igual que un agonista de tromboxano no provocó hipertrofia de cardiomiocitos aislados in vivo.
La prevención de la hipertrofia celular individual y el aumento conjunto de la expresión en el VD de p-MHC en ratones con PAB tratados con antagonistas de TP, sin cambios en la expresión de a-MHC, se corresponde con un estudio previo de Lopez et al (Lopez JE, Myagmar B, Swigart PM, Montgomery MD, Haynam S, Bigos M, Rodrigo MC y Simpson PC. p-Myosin heavy chain is induced by pressure overload in a minor subpopulation of smaller mouse cardiac myocytes. Circ Res. 2011;109:629-38). Al clasificar por tamaño los cardiomiocitos individuales después de una sobrecarga de presión, encontraron que la expresión de p-MHC solamente se producía en cardiomiocitos no hipertróficos; todas las células tenían una expresión de a-MHC similar. Aunque las células individuales no aumentaron de diámetro, los ratones con PAB que recibieron ifetroban tuvieron aumentos similares en el peso del VD que los ratones tratados con vehículo, como lo demuestra el aumento del índice de Fulton. Entre los genes activados por Ifetroban junto con el cerclaje se encontraban varios genes asociados con el crecimiento celular y la reprogramación, y se plantea la teoría de que la inhibición del receptor de TP induce la muscularización y la hipertrofia funcional en respuesta a la sobrecarga de presión, mientras que también disminuye la respuesta fibrótica. La disminución de la actividad de TGFp probablemente sea parcialmente responsable de la disminución de la respuesta fibrótica, aunque todavía se desconoce el evento iniciado por ifetroban detrás de la disminución de TGFp.
TSP-4, que aumenta con el cerclaje de las AP y se regula positivamente con el tratamiento con ifetroban, no se sabe que regule la activación de TGFp, pero en sí misma puede disminuir la fibrosis y la hipertrofia y aumentar la contractilidad y la adaptación cardíaca en caso de sobrecarga de presión. Se cree que la TSP-4 actúa induciendo la señalización del estrés del retículo endoplásmico (RE) protectora mediante la activación del factor de transcripción 6a (Atf6a), un factor de transcripción de respuesta al estrés del RE. Mientras que la localización de TSP-4 en cardiomiocitos en ratones tratados con ifetroban, a diferencia de las áreas estrictamente fibróticas en ratones tratados con vehículo, apoyaría la señalización intracelular, en el modelo de los presentes inventores, no hubo diferencia en los niveles de ARNm de Atf6a después del cerclaje de las AP o del antagonismo del receptor de TP (datos no mostrados). Es muy posible que el punto temporal de 2 semanas no haya detectado ningún aumento en el ARNm, o que la respuesta al estrés del VD difiera del modelo del VI en el que se definió la respuesta de Atf6a a TSP-4.
En sumario, estos estudios demuestran que ifetroban es cardioprotector contra la sobrecarga de presión, moviendo el corazón derecho hacia la adaptación en lugar de a una fibrosis desadaptativa, inflamación e hipertrofia celular. La protección del corazón derecho eventualmente conduce a la prevención de la insuficiencia cardíaca izquierda en estos ratones.
En la memoria descriptiva anterior, la invención se ha descrito con referencia a realizaciones ilustrativas específicas y ejemplos de las mismas. Sin embargo, será evidente que se pueden realizar diversas modificaciones y cambios de las mismas sin apartarse del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones a continuación. La memoria descriptiva debe considerarse de manera ilustrativa más que en un sentido restrictivo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Ácido [1S-(1a,2a,3a,4a)]-2-[[3- [4-(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]-bencenopropanoico (ifetroban) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de fibrosis cardíaca en un mamífero.
2. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el mamífero es un paciente humano.
3. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban reduce la velocidad de formación de tejido fibrótico en el mamífero.
4. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ifetroban se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg por día.
5. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ifetroban se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg por día.
6. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el ifetroban se administra por vía oral, por vía intranasal, por vía rectal, por vía vaginal, por vía sublingual, por vía bucal, por vía parenteral o por vía transdérmica.
7. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban (i) ralentiza la progresión de la fibrosis miocárdica en el paciente humano y/o (ii) mejora la capacidad de ejercicio en el paciente humano, y/o (iii) reduce la fibrosis del VD en el paciente humano, y/o (iv) reduce la hipertrofia de cardiomiocitos en el paciente humano, y/o (v) proporciona una relación E/A aumentada en el paciente humano.
8. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban mejora o mantiene una función seleccionada del grupo que consiste en la fracción de eyección del ventrículo derecho (FEVD), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), dinámica pulmonar, presión sistólica del ventrículo derecho (PSVD), función sistólica del ventrículo izquierdo (FSVI), función diastólica del ventrículo derecho (FDVD) y función diastólica del ventrículo izquierdo (FDVI).
9. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban aumenta el diámetro de los cardiomiocitos en el paciente humano.
10. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban es cardioprotectora contra la sobrecarga de presión, moviendo el corazón derecho hacia la adaptación en lugar de a una fibrosis desadaptativa, inflamación e hipertrofia celular.
11. Ifetroban para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de ifetroban atenúa la insuficiencia cardíaca izquierda en el paciente humano.
12. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la fibrosis cardíaca en un mamífero, comprendiendo la composición farmacéutica ifetroban o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la sal de ifetroban es ifetroban sódico.
14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, que es una forma de dosificación oral sólida.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9693998B2 (en) 2014-05-16 2017-07-04 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban
EP3258930B1 (en) * 2015-02-19 2020-12-09 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes for the treatment of depressive and stress disorders
US20170000771A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma
EP3448309A4 (en) * 2016-04-27 2020-01-15 Cumberland Pharmaceuticals Inc. TREATMENT OF SYSTEMIC SCLEROSIS WITH IFETROBAN
EP3454850B1 (en) 2016-05-11 2023-06-21 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-a2 receptor antagonists
WO2018124236A1 (ja) * 2016-12-27 2018-07-05 国立大学法人大阪大学 難治性心疾患治療用医薬組成物
JP2023519674A (ja) * 2020-03-31 2023-05-12 オグレットリー，マーティン Ｃｏｖｉｄ－１９の治療のためのトロンボキサンａ２受容体拮抗薬の方法及び医薬組成物

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2809377A1 (de) 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4537981A (en) 1981-11-09 1985-08-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicycloheptane and 7-oxabicycloheptene compounds
US4416896A (en) 1982-05-17 1983-11-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-Oxabicyclopheptane substituted amino prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombolytic disease
US4663336A (en) 1985-07-01 1987-05-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane substituted diamide and its congener prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic disease
US4752616A (en) 1987-06-29 1988-06-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, compositions containing same and method of use
US5066480A (en) * 1988-04-11 1991-11-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of preventing or reducing adverse reactions to protamine using a thromboxane a2 receptor antagonist
US4839384A (en) 1988-10-07 1989-06-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of inhibiting onset of or treating migraine headache using a thromboxane A2 receptor antagonist
US5100889A (en) 1989-04-03 1992-03-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptyl substituted heterocyclic amide or ester prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
JPH02273625A (ja) 1989-04-14 1990-11-08 Takeda Chem Ind Ltd 高エンドセリン症予防・治療剤
US4977174A (en) 1989-06-12 1990-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 7-oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic disease
US5128359A (en) 1990-02-16 1992-07-07 Laboratoires Upsa Benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation
ZA911453B (en) 1990-03-19 1991-11-27 Squibb & Sons Inc Method of protecting against and/or treating ulcerative gastrointestinal conditions using a thromoboxane,a2 receptor antagonist and combination useful in preventing and/or treating ulcers and/or inflammation
US5529992A (en) * 1992-04-21 1996-06-25 Curators Of The University Of Missouri Method for inhibiting myocardial fibrosis by administering an aldosterone antagonist which suppresses aldoster one receptors
US5399725A (en) 1993-05-27 1995-03-21 Bristol-Myers Squibb Co. 7-oxabicycloheptane carboxylic acid prostaglandin analog intermediates useful in the preparation of anti-thrombotic and anti-vasospastic compounds and method for preparing same
IL110376A (en) 1993-08-02 1998-08-16 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical preparations containing iftroban and methods for their preparation
US5506248A (en) 1993-08-02 1996-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical compositions having good dissolution properties
US6509348B1 (en) 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
WO2002083130A1 (en) * 2001-04-16 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Enantiomers of n-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl) amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-n,3,3-trimethylbutanamide
AU2003244913A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Pharmaceutical combination of a thromboxane A2 receptor antagonist and a COX-2 inhibitor
US20060009496A1 (en) 2004-06-15 2006-01-12 Oates John A Method for preventing hemoprotein and heme-mediated lipid peroxidation
WO2006066008A2 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Device and methods for identifying and treating aspirin non-responsive patients
US7411071B2 (en) 2005-01-13 2008-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CA2611638C (en) 2005-06-10 2010-08-24 Dong A Pharm. Co. Ltd. Agent for the prevention and treatment of liver diseases containing pyrazolopyrimidinone derivative
WO2008128038A2 (en) 2007-04-13 2008-10-23 The Scripps Research Institute Methods and compositions for treating cardiac dysfunctions
WO2008137793A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating and preventing thrombosis with thromboxane receptor antagonists
US8299097B2 (en) 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
BR112013000744A2 (pt) 2010-07-14 2020-07-14 Cumberland Emerging Technologies, Inc uso de um antagonista de receptor de tromboxana a2 para prevenção ou tratamento de síndrome hepatorrenal,encefalopatia hepática,e doenças associadas
US20140080154A1 (en) 2011-04-15 2014-03-20 Vivabiocell S.P.A. Immunodiagnostic method for diagnosing auto-immune systemic sclerosis (ssc) and systemic lupus erythematosus (sle)
ES2699226T3 (es) * 2011-10-14 2019-02-08 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
US9693998B2 (en) 2014-05-16 2017-07-04 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban
US20170000771A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma
EP3454850B1 (en) 2016-05-11 2023-06-21 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods of treating muscular dystrophy with thromboxane-a2 receptor antagonists
US20180050020A1 (en) 2016-08-22 2018-02-22 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Ifetroban treatment of portal hypertension

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US10016399B2 (en) 2018-07-10
US9693998B2 (en) 2017-07-04

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