BR112013000744A2 - uso de um antagonista de receptor de tromboxana a2 para prevenção ou tratamento de síndrome hepatorrenal,encefalopatia hepática,e doenças associadas - Google Patents

Abstract

USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA A2 PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE SÍNDROME HEPATORRENAL, ENCEFALOPATIA HEPÁTICA, E DOENÇAS ASSOCIADAS A presente invenção se direciona a métodos de tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A2 a um paciente com necessidade dele. A presente invenção também se direciona a métodos de tratamento de encefalopatia hepática e edema cerebral pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A2 a um paciente com necessidade dele.

Description

1Ãão O M o e 1 USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA A2 Í FARA PREVENÇÃO OU “TRATAMENTO DE SÍNDROME HEPATORRENAL, | ENCEFALOPATIA HEPÁTICA, E DOENÇAS ASSOCIADAS | CAMPO DA INVENÇÃO | 5 A presente invenção se refere ao uso de antagonistas 1 de receptor de tromboxana A, (por exemplo, Ifetroban) no tratamento e/ou prevenção de doenças renais (por exemplo, Í ' síndrome —hepatorrenal) e encefalopatia hepatorrenal; &€ F composições farmacêuticas para O tratamento e/ou prevenção de Í : 10 doenças renais (por exemplo, síndrome hepatorrenal) e/ou Í encefalopatia — nhnepatorrenal, a composição farmacêutica | | compreendendo antagonistas de receptor de tromboxana A; (por | exemplo, Ifetroban) em uma quantidade eficaz para tratar e/ou Í prevenir essas doenças. | | 15 A presente invenção também se refere ao campo de | Í doenças renais e, especificamente, à métodos de prevenção e/ou : | Í tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de o antagonistas de receptor de tromboxana A; (por exemplo, : ! Ifetroban). | j 20 A presente invenção ainda Se refere a métodos de | HK prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia e/ou edema : cerebral pela administração de antagonistas de receptor de | tromboxana A; (por exemplo, Ifetroban). i HISTÓRICO DA INVENÇÃO j à 25 SÍNDROME HEPATORRENAL Í Síndrome hepatorrenal (síndrome hepática-renal) é o i desenvolvimento de insuficiência renal em pacientes com doença Í hepática crônica, avançada, ocasionalmente hepatite fulminante, Í que apresentam hipertensão portal e ascite.

Estimativas indicam : 30 que pelo menos 40% de pacientes com cirrose € ascite : desenvolverão síndrome hepatorrenal durante O histórico natural i de sua doença, Í Durante o século XIX, Frerichs e Flint fizeram a | descrição original de distúrbios da função renal em doença 1 hepática.

Eles descreveram oligúria em pacientes com doença hepática crônica na ausência de proteinúria e ligada a anormalidades na função renal a distúrbios presentes na circulação sistêmica, Nos anos 50, a descrição clínica de síndrome hepatorrenal por Sherlock, Popper e Vessin enfatizou a natureza funcional da síndrome, a coexistência de anormalidades circulatórias sistêmicas e seu prognóstico desanimador, Estudos Í ' adicionais nas duas décadas seguintes desmonstraram que à Í insuficiência renal ocorreu devido à vasoconstrição da ' 10 circulação renal e vasodilatação arteriolar sistêmica intensa resultando em resistência vascular sistêmica reduzida e | hipotensão arterial. 1 Na síndrome hepatorrenal, a aparência histológica dos rins é normal e os rins geralmente retornam à função normal após o transplante do fígado.

Isso torna a síndrome hepatorrenal um distúrbio fisiopatológico exclusivo que provê i possibilidades para estudar à intéração entre sistemas | vasoconstritores e vasodilatadores na circulação renal, Estudos revelantes incluem os que implicam Oo sistema : de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), O sistema nervoso ; simpático (SNS) e a função de prostaglandinas renais (PGS). i Foram relatadas fortes associações entre peritonite bacteriana espontânea (SBP - spontaneous bacterial peritonitis) e síndrome hepatorrenal e o uso de vasoconstritores, incluindo análogos de i . 25 vasopressina, com expaneores de volume no tratamento e | prevenção de síndrome hepatorrenal.

Embora uma síndrome Í semelhante possa ocorrer em insuficiência hepática aguda, a ! síndrome hepatorrenal é& geralmente descrita no contexto de doença hepática crônica, Apesar de alguns estudos animadores de Í novas terapias farmacológicas, o desenvolvimento da síndrome | hepatorrenal em pessoas com cirrose produz um prognóstico | desanimador, pois a insuficiência renal, geralmente, é Í irreversível, à menos que seja realizado transplante hepático. | FISIOPATOLOGIA |

— .— O as mun o meet a ga NDA mA e.

A característica de síndrome hepatorrenal é a vasoconstrição — renal, embora a patogênese não seja completamente entendida. Múltiplos mecanismos são provavelmente | envolvidos e incluem interação entre distúrbios em sistemas hemodinâmicos sistêmicos, e de ativação de vasoconstritor e uma redução na atividade dos sistemas vasodilatadores. O padrão hemodinâmico de pacientes com Síndrome hepatorrenal é ' carácterizado pelo débito cardíaço elevado, baixa pressão arterial e resistência vascular sistêmica reduzida. A Í 10 vasoconstrição renal ocorre na ausência de débito cardíaco e volume sanguíneo reduzidos, o que é, ao contrário da maioria das condições clínicas, associada à hipoperfusão renal.

Embora o padrão de resistência vascular renal elevada e resistência periférica reduzida seja característico da : síndrome hepatorrenal, isso também ocorre em outras condições, como anafilaxia e sepse. Estudos de Doppler das artérias branquial, cerebral média e femoral sugerem que a resistência j extrarrenal é aumentada em pacientes com síndrome hepatorrenal, enquanto a circulação esplênica é responsável pela | 20 vasodilatação arterial e resistência vascular sistêmica total : : reduzida. j : O sistema de renina-angiotensina-aldosterona —& | . sistema nervoso simpático são os sistemas predominantes, Í responsáveis pela vasoconstrição renal. A atividade de ambos os | | . 25 sistemas é elevada em pacientes com cirrose e ascite, e esse : efeito é ampliado na síndrome hepatorrenal. Ao contrário, uma í relação inversa existe entre a atividade desses dois sistemas e ; fluxo plasmático renal (RPF) e a taxa de filtração glomerular i (GFR - glomerular filtration rate), A endotelina é outro | 30 vasoconstritor renal presente na concentração elevada na i síndrome hepatorrenal, embora sua função na patogênese dessa Í - síndrome ainda não tenha sido identificada. Adenosina é bem : conhecida por suas propriedades vasodilatadoras, embora atue | como um vasoconstritor nos pulmões e rins. Níveis elevados de | í '

trema crer rr se A oo — o . ” me mens neo gyagoo — Meme as — — adenosina são mais comuns em pacientes com atividade elevada do sistema de renina-angiotensina-aldosterona e pode funcionar sinergisticamente com a angiotensina II para produzir vasoconstrição renal na síndrome hepatorrenal, A superprodução de vasoconstritor renal cisteinil leucotrienos, refletida na excreção urinária do metabólito, o leucotrieno Ed, também foi descrita em síndrome hepatorrenal, ' O efeito de vasoconstrição desses diversos sistemas é antagonizado pelos fatores vasodilatadores renais locais, os mais importantes deles são as prostaglandinas.

Talvez, a evidência mais forte que &uporta sua função na perfusão renal é a redução acentuada no fluxo plasmático renal e a taxa de filtração glomerular quando drogas anti-inflamatórias não esteroidais, medicações conhecidas por reduzir bruscamente os níveis de PG, são administradas, Ôxido nítrico (NO) é outro vasodilatador que se acredita que desempenha uma importante função na perfusão renal, Estudos preliminares, predominantemente de exparimentos i em animais, demonstram que a produção de NO é elevada em ! pessoas com cirrose, embora a inibição não resulte em vasoconstrição renal devido a um aumento compensador na síntese de PG, Entretanto, quando tanto a produção de No como a de . prostaglandinas é inibida, desenvolve-se vasoconstrição renal Í acentuada, Í . 25 Essas descobertas demonstraram que os vasodilatadores ! renais empenham uma função crucial em manter a perfusão renal, ! particularmente na presença de superatividade de ; vasoconstritores renais.

Entretanto, ainda não foi provado se a ; atividade do vasoconstritor se torna o sistema predominante na Í síndrome hepatorrenal e se a redução na atividade do gistema ! vasodilatador contribui para isso.

Foram propostas diversas teorias para explicar o i desenvolvimento da síndrome hepatorrenal em cirrose.

As duas i teorias principais são a teoria de vasodilatação arterial e a | a a a Eram tre a e e e e re 5/40 —. mo cu e - teoria de reflexo hepatorrenal. À primeira teoria não somente descreve a retenção de sódio e água na cirrose, mas também pode Í ger a hipótese mais racional para O desenvolvimento da síndrome hepatorrenal. A vasodilatação arteriolar esplênica em pacientes j com cirrose compensada e hipertensão portal pode ser mediada por diversos fatores, cujo mais importante é provavelmente o óxido nítrico. Nas fases iniciais da hipertensão portal e ' cirrose compensada, esse enchimento insuficiente do leito arterial causa uma redução no volume sanguíneo arterial eficaz ' 10 e resulta em ativação homeostática/de reflexo dos sistemas * vasoconstritores endógenos. Í : A ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e sistema nervoso simpático ocorre inicialmente com secreção de : normônio antidivrético, um evento posterior quando uma | 15 disfunção mais acentuada na função circulatória estiver | presente, Isso resulta em vascconstrição não somente dos vasos ; : renais, mas também em leitos vasculares do cérebro, músculo, ; | baço e extremidades. A circulação esplênica é resistente a | egses efeitos devido à produção contínua de vasodilatadores, como óxido nítrico. | : Nas fases iniciais da hipertensão portal, a perfusão Í : renal é mentida dentro dos limites normais ou quase normais, i | uma vez que os sistemas vasodilatadores antagonizam os efeitos ! h i renais dos sistemas vasoconstritores. Entretanto, conforme a : . 25 doença hepática avança em gravidade, um nível crítico de k enchimento insuficiente vascular é alcançado, OS sistemas : renalmente vasodilatadores são inadequados para neutralizar a |: ativação máxima dos vasoconstritores endógenos e/ou vasoconstritores intrarrenais, O que leva à vasoconstrição Í 30 renal descontrolada. O suporte para essa nipótese é provido Í pelos estudos, nos quais a administração de vasoconstritores Í esplâncnicos em combinação com expansores de volume resulta na Í melhoria da pressão arterial, fluxo plasmático renal e taxa de i filtração glomerular. i

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| Prom meme rs ma ra e Ene rmErans o ” o ; : .— .— Me Grao .—. a o ms A teoria alternativa propõe que a vasoconstrição renal na síndrome hepatorrenal não é relacionada à hemodinâmica sistêmica, mas se deve à deficiência na síntese de um fator vasodilatador ou um reflexo hepatorrenal que leva à vasoconstrição renal, Pontos evidençian a teoria de vasodilatação como uma explicação mais tangível do desenvolvimento da síndrome hepatorrenal. : A síndrome hepatorrenal tipo 1 se caracteriza pelo : comprometimento renal rápido e progressivo e é mais comumente precipitada por peritonite bacteriana espontânea.

A síndrome hepatorrenal tipo 1 ocorre em aproximadamente 25% dos pacientes com peritonite bacteriana espontânea, apesar da resolução rápida da infecção com antibióticos.

Sem tratamento, a sobrevida média de pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1 é menor que 2 semanas e virtualmente todos os pacientes morrem dentro de 10 semanas após o início da insuficiência renal, j A Bíndrome hepatorrenal tipo 2 se caracteriza por uma redução moderada e estável na taxa de filtração glomerular e ocorre comumente em pacientes com função hepática relativamente preservada.

Esses pacientes são geralmente resistentes àa Í diuréticos com uma sobrevida média de 3 a 6 meses.

Embora seja acentuadamente mais longa que à síndrome hepatorrenal tipo 1, ainda é mais curta comparada a pacientes com cirrose e ascite que não apresentam insuficiência renal, ; . 25 TRATAMENTO Í O tratamento ideal da síndrome hepatorrenal é o Í . transplante de fígado; entretanto, devido à longa espera na maioria dos centros de transplante, a maioria dos pacientes morre antes do transplante.

Existe uma necessidade urgente de i terapias alternativas eficazes para aumentar as chances de Í sobrevida para pacientes com síndrome hepatorrenal até que o ! transplante seja realizado.

Isso é reforçado por um estudo que relatou que os pacientes tratados clinicamente com Sucesso para | sindrome —hepatorrenal antes do transplante de fígado Í e me e 17ão e .— NA o - apresentaram resultado pós-transplante e sobrevida comparável à Í de pacientes que se submeteram ao transplante sem terem sido | tratados da síndrome hepatorrenal.

As intervenções que apresentaram alguma promessa são drogas com efeitos vasoconstritores na circulação esplênica e uso de &shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS - 1 Transjugular intrahepatic portosystemic shunt). = ' Numerosos tratamentos farmacológicos foram utilizados para tratar a síndrome hnepatorrenal com pouco, Se houver, efeito.

A abordagem farmacológica mudou, entretanto, com maior 7 atenção, agora, focalizada no papel dos vasoconstritores conforme oposto ao uso inicial predominante dos vasodilatadores.

A justificativa para essa mudança é que O : evento inicial na síndrome hepatorrenal é à vasodilatação da circulação esplênica e o uso de um vasoconstritor pode, | portanto, evitar a ativação homeostática de vasoconstritores Í | | endógenos., Resultados promissores foram relatados em pequenos ! | | estudos e relatos de caso com agonístas de receptores de ! ; i vasopressina Vl, como ornipressina e terlipressina, que agem i | 20 predominantemente na circulação esplênica.

Í Í Embora somente poucos estudos controlados tenham sido | Í conduzidos “nessa Área, os resultados até agora são i | : encorajadores e sugeren um papel crescente para à terapia | Í médica, dada a atual escassez do grupo de doadores, tendo em : | . 25 face uma demanda ainda mais crescente por órgãos. o A dopamina de baixa dose (2-5 meg/kg/min) é : i frequentemente prescrita a pacientes com insuficiência renal na i esperança que Suas propriedades vasodilatadoras possam melhorar i o fluxo sanguíneo renal, Existem poucas evidências para Í 30 suportar essa prática; um estudo clínico, randomizado, : controlado por placebo feito por Bellomo e colegas não Í demonstrou qualquer papel para baixa dose de dopamina na : disfunção renal inicial.

Cinco estudos avaliaram O papel da | dopamina na síndrome hepatorrenal e nenhum relatou alterações i í ti rgqmetmmtr—arrm——Ç———r, o er o — : 8/40 Tm meme : significativas no fluxo plasmático renal, taxa de filtração glomerular ou débito urinário.

Esses estudos são limitados pelo pequeno tamanho de amostra e falta de um grupo de controle. Não obstante, eles demonstram que a administração de dopamina em paçientes com cirrose, com ou sem síndrome hepatorrenal, não melhora a função renal, ' Misoprostol, um análogo sintético de PG El, cujo uso ”" em síndrome hepatorrenal teve base na observação de que esses : ] 10 pacientes apresentaram balxos níveis urinários de j prostaglandinas vasodilatadoras, Cinco estudos avaliaram oO papel de misoprolol parenteral ou oral na síndrome hepatorrenal, Nenhum desses estudos demonstrou uma melhoria na taxa de filtração glomerular, excreção de sódio ou função renal em pacientes com j síndrome hepatorrenal. Embora Fevery et, al tenha demonstrado reversão da síndrome hepatorrenal em quatro pacientes, esses pacientes também receberam amplas doses de coloides (Fevery J, í Van Cutsem E, Nevens F, Van Steenbergen W, Verberckmoes R, De i Groote (J. Reversal of hepatorenal syndrome in four patients by peroral misoprostol (prostaglandin El analogue) and albumin administration, J Hepatol. Sep 1990;11(2) :153-8,), O provável í . cenário é que a administração intensa de fluidos desenvolveu um papel predominante aqui, pois Gines et. al foram incapazes de . 25 reproduzir essas descobertas com misoprostol isoladamente. i Antagonistas de vasoconstritor renal, como j Saralasina, um antagonista dos receptores de angiotensina II, i foram utilizados primeiro em 1979 na tentativa de reverter a i vasoconstrição renal. Devido à isso, a droga inibiu a resposta homeostática à hipotensão observada comumente em pacientes com cirrose, isso levou à piora da hipotensão e deterioração da Í função renal. Também foram observados resultados ruins com | fentolamina, um antagonista alfa-adrenérgico, destacando a i importância da SNS em manter a hemodinâmica renal em pacientes |

| 9/40 mv o É mA es mm am ads emo ne me um a a e ao To | meo cm o Co ano em ln ea e oo | com síndrome hepatorrenal. : i Uma série de casos por Soper et. al relatou uma Í Í melhoria na taxa de filtração glomerular em três pacientes com | cirrose, ascite e síndrome hepatorrenal que receberam um t ij 5 antagonista do receptor da endotelina A (BQ123) (Soper CP, i | Latif AB, Bending MR. Amelioration of hepatorenal syndrome with j | selective endothelin-A antagonist. Lancet. Jun 29 | ' 1996;347 (9018) :1842-3.). Todos os três pacientes apresentaram | uma melhoria de resposta à dose na excreção da inulina e para- ! 10 amino-hipurato, fluxo plasmático renal e a taxa de filtração ! glomerular na ausência de alterações na hemodinâmica sistêmica. | Esses três pacientes não foram candidatos para transplante de j | : fígado e morreram subsequentemente. É necessário para trabalho ! para explorar essa abordagem terapêutica como uma possível : : 15 ponte para O transplante para pacientes com síndrome | | hepatorrenal. | : Vasoconstritores sistêmicos apresentaram promessa 1 ; para o tratamento de síndrome hepatorrenal; eles incluem ; | análogos de vasopressina (ornipressina, terlipressina), i 20 análogos de somatostatina (octreotida), e agonistas alfa- | adrenérgicos (midodrina). Em 1956, Hecker e Sherlock utilizaram | norepinefrina para tratar pacientes com cirrose que Í . apresentaram síndrome hepatorrenal; eles foram os primeiros à ; descrever uma melhoria na pressão arterial e débito urinário. Í . 25 Entretanto, não foi observada melhoria de parâmetros Í bioquímicos de função renal e todos os pacientes ! subsequentemente morreram. É Octapressina, um análogo sintético de vasopressina, | foi primeiro utilizada em 1970 para tratar à síndrome i 30 hepatorrenal tipo 1, Fluxo plasmático renal e à taxa de ! filtração glomerular melhoraram em todos os pacientes, todos os Í quais, subsequentemente, morreram de sepse, sangramento | gastrointestinal e insuficiência hepática, Devido a esses | resultados não encorajadores, o uso de análogos de vasopressina

Í

| 10/40 OT TT É alternados, particularmente ornipressina, atraíram atenção. | Três importantes estudos por Lenz e colegas demonstrarm que o uso curto de ornipressina resultou em uma melhoria na função circulatória e um aumento significativo no fluxo plasmático Í 5 renal e na taxa de filtração glomerular (Lenz K, Druml W, | Kleinberger G, Hortnagl H, Laggner A, Schneewelss B, et al. Enhancement of renal function with ornipressin in a patient ' with decompensated cirrhosis. Gut. Dec 1985;26(12) :1385-6; Lenz X, Hortnagl H, Druml W, Grimm G, Laggner A, Schneeweisz B, et Í 10 al. Beneficial effect of 8-ornithin vasopressin on renal Í dysfunction in decompensated cirrhosis, Gut, Jan 1989;30(1) ;90- ! 6; and Lenz K, Hortnagl H, Druml W, Reither H, Schmid R, | Schneeweiss B, et al. Ornipressin in the treatment of í functional renal failure in decompensated liver cirrhosios. | 15 Effects on renal hemodynamics and atrial natriuretic factor.

| Gastroenterology. Qct 1991;101(4) :1060-7), | ! A combinação de ornipressina e albumina foi Í ij subsequentemente estudada por Guevera em pacientes com síndrome hepatorrenal (Guevara M, Ginês P. Hepatorenal syndrome. Dig : Dis, 2005;23(1):47-55; and Guevara M, Rodés à. Hepatorenal i syndrome. Int J Biochem Cell Biol. Jan 2005;37(1);22-6)). Isso | teve base em dados que sugeriram que a combinação da expansão Í . de volume plasmático e vasoconstritores normalizou o tratamento de sódio e água renal em pacientes que apresentaram cirrose com i . 25 ascite. Nesse documento importante, 8 pacientes tiveram de ser : originalmente tratados por 15 dias com ornipressina e albumina. O tratamento teve se der descontinuado em quatro pacientes após menos que 9 dias, devido a complicações do uso da ornipressina | que incluíram colite isquêmica, isquemia da língua e glossite. i Embora uma melhoria acentuada nos níveis de creatinina sérica Í tenha sido observada durante o tratamento, a função renal Í deteriorou mediante a suspensão do tratamento. Nos quatro ; pacientes restantes, a melhoria no fluxo plasmático renal e na | taxa de filtração glomerular foi significativa e foi associada j

DO na pa o re tem tones a | e rm rms ans nas e e eo nO 2 | ' 11/40 l | Pessoa Mesa o amo amem memo Aus At pass 3 ams da a oo e o Da Í a uma redução nos níveis de creatinina sérica.

Esses pacientes Í subsequentemente morreram, mas não foi observada ocorrência de : | síndrome hepatorrenal, Í Devido à alta incidência de efeitos adversos graves Í | 5 com ornipressina, os mesmos investigadores utilizaram outro | análogo de vasopressina com menos efeitos adversos, a Saber, terlipressina.

Nesse estudo, nove pacientes foram tratados com ' terlipressina e albumina por 5 a 15 dias.

Isso foi associado a | uma redução acentuada nos níveis de creatinina sérica e melhora | ' 10 na pressão arterial média.

Foi observada reversão da síndrome | hepatorrenal em sete de nove pacientes, e síndrome hepatorrenal | não recorreu quando o tratamento foi descontinuado.

Não foram ! relatados efeitos adversos isquêmicos e, de acordo com esse Í estudo, terlipressina com albumina é um tratamento seguro e : : | 15 eficaz da síndrome hepatorrenal.

Í Desde esse estudo inicial, a terlipressina se tornou i Í o análogo de vasopressina mais estudado em síndrome i ! ! hepatorrenal.

Quando utilizado em conjunto com a albumina, |] | melhora na taxa de filtração glomerular e redução nos níveis de ! Í 20 creatinina sérica a abaixo de 1,5 mg/dL ocorreram em 60 a 75% | ! dos pacientes com síndrome hepatorrenaál tipo 1. Isso pode levar | ; diversos dias e embora à síndrome hepatorrenal recorrente após ; à descontinuação do tratamento seja incomum (<15%), um ciclo | | | repetido de terlipressina com albumina é geralmente eficaz. : : . 25 Complicações isquêmicas também são raras (<5%), mas uma | ; limitação da terlipressina é sua indisponibilidade em muitos | países, incluindo os Estados Unidos.

Sob essas circunstâncias, É esses agentes, como octreotida, albumina e agonistas alfa- ; adrenérgicos podem ser considerados, Í 3o Gluud et al revisou dez estudos randomizados para j determinar se às drogas vasoconstritoras reduzem a mortalidade V em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1 ou tipo 2 (Gluud | LL, Christensen K, Christensen E, et al.

Systematic review of | randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal i mec rea - . TT fAgo mo “ ' . - s Mata Syndrome. Hepatology. Sep 9 2009). Esses estudos clínicos, em um total de 376 pacientes, investigaram resultados dos tratamentos de síndrome hepatorrenal utilizando terlipressina ; isoladamente ou com albumina, utilizando octreotida mais albumina, ou utilizando noradrenalina mais albumina, Em sua análise, Gluud e colegas descobriram que à administração de terlipressina mais albumina pode levar à redução da mortalidade j ' em curto prazo em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1, Í mas os autores não viram redução assim em pacientes com à forma tipo 2 da doença. Estudos clínicos para terapias de octreótida e noradrenalina foram pequenos e não indicaram nem efeitos ! prejudiciais nem benéficos desses tratamentos. Os autores informaram que a duração da respostá da terapia de terlipressina pode ser levada em consideração quando o tratamento e o momento do transplante de fígado forem considerados para o pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1.

Angeli et al apresentou que à administração a longo | prazo de midodrina (um agonista alfa-adrenérgico) e octreotida : melhorou a função renal em oito pacientes com síndrome ! hepatorrenal tipo 1 (Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero i R, Roner P, Merenda R, et al. Reversal of type 1 hepatorenal Í syndrome with the administration of midodrine and octreotide. | Hepatology, Jun 1999;29(6) ;1690-7), Todos os pacientes também Í receberam albumina, e essa abordagem foi comparada à dopamina . 25 em doses não pressoras. Não surpreendentemente, nenhum dos i pacientes tratados com dopamina apresentaram qualquer melhoria | na função renal, mas todos os oito pacientes tratados com | midodrina, octreotida e expansão de volume apresentaram Í melhoria na função renal. Não foram relatados efeitos adversos | nesses pacientes. Um estudo de 14 pacientes por Wong et al | relatou melhoria a função renal em dez pacientes, Três desses i pacientes, subsequentemente, submeteram-se a transplante de Í figado. : Esses estudos demonstram pontos graves importantes. Í

: 2. Los SN ea oq /4o SU ana as ue j Í : -— : . | Ins A sans e a amenas mos - ' Primeiro, vasoconstritores desempenham um importante papel no ! tratamento de síndrome hepatorrenal, mas é necessário trabalho | adicional para identificar o agente ideal e determinar se à Í adição de albumina é necessária.

Outra conclusão importante | 5 desses estudos é que pacientes podem manter a função renal [NS relativamente pregervada uma vez que a terapia é descontinuada, i Isso sugere que se o fator de precipitação, como SBP, não for | : prontamente identificado, acontece uma redução irreversível na | função renal. f ' 10 N-acetilcisteína (NAC): Em 1999, O grupo Royal Free : Í relatou sua experiência com NAC para O tratamento de síndrome | hepatorrenal.

Isso teve base em modelos experimentais de : colestase aguda, nos quais a admisnitração de NAC resultou em uma melhoria na função renal.

Doze pacientes com síndrome | 15 hepatorrenal foram tratados com NAC intravenosgda, sem qualaquer : efeitos adversos, e as taxas de sobrevida foram 67% e 58% em 1 ; ] mês e 3 mases, respectivamente (isso incluiu dois pacientes que Í receberam transplante de fígado após melhoria na função renal). ! O mecanismo de ação permanecê desconhecido, mas esse estudo | 20 interessante encoraja otimismo adicional para o tratamento : médico de uma condição, que uma vez realizado, um diagnóstico Í não esperançoso na ausência de transplante de fígado.

Estudos Í ' controlados com acompanhamento mais longo podem ajudar a responder essas questões insistentes. : . 25 ENCEFALOPATIA HEPÁTICA : A encefalopatia hepática é uma síndrome observada em : pacientes com cirrose.

Encefalopatia hepática é definida como Í um espectro de anormalidades neuropsiquiátricas em pacientes É com disfunção hepática, após a exclusão de outra doença ; 30 cerebral conhecida, Encefalopatia hepática é caracterizada por i alterações de personalidade, comprometimento intelectual e um | nível deprimido de consciência.

Comprometimento : neuropsiquiátrico pode ser acompanhado pela variabilidade | reduzida da frequência cardíaca, permeabilidade aumentada da

! é sem ceara a ca no 14/40 MR A A cce h ! barreira hematoencefálica e/ou edema cerebral. Uma | característica observada da síndrome é E desvio do sangue | portal na circulação sistêmica por meio de vasos colaterais Í portossistêmicos. Encefalopatia hepática também pé descrita em I 5 pacientes sem cirrose com desvios portossistêmicos espontâneos | ou cirurgicamente criados. O desenvolvimento de ençefalopatia Í hepática é explicado, até certo ponto, pelo efeito de | ' Substâncias neurotóxicas, que ocorrem no estabelecimento da | cirrose e hipertensão portal, : Ú 10 Sinais sutis de ençefalopatia hêpática são observados ; em quase 70% dos pacientes com cirrose. Os sintomas podem ser debilitantes em um número significativo de pacientes e são observados em 24 a 53% dos pacientes que se submetem à cirurgia de desvio portossistêmico. Aproximadamente 30% dos pacientes que morrem de doença hepática de estágio final apresentam encefalopatia significativa, aproximando-se do coma. Encçefalopatia hepática, que acompanha o início agudo de disfunção hepática sintética grave, é a característica de : insuficiência hepática fulminante (FHF - Fulminant hepatic failure). Sintomas de encefalopatia em insuficiência hepática fulminante são graduados utilizando a mesma escala utilizada ; para avaliar os sintomas de encefalopatia em cirrose. A ' encefalopatia de cirrose e insuficiência hepática fulminante compartilha muitos os mesmos mecanismos patogênicos.

. 25 Entretanto, o edema cerebral desempenha um papel muito mais | proeminente na insuficiência hepática fulminante do que na Í cirrose, O edema cerebral da insuficiência hepática fulminante é atribiído à permeabilidade aumentada da barreira | hematoencefálica, osmorregulação comprometida dentro do cérebro ; e fluxo sanguíneo cerebral elevado. O inchaço das células | cerebrais e edema cerebral resultantes são possivelmente i fatais. Ao contrário, o edema cerebral é raramente relatado em i pacientes com cirrose. ! Uma nomenclatura foi proposta para categorizar a

Dm e e ao me ae 16/40 O 1 um co encefalopatia hepática.

A encefalopatia hepática tipo A descreve a encefalopatia associada à insuficiência hepática aguda.

A encefalopatia hepática tipo B descrever à encefalopatia associada ao bypass portal sistêmico e sem doença hepatocelular intrínseca.

A encefalopatia hepática tipo C descreve a encefalopatia associada à cirrose e hipertensão portal ou desvios portossistêmicos.

A encefalopatia hepática ' tipo C é, por sua Vez, saubcategorizada como episódica, B persistente ou mínima. : 10 FISIOPATOLOGIA 7 Foram propostas diversas teorias para explicar O desenvolvimento da encefalopatia hepática em pacientes com cirrose, Alguns investigadores afirmam que a encefalopatia hepática é um distúrbio da função de astrócito, AStrócitos | 15 contam com um terço de volume cortical.

Eles desempenham um ij papel principal na regulação da barreira hematoencefálica.

Eles : | | são envolvidos na manutenção da homeostase de eletrólitos e na | ! provisão de nutrientes e precursores neurotransmissores aos | Í neurônios.

Eles também desempenham um papel na desintoxicação j | | 20 de diversas químicas, incluíndo amônia. | | | Teoriza-se que substâncias neurotóxicas, incluindo j ; i amônia e manganês, pode ganhar entrada no cérebro no : ! . estabelecimento da insuficiência hepática.

Essas substâncias | Í neurotóxicas podem, então, contribuir a alterações morfológicas : ! ' 25 nos astrócitos.

Na cirrose, OS astrócitos podem ser sujeitos a Í astrocitose de Alzheimer tipo II.

Aqui, os astrócitos se tornam | inchados.

Eles podem desenvolver um amplo núcleo sem cor, um | nucléolo proeminente e marginação de cromatina.

Na : inguficiência hepática fulminante, OS astrócitos também podem | 20 se tornar inchados.

As alterações da astrocitose de Alzheimer ' tipo II não são vistas nas insuficiência hepática fulminante. | Mas, ao contrário da cirrose, o inchaço do astrócito na À insuficiência hepática fulminante pode ser tão acentuado, de | modo a produzir edema cerebral.

IsSO pode levar a pressão |

- tm a, aaa - - Ae AA 16/2077 em mas intracraniana elevada e, possivelmente, hérnia cerebral, No fim dos anos 90, autores da University of Nebraska, utilizando cateteres epidurais para medir a pressão intracraniana (ICP - intracranial pressure), relataram ICP elevada em doze pacientes com cirrose avançada e coma hepático grau 4 ao longo de um período de 6 anos (Donovan JP, Schafer DF, Shaw BW Jr, et al, Cerebral edema and increased ' intracranial pressure in chronic liver disease. Lancet. Mar 7 1998;351 (9104) :719-21.). Edema cerebral foi relatado na TC do : ' 10 cérebro em nove dos doze pacientes. Diversos dos pacientes responderam temporariamente aos tratamentos que são tipicamente associados ao tratamento do edema cerebral em pacientes com insuficiência hepática fulminante. Intervenções incluíram elevação da cabeça do leito, hiperventilação, mannitol intravenoso e coma induzido por fenobarbital.

Acreditou-se que os pacientes com piora de encefalopatia devem se submeter à TC craniana para descartar a : possibilidade de uma lesão intracraniana, incluindo hemorragia. Í Certamente, o edema cerebral, se descoberto, deve ser tratado : agressivamente, Resta ser determinada a incidência real da ICP elevada em pacientes com cirrose e encefalopatia hepática i grave. ' | Trabalho adicional que focou nas alterações na Í expressão do gene no cérebro foi conduzido, À codificação dos j 1 25 genes para um amplo grupo de proteínas de transporte pode ser regulada para cima ou para baixo na cirrose e insuficiência Í hepática fulminante. Como um exemplo, a codificação de genes : para o receptor de benzodiazepina do tipo periférica é regulada ! para cima tanto em cirrose como em insuficiência hepática fulminante. Essas alterações na expressão dos genes podem, por fim, resultar em neurotransmissão comprometida, : A encefalopatia hepática também pode ser pensada como i um distúrbio que é o resultado final de substâncias Í neurotóxicas acumuladas no cérebro. Neurotoxinas putativas Í

2 . NA A pago : ms incluem ácidos graxos de cadeia curta; mercaptanos; falsos neurotransmíssores, como tiramina, octopamina e beta- feniletanolaminas; manganês; amônia; e ácido gama-aminobutírico (GABA) . ij A encefalopatia hepática pode envolver um aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica o que permite que substâncias neurotóxicas transmitidas pelo sangue acessem O ' sistema nervoso central. Possíveis mediadores do aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica incluem agonistas ' ' 10 de receptor de tromboxana A;, como tromboxana A;, endoperóxidos de prostaglandina e F2-isoprostanos. :

TRATAMENTO A abordagem ao paciente com encefalopatia hepática depende da gravidade das alterações de status mental e da certeza do diagnóstico. Como um exemplo, um paciente com cirrose conhecida e queixas leves de concentração reduzida i | poderia ser servido melhor por um estudo clínica empírico de | rifaximina ou lactulose e uma visita de acompanhamento O consultório para verificar seu efeito. Entretanto, o paciente 1 : 20 que se apresenta em coma hepático precisa de uma abordagem ! | diferente. As recomendações grais de tratamento incluem: i) ! : excluir causas não hepáticas da função alterada; ii) | : verificação de um nível de amônia arterial na avaliação inicial Í de um paciente hospitalizado com cirrose e com função mental : : . 25 comprometida; iii) correção de precipitantes da encefálopatia | : hepática, como distúrbios metabólicos, sangramento | gastrointestinal, infecção e constipação; iv) evitar medicações Í i que debilitam a função do sistema “nervoso central, í especialmente benzodiazepinas (pacientes com agitação grave e ! 30 encefalopatia hepática podem receber haloperidol como um Í sedativo. O tratamento de pacientes que se apreséntam com Í retirada de álcool coexistente e encefalopatia hepática é Í particularmente desafiador, Esses pacientes podem precisar de : terapia com benzodiazepinas em conjunto com lactulose e outras i

Í

Í o rTAAEEEa rr o e 2 : . - ce O 18/07 ” .—.—. MM e terapias médicas para encefalopatia hepática); v) condução de incubação endotraqueana profilática em pacientes com encefalopatia grave (isto é, grau 3 ou 4) que estão em risco de aspiração, Fanelli et al investigou a eficácia da utilização de um enxerto de stent de politetrafluoroetileno (ePTFE) expandido em forma de ampulheta para tratar pacientes cuja encefalopatia ' hepática foi refratária à terapia médica convencional (Fanelli F, Salvatori FM, Rabuffi P, et al. Management of refractory ' 10 hepatic encephalopathy after insertion of TIPS: long-term results of shunt reduction withhourglass-shapedballoon- expandablestent-graft, AJR Am J Roentgenol, Dec 2009;193(6) :1696-702). No estudo, doze pacientes que, depois de recebêér um desvio portossistêmico intra-hepático, transjugular, desenvolveram encefalopatia hepática refratária sofrida de redução de desvio com o enxerto de stent. : As terapias mais atuais são designadas a tratar a hiperamonemia que é à característica da maioria dos casos de i encefalopatia hepática. Essas terapias incluem dieta, | catárticos, antibióticos, L-ornitina L-aspartato (LOLA), zinco, benzoato de sódio, fenilbutirato de sódio, fenilacetato de sódio e L-carnitina. : Embora tenha sido feito muito progresso ao longo dos i anos no entendimento e descoberta de tratamentos para a : . 25 síndrome hepatorrenal e encefalopatia hepática, ainda existe Í uma necessidade de desenvolver novas terápias medicinais com base na fisiopatologia de base dessas doenças, Uma classe de Í compostos que é uma candidata para prevenir, tratar e/ou 1 melhorar a síndrome hepatorrenal e encefalopatia hepática é a Í dos antagonistas de receptor de tromboxana A; descritos abaixo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objetivo da presente invenção prover novos | métodos de prevenção e/ou trataménto da síndrome hepatorrenal. Í É outro objetivo da presente invenção prover um Í ue mento emo A e nes 79/0407 ” . 2 ... LA método para tratar lesão renal aguda, prevenir ou reverter insuficiência renal aguda, aumento do fluxo sanguíneo renal, i aumento da taxa de filtração glomerular, aumento do clearance de creatinina e redução da creatinina sérica, : É outro objetivo da presente invenção prover um método para prevenir ou tratar encefalopatia hepática e coma em pacientes com cirrose. i ' É outro objetivo da presente invenção prover um . método de prevenção ou tratamento de síndrome hepatopulmonar, cardiomiopatia cirrótica e hipertensão portopulmonar, i É outro objetivo da presente invenção prover um | método de prevenção e/ou tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de um antagonista de receptor de tromboxana Az. É ainda outro objetivo da presente invenção prover um método de prevenção e/ou tratamento de síndrome hepatorrenal í | pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de | [318- (10, 20, 30,40) ] -2- [[3- [4-2 [ (Pentilamino) carboni1) -2-oxazolil] | : -7-oxabiciclo(2.2.1]hept-2-i1]metil) ácido benzenepropanoiço Í | 20 (Ifetroban), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, | | É outro objetivo da presente invenção prover um É método de prevenção e/ou tratamento de síndrome hepatorrenal | . pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz of í [18- (10,20, 30,40) | -2-[(3-[4-[ (Fentilamino) carbonil] -2 -oxazolil] | ' - 25 -7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il] metil)-ácido benzenepropanoico, Í sal monossódico (Tfetroban Sódico). Í É um objetivo da presente invenção prover novos i métodos de prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia i hepática e/ou edema cerebral. j 30 É outro objetivo da presente invenção prover um Í método para prevenir, tratar ou melhorar encefalopatia hepática | é coma em pacientes com síndrome hepatorrenal. : É outro objetivo da presente invenção prover um | método de prevenção ou tratamento de síndrome hepatopulmonar,

É í cardiomiopatia cirrótica e hipertensão portopulmonar.

É outro objetivo da presente invenção prover um método de prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia hepática pela administração of a antagonista de receptor de tromboxana A,.

É ainda outro objetivo da presente invenção prover um método de prevenção, tratamento e/ou melhoria de encefalopatia ' hepática pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz of [18-(10,20,30,40) ) -2- [[3- [4- [ (Pentilamino) carboni1]- ' 10 2-oxazolil)-7-oxabiciclo[2,2.1] hept-2-il]metil) -ácido benzenepropanoico (Ifetroban), e seus sais farmaceuticamente ! aceitáveis, É outro objetivo da presente invenção provér uma prevenção, tratamento e/ou melhoria da encefalopatia hepática pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz of [18- (1a, 2a, 30, 40) | -2- [[3- [4- [ (Penti lamíno) carbonil] -2-0xazolil) -7-oxabiciclo(2.2.1)hept-2-il]metil)-ácido benzenepropanoico, sal monossódico (Ifetroban Sódico). : De ácordo com os objetivos acima, a presente invenção Í provê métodos de prevenção, reversão ou tratamento das ! condições (doenças) mencionadas acima pela administração de uma ij quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, a um paciente com necessidade dele, 1 Em determinadas realizações, a presente invenção é Í . 25 direcionada a um método de tratamento de uma doença ou condição ! em um paciente com necessidade de terapia medicinal, | compreendendo administração, a um paciente com necessidade ; dela, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, pará prover uma Í concentração de plasma desejada do antagonista de receptor de ! tromboxana A, de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10,000 ng/ml, em ij que a concentração de plasma desejada resulta em o paciente - apresentar um efeito selecionado do grupo que consiste em: 1) Í uma melhoria na função neuropsiquiátrica ou consciência; ii) |

É e a rrrrcrerrtr Fr Tan Es Tm é Lo Cum e as Si/40 nuno SD Leno ue - | uma redução no edema de astrócito ou cerebral; iii) um aumento | i na variabilidade da frequência cardíaca; iv) uma redução no i Í desvio portossistêmico do fluxo sanguíneo, e v) qualquer Í combinação de i)-iv) para evitar ou reverter encefalopatia ; Í 5 hepática e/ou edema cerebral.

Í Em determinadas Outras realizações, a presente Í invenção é direcionada a um método de prevenção ou tratamento | ' de síndrome hepatorrenal compreendendo administração, a um ! . paciente com necessidade dela, de uma quantidade : 10 terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de Í tromboxana A, a um paciente com necessidade dele. : De acordo com os objetivos acima, a presente invenção ; provê métodos de prevenção, tratamento e melhoria das condições | (doenças) mencionadas acima pela administração de uma | 15 quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, a UM paciente com necessidade dele. | Em determinadas realizações, a presente invenção é : : direcionada a um método de tratamento de uma doença ou condição É em um paciente com necessidade de terapia medicinal, í 20 compreendendo administração, a um paciente com necessidade i dela, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um : antagonista de receptor de tromboxana A, para prover uma concentração de plasma desejada do antagonista de receptor de | ' tromboxana A, de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, em | - 25 que a concentração de plasma desejada resulta em O paciente ; apresentar um efeito selecionado do grupo que consiste em: à) Í um aumento no fluxo sanguíneo renal; ii) um aumento na taxa de filtração glomerular; iii) um aumento no clearance de : creatinina; iv) uma redução na creatinina sérica, e v) qualquer : 30 combinação de i)-iv) para evitar ou reverter insuficiência | renal aguda, : Em determinadas outras realizações, à presente | invenção é direcionada a um método de prevenção, tratamento € i melhoria de encefalopatia hepática e/ou edema cerebral |

NS 1. —.—. " : MM mea Re e 3/a07 meet 4 meto o nos A compreendendo administração, a um paciente com necessidade dela, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, a um paciente com necessidade dele.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO pe acordo com os objetivos declarados acima, acredita-se que a administração de uma quantidade | ' terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de É tromboxana A; a um paciente com necessidade dele pode prevenir j | S 10 e/ou tratar a síndrome hepatorrenal e outras condições | hepatorrenais relacionadas. ; | De acordo com os objetivos declarados acima, também Í se acredita que a administração de uma quantidade i terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A; a um paciente com necessidade dele pode prevenir, tratar e/ou melhorar a encefalopatia hepática e outras ' condições relacionadas associadas ao desenvolvimento da , insuficiência hepática. | A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" refere- Í seã quantidade de uma substância que produz algum efeito local | ou sistêmico desejado em uma proporção de risco/benefício | Í razoável, aplicável a qualquer tratamento. A quantidade eficaz . dessa substância variará dependendo do indivíduo «e doença/condição sendo tratada, o peso e a idade do indivíduo, a | R 25 gravidade da doença/condição, a maneira de admisnitração e | similares, o que pode ser prontamente determinado por um | técnico no assunto. O termo "antagonista de receptor de tromboxana Az", É conforme aqui utilizado, refere-se a um composto que inibe a Í expressão ou atividade de um receptor de tromboxana em pelo : menos ou pelo menos cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% Í em um bicensaio padrão ou in vivo ou quando utilizado em uma | dose terapeuticamente eficaz. Em determinadas realizações, um | antagonista de receptor de tromboxana A, inibe a ligação de | tromboxana A; ao receptor. Antagonistas de receptor de j tromboxana A; incluem antagonistas competitivos (isto é, antagonistas que competem com um agonista para O receptor) e antagonistas não competitivos. Antagonistas de receptor de | tromboxana A; incluem anticorpos ao receptor. Os anticorpos ; podem ser monoclonais. Eles podem ser anticorpos humanos Ou Í : humanizados. Antagoónistas de receptor de tromboxana A; também ' incluem inibidores de sintase de tromboxana, assim como ' 10 compostos que têm tanto atividade de antagonista de receptor de tromboxana A, como atividade de inibidor de sintase de tromboxana. ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA Az A descoberta e desenvolvimento de antagonistas de : 15 receptor de tromboxana A: foram um objetivo de muitas empresas farmacêuticas por aproximadamente 30 anos (vide, Dogne J-M, et | al., EXp. Opin, Ther. Patents 11; 1663-1675 (2001)). | ; Determinados compostos individuais identificados por essas : empresas, com ou sem atividade inibidora de sintase de i 20 tromboxana A; concomitante, incluem ifetroban (BMS), ridogrel ! (Janssen), terbogrel (BI), UK-147535 (Pfizer), GR 32191 Í : (Glaxo), e &8-18886 (Servier). A farmacologia pré-clínica : . estabeleceu que essa classe de compostos tem atividade anti- í trombótica eficaz obtida pela inibição do via metabélica do i . 25 —tromboxana, Esses compostos também previnem à vasoconstrição Í induzida pelo tromboxana A, € Outros prostanoides que agem no | receptor de tromboxana A; dentro do leito vascular e, portanto, | podem ser benéficos para uso na prevenção e/ou tratamento de ; síndrome hepatorrenal e/ou encefalopatia hepática. | 30 Antagonistas de receptor de tromboxana A, adequados : para uso na presente invenção podem incluir, por exemplo, entre 1 outros, pequenas moléculas, como ifetroban (BMS; [18-

É ! (10,20,30,40) )-2-[[3- [47 [(pentilamino)carbonil-1) -2-oxazolil)- i 7T-oxabiciclo[2.2,1]hept-2 il]lmetiljácido benzenepropanoico),

Í

Pa rms rr roer creme e a Dl. a SN a 24/40 O E o me me A ao assim como os outros descritos na Publicação de Pedido de Patente Norte-Americana Nº 2009/0012115, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade.

Antagonistas de receptor de tromboxana A; adicionais adequados para uso aqui também são descritos nas Patentes Norte-Americanas Nº 4,839,384 (Ogletree); 5.066,480 (Ogletree, et al.); 5.100,889 (Misra, et al.); 5.312.818 (Rubin, et al.); ' 5.399.725 (Poss, et al.); e 6,509,348 (Ogletree), cujas revelações são aqui incorporadas por referência em suas ! 10 integridades, Eles podem incluir, entre outros, análogos de protaglandina de amido heterocíclico substituído por interfenileno 7-oxaciclo-heptil, conforme revelado na Patente Norte-Americana Nº 5.100.889, incluindo: 18-18, 2 à, 3 a, 40)J-2-[[3-[4-[[(4-ciclo- hexilbutil)amino] carbonil] -2-oxazolil] -7-oxablciclo [2.2.1] - hept-2-il]lmetil]ácido benzenepropanoico (50 33,961), ou seus ésteres ou sais; 1$-(108, 2 a, 3 a, 10) | -2-[(3- [4- [[[(4-0loro- fenil)- ij butil] amino] carbonil] -2-oxazolil]) r7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2- | illmetil]ácido benzenepropanoico ou seus ésteres ou sais; Í [158-010%8, 2 à, 3 o, 40)]-3-[[3-[4-[[(4-ciclo- ! exilbutil)-amino] carbonil] -2-oxazolil] r7roxabicicio] 2.2.1] hept- j 2-1l) ácido benzeno acético ou seus ésteres ou sais; [18-(1%0, 2 a, 3 à, 40))-(2-[(3-[4-[[(4-Ciclohexil- : ' 25 butil) amino] carbonil] -2-oxazolil] -7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2- ; il]metil] fenoxilácido acético, ou seus ésteres ou sais; : (18-(19, 20, 30, 40]-2-[[3-[4-[[(7,7-dime- tilocti1)- ! amino] carbonil]) -2-oxazol1i1] -7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-11]- Í metil]lácido benzenepropançico ou seus ésteres ou sais. i 3o Análogos de prostaglandina de amido heterocíclico substituído de 7-oxabicicloheptil, conforme revelados na | Patente Norte-Americana Nº 5.100.889, emitida em 31 de .março de Í 1992, incluindo [18-fl%, 20 (2), 30, 40))-6-[3-[4-[[(4- Í ciclohexilbutil)amino) -carbonil] -2-0xazolil)]) -7- i

25/40 e. oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11) -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;

(18-[10, 20 (2), 30, 40) 1) -6-[3-[4- [ [ (4-ciclohexil- butil) amino] carbonil) -2-tiazolil] -7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2- À i1)-4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; . (18-[la, 20 (2), 30, 40)))-6-(3- [4- [[(4-ciclohexil- butil)metilamino] carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo- í [2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; (18-[1a, 20 (2), 30, do) )) -6- [3-[4- [(1-pirrolidinil)- | ' 10 carbonil)-2-oxazolil] -7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11] -4-ácido | hexanoico ou seus ésteres ou sais; [18-[10, 20 (2), 30, 40) ) 1 -6- [3- [4-

| [(ciclohexilamino) -carbonil) -2-0xazolil] -7-

| oxabiciclo[2.2,1] hept-2-11-4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou : 15 sais; | | (15-[10, 20 (2), 3a, 400))-6-[3-[4- [[(2-ciclohexil- É Ú etil) amino] carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo(2.2.1]hept-2-11) - : | 4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;

; | (18-10, 20 (8), Jo, 40))]-6-[3-[4-[[(2-(4-cloro- i i 20 fenil)etil]amino]carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo- | Í [2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;

: | [18-[10, 20% (2), 30, 40) | -6- [3-[4- [[ (4-clorofenil)- : | amino) carbonil] -2-oxazolil) -T-oxabiciclo([2.2,1]hept-2-il]-4- | | ' ácido hexanoico ou seus ésteres Ou sais;

i 25 [15-110, 20 (2), 3a, 40)))-6-13-[4-[[[4- (A-cloro- Í ; fenil)butil] amino] carbonil] -3-oxazolil) -7-oxabiciclo-

Í Í (2.2.1) hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; o [15-[110, 20% (2), 30, 40)))-6-(3-[4.alf£a.-[[-(6- | | ciclohexil-hexil)amino] carbonil) -2-oxazolil]-7-

i | 30 oxabiciclio(2.2.1) hept-2-11) -4-ácido hexanoico ou seus ésteres

Í ou sais;

1 [18-[10, 20 (2), 30, 40)])-6-13-[4- [[(6-ciclonexil- ! | Hexil) amino] carbonil) -2-oxazolil) -7-oxabiciclo(2 2.1) hept-2- 1 É 11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais;

o s : 1 |

| a rm orcs cuceso men a - o mo . — | ' ' Í ' vu ” - » EEN « | TT mm cm em fm o mm ms me a o Aee. i 1S-(la, 2a (2), 3a, 40) | -6- [3- [4- [ (propilamino)- i carbonil] -2-oxazolil) -7-oxabiciclo[2.2.1) hept-2-il1] -4-ácido Í hexanoico ou seus ésteres ou sais | [18-[1a, 20 (2), 30, 40)])-6-([3-[4- [[(4-butilfenil)- | 5 amino]carbonil)]-2-oxazolil)-7-oxabiciclo [2.2.1] hept-2-11] -a- Í ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; | (18-10, 20 (2), 3a, 46)))-6-[3-[4-[(2,3-dihidro-1H- ! , indol-1-il)carbonil] -2-oxazolil]-7-oxabiciclo( 2.2, 1] hept-2- Í il) -4-ácido nexanoico ou seus ésteres ou sais; o 10 18-10, 20 (2), 30, 4o))])-6-[3-[4-[[(4-ciclohexil- butil) amino) carbonil] -2-oxazolil) -7-oxabiciclo([2.2,1) hept-2- il) -N- (fenilsulfonil)-4 -hexenamida; [18- (110%, 2a (3), 30, 40) 11 -6- [3- [4- [ [(4-ciclohexil- i butil) amino] carbonil) r2-oxazolil] -N- (metilsulfonil)-7- i 15 oxabiciclo[2-,2.1)hept-2-11) -4-hexenamida; ' 18-[10, 20 (2), 30, 4do)) 1-7-[13-[4- [ [(4-ciclohexil- : butil)amino] carbonil] r2-oxazolil)] -7-oxabiciclo (2 . 2,1) hept-2- il] -5-ácido heptenoico ou seus ésteres ou sais; | (18-19, 2a (2), 30, 40)))-6-[3-[4- [[(4-ciclohexil- | 29 butil)amino]carbonil) rlH-imidazol-2-11] -7-oxabiciclo- ! [2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexánoico ou seus ésteres ou sais; : U18-[10, 20, 30, 40) ]-6-[3-[4-[[(7, 7-dimetiloctil)- : amino) carbonil] -2-o0xazolil) r7-oxabiciclo(2,2.1) hept-2-i1)-4- ' ácido hexanoico, ou seus ésteres ou sais, Í . 25 [18-[la, 20(E), 3a, 410) 1) -6- [3- [4- [ [ (4-ciclohexil- ! butil) amino] carbonil) r2-0xazoli1] -7-oxabiciclo[2.2,1) hept-2- 11] -4-ácido hexanoico; ! f18-[la, 2a, 3a, 40)]-3- [4- [ [(4-(ciclohexilbutil)- | amino] carbonil] -2-oxazolil] -7-oxabiciclo(2.2. 1] heptano-2-ácido : hexanoico ou seus ésteres ou sais, : [18-[1a, 20(2), 3a, 40)])-6-[3-[4-[[(4-ciclohexil- Í butil) amino] carboni1l) r2-oxazolil] -7-oxabiciclo-[2.2, 1) hept -2- Í 11] -4-ácido hexanoico ou seus ésteres ou sais; Í Compostos 7-oxabicicloheptano e 7-oxabiciclohepteno |

On o serras ooggyagõo ooo : o css revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.537.981 de Snitman et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em Sua integridade, como [18- (1a, 2aí(z2), 30(1E, 38*, 4R*), 40) 11 -7-[3- ; (i-hidroxi-4-fenil-l-pentenil)-7-oxabiciclo[2.2.1) hept-2-il) -S- ! ácido heptenoico (SQ 29,548); análogos de aminoprostaglandina substituída de 7-oxabicicloheptano revelados na Patente Norte- : Americana Nº 4,416,896 de Nakane et al, cuja revelação É aqui ] incorporada por referência em sua integridade, como [18-([10, . 20(2), 3a, 40) 1)1-7-[3-[[2-+ (Fenilamino) carbonil] -hidrazino) ' 210 metil]-7T-oxabiciclo(|2.2 .1)hept-2-11] -5-ácido heptenóico; análogos — de prostaglandina siamida substituída de 7- oxabicicloheptano revelados na Patente Norte-Americana Nº

4.663.336 de Nakane et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade, como, [18-[10, 2002), 30,

15. 40)))-7-([3-[[([[(1-oxoheptil)amino] -acetil) amino]lmetil]-7- ; É: oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11] -5-ácido hneptenoico e o tetrazol | correspondente, e [18-(la, 20(2), 30/,40)))-7-E3-[[L[64- | ciclohexil-l-oxobutyl) -amino]acetil) amino]metil] -7-oxabiciclo) | 2.2.1] hept-2-11)] -5-ácido heptenoico; : 20 Análogos de prostaglandina imidazol de 7- É : oxabicicloheptano, conforme revelados na Patente Norte- | Americana Nº 4,977.174, cuja revelação é aqui incorporada por : ' referência em sua integridade, como [18-[10, 20(2), 30, 40)))- Í 6-[3-[[4- (4-ciclohexil-1-hidroxibutil) -1H-imidazol-1-11)metil]- í . 25 7-oxabiciclo(2.2.1] hept-2-11] -4-ácido hexanoico ou seu éster de ! metila; : [18-[1%, ZalZ), 30, 40) 1)1-6-[3-[[4- (3-ciclohexil- J propil)-1H- imidazol-1-il]metil] -7-oxabiciclo (2 .2.1) hept-2-1i1)- À 4-ácido hexanoico ou seu éster de metila; | 30 [19-[10., 20(X(2), 3a, 4o0)))-6-[3-[[4- (4-ciclohexil- i 1-oxobutil) -iH-imidazol-1-iljmetil) -7-oxabiciclo[2,.2.1)] hept-2- 7 11) -4-ácido hexanoico Ou seu éster de metila; | [18-[10, 20027), 30, 40))-6-[3-(1H-imidazol-l- | ilmetil)-7-oxabiciclo[2.2.1] hept-2-1il] -4-ácido hexanoico ou seu i

... eo a 1 28/40/2222 SA MO aa éster de metila; ou (18-10, 20(z), 30, 40)1)-6-[3-[[4-[[(4-ciclohexil- butil) amino] carbonil)- 1H-imidazol-1-11]metil-7-oxabiciclo- [2.2.1] - hept-2-1i1] -4-ácido hexanoico, ou seu éster de metila; E) Os ácidos carboxilícos fenoxi-alquil revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.258.058 de Witte et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade, 7 incluindo 4- [2- (benzenesulfamido) etil] ácido fenoxi-acético (BM 13,177-Boehringer Mannheim), os ácidos sulfonamidofenil- " 10 carboxilícos revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.443.477 de Witte et al, cuja revelação é aqui incorporada por referência em aua integridade, incluindo 4- [2-(4- clorobenzenesulfonamido)etil)- ácido fenil-acético (BM 13,505, Boehringer Mannheim), os ácidos ariltioalquilfenil-carboxílicos revelados na Patente Norte-Americana Nº 4.752.616, cuja revelação é aqui incorporada por referência em sua integridade, incluindo 4-(3-((4-clorofenil) sulfonil)propil)ácido benzeno i acético, ' Outros exemplos de antagonistas de receptor de tromboxana A, adequados para uso aqui incluem, entre outros, vapiprost (que é um exemplo preferido), (E)-5s- [[l(piridinil))3- j (trifluorometil)fenil]metileno] amino] -oxi] ácido pentanoico Í também mencionado como R68,070-Janssen Research Laboratories, : Í 3- [1- (4-clorofenilmetil) -B-fluoro-3-metilindol-2-11)-2,- 2- ácido dimetilpropanoico [(L-655240 Merck-Frosst) Eur.

O. ! Pharmacol. 135(2):193, Mar. 17, 87], 5(2) -7-([2,4,5-C0is] -4-(2- hidroxifenil) r2-trifluorometil-1,3-dioxan-5-1il) ácido heptenoico | (ICT 185282, Brit. q.

Pharmacol. 90 (Proc.

SUuppl):228 P-Abs, Í March 87), 5(2) -7-[2, 2-dimetil-4-fenil-1,3-dioxan-cis-5s- i illácido neptenoico (ICI 159995, Brit, J.

Pharmacol. 86 (Proc. | Suppl) : 808 P-Abs,, December 85), N,N'-bis[7-(3- : chlorobenzeneamino-sulfonil)-1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolil] + disulfonilimida (SKF 88046, Pharmacologist 25(3):116 Abs., 117 ; Abs, August 83), (1,.alfa,(Z)-2.beta,, 5.alfa.j-(+)-7-[5- | tm tar matt o a S ao oe es e caga DO 1 e | [1(1,1'-bifenil)-4-11) -metoxi] -2- (4-morfolinil) -3- Í oxociclopentil] -4-ácido heptenoico (AH 23848 -Glaxo, j Í Circulation 72(6):1208, December 85, brometo alil levalorfan 1 Í (CM 32,191 Sanofi, Life Scí. 31 (20-21) :2261, Nov. 15, 82), | 5 (2, 2-endo-3-0x0) -7- (3-acetil-2-bíciclo [2.2.1] heptil-5-hepta- i 3Z-ácido enolco, 4-fenil-tiosemicarbazona (EPO92-Univ, : | Edinburgh, Brit.

J.

Pharmacol. 8413) :595, March 85); GR 32,191 | ' (Vapiprost)-[1R-[1.alfa. (2), 2.beta., 3.beta., 5.alf£fa,])-(+)-7- ! : (5-([1,1' -bifenil] -4-ilmetoxi) -3-hidroxi-2- (1-piperidinil) i 10 ciclopentil) -4-ácido heptenoico; ICT 192,605-4(2) -6- [(2,4,5- ! cisj2- (2-clorofenil)-4- (2-hidroxifenil)-l, 31-dioxan-5-11] ácido J i hexanoico; BAY u 3405 (ramatroban)-3-[[(4-fluorofenil)- ! sulfonil] amino] -1,2,3,4-tetrahidro-9H-c- arbazol-9-ácido Í propanoico; ou ONO 3708-7-[2.alfa., 4.alfa,.- (dimetilmetano)- E 15 6,.beta.-(2-ciclopentíl-2.beta. -hidroxiacetami- do) -1.,alfa.- o ciclohexill]-s(Z)-ácido — neptenoico; — (.+-.)(52)-7-l3-endo- é : ((fenilsulfonil) amino) -biciclo[2.2. 1) hept -2-exo-11] -ácido i | heptenoico (S-1452, Shionogi domitroban, Anboxan .); (-)6,868- : ij difluoro-9-p-metilsulfonilben- zil-1,2,3,4-tetrahidrocarbazol- | ] : 20 1-il-ácido acético (L670596, Merck) e (3-[1-(4-clorobenzil)-5- Í | ! fiuoro-3-metil-indol-2-11] -2,2-ácido dimetilpropanoico Do (L655240, Merck). i . O antagonista de receptor de tromboxana A; preferido | 1 da presente invenção é o ifetroban ou quaisquer de seus sais ' . 25 farmaceuticamente aceitáveis.

É Em determinadas realizações preferidas, O antagonista | de receptor de tromboxana A, preferido é o ifetroban de sódio : (conhecido “quimicamente como [18- (10,20, 3a, 40) | -2- [[13-[4- t [ (Pent ilamino) carbonil] -2-oxazolil) -7-oxabicicçlo(2.2,1] hept-2- i 30 iljlmetil]-ácido benzenepropanoico, sal monossódico. | MÉTODOS DE TRATAMENTO : SÍNDROME HEPATORRENAL i Em determinadas realizações da presente invenção, é | provido um método de prevenção e/ou tratamento de síndrome i | ij í

. 2 A. vu e. RQIA0O .—. 2» PN 1 2 hepatorrenal pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A; a um paciente com necessidade dele, Em particular, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A; pode prevenir e/ou reverter a insuficiência renal aguda, aumento do fluxo sanguíneo renal, aumento da taxa de filtração glomerular, ' aumento da clearançe de creatinina e/ou uma redução da creatinina sérica, prevenindo, assim, o desenvolvimento e/ou piora da síndrome hepatorrenal. A piora da síndrome hepatorrenal pode incluir redução adicional na função renal i e/ou desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos com : encefalopatia hepática, Síndrome hepatopulmonar e/ou i cardiomiopatia hepática.

A caracterização mais completa de um paciente com lesão renal aguda ou síndrome hepatorrenal com necessidade de tratamento incluiria a medição de concentração de plasma elevada de F2-isoprostano, por exemplo, 8-1iso-PGF3,. : Concentrações de plasma elevadas de F2-isoprostano para o propósito da presente invenção são definidas como níveis de F2- isoprostano maiores que 50 pg/mL e níveis excedentes vistos em ! pacientes com doença hepática crônica estável ou ascite que não têm síndrome hepatorrenal. F2-isoprostano é um vásoconstritor i renal potente que age por meio da ativação de receptor de . 25 tromboxana A,/endoperóxido de prostaglandina (TPr) que é inibída pela administração da quantidade terapeuticamente | eficazes de um antagonista de receptor de tromboxana A,. Í A redução da vasoconstrição renal pela inibição da Í ativação do receptor de A,/endoperóxido de prostaglandina (TPr) é associada à concentrações de plasma de antagonistas de : receptor de tromboxana A; que variam de cerca de 0,1 ng/ml a | cerca de 10.000 ng/ml. Preferencialmente, a concentração de | Plasma de antagonistas de receptor de tromboxana A; varia de cerca de 1 ng/ml a cerca de 1,000 ng/ml, | o = o o i DN O e e e o carão OO o : . | . ê

É ] Quando o antagonista de receptor de tromboxana A, for ! ifetroban, a concentração de plasma desejada para prover um Í efeito inibidor da ativação de receptor de A,/endoperóxido de i prostaglandina (TPr) e, assim, uma redução da vasoconstrição | | 5 deve ser maior que cerca de 10 ng/ml (ácido livre ifetroban) . | Alguns efeitos inibidores do antagonista de receptor de Í tromboxana A,, por exemplo, ifetroban, podem ser vistos em i : concentrações maiores que cerca de 1 ng/ml. ! A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada ' 10 de acordo com à idade, péso € condição do paciente, assim como i a via de administração, forma de dosagem e regime e o resultado 1 desejado. Entretanto, a fim de obter à concentração de plasma desejada de antagonistas de receptor de tromboxana A,;, doses : 15 diárias dos antagonistas de receptor de tromboxana Az Que | | variam de cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg devem Ser O administradas. Preferencialmente, a dose diária dos | ; antagonistas de receptor de tromboxana A, varia de cerca de 1 | : mg a cerca de 1000 mg; cerca de 10 mg a cerca de 31000 mg; cerca i 20 de 50 mga cerça de 500 mg; cerça de 100 mq a cerca de 500 mg; í cerca de 200 mg a cerca de 500 mg; cerca de 300 mg a cerça de : 500 mg; e cerça de 400 mg a cerca de 500 mg por dia. É Em determinadas realizações preferidas, uma dose j i diária de ifetroban de sódio de cerca de 10 wg a cerca de 250 | . 25 mg (quantidades de ácido livre ifetroban) produzirão níveis : plasmáticos eficazes de ácido livre ifetroban.

Í ENCEFALOPATIA HEPÁTICA Í Em determinadas realizações da presente invenção, É Í provido um método de prevenção, tratamento e/ou melhoria de i 30 encefalopatia hepática pela administração de uma quantidade j terapeuticamente eficaz de um antagonista de receptor de 7 tromboxana A; a UM paciente com necessidade dele. Em : particular, a administração de uma quantidade terapeuticamente Í eficaz de um antagonista de receptor de tromboxana A, pode

Í Í É

| Do O cc eeiggçgãoo mo res es PSA prevenir e/ou reverter um aumento na permeabilidade da barreira hematoencefálica, desenvolvimento de edema cerebral e/ou inchaço cerebral ou de astrócito, prevenindo, assim, o desenvolvimento e/ou piora da encefalopatia hepática.

A piora da encefalopatia hepática pode ser associada à redução na função renal e/ou desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos com síndrome hepatopulmonar e/ou cardiomiopatia ' hepática.

A caracterização mais completa de um paciente com ' ' 10 encefalopatia hepática com necessidade de tratamento incluiria a medição de uma concentração de plasma elevada de F2- ! isoprostano, por exemplo, 8-iso-PGF,,. Concentrações de plasma elevadas de F2-isoprostano para o propósito da presente invenção são definidas como níveis de F2-isoprostano maiores que 50 pg/ml e níveis excedentes vistos em pacientes com doença hepática crônica ou ascite estável.

F2-isoprostano é um ativador microvascular cerebral potente que age por meio da ativação de receptor de tromboxana A,/endoperóxido de prostaglandina (TPr) que é inibida pela administração de quantidades terapeuticamente eficazes de um antagonista de 1 receptor de tromboxana A,. í A redução da ativação microvascular cerebral pela inibição da ativação de receptor de A;/endoperóxido de ] prostaglandina (TPr) é associada a concentrações de plasma de : . 25 antagonistas de receptor de tromboxana A, que variam de cerca Í de 0,1 ng/ml a cerca de 10,000 ng/ml, Preferencialmente, a i concentração de plasma de antagonistas de receptor de Í tromboxana A, varia de cerca de 1 ng/ml a cerca de 1.000 ng/ml. í Quando o antagonista de receptor de tromboxana Az for ifetroban, a concentração de plasma desejada para prover um i efeito inibidor da ativação de receptor de Az/endoperóôxido de Í prostaglandina (TPr) e, assim, uma redução da ativação ! microvascular cerebral deve ser maior que cerca de 10 ng/mL | (ácido livre ifetroban). Alguns efeitos inibidores do i

1 PSD SO 38/46 . ee ae 2 ao antagonista de receptor de tromboxana A,, POr exemplo, j iferroban, podem ser vistos em concentrações maiores que cerca de 1 ng/ml.

A dose administrada deve ser cuidadosamente ajustada i de acordo com à idade, peso e condição do paciente, assim como a via de administração, forma de dosagem e regime e o resultado desejado. ' Entretanto, a fim de obter à concentração de plasma desejada de antagonistas de receptor de tromboxana A,, doses ' 10 diárias dos antagonistas de receptor de tromboxana A; que variam de cerca de 0,1 mg a cerca de 5000 mg devem Ser ij administradas. Preferencialmente, a dose diária de antagonistas | de receptor de tromboxanaá A; varia de cerca de 1 mg à cerca de : 1000 mg; cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg; cerca de 50 mg a | 15 cerca de 500 mg; cerca de 100 mg à cerca de 500 mg; cerca de | 200 mg a cerca de 500 mg; cerca de 300 mg a cerca de 500 no; e À : ' cerca de 400 mg a cerca de 500 mg por dia. : ; Em determinas realizações preferidas, uma dose diária : de ifetroban de sódio de cerca de 10 mg a cerca de 250 mg : 20 (quantidades de ácido livre ifetroban) produzirá níveis i plasmáticos eficazes de ácido livre ifetroban,. : COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS : . Os antagonistas de receptor de tromboxana A; da : presente invenção podem ser administrados por qualquer via : , 25 farmaceuticamente eficaz. Por exemplo, OS antagonista de : receptor de tromboxana A; podem ser formulados de modo que eles É possam ser administrados via oral, via intranasal, via retal, 1 via vagina, via sublingual, via bucal, via parenteral, ou via ! transdérmica, e, portanto, serem formulados da mesma forma, : 30 Em determinadas realizações, OS antagonistas de cs receptor de tromboxana A; podem ser formulados em uma forma de | dosagem oral farmaceuticamente aceitável. Formas de dosagem Í orais podem incluir, entre outros, formas de dosagem sólidas Í orais e formas de dosagem líquidas orais.

Í i

AAA o ss : : - eo ee : 34740 . - O as .. ao. As formas de dosagem sólidas orais podem incluir, entre outros, comprimidos, cápsulas, cápsula tipo pílula, pós, grânulos, multiparticulados, contas, esferas e quaisquer combinações destes. Essas formas de dosagem sólidas orais podem ser formuladas como formulações de liberação imediata, liberação controlada, liberação contínua (estendida) ou liberação modificada. ' As formas de dosagem líquidas orais da presente invenção também podem conter excipientes farmaceuticamente : ' 10 aceitáveis, como excipientes, diluentes, lubrificantes, | Surfactantes, glidantes, aglutinantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, desintegrantea, agentes de aumento de viscosidade, agentes de formação de filme, ferramenta de granulação, agentes aromatizantes, adoçante, agentes de revestimento, agentes solubilizantes e combinações destes. Dependendo do perfil de liberação desejado, as formas | de dosagem sólidas orais da presente invenção podem conter uma quantidade adequada de agentes de liberação controlada, agentes de liberação estendida, agentes de liberação modificadas.

As formas de dosagem líquidas orais incluem, entre | outros, soluções, emulsões, suspensões, e Xaropes. Essas formas i de dosagem líquidas orais podem ser formuladas com qualquer excipiente farmaceuticamente adequado conhecido aos técnicos no Í assunto para a preparação de formas de dosagem líquidas, Por i R 25 exemplo, água, glicerina, xarope Simples, álcool e combinações i destes. | Em determinadas realizações da presente invenção, os | antagonistas de receptor de tromboxana A, podem ser formulados em uma forma de dosagem adequada para o uso parenteral. Por exemplo, a forma de dosagem pode ser um pó liofilizado, uma | solução, suspensão (por exemplo, suspensão de depósito). Í Em outras realizações, os antagonistas de receptor de : tromboxana A; podem ser formulados em uma forma de dosagem | tópica, como, entre outros, um adesivo, um gel, uma pasta, um Í

- ” o es mo e amenas vo o men egg galo mos rm mm SAS creme, uma emulgão, cremes, bálsamo, loção e pomadas. |

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS Os exemplos a seguir não pretendem ser limitantes e representam determinadas realizações da presente invenção. EXEMFLO 1 Nesse exemplo, comprimidos de ifetroban de sódio são ! preparados com os seguintes ingredientes listados na Tabela 1: * Tabela 1 ' Sal de Na de Ifetroban 35 : [O Manitol — | ST 3,0 | ÁÚESCeRrato de magnésio | Li —— | [O GSilica Coleidal | di à sal de sódio de ifetroban, óxido de magnésio, manitol, celulose microcristalina, e crospovidona — são misturados por cerca de 2 à cerca de 10 minutos, empregando um À misturador adequado. A mistura resultante é passada através de : uma tela com tamanho de malha de tl2 a H40. Após lisso, | : Í estearato de magnésio e sílica coloidal são adicionados e a i É 15 mistura é continuada por cerca de 1 a cerca de 3 minutos. | A mistura homogênea resultante é, então, comprimida Í em comprimidos, cada um contendo 35 mg de sal de ifetroban de i : Í sódio. | É . Exemplo IL i Í 20 Nesse exemplo, 1000 comprimidos, cada um contendo 400 ! NA mg de Ifetroban de sódio, são produzidos a partir dos seguintes i ingredientes listados na Tabela 2: Í | Tabela 2 ! | | — sal Na de Ifetrobam — | 400 9m | ! . | ido de Milho — | 899 | | [O gelatina da | : Mesiuiose microcristalina (Avicel) | 259 | ! | EGEGArato de magnésio — | 2,59 | Í EXEMPLO III | j

Nesse exemplo, uma solução injetável de ifetroban de sódio é preparada para uso intravenoso com os seguintes ingredientes listados na Tabela à; Tabela 3 | Ifetroban Sódico | 2500 mg | | —Veril Paraben CT sm | — Propil ParabenÀ — | Img) ' L Cloreto de sódio | 25.000 mg | LÁgua para injeção q.s.| 5 litros | | : 5 O sal de sódio de ifetroban, preservativos e cloreto de sódio são dissolvidos em 3 litros de água para injeção e, í então, o volume é elevado até 5 litros, A solução é filtrada : através de um filtro estéril e preenchida assepticamente em Í fracos pré-esterelizados que são, então, fechados com vedações de VLborracha pré-esterelizadas.

Cada frasco contém uma concentração de 75 mg de ingrediente ativo por 150 ml de solução. : EXEMPLO IV : ESTUDO DE SEGURANÇA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA j DE IFETROBAN : O plano para desenvolver ifetroban para tratar a | síndrome hepatorrenal (HRS) tem base na hipótese que altos níveis de isoprostanos liberados no fígado mediam o vasopasmo . renal por meio da ativação do receptor de tromboxana (TPr) e | antagonista de TPr, ifetroban, bloqueará a vasoconstrição renal Í . dependente de isoprostano, melhorará o fluxo sanguíneo renal e reverterá a HRS.

O desenvolvimento de ifetroban para essa indicação, precisa primeiro de estudo de segurança e Í farmacocinética de ifetroban em pacientes com HRS.

Ao mesmo j tempo, é vista evidência que o ifetroban libera aumento fluxo sanguíneo renal e é benéfico como tratamento de HRS, í O seguinte estudo clínico é um estudo, de Fase IT, ! multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego, prospectivo Í que avaliará a segurança, tolerância, farmacocinética e i farmacodinâmica de ifetroban administrado como múltiplas doses | me rs seno e rms memso maga To o meme met om ' diárias orais em pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1. Os pacientes com síndrome hepatorrenal tipo 1 serão atribuídos de ; acordo com um programa de randomização de escala de dose.

A escala a doses maiores será contingente com a segurança e tolerância da dose anterior.

Os pacientes podem receber a droga em estudo por um máximo de 14 dias, más serão descontinuados precocemente do estudo mediante falha do tratamento (definida : como nível de creatinina sérica (SCr) 2 2X O valor basal após o dia 7, diálise ou morte) ou transplante de fígado.

Pacientes ' 10 que alcançarem gucesso do tratamento podem ser descontinuados ou continuarem na terapia, a critério do investigador, até o Í j máximo de 14 dias.

Se for julgado pelo investigador por ser : possivelmente benéfico, os pacientes que demonstram pelo menos uma resposta parçial durante o ciclo de tratamento de 14 dias Í 15 inicial e, então, desenvolverem “recidiva da síndrome hepatorrenal tipo 1 durante o período de acompanhamento serão : elegíveis para serem novamente tratados com a mais alta dose i tolerada de ifetroban por até 14 dias adicionais.

Í | ! A medida farmacodinâmica primária da função renal | i 20 será o clearance de creatinina, que deve aumentar se a função i ; renal melhorar. j | Os resultados secundários serão avaliados, incluindo ; alterações nos níveis de SCr e BUN, alteração no débito Í | ; urinário e GFR estimada e necessidades de diálise. | | ' . 25 Trinta e seis (36) pacientes adultos, do sexo : masculino ou feminino (218 anos de idade) com síndrome : hepatorrenal tipo 1 serão admitidos e atribuídos de acordo com um programa de randomização à três (3) grupos de doze (12) í pacientes, cada um para receber, nos dias 1 e 2, placebo, baixa : 30 dose de ifetroban ou alta dose de ifetroban como doses diárias i orais. : A droga em estudo Ifetroban será provida como Í i cápsulas de aparência semelhante contendo 0, 10, 50 ou 125 mq : de ifetroban de sódio medido como equivalentes de ácido livre. |

Loo memo cm e e + gago e. O placebo será fornecido em cápsulas de aparência semelhante contendo a formulação sem lfetroban. Três (3) grupos de doze (12) pacientes, cada um receberá, nos dias 1 e 2, plaçebo, 10mg de ifetroban ou 50mg de ifetroban como doses diárias orais. Nos dias 3 e 4, as doses diárias orais aumentarão para 50mg de ifetroban, 125mMg de ifetroban e 250mg de ifetroban, respectivamente, Nos dias 5 e ' 6, as doses diárias orais, em todos os grupos, serão de 250mg de ifetroban, O tratamento continuará com doses diárias da mais ' 10 alta dose tolerada para a duração da hospitalização ou até o dia 14,

EXEMPLO V ESTUDO DE SEGURANÇA FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÊMICA i

DE IFETROBAN O plano para desenvolver ifetroban para tratar a encefalopatia hepática tem base na hipótese de que altos níveis de isoprostanos liberados pelo fígado mediam à constrição ! microvascular e a permeabilidade por meio da ativação de Í receptor de tromboxana (TPr) e do antagonista TPr, ifetroban, j bloqueará a constrição e permeabilidade microvascular | dependente de isoprostano, normalizará o flux sanguíneo Í cerebral e reverterá ou prevenirá a progressão da encefalopatia : hepática. O desenvolvimento de ifetroban para essa indicação : S precisa, primeiro de estudo de segurança e farmacocinética de ! . 25 ifetroban em pacientes com encefalopatia hepática. Ao mesmo Í tempo, é vista evidência de que ifetroban pode melhorar | indícios de encefalopatia hepática, como função : neuropsiquiátrica e variabilidade da frequência cardíaca e ser | benéfico como tratamento de encefalopatia hepática, Í O seguinte estudo clínico é um estudo de Fase IL, : multicêntrico, controlado por placebo, duplo-cego, prospectivo que avaliará a segurança, tolerância, farmacocinética e 7 farmacodinâmica de ifetroban administrado como uma ou mais | doses diárias orais em pacientes com encefalopatia hepática, j

SSD meses a 9/40 Dea . SN Pacientes com encefalopatia hepática serão atribuídos de acordo com um programa de randomízação de escala de dose. A escala a Í doges maiores será contingente com a segurança e tolerância da dose anterior. Os pacientes podem receber a droga em estudo por : um máximo de 14 dias, mas serão descontinuados do estudo a -PrEGOCEmMente- devido -à-falha-de-tratamento. (definida como piora. —— da encefalopatia, desenvolvimento de coma ou morte) ou º transplante de fígado. Os pacientes que alcançarem sucesso do tratamento podem ser descontinuados ou continuarem na terapia, ' 10 à critério do investigador, até o máximo de 14 dias, Se for julgado pelo investigador que é possivelmente benéfico, OS | pacientes que demonstrarem pelo menos uma resposta parcial | durante o ciclo de tratamento inicial de 14 dias, então, desenvolverem recidiva da encefalopatia hepática durante O | 15 período de acompanhamento gerão elegíveis para serem tratados | novamente com a mais alta dose tolerada de ifetroban por até 194 | dias adicionais. ij : A medida farmacodinâmica primária da encefalopatia i : hepática será a variabilidade da frequência cardíaca que deve | : 20 aumentar se a encefalopatia hepática melhorar. ; Resultados secundários serão avaliados, incluíndo ; asterixis, que deve moderar se àa encefalopatia hepática ; melhorar, e alterações na creatinina sérica que deve diminuir : ' se a função renal melhorar. ! . 25 Trinta e seis (36) pacientes adultos, do Sexo | masculino ou feminino (218 anos de idade) serão admitidos e | atribuídos de acordo com um programa de randomíização a três (3) | grupos de doze (12) pacientes, cada um para receber, nos dias 1 í e 2, placebo, baixa dose de ifetroban ou alta dose de ifetroban i 30 como doses diárias orais. | A droga em estudo, TIfetroban, será provida como 1 cápsulas de aparência semelhante contendo 0, 10, 50 ou 125 mg ! de ifetroban de sódio medido como equivalentes de ácido livre. : Placebo será fornecido em cápsulas de aparência

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TOM o mtas prt mm metem so mes gigas ms so en rece eee ana e e semelhante contendo a formulação sem ifetroban. Três (3) grupos de doze (12) pacientes, cada um, receberá, nos dias 1 e 2, placebo, 10mg de ifetroban ou 50mg de ifetroban como doses diárias orais. Nos dias 3 e 4, doses diárias orais serão aumentadas para 50mg de ifetroban, 125mg de ca fe troban.e 250mg..de.-ifetroban,... respectivamente... Nos dias 5.6. 6, doses diárias orais, em todos os grupos, serão de 250mg de ' ifetroban,. O tratamento continuará com doses diárias da mais alta dose tólerada pela duração da hospitalização ou até o dia Ú 10 14, voo i Na especificação anterior, a invenção foi descrita com referência às realizações exemplares específicas e seus exemplos. Entretanto, será evidente que diversas modificações e Í alterações podem ser feitas a elas sem se desviar do mais amplo espírito e escopo da invenção, conforme estabelecidos nas reivindicações que seguem. A especificação e desenhos devem, da mesma forma, serem tratados de maneira ilustrativa ao invés de Í um sentido restritivo. : ]

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Claims (9)

REIVINDICAÇÕES

1. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA ! A?, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, caracterizado por ser na preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de insuficiência renal aguda em que à concentração de plasma desejada resulta em o paciente apresentar um efeito selecionado do grupo que consiste em: É 10 i) um aumento no fluxo sanguíneo renal; h l ii) um aumento na taxa de filtração glomerular; | iii) um aumento no clearance de creatinina; | iv) uma redução na creatinina sérica, e | v) qualquer combinação de i) a iv). | 15

2. USO, de acordo com a reivindicação 1, | caracterizado por a insuficiência renal aguda ser a síndrome j hepatorrenal do tipo T ou do tipo II. |

3. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA Í A2, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma ! 20 concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de | 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 na/ml, caracterizado por ser na ! preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de i insuficiência renal aguda. Í

4. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA : 25 A2, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma | concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de Í 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, caracterizado por ser na Í preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de : encefalopatia hepática em que à concentração de plasma desejada i 30 resulta emo paciente apresentar um efeito selecionado do grupo " que consiste em: | i) uma melhoria na função neuropsiquiátrica ou j consciência; : ii) uma redução no edema de astrócito ou cerebral;

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| 2/2 iii) um aumento na variabilidade da frequência cardíaca; iv) uma redução no desvio portossistêmico do fluxo sanguíneo; v) uma melhoria no asterixis; vi) uma redução na permeabilidade da barreira hematoencefálica; e vii) qualquer combinação de i) a vi).

5. USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA AZ, em uma quantidade terapeuticamente eficaz para prover uma concentração de plasma desejada do dito receptor de cerca de 0,1 ng/ml a cerca de 10.000 ng/ml, caracterizado por ser na preparação de uma composição para prevenção ou tratamento de edema cerebral associado à encefalopatia hepática.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a composição í compreender ainda um excipiente farmacêutico.

7. USO, de acordo com qualquer uma das j reivindicações 1 a 6, caracterizado por o antagonista de receptor de tromboxana A; ser [18-(10,20,30,40) ]|-2-[[3-[4- i [ (Pentilamino) carbonilj-2-oxazo1lil) -7moxabiciclo([2 . 2.1) hept-2- Í il)metil]-ácido benzenepropanoico (Ifetroban) ou um de seus Í sais farmaceuticamente aceitáveis. i

8. USO, de acordo com a reivindicação 7, j caracterizado por o sal farmaceuticamente aceitável ser o sal ! monossódico (Tfetroban sódico). Í

9. USO, de acordo com qualquer uma das | reivindicações 1 a 8, caracterizado por o antagonista de Í receptor de tromboxana A; ser administrado por via oral, via 1 intranasal, via retal, via vaginal, via sublingual, via bucal, j via parenteral ou via transdérmica. L 1

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RESUMO Í USO DE UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE TROMBOXANA A2 j PARA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE SÍNDROME HEPATORRENAL, ENCEFALOPATIA HEPÁTICA, E DOENÇAS ASSOCIADAS Í A presente invenção se direciona a métodos de 1 tratamento de síndrome hepatorrenal pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de . receptor de tromboxana A; à UM paciente com necessidade dele. A presente invenção também se direciona a métodos de tratamento po 10 de encefalopatia hepática e edema cerebral pela administração " | de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de | receptor de tromboxana A; à UM páciente com necessidade dele. ij )h

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