JP2023519674A - Ｃｏｖｉｄ－１９の治療のためのトロンボキサンａ２受容体拮抗薬の方法及び医薬組成物 - Google Patents

Ｃｏｖｉｄ－１９の治療のためのトロンボキサンａ２受容体拮抗薬の方法及び医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023519674A
JP2023519674A JP2022558130A JP2022558130A JP2023519674A JP 2023519674 A JP2023519674 A JP 2023519674A JP 2022558130 A JP2022558130 A JP 2022558130A JP 2022558130 A JP2022558130 A JP 2022558130A JP 2023519674 A JP2023519674 A JP 2023519674A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pulmonary
thromboxane
covid
receptor antagonist
ifetroban
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022558130A
Other languages
English (en)
Inventor
オグレットリー，マーティン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of JP2023519674A publication Critical patent/JP2023519674A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、ヒトにおけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療での、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（例えば、３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸（イフェトロバン）又はその２種以上の薬学的に許容し得る塩の１つ若しくは混合物）の使用と、こうした感染症に起因する状態を治療及び／又は予防するのに有効な量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン）を含む、その使用のための医薬組成物とに関する。

Description

発明の分野
本発明は、哺乳類（例えば、ヒト）におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９）を治療するための有効な量におけるトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬（例えば、イフェトロバン）及びその医薬組成物の、この疾患を治療するための使用に関する。
発明の背景
コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、コロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって引き起こされる、感染力が強い重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）である。コロナウイルスは、ヒトへの曝露時、主として肺ＩＩ型肺胞細胞、動脈及び静脈内皮細胞並びに動脈平滑筋細胞の細胞膜上のアンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）への付着後、気道の細胞に侵入する。コロナウイルス複製、細胞破壊及び他の器官（例えば、心臓、脳、腎臓、腸）への伝播は、症候性のＣＯＶＩＤ－１９をもたらす。基礎疾患（例えば、肥満、高血圧、糖尿病）及び生体防御不全により、ある種の集団は、重篤な疾患に対してより脆弱になる（例えば、併存疾患を有する高齢者）。２０２０年３月から２０２１年２月までに、ＣＯＶＩＤ－１９は、米国のみで５００，０００人を超える死亡をもたらした。
ＣＯＶＩＤ－１９の初期症状には、肺機能障害（例えば、咳、息切れ、低酸素血症）、発熱、疲労、筋痛、頭痛、味覚又は嗅覚の喪失、悪心及び下痢が含まれる。一部の人では、呼吸困難から呼吸不全（例えば、人工呼吸器を必要とすること）、心不全、集中治療室治療及び多くの場合に死亡に急速に進行する。ＣＯＶＩＤ－１９の合併症には、肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症、血餅、心筋症、心不全、急性腎障害及びブレインフォグのような神経性の問題が含まれ得る。ＣＯＶＩＤ－１９を伴う重い病気は、典型的には、６０歳よりも高齢の人々で見られるが、より若い人々は、心筋梗塞及び虚血性脳卒中を含めた動脈血栓症を発症するリスクが高い。ＣＯＶＩＤ－１９からの回復には、何か月もかかる可能性があり、いわゆるロングホーラーは、咳、呼吸困難、疲労、体の痛み、関節痛、味覚又は嗅覚の喪失、睡眠困難、頭痛並びにブレインフォグを含めた、長期に及ぶ症状に悩む可能性がある（Marshall 2020）。一部の患者における持続的な健康問題は、肺線維症の発症に起因する可能性がある（McDonald 2021）。
入院患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の公認又は承認された治療は、現在、ウイルスを阻害すること（例えば、レムデシビル）、炎症を抑制すること（例えば、デキサメタゾン）及び免疫応答を増強すること（例えば、回復期の血漿及びモノクローナル抗体）を目標にしている。ワクチンは、現在、利用可能であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２曝露後の疾患進行を予防するために、何百万人という人々に投与されている。しかし、最初のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の変異株が出現しつつあり、これらは、ある種の抗体及びワクチンに対して耐性である可能性がある。こうした変異株は、より感染性及び／又は病原性であり得る優勢株となる可能性がある。さらに、ＣＯＶＩＤ－１９は、依然として、不十分に有効な治療選択肢を有する感染しやすい疾患のままである。
肺高血圧症は、肺循環における上昇した血圧であり、これは、後毛細管性肺血管収縮又は血流の下流閉塞（例えば、僧帽弁狭窄）に起因して肺毛細血管圧を上昇させる、肺動脈収縮、肺血管閉塞（例えば、血餅、血栓、炎症細胞又は塞栓を伴う）、肺静脈収縮に起因する可能性がある（Ganter, Jakob et al.2006）。右心カテーテル法を使用する侵襲的評価により、ＣＯＶＩＤ－１９患者の７６％に後毛細管性肺高血圧症が存在することが結論付けられた。ＣＯＶＩＤ－１９では、ＡＲＤＳ患者よりも肺動脈楔入圧が高く、肺コンプライアンスと逆相関していた（Caravita, Baratto et al. 2020）。後毛細管性肺血管収縮は、肺毛細血管圧を上昇させ、より高い肺動脈楔入圧は、血管内流体を気道に追いやり、肺水腫をもたらす。
肺水腫は、末梢気道（例えば、肺胞）における流体蓄積であり、これは、正常なガス交換（例えば、血液の酸素化）を妨げ、肺コンプライアンスを低下させ、呼吸困難をもたらす。肺水腫は、肺微小血管静水圧の増大及び／又は微小血管透過性の増大によって引き起こされる可能性があり、水腫形成は、毛細血管圧と透過性の増大との組み合わせによって悪化する。透過性は、血管内皮損傷、内皮細胞間隙の形成及び／又は血管内腔の内側を覆う内皮グリコカリックスの破壊後に増大する可能性がある。ＣＯＶＩＤ－１９肺炎では、肺硬化の領域（すなわち空気の代わりに液体で満たされた、常態で圧縮可能な肺組織）は、常態で通気される肺実質よりも放射線不透過性であり、Ｘ線撮影で及びコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンで明確に視認できる。肺水腫は、肺毛細血管透過性が上昇する、ＡＲＤＳの特徴である。ＣＯＶＩＤ－１９では、肺毛細血管圧と透過性とが両方とも上昇し、悪化した肺水腫をもたらす可能性がある。
呼吸不全は、血液の不適切な酸素化をもたらす肺のガス交換不全であり、これは、肺機能障害、肺損傷及び／又は換気血流不均衡に起因する可能性がある。酸素補給を提供することが必要とされるが、血液酸素飽和度を正常化するのに十分でない可能性があり、これにより気管挿管及び人工呼吸器に至る。ＣＯＶＩＤ－１９の重症患者は、息切れ及び低酸素血症から、死亡率が３９％であるＡＲＤＳ様の呼吸不全に進行する可能性がある（Hasan, Capstick et al. 2020）。
線維形成は、修復又は反応プロセスにおける器官又は組織での過剰な線維性結合組織（例えば、コラーゲン）の形成である。線維性組織の形成は、生理的プロセスであり、線維性組織は、体内の器官又は組織の通常の構成成分である。通常、線維性結合組織は、創傷治癒過程の一部として損傷部位に沈着し、これは、一時的又は永久的瘢痕化をもたらす可能性がある。線維芽細胞は、線維形成におけるエフェクター細胞であり、体内のあらゆる組織に見られ、損傷後の組織修復のための構造的な土台及び足場を提供する。病的な線維形成では、筋線維芽細胞は、損傷及び／又は引き金となるシグナルに線維増殖的に応答して、高密度な線維性結合組織を生じる。結果として生じる瘢痕は、肝硬変又は肺線維症がそうであるように、罹患した組織の構造及び機能に永久的に損傷を与える可能性がある。肺線維症は、肺のフィブリン、細胞外マトリックス、結合組織及び瘢痕の過剰な沈着である。瘢痕は、肺の構造を変え、機能性組織と置き換わり、及び肺機能障害の一因となる可能性がある。臨床の、Ｘ線撮影及び剖検のデータは、肺線維症が重症急性呼吸窮迫症候群（ＳＡＲＳ）病変において発症することを示し、また現在のエビデンスは、肺線維症がＣＯＶＩＤ－１９を複雑にすることも示唆している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症後、末梢気道及び肺血管系への損傷は、肺損傷に応答して線維症を誘発する。線維性の肺瘢痕化は、入院中及び回復期のＣＯＶＩＤ－１９患者において、医用画像化（すなわち高解像度コンピュータ断層撮影スキャン）を用いて見ることができる。剖検では、ＣＯＶＩＤ－１９肺炎で死亡した患者は、流体蓄積、線維増殖及び肺胞腔内の細胞外マトリックス及びフィブリンの沈着を伴う、肺硬化の領域を伴うびまん性の肺胞損傷の特徴を示す（Ojo, Balogun et al. 2020）。
血栓症は、血管損傷に対する局所反応、疾患、血栓形成促進因子及び／又は血流停滞に起因し得る、血小板の凝集、凝固した血餅又はこれらの両方を伴う血管の閉塞である。血流停止は、血小板の接着、血液凝固及びフィブリン沈着が血液喪失及び失血を制限する、血管損傷に対する生理反応である。生命を脅かす血栓症は、心筋梗塞（すなわち冠動脈又はステント血栓症）、虚血性脳卒中（すなわち脳組織に血液を供給する動脈における血栓症）及び静脈血栓塞栓症（すなわち脚における移動する静脈血餅に起因する肺塞栓）の原因である。ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者は、典型的には、動脈及び／又は静脈血栓症、特に血栓性微小血管症と称される小動脈における多数の血小板豊富な血栓を経験する。肺循環では、これは、びまん性の浮腫のある肺組織の領域と関連する。ＣＯＶＩＤ－１９における血栓症は、多くの場合、脳、心臓、肝臓及び腎臓を含めた肺の他の器官にも影響を与える（Gu, Tyagi et al. 2021）。急性主幹動脈閉塞発作を有する患者のうち、ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者は、ＣＯＶＩＤ－１９を有しない患者よりも有意に若かった（７４±１７に対して５９±１３；Ｐ＝０．００４）（Majidi, Fifi et al. 2020）。
トロンボキサン（Ｔｘ）Ａ２は、ＴｘＡ合成酵素による脂肪酸シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）１及びＣＯＸ－２代謝及びその後のプロスタグランジン（ＰＧ）エンドペルオキシド（すなわちＰＧＨ２）代謝の産物である、短寿命の多価不飽和脂肪酸である。ＣＯＸ阻害剤は、ＰＧＨ２とＴｘＡ２との両方の合成を阻止する。ＴｘＡ合成酵素阻害剤は、ＰＧＨ２形成を阻害せずに、ＴｘＡ２合成を選択的に阻害する。ＴｘＡ２の不活性な代謝産物は、ＴｘＢ２として血漿中で測定することができ、循環ＴｘＡ２代謝産物の尿中排泄は、２，３－ジノル－ＴＸＢ２及び１１－デヒドロ－ＴＸＢ２として測定することができる。ＴｘＡ２は、主として、活性化された血小板及びマクロファージによって生成され、血小板凝集、血管収縮、肺静脈収縮、気管支収縮、血管内皮透過性、組織因子発現及び他の生物学的活性の強力なメディエータである。ＰＧＨ２及びＴｘＡ２の生合成は、アスピリン（アセチルサリチル酸）及び他の非ステロイド性抗炎症薬によって阻害される。低用量アスピリン（８１～１００ｍｇ／日、経口）は、血小板ＰＧＨ２及びＴｘＡ２合成を選択的に阻害する。アスピリンは、心筋梗塞及び脳卒中の二次予防に適用される有効な抗血栓剤である。アスピリンは、静脈血栓症における血小板活性化を予防する（Tarantino, Amadio et al. 2016）。ＣＯＶＩＤ－１９患者は、上昇した血漿ＴｘＢ２レベル並びに血栓症及びあらゆる原因による死亡率と相関する血漿ＴｘＢ２濃度を呈した。ＴｘＢ２と血栓症及び死亡率との関連により、ＣＯＶＩＤ－１９患者がアスピリンで治療されたかどうかが分かった（Barrett, Lee et al. 2020）。ＣＯＶＩＤ－１９入院患者では、低用量アスピリン使用は、人工呼吸器、ＩＣＵ入院及び院内死亡のリスク低下と個々に関連していた（Chow, Khanna et al. 2021）。高用量アスピリン（１，０００ｍｇ／日）を与えられたＣＯＶＩＤ－１９患者も、傾向スコアを適合させたＣＯＶＩＤ－１９対照と比較して死亡率が低下した（Liu, Huang et al. 2021）。
トロンボキサン－プロスタノイド（ＴＰ）受容体は、ＴｘＡ２、ＰＧＨ２及びある種のイソプロスタンの直接的細胞効果を媒介する。ＴＰ受容体は、血小板、平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、単球、心筋細胞、糸球体メサンギウム細胞、クッパー細胞、オリゴデンドロサイト、求心性神経末端、アストロサイト及び未熟胸腺細胞上で発現される（Nakahata 2008）。ＴＰ受容体活性化は、血小板凝集、選択的肺静脈収縮、組織選択的血管内皮透過性及び内皮細胞及び単球上での組織因子発現をもたらす。Bode, Mackman 2004）ＴＰ受容体活性の結果には、動脈及び／又は静脈血栓症、肺静脈収縮、肺高血圧症（特に肺毛細血管圧上昇）、肺血管透過性、肺水腫及び突然死が含まれ得る。これらのＴＰ受容体依存性の影響は、イフェトロバンのようなＴＰ受容体拮抗薬によって阻害することができる。
発明の簡単な説明
上述の背景技術に従い、本発明は、治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬を、それを必要とする患者に投与することにより、ＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法を提供する。
上述の背景技術及び他の文献に従い、本発明は、部分的には、治療を必要とする対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療するか又は寛解させる方法であって、治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬を患者に投与することを含む方法を対象とする。ＣＯＶＩＤ－１９関連の毛細血管性肺高血圧は、低酸素血症の一因となり、これは、動脈血酸素飽和度を測定することによって確認される。ＣＯＶＩＤ－１９関連の肺水腫は、呼吸困難の一因となり、これは、肺硬化として放射線によって確認される。ＣＯＶＩＤ－１９関連の線維症は、肺機能を制限し、これは、放射線によって確認される。ＣＯＶＩＤ－１９関連の肺血栓性微小血管症は、換気血流不均衡の一因となり、これは、血漿フィブリンＤダイマー上昇及び動脈血酸素飽和度によって確認される。ＴＰ受容体拮抗薬は、経口的に、鼻腔内に、吸入により、直腸内に、膣内に、舌下に、頬側に、非経口的に又は経皮的に投与することができる。ある種の好ましい実施形態では、この方法は、ＴＰ受容体拮抗薬を長期的に患者に投与することをさらに含む。ある種の実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、治療有効量の３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸（イフェトロバン）及びその薬学的に許容し得る塩を含む。ある種の他の実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、治療有効量の３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸、一ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）を含む。ある種の好ましい実施形態では、患者の肺機能は、維持又は改善される。
本発明のある種の実施形態は、ＴＰ受容体拮抗薬が、患者における呼吸不全を予防するために予防的に、及び／又は患者における肺水腫を予防するために予防的に投与される方法を対象とする。ある種の好ましい実施形態では、治療有効量は、約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇである。ある種の好ましい実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、イフェトロバンナトリウムであり、治療有効量は、１日あたり約５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。ある種の実施形態では、イフェトロバンは、経口的に投与される。ある種の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療し、及び／又は寛解させる方法であって、ＴＰ受容体拮抗薬の約０．１ｎｇ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ／ｍＬの所望の血漿中濃度をもたらすために、治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を対象とする。
本発明は、本明細書に記載した通りのＴＰ受容体拮抗薬の投与を介して、ＣＯＶＩＤ－１９を患うヒト患者の息切れ又は低酸素血症の緩和を提供する方法も対象とする。
本発明は、本明細書に記載した通りのＴＰ受容体拮抗薬の投与を介して、ＣＯＶＩＤ－１９を患うヒト患者における肺水腫を軽減することにより、血液の酸素化及び組織への酸素送達を向上させる方法をさらに対象とする。
本発明は、本明細書に記載した通りのＴＰ受容体拮抗薬の投与を介して、ＣＯＶＩＤ－１９関連の毛細血管性肺高血圧を軽減することにより、血液の酸素化及び組織への酸素送達を向上させる方法をさらに対象とする。
本発明は、本明細書に記載した通りのＴＰ受容体拮抗薬の投与を介して、ＣＯＶＩＤ－１９関連の肺血栓性微小血管症を軽減することにより、血液の酸素化及び組織への酸素送達を向上させる方法をさらに対象とする。
本発明は、ＣＯＶＩＤ－１９を患うヒト患者における肺機能障害を治療する方法であって、治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬をヒト患者に長期的に投与することを含む方法をさらに対象とする。ある種の好ましい実施形態では、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸（イフェトロバン）及びその薬学的に許容し得る塩であり、ある種の最も好ましい実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸、一ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）である。治療有効量は、例えば、約５０ｍｇ～約３００ｍｇであり得る。ＴＰ受容体拮抗薬は、例えば、１日あたり約５０又は１００ｍｇ～約２５０ｍｇの量で投与することができる。ある種の実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、イフェトロバン又はその薬学的に許容し得る塩であり、１日用量は、１日あたり約５０ｍｇ～約２５０ｍｇである。ある種の実施形態では、イフェトロバンは、経口的に投与される。ある種の実施形態では、肺機能障害は、肺水腫及び肺硬化である。ある種の実施形態では、治療有効量のイフェトロバンは、患者の肺機構及び血液の酸素化の改善をもたらす。
本発明は、治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬を、それを必要とする対象又は患者に投与することを含む、それを必要とする哺乳類又はヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９を治療するための方法及び組成物にも関する。好ましくは、治療の方法は、治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬を、肺機能を改善するのに有効な量において、それを必要とするＣＯＶＩＤ－１９患者に投与することを含む、組成物を投与することを含む。さらに提供されるのは、こうした治療を必要とする対象又は患者における肺線維症を予防する方法であって、こうした治療が存在しない場合に生じるであろう線維性組織の形成を減少させるのに有効な量のＴＰ受容体拮抗薬を含む組成物を投与することを含む方法である。
発明の詳細な説明
上に記述した背景によれば、それを必要とする対象又は患者への治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ－１９と関連する肺機能障害を治療することができると考えられる。表現「治療有効量」は、いずれかの治療に適用可能な妥当なベネフィット／リスク比でいくつかの所望の局所又は全身効果をもたらす物質の量を指す。こうした物質の有効量は、治療される対象及び疾患の状態、対象の体重及び年齢、対象が絶食であるか又は摂食であるか、疾患状態の重症度、投与の方式などに応じて変動することになり、これは、当業者によって容易に決定することができる。
ＴＰ受容体は、血小板、免疫細胞、平滑筋、内皮細胞、線維芽細胞及び心筋細胞に位置する膜を貫通するＧタンパク質共役受容体であり、その活性化持続は、肺における有害な結果を与える可能性がある。例えば、ＴＢＸＡ２Ｒ、すなわちヒトＴＰ受容体遺伝子における機能獲得型変異がフェノムワイド関連解析（ＰｈｅＷＡＳ）において特定された。なぜなら、この変異は、転移性癌並びに肺性心、肺高血圧症、原発性肺高血圧症及び肺移植の正常より高い発生頻度と関連していたからである（Pulley, Jerome et al. 2018, Werfel, Hicks et al. 2020）。
Westは、イフェトロバンでのＴＰ受容体の遮断が、肺動脈性高血圧の圧負荷モデル（West, Voss et al. 2016）及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーのモデル（West, Galindo et al. 2019）において、右室線維症を劇的に低下させ、心機能を改善することを示している。
ＣＯＶＩＤ－１９入院患者では、ＴｘＢ２の血漿中濃度によって証明されるＴｘＡ２の合成は、死亡率と強く相関している（Barrett, Lee et al. 2020）。ＣＯＶＩＤ－１９を患う重症患者は、肺損傷、肺血管透過性の増大及び末梢気道における流体蓄積に起因する肺水腫を特徴とする成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）と診断される可能性がある。しかし、ＣＯＶＩＤ－１９における心肺動態は、以下のように典型的なＡＲＤＳとわずかに異なる：「ＣＯＶＩＤ－１９患者の肺血管抵抗は、正常であり、対照被験者のものと同様であり［１．６（０．９～２．０）ＷＵに対して１．６（１．１～２．５）、Ｐ＝０．３４３］、ＡＲＤＳ患者で報告されたものよりも低かった（Ｐ＜０．０１）。肺高血圧症は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の７６％、対照被験者の１９％に存在し（Ｐ＜０．００１）、これは、常に後毛細管性であった。肺動脈楔入圧は、ＣＯＶＩＤ－１９ではＡＲＤＳ患者よりも高く、肺コンプライアンスと逆相関していた（ｒ＝－０．４６、Ｐ＝０．０３８）」（Caravita, Baratto et al. 2020）。ＣＯＶＩＤ－１９患者における肺高血圧症は、より高い肺動脈楔入圧（肺毛細血管圧の推定値）に反映される通り、後毛細管性であり、肺コンプライアンスと逆相関すること － 主として肺水腫に起因するより大きい肺硬化 － に留意されたい。ＴＰ受容体依存性の後毛細管性肺高血圧症は、肺動脈楔入圧を上昇させる選択的肺静脈収縮に起因する可能性がある（Wakerlin, Finn et al. 1995）。ＣＯＶＩＤ－１９死後肺組織では、微小血管系を閉塞させている血小板凝集が明らかになった（Ackermann, Verleden et al. 2020）。ＣＯＶＩＤ－１９患者における肺病変の原因となるメディエータは、分かっていないが、ＴｘＡ２合成増大及び結果として生じる血小板凝集、肺静脈収縮及び血管内皮透過性増大は、ＴｘＡ２及びＴＰ受容体活性化の主な原因的作用と一致している。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘発性肺損傷では、後毛細管性肺高血圧症に起因するより高い肺毛細血管圧は、肺液蓄積を大いに悪化させ、肺水のリンパ排出を抑え込み、肺水腫を引き起こす可能性がある。肺循環におけるＴｘＡ２及びＴＰ受容体活性化の上昇は、肺毛細血管圧を上昇させる選択的肺静脈収縮（すなわち肺の後毛細管細静脈及び静脈の収縮）に起因して、肺高血圧症を引き起こすことが知られている（Yoshimura, Tod et al. 1989）。イフェトロバンのようなＴＰ受容体拮抗薬でのＣＯＶＩＤ－１９の治療は、上昇した肺毛細血管圧を低下させ、肺水腫を軽減し、肺機構を向上させ、入院を短縮し、生存を向上させることができる。イフェトロバンでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の早期治療は、後毛細管性肺高血圧症、肺水腫及び肺硬化の発症を予防することができる。
肺毛細血管圧の上昇は、肺液蓄積を促進し、これは、肺血管透過性が増大した場合、大いに悪化する可能性がある。安定なＴｘＡ２ミメティック、Ｕ－４６，６１９（９，１１－ジデオキシ－９α，１１α－メタノエポキシプロスタグランジンＦ２α）は、ＴＰ受容体を活性化する。前臨床研究では、Ｕ－１６，６１９注入は、肺における血漿流体及びタンパク質蓄積を強力に増大させ、この効果は、ＴＰ受容体拮抗薬、ＳＱ２９５４８によって完全に阻止された。心臓及び腎臓では、血漿流体及びタンパク質蓄積の、より小さいＴＰ受容体依存性の増大が見られた。著者は、以下のように結論付けた：「本発明の発見は、ＴｘＡ２受容体活性化が、おそらく血漿流体の血管区画から間質への移動を誘発することにより、ヘマトクリットを急性的に増大させたことを実証する。．．．この仮説は、アルブミン血管外漏出の信頼できるマーカーとしてエバンスブルー染料を使用する研究で確認され；その結果は、アルブミン及び場合により他のタンパク質の微小血管移動の器官特異的増大の存在を実証する」（Bertolino, Valentin et al. 1995）。血管通過流体及びタンパク質流動に対するこれらの効果は、毛細血管圧の増大だけでなく、血管透過性の増大を必要とする。
急性肺損傷を有する患者では、イフェトロバンでのＴＰ受容体遮断は、肺静脈を選択的に弛緩させ、後毛細管抵抗性を低下させることにより、肺毛細血管圧を低下させた（Schuster, Kozlowski et al. 2001）。コロナウイルス誘発性肺損傷を有するＣＯＶＩＤ－１９患者では、ＴＰ受容体依存性の肺静脈収縮が肺液蓄積を増悪し、肺水腫を悪化させることになり、この生命を脅かす疾患進行は、イフェトロバンでのＴＰ受容体遮断によって改善することができる。
肺損傷誘発は、ＴｘＡ２の放出を引き起こし、ＴｘＡ２合成又は活性の阻害は、これらの初期の肺損傷反応（例えば、肺高血圧症、低酸素血症、肺水腫）のすべてではないが、多くを寛解させる。特に、イフェトロバン（ＳＱ３４４５１及びＢＭＳ－１８０２９１としても公知である）又は密接に関連している７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物（すなわちＳＱ２９５４８、ＳＱ２８６６８及びＳＱ３０７４１）でのＴＰ受容体遮断は、肺損傷に伴う肺高血圧症、低酸素血症及び肺水腫を抑制した（Schumacher, Adams et al. 1987、Kuhl, Bolds et al. 1988、Klausner, Paterson et al. 1989、Sandberg, Edberg et al. 1994、Smith, Murphy et al. 1994、Thies, Corbin et al. 1996、Quinn and Slotman 1999、Collins, Blum et al. 2001、Kobayashi, Horikami et al. 2016）。
ＣＯＶＩＤ－１９患者は、肺水腫、気管支収縮及び肺のコンプライアンス低下に起因する息切れ及び低い動脈血酸素飽和度並びに肺胞ガス交換単位における換気及び血流の不均衡を呈する。ＣＯＶＩＤ－１９における低酸素血症の原因は、複雑であり、完全には理解されていない。肺損傷、その後の細菌感染（すなわち敗血症）の動物モデルでは、イフェトロバンでのＴＰ受容体遮断は、全身及び肺の血管収縮を寛解させ、敗血症対照と比較して、動脈及び組織酸素化を有意に増大させた（Quinn and Slotman 1999）。ＣＯＶＩＤ－１９患者では、イフェトロバンでの同様の低酸素血症の軽減が見られる。
イソプロスタン（例えば、８－イソ－ＰＧＦ２α及び８－イソ－ＰＧＥ２）は、プロスタグランジンと構造が類似であり、またＴＰ受容体を活性化する（Acquaviva, Vecchio et al. 2013）が、しかし、これらは、酸素由来のフリーラジカルによる、エステル化されたアラキドン酸部分を含有するリン脂質への攻撃後、ＰＧＨ２及びＴｘＡ２と異なる経路によって非酵素的に生成される。遊離のイソプロスタンは、酸化リン脂質からホスホリパーゼＡ２によって放出される。遊離のイソプロスタンは、シクロオキシゲナーゼ及びＴｘＡ合成酵素とは独立した機構によって生成されるＴＰ受容体活性化因子であり、したがって非ステロイド性抗炎症薬及びＴｘＡ合成酵素阻害剤に対して非感受性である。イソプロスタンは、その合成が酸化ストレスによって引き起こされ、そのＴＰ受容体依存性の効果がイフェトロバン及び他のＴＰ受容体拮抗薬によって阻止され、それが急性肺損傷又はＡＲＤＳを有する患者において放出されるため、特に関心が持たれている（Carpenter, Price et al. 1998; Nanji, Liong et al. 2013; West, Voss et al. 2016）。
多くのＣＯＶＩＤ－１９患者は、特に人工呼吸器及び集中治療後に生存する場合、肺線維症を発症する。ＣＯＶＩＤ－１９の長期の症状は、咳、呼吸困難及び疲労を含めた、突発性肺線維症によって引き起こされるようなものである。この時点では、線維症に進行しているびまん性肺胞傷害（ＤＡＤ）のＣＯＶＩＤ－１９剖検エビデンスが存在する。著者は、以下のように結論付けた：「本発明者らは、死亡例において、線維化しているＤＡＤを認めたが、生存している患者が肺線維症を発症するリスクがあるかどうかということ及びこの合併症の頻度は、さらなる臨床的及び放射線的追跡研究を必要とすることになる」（Li, Wu et al. 2021）。
肺線維症の病因は、モデル化されており、遊離のイソプロスタンの産生によって引き起こされることが判明している。８－イソ－ＰＧＦ２αは、ＴＰ受容体を活性化し、これが不活性型ＴＧＦβ、すなわち線維増殖性障害の公知のメディエータの活性化をもたらす。肺線維症のブレオマイシンモデルでは、イフェトロバンは、線維症の発症を阻止した（Suzuki, Kropski et al. 2021）。回復期ＣＯＶＩＤ－１９患者では、ＣＯＶＩＤ－１９関連の肺線維症の予防及び治療は、公衆衛生上の問題になることが予想され、有効な治療は、イフェトロバンなどのＴＰ受容体拮抗薬の臨床的に有効な投与レジメンを用いることになる。
ＴｘＡ２及びＴＰ受容体活性化の最も認識されている生物学的影響は、血小板依存性の血栓症である。イフェトロバン及び他のＴＰ受容体拮抗薬は、ＴｘＡ２媒介性の血栓症を阻止する。マウスにおける慢性低酸素は、肺高血圧症及び肺血管内血栓症をもたらし、これらは、いずれもＣＯＸ－２ノックアウトマウスにおいて増強され、イフェトロバンでの治療によって予防された（Cathcart, Tamosiuniene et al. 2008）。大規模なニューヨークシティヘルスシステムでは、ＣＯＶＩＤ－１９で入院している患者において、血栓性事象は、１６％に生じた。８２９人のＣＯＶＩＤ－１９ ＩＣＵ患者のうち、２９．４％が血栓性事象（静脈１３．６％及び動脈１８．６％）を有した。２，５０５人のＣＯＶＩＤ－１９非ＩＣＵ患者のうち、１１．５％が血栓性事象（静脈３．６％及び動脈８．４％）を有した。ＣＯＶＩＤ－１９を有する患者における血栓性事象の割合は、他の肺損傷入院の患者よりも実質的に高かった（２００９年インフルエンザパンデミック中、血栓性事象の５．９％の有病率）（Bilaloglu, Aphinyanaphongs et al. 2020）。血小板媒介性の血栓症に加えて、内皮細胞上の組織因子の発現によって血液凝固が惹起され、ＴｘＡ２及びＴＰ受容体活性化によって単球が誘発される可能性がある（Bode, Mackman 2014）。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって損傷を受けた肺循環における、肺細静脈、血小板、単球及び内皮細胞における強力なＴＰ受容体シグナル伝達は、通常でない血栓形成促進性の状況を作り出し、これは、特にイフェトロバンの有効な投与レジメンでのＴＰ受容体遮断によって軽減される。
本発明によれば、ＴＰ受容体を通したイソプロスタンシグナル伝達の増大がＣＯＶＩＤ－１９における肺線維症の一因となり、したがってイフェトロバン、すなわち経口的に活性なＴＰ受容体拮抗薬での治療が肺線維症の進行を停止させ、肺機能検査を向上させ、ＣＯＶＩＤ－１９からのより完全な回復を可能にすることになると考えられる。
本明細書で使用される用語「ＴＰ受容体拮抗薬」は、治療有効用量で使用される場合、標準のバイオアッセイ又はインビボ若しくはエクスビボにおいて、ＴＰ受容体の発現又は活性を少なくとも又は少なくとも約、３０％、５０％、６０％、７５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％阻害する化合物を指す。ある種の実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、ＴｘＡ２のその受容体への結合を阻害する。ＴＰ受容体拮抗薬には、競合的拮抗薬（すなわち受容体占有について作動薬と競合する拮抗薬）及び非競合的拮抗薬が含まれる。ＴＰ受容体拮抗薬には、受容体に対する抗体が含まれる。抗体は、モノクローナルであり得る。これらは、ヒト又はヒト化抗体であり得る。ＴＰ受容体拮抗薬は、サイレンシングＲＮＡ（すなわちｓｉＲＮＡ）技術を用いて受容体の発現を防げる分子であり得る。ＴＰ受容体拮抗薬には、ＴＰ受容体拮抗活性とＴｘＡ合成酵素阻害活性との両方を有するＴｘＡ合成酵素阻害剤も含まれる。
ＴＰ受容体拮抗薬
ＴＰ受容体拮抗薬の発見及び開発は、およそ４０年間、多くの製薬企業の目標であった。付随するＴｘＡ２合成酵素阻害活性を有するか又は有しないかのいずれかである、これらの企業によって特定されたある種の個々の化合物には、イフェトロバン（ＳＱ３４４５１；ＢＭＳ－１８０２９１；Bristol-Myers Squibb）、ＳＱ２９５４８（BMS）、ＳＱ２８６６８（BMS）、ＳＱ３０７４１（BMS）、ＡＡ－２４１４（Abbott）、Ｒ６８０７０（Janssen）、ＢＡＹ ｕ ３４０５（Bayer）、ピコタミド（Sandoz）、テルボグレル（BI）、Ｌ６７０５９６（Merck）、Ｌ６５５２４０（Merck）、ＩＣＩ－１９２６０５（Zeneca）、ＩＣＩ－１８５２８２（Zeneca）、ＩＣＩ－１５９９９５（Zeneca）、ＳＫＦ－８８０４６（Smith-Kline）、ＥＰ－０９２（U. Edinburgh）、ＮＴＰ－４２（ATXA）、Ｓ－１４５２（Shionogi）、ＧＲ３２１９１Ｂ（Glaxo）及びＳ－１８８８６（Servier）が含まれる。前臨床薬理学により、このクラスの化合物は、プロスタグランジンエンドペルオキシド及びＴｘＡ２経路の阻害によって得られる有効な抗血栓活性を有することが確立されている。これらの化合物は、血管床内のＴＰ受容体上で作用するＴｘＡ２及びある種のイソプロスタンを含めた他のエイコサノイドによって誘発される血管収縮を防げ、したがって肺高血圧症、線維増殖性障害、肝腎症候群及び／又は肝性脳症を予防及び／又は治療することにおける使用にとっても有益であり得る。
本発明に使用するのに適したＴＰ受容体拮抗薬には、例えば、限定はされないが、イフェトロバン｛ＢＭＳ；［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［（ペンチルアミノ）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル］ベンゼンプロパン酸；又はＩＵＰＡＣ命名法：３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸｝などの小分子並びにその開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００１２１１５号に記載されている他のものが含まれ得る。
本明細書での使用に適した追加のＴＰ受容体拮抗薬は、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，８３９，３８４号（Ogletree）；米国特許第５，０６６，４８０号（Ogletree, et al.）；米国特許第５，１００，８８９号（Misra, et al.）；米国特許第５，３１２，８１８号（Rubin, et al.）；米国特許第５，３９９，７２５号（Poss, et al.）；及び米国特許第６，５０９，３４８号（Ogletree）にも記載されている。
これらには、限定はされないが、以下が含まれ得る：
以下を含めた、米国特許第５，１００，８８９号に開示された、インターフェニレン７－オキサビシクロ－ヘプチルで置換された複素環式アミドプロスタグランジン類似体：
［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［［（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル］ベンゼンプロパン酸（ＳＱ ３３，９６１）又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［［［（４－クロロ－フェニル）－ブチル］アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル］ベンゼンプロパン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［［（４－シクロヘキシルブチル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ］２．２．１］ヘプト－２－イル］ベンゼン酢酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］メチル］フェノキシ］酢酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）］－２－［［３－［４－［［（７，７－ジメチルオクチル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－メチル］ベンゼンプロパン酸又はそのエステル若しくは塩；
以下を含めた、１９９２年３月３１日に発行された米国特許第５，１００，８８９号に開示された、７－オキサビシクロヘプチルで置換された複素環式アミドプロスタグランジン類似体：
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシルブチル）アミノ］－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－チアゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）メチルアミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［（１－ピロリジニル）－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［（シクロヘキシル－アミノ）－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（２－シクロヘキシル－エチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［［２－（４－クロロ－フェニル）エチル］アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－クロロフェニル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［［４－（４－クロロ－フェニル）ブチル］アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４α－［［－（６－シクロヘキシル－ヘキシル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（６－シクロヘキシル－ヘキシル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［（プロピルアミノ）－カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－ブチルフェニル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ（２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－Ｎ－（フェニルスルホニル）－４－ヘキセンアミド；
［１Ｓ－［ｌα，２α（Ｚ），３α，４α）］］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－Ｎ－（メチルスルホニル）－７－オキサビシクロ［２－２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセンアミド；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－７－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ（２．２．１］ヘプト－２－イル］－５－ヘプテン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－１Ｈ－イミダゾｌ－２－イル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－［１α，２α，３α，４α］－６－［３－［４－［［（７，７－ジメチルオクチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｅ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸；
［１Ｓ－（１α，２α，３α，４α）－３－［４－［［（４－（シクロヘキシルブチル）－アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－ヘキサン酸又はそのエステル若しくは塩；
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－６－［３－［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－２－オキサゾリル］－７－オキサビシクロ－［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸又はそのエステル若しくは塩；
以下のものなど、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるSnitman et alの米国特許第号４，５３７，９８１に開示された７－オキサビシクロヘプタン及び７－オキサビシクロヘプテン化合物：
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α（１Ｅ，３Ｓ＊，４Ｒ＊），４α）］］－７－［３－（３－ヒドロキシ－４－フェニル－１－ペンテニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－５－ヘプテン酸（ＳＱ ２９，５４８）；
以下のものなど、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるNakane et alの米国特許第４，４１６，８９６号に開示された７－オキサビシクロヘプタンで置換されたアミノプロスタグランジン類似体：
［１Ｓ－（１α，２α（Ｚ），３α，４α）］－７－［３－［［２－（フェニルアミノ）カルボニル］－ヒドラジノ］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－５－ヘプテン酸；
以下のものなど、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるNakane et alの米国特許第４，６６３，３３６号に開示された７－オキサビシクロヘプタンで置換されたジアミドプロスタグランジン類似体：
［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－７－［３－［［［［（１ オキソヘプチル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］－ヘプト－２－イル］－５－ヘプテン酸及び対応するテトラゾール、及び
［１Ｓ－［ｌα，２α（Ｚ），３α，４α］］－７－［３－［［［［（４－シクロヘキシル－１－オキソブチル）－アミノ］アセチル］アミノ］メチル］－７－オキサビシクロ］２．２．１］ヘプト－２－イル］－５－ヘプテン酸；
以下のものなど、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，９７７，１７４号に開示された７－オキサビシクロヘプタンイミダゾールプロスタグランジン類似体：
［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－６－［３－［［４－（４－シクロヘキシル－１－ヒドロキシブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸若しくはそのメチルエステル；
［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－６－［３－［［４－（３－シクロヘキシル－プロピル）－１Ｈ－イミダゾｌ－１－イル］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸若しくはそのメチルエステル；
［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－６－［３－［［４－（４－シクロヘキシル－１－オキソブチル）－１Ｈ－イミダゾｌ－１－イル］メチル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸若しくはそのメチルエステル；
［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－６－［３－（１Ｈ－イミダゾｌ－１－イルメチル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸若しくはそのメチルエステル；又は
［１Ｓ－［１α，２α（Ｚ），３α，４α］］－６－［３－［［４－［［（４－シクロヘキシル－ブチル）アミノ］カルボニル］－１Ｈ－イミダゾｌ－１－イル］メチル－７－オキサビシクロ－［２．２．１］－ヘプト－２－イル］－４－ヘキセン酸若しくはそのメチルエステル；
以下を含めた、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるWitte et alの米国特許第４，２５８，０５８号に開示されたフェノキシアルキルカルボン酸：
ＢＭ １３．１７７：２－［４－［２－（ベンゼンスルホンアミド）エチル］フェノキシ］酢酸（スロトロバン、Boehringer Mannheim）；
以下を含めた、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれるWitte et alの米国特許第４，４４３，４７７号に開示されたスルホンアミドフェニルカルボン酸：
ＢＭ １３．５０５：２－［４－［２－［（４－クロロフェニル）スルホニルアミノ］エチル］フェニル］酢酸（ダルトロバン、Boehringer Mannheim）；
４－（３－（（４－クロロフェニル）スルホニル）プロピル）ベンゼン酢酸を含めた、その開示の全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第４，７５２，６１６号に開示されたアリールチオアルキルフェニルカルボン酸。
本明細書での使用に適したトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬の他の例には、限定はされないが、以下が含まれる：
Ｒ６８０７０：５－［（Ｅ）－［ピリジン－３－イル－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチリデン］アミノ］オキシペンタン酸（リドグレル、Janssen）、
Ｌ６７０５９６：（－）６，８－ジフルオロ－９－ｐ－メチルスルホニルベンジル－１，２，３，４－テトラヒドロカルバゾール－１－イル－酢酸（Merck）、
Ｌ６５５２４０：３－［１－［（４－クロロフェニル）メチル］－５－フルオロ－３－メチル－２－インドリル］－２，２－ジメチルプロパン酸（Merck-Frosst）、
ＩＣＩ－１９２，６０５：４（Ｚ）－６－［（２，４，５－ｃｉｓ）２－クロロフェニル）－４－（２－ヒドロキシフェニル）－１，３－ジオキサン－５－イル］ヘキセン酸（ICI、Zeneca）、
ＩＣＩ－１８５２８２：（Ｚ）－７－［（２Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－（２－ヒドロキシフェニル）－２－（トリフルオロメチル）－１，３－ジオキサン－５－イル］ヘプト－５－エン酸（ICI、Zeneca）、
ＩＣＩ－１５９９９５：５（Ｚ）－７－［２，２－ジメチル－４－フェニル－１，３－ジオキサン－シス－５－イル］ヘプタン酸（ICI、Zeneca）、
ＳＫＦ－８８０４６：Ｎ，Ｎ’－ビス［７－（３－クロロベンゼンアミノスルホニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル］ジスルホニルイミド（Smith Kline）、
ＥＰ－０９２：（Ｚ，２－エンド－３－オキソ）－７－（３－アセチル－２－ビシクロ［２．２．１］ヘプチル－５－ヘプタ－３Ｚ－エン酸、４－フェニル－チオセミカルバゾン（Univ. Edinburgh）、
ＡＨ－２３８４８：（Ｅ）－７－［２－モルホリン－４－イル－３－オキソ－５－［（４－フェニルフェニル）メトキシ］シクロペンチル］ヘプト－４－エン酸（Glaxo）、
ＧＲ－３２，１９１Ｂ：（Ｚ）－７－［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－３－ヒドロキシ－５－［（４－フェニルフェニル）メトキシ］－２－ピペリジン－１－イルシクロペンチル］ヘプト－４－エン酸（バピプロスト；Glaxo）、
ＢＡＹ ｕ ３４０５：３－［［（４－フルオロフェニル）－スルホニル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロ－９Ｈ－カルバゾール－９－プロパン酸；（ラマトロバン；Bayer）、
ＯＮＯ－３７０８：（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－３－（（Ｒ）－２－シクロペンチル－２－ヒドロキシアセトアミド）－６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イル）ヘプト－５－エン酸（ONO）、
Ｓ－１４５２：（Ｚ）－７－［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（ベンゼンスルホンアミド）－２－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル］ヘプト－５－エン酸（ドミトロバン、Anboxan（登録商標）、Shionogi）、
Ｓ－１８８８６：３－［（６Ｒ）－６－［（４－クロロフェニル）スルホニルアミノ］－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル］プロパン酸（テルトロバン、Servier）、
ＡＡ－２４１４：７－フェニル－７－（２，４，５－トリメチル－３，６－ジオキソシクロヘキサ－１，４－ジエン－１－イル）ヘプタン酸（セラトロダスト、Abbott）、
ＮＴＰ－４２：１－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［５－シアノ－２－［３－［４－（ジフルオロメトキシ）フェニル］フェノキシ］フェニル］スルホニル尿素（ATXA Therapeutics）、
ピコタミド：４－メトキシ－１－Ｎ，３－Ｎ－ビス（ピリジン－３－イルメチル）ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド（Sandoz）、
リノトロバン：５（２－（フェニルスルホニルアミノ）エチル）－チエニルオキシ－酢酸（Nycomed）。
本発明の好ましいＴＰ受容体拮抗薬は、イフェトロバン又はその任意の薬学的に許容し得る塩である。ある種の好ましい実施形態では、好ましいＴＰ受容体拮抗薬は、イフェトロバンナトリウム（３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸、一ナトリウム塩として化学的に公知である）である。
治療の方法
本発明のある種の実施形態では、治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬の、それを必要とする患者への投与により、患者又は患者集団におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療し、及び／又は寛解させる方法が提供される。治療有効量のＴＰ受容体拮抗薬の投与は、限定はされないが、経口的、鼻腔内、吸入、直腸内、膣内、舌下、頬側、非経口的又は経皮的を含めた任意の治療的に有用な投与経路を介して達成することができる。
ある種の好ましい実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、経口的に投与される。ある種のさらなる実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、非経口注射によって投与される。ある種のさらなる実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、吸入によって肺に直接的に投与される。ある種の好ましい実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬の血漿中濃度は、約０．１ｎｇ／ｍＬ～約１０，０００ｎｇ／ｍＬの範囲である。好ましくは、ＴＰ受容体拮抗薬の血漿中濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬの範囲である。ＴＰ受容体拮抗薬がイフェトロバンである場合、ある種の実施形態におけるＣＯＶＩＤ－１９の治療のための所望の血漿中濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ（イフェトロバン遊離酸）超であるべきである。ＴＰ受容体拮抗薬、例えばイフェトロバンのいくつかの治療効果は、約１ｎｇ／ｍＬを超える濃度で見られる。投与される用量は、患者の年齢、体重及び状態、摂食又は絶食状態並びに投与経路、剤形、レジメン及び所望の結果に従って調整されるべきである。
ＣＯＶＩＤ－１９患者の治療のためのＴＰ受容体拮抗薬の所望の血漿中濃度を得るために、ＴＰ受容体拮抗薬の１日用量は、好ましくは、約０．１ｍｇ～約５，０００ｍｇの範囲である。ある種の好ましい実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、長期的に投与される。１日用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１，０００ｍｇ；約１０ｍｇ～約１，０００ｍｇ；約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ；約１００ｍｇ～約５００ｍｇ；約２００ｍｇ～約５００ｍｇ；約３００ｍｇ～約５００ｍｇ；又は約４００ｍｇ～約５００ｍｇの範囲であり得る。動物がヒト患者である、ある種の好ましい実施形態では、治療有効量は、１日あたり約５０ｍｇ～約２，０００ｍｇ、又は１日あたり約１０ｍｇ～２５０ｍｇ、又は１日あたり約２００ｍｇ～約１，０００ｍｇ、ある種の実施形態ではより好ましくは１日あたり約５０～約５００ｍｇ又は１日あたり約１００ｍｇ～約５００ｍｇである。
１日用量は、分割量で若しくは単回の急速投与又は単位量で若しくは同時に投与される反復投与で投与することができる。これに関して、イフェトロバンは、経口的に、鼻腔内に、吸入により、直腸内に、膣内に、舌下に、頬側に、非経口的に又は経皮的に投与することができる。上に記載された医薬組成物のある種の好ましい実施形態では、治療有効量は、１日あたり約１０ｍｇ～約３００ｍｇのイフェトロバン（又はその薬学的に許容し得る塩）である。ある種の好ましい実施形態では、治療有効量は、１日あたり約５０～約２５０ｍｇであり、ある種の実施形態では、１日あたり約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇは、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためのイフェトロバン遊離酸の治療的に有効な血漿中濃度を生じることになる。ある種の好ましい実施形態では、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ（イフェトロバン遊離酸量）のイフェトロバンナトリウムの１日用量は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のためのイフェトロバン遊離酸の治療的に有効な血漿中濃度を生じることになる。
好ましくは、ＴＰ受容体拮抗薬の治療的に有効な血漿中濃度は、ＣＯＶＩＤ－１９の治療について、約１ｎｇ／ｍＬ～約１，０００ｎｇ／ｍＬの範囲である。ＴＰ受容体拮抗薬がイフェトロバンである場合、ＴＰ受容体活性化に対する阻害効果、したがって血小板活性化の低下を提供するための所望の血漿中濃度は、約１０ｎｇ／ｍＬ（イフェトロバン遊離酸）超であるべきである。ＴＰ受容体拮抗薬、例えばイフェトロバンのいくつかの阻害効果は、約１ｎｇ／ｍＬを超える濃度で見られる。
投与される用量は、患者の年齢、体重及び状態並びに投与経路、剤形及びレジメン並びに所望の結果に従って慎重に調整されなければならない。しかし、ＴＰ受容体拮抗薬の所望の血漿中濃度を得るために、約１ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲であるＴＰ受容体拮抗薬の１日用量が投与されるべきである。好ましくは、ＴＰ受容体拮抗薬の１日用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ；約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ；約５０ｍｇ～約５００ｍｇ；約１００ｍｇ～約５００ｍｇ；約２００ｍｇ～約５００ｍｇ；約３００ｍｇ～約５００ｍｇ；及び約４００ｍｇ～約５００ｍｇの範囲である。ある種の好ましい実施形態では、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇ（イフェトロバン遊離酸量）のイフェトロバンナトリウムの１日用量は、イフェトロバン遊離酸の有効な血漿中濃度を生じることになる。
医薬組成物
本発明のＴＰ受容体拮抗薬は、任意の薬学的に有効な経路によって投与することができる。例えば、ＴＰ受容体拮抗薬は、これを経口的に、鼻腔内に、吸入により、直腸内に、膣内に、舌下に、頬側に、非経口的に又は経皮的に投与する、したがって製剤化することができるような方式で製剤化することができる。
ある種の実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、薬学的に許容し得る経口用剤形に製剤化することができる。経口用剤形には、限定はされないが、経口用固体剤形及び経口用液体剤形が含まれ得る。経口用固体剤形には、限定はされないが、錠剤、カプセル、カプレット、散剤、ペレット、多粒子剤、ビーズ、球体及びその任意の組み合わせが含まれ得る。これらの経口用固体剤形は、即時放出、制御放出、持続放出（徐放）又は放出調節製剤として製剤化することができる。本発明の経口用固体剤形は、充填剤、希釈剤、滑沢剤、界面活性剤、流動化剤、結合剤、分散剤、懸濁化剤、崩壊剤、増粘剤、皮膜形成剤、造粒補助剤、着香料、甘味料、コーティング剤、可溶化剤及びその組み合わせなど、薬学的に許容し得る賦形剤も含有することができる。
所望の放出プロファイルに応じて、本発明の経口用固体剤形は、好適な量の制御放出用薬剤、徐放用薬剤又は放出調節用薬剤を含有することができる。
経口用液体剤形には、限定はされないが、液剤、乳剤、懸濁剤及びシロップが含まれる。これらの経口用液体剤形は、液体剤形の調製のための、当業者に公知の任意の薬学的に許容し得る賦形剤用いて製剤化することができる。例えば、水、グリセリン、単シロップ、アルコール及びその組み合わせである。本発明のある種の実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、非経口使用に適した剤形に製剤化することができる。例えば、剤形は、凍結乾燥粉末、液剤、懸濁剤（例えば、デポ懸濁剤）であり得る。他の実施形態では、ＴＰ受容体拮抗薬は、限定はされないが、パッチ、ゲル、ペースト、クリーム、乳剤、リニメント、香膏、ローション及び軟膏など、局所用剤形に製剤化することができる。
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の実施例は、限定的であることを意図されず、本発明のある種の実施形態を表す。
実施例Ｉ
この実施例では、表１に列挙された以下の成分を用いて、イフェトロバンナトリウム錠剤が調製される。
Figure 2023519674000001
イフェトロバンのナトリウム塩、酸化マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース及びクロスポビドンを、好適な撹拌機を用いて約２～約１０分間混ぜ合わせる。得られた混合物を、＃１２～＃４０メッシュサイズスクリーンを通過させる。その後、ステアリン酸マグネシウム及びコロイド状シリカを添加し、約１～約３分間、混合を継続する。次いで、得られた均質な混合物を、それぞれ３５ｍｇのイフェトロバンナトリウム塩を含有する錠剤に圧縮する。
実施例ＩＩ
この実施例では、表２に列挙された以下の成分から、それぞれ４００ｍｇのイフェトロバンナトリウムを含有する１，０００個の錠剤を製造する。
Figure 2023519674000002
実施例ＩＩＩ
イフェトロバンナトリウムの注射用溶液を、表３に列挙された以下の成分を用いて静脈内使用のために調製する。
Figure 2023519674000003
イフェトロバンのナトリウム塩、保存剤及び塩化ナトリウムを３リットルの注射用水に溶解し、次いで体積を５リットルにする。この溶液を滅菌フィルターで濾過し、あらかじめ滅菌されたバイアルに無菌的に充填し、次いでこれを、あらかじめ滅菌されたゴム栓で閉じる。各バイアルは、１５０ｍＬの溶液あたり７５ｍｇの濃度の活性成分を含有する。
参考文献
Ackermann, M., S. E. Verleden, M. Kuehnel, A. Haverich, T. Welte, F. Laenger, A. Vanstapel, C. Werlein, H. Stark, A. Tzankov, W. W. Li, V. W. Li, S. J. Mentzer and D. Jonigk (2020). “Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19.”N Engl J Med 383(2): 120-128.
Acquaviva, A., D. Vecchio, B. Arezzini, M. Comporti and C. Gardi (2013). “Signaling pathways involved in isoprostane-mediated fibrogenic effects in rat hepatic stellate cells.” Free Radic Biol Med 65: 201-207.
Barrett, T. J., A. H. Lee, Y. Xia, L. H. Lin, M. Black, P. Cotzia, J. Hochman and J. S. Berger (2020). “Platelet and Vascular Biomarkers Associate With Thrombosis and Death in Coronavirus Disease.” Circ Res 127(7): 945-947.
Begley, C. J., M. L. Ogletree, B. O. Meyrick and K. L. Brigham (1984). “Modification of pulmonary responses to endotoxemia in awake sheep by steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents.” Am Rev Respir Dis 130(6): 1140-1146.
Bertolino, F., J. P. Valentin, M. Maffre, A. M. Bessac and G. W. John (1995). “TxA2 receptor activation elicits organ-specific increases in microvascular permeability in the rat.” Am J Physiol 268(2 Pt 2): R366-374.
Bilaloglu, S., Y. Aphinyanaphongs, S. Jones, E. Iturrate, J. Hochman and J. S. Berger (2020). “Thrombosis in Hospitalized Patients With COVID-19 in a New York City Health System.” JAMA 324(8): 799-801.
Bode, M. and N. Mackman (2014). “Regulation of tissue factor gene expression in monocytes and endothelial cells: Thromboxane A2 as a new player.” Vascul Pharmacol 62(2): 57-62.
Brigham, K. L., C. J. Begley, G. R. Bernard, A. A. Hutchison, J. E. Loyd, W. D. Lucht, B. Meyrick, J. H. Newman, M. E. Niedermeyer, M. L. Ogletree and et al. (1983). “Septicemia and lung injury.” Clin Lab Med 3(4): 719-744.
Caravita, S., C. Baratto, F. Di Marco, A. Calabrese, G. Balestrieri, F. Russo, A. Faini, D. Soranna, G. B. Perego, L. P. Badano, L. Grazioli, F. L. Lorini, G. Parati and M. Senni (2020). “Haemodynamic characteristics of COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome requiring mechanical ventilation. An invasive assessment using right heart catheterization.” Eur J Heart Fail 22(12): 2228-2237.
Carpenter, C. T., P. V. Price and B. W. Christman (1998). “Exhaled breath condensate isoprostanes are elevated in patients with acute lung injury or ARDS.” Chest 114(6): 1653-1659.
Cathcart, M. C., R. Tamosiuniene, G. Chen, T. G. Neilan, A. Bradford, K. J. O’Byrne, D. J. Fitzgerald and G. P. Pidgeon (2008). “Cyclooxygenase-2-linked attenuation of hypoxia-induced pulmonary hypertension and intravascular thrombosis.” J Pharmacol Exp Ther 326(1): 51-58.
Chow, J. H., A. K. Khanna, S. Kethireddy, D. Yamane, A. Levine, A. M. Jackson, M. T. McCurdy, A. Tabatabai, G. Kumar, P. Park, I. Benjenk, J. Menaker, N. Ahmed, E. Glidewell, E. Presutto, S. Cain, N. Haridasa, W. Field, J. G. Fowler, D. Trinh, K. N. Johnson, A. Kaur, A. Lee, K. Sebastian, A. Ulrich, S. Pena, R. Carpenter, S. Sudhakar, P. Uppal, B. T. Fedeles, A. Sachs, L. Dahbour, W. Teeter, K. Tanaka, S. M. Galvagno, D. L. Herr, T. M. Scalea and M. A. Mazzeffi (2021). “Aspirin Use Is Associated With Decreased Mechanical Ventilation, Intensive Care Unit Admission, and In-Hospital Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019.” Anesth Analg 132(4): 930-941.
Collins, B. J., M. G. Blum, R. E. Parker, A. C. Chang, K. S. Blair, G. L. Zorn, 3rd, B. W. Christman and R. N. Pierson, 3rd (2001). “Thromboxane mediates pulmonary hypertension and lung inflammation during hyperacute lung rejection.” J Appl Physiol (1985) 90(6): 2257-2268.
Ganter, C. C., S. M. Jakob and J. Takala (2006). “Pulmonary capillary pressure. A review.” Minerva Anestesiol 72(1-2): 21-36.
Gu, S. X., T. Tyagi, K. Jain, V. W. Gu, S. H. Lee, J. M. Hwa, J. M. Kwan, D. S. Krause, A. I. Lee, S. Halene, K. A. Martin, H. J. Chun and J. Hwa (2021). “Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation.” Nat Rev Cardiol 18(3): 194-209.
Gupta, A., K. Kalantar-Zadeh and S. T. Reddy (2020). “Ramatroban as a Novel Immunotherapy for COVID-19.” J Mol Genet Med 14(3).
Hasan, S. S., T. Capstick, R. Ahmed, C. S. Kow, F. Mazhar, H. A. Merchant and S. T. R. Zaidi (2020). “Mortality in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome and corticosteroids use: a systematic review and meta-analysis.” Expert Rev Respir Med 14(11): 1149-1163.
Klausner, J. M., I. S. Paterson, G. Goldman, L. Kobzik, C. R. Valeri, D. Shepro and H. B. Hechtman (1989). “Thromboxane A2 mediates increased pulmonary microvascular permeability following limb ischemia.” Circ Res 64(6): 1178-1189.
Kobayashi, K., D. Horikami, K. Omori, T. Nakamura, A. Yamazaki, S. Maeda and T. Murata (2016). “Thromboxane A2 exacerbates acute lung injury via promoting edema formation.” Sci Rep 6: 32109.
Kuhl, P. G., J. M. Bolds, J. E. Loyd, J. R. Snapper and G. A. FitzGerald (1988). “Thromboxane receptor-mediated bronchial and hemodynamic responses in ovine endotoxemia.” Am J Physiol 254(2 Pt 2): R310-319.
Li, Y., J. Wu, S. Wang, X. Li, J. Zhou, B. Huang, D. Luo, Q. Cao, Y. Chen, S. Chen, L. Ma, L. Peng, H. Pan, W. D. Travis and X. Nie (2021). “Progression to fibrosing diffuse alveolar damage in a series of 30 minimally invasive autopsies with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China.” Histopathology 78(4): 542-555.
Liu, Q., N. Huang, A. Li, Y. Zhou, L. Liang, X. Song, Z. Yang and X. Zhou (2021). “Effect of low-dose aspirin on mortality and viral duration of the hospitalized adults with COVID-19.” Medicine (Baltimore) 100(6): e24544.
Majidi, S., J. T. Fifi, T. R. Ladner, J. Lara-Reyna, K. A. Yaeger, B. Yim, N. Dangayach, T. J. Oxley, T. Shigematsu, B. R. Kummer, L. K. Stein, J. Weinberger, M. G. Fara, R. De Leacy, M. S. Dhamoon, S. Tuhrim and J. Mocco (2020). “Emergent Large Vessel Occlusion Stroke During New York City’s COVID-19 Outbreak: Clinical Characteristics and Paraclinical Findings.” Stroke 51(9): 2656-2663.
Marshall, M. (2020). “The lasting misery of coronavirus long-haulers.” Nature 585(7825): 339-341.
McDonald, L. T. (2021). “Healing after COVID-19: are survivors at risk for pulmonary fibrosis?” Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 320(2): L257-L265.
Nakahata, N. (2008). “Thromboxane A2: physiology/pathophysiology, cellular signal transduction and pharmacology.” Pharmacol Ther 118(1): 18-35.
Nanji, A. A., E. C. Liong, J. Xiao and G. L. Tipoe (2013). “Thromboxane inhibitors attenuate inflammatory and fibrotic changes in rat liver despite continued ethanol administrations.” Alcohol Clin Exp Res 37(1): 31-39.
Ogletree, M. L., C. J. Begley, G. A. King and K. L. Brigham (1986). “Influence of steroidal and nonsteroidal anti-inflammatory agents on the accumulation of arachidonic acid metabolites in plasma and lung lymph after endotoxemia in awake sheep. Measurements of prostacyclin and thromboxane metabolites and 12-HETE.” Am Rev Respir Dis 133(1): 55-61.
Ojo, A. S., S. A. Balogun, O. T. Williams and O. S. Ojo (2020). “Pulmonary Fibrosis in COVID-19 Survivors: Predictive Factors and Risk Reduction Strategies.” Pulm Med 2020: 6175964.
Pulley, J. M., R. N. Jerome, M. L. Ogletree, G. R. Bernard, R. R. Lavieri, N. M. Zaleski, C. C. Hong, J. K. Shirey-Rice, C. L. Arteaga, I. A. Mayer, K. J. Holroyd and R. S. Cook (2018). “Motivation for Launching a Cancer Metastasis Inhibition (CMI) Program.” Target Oncol 13(1): 61-68.
Quinn, J. V. and G. J. Slotman (1999). “Platelet-activating factor and arachidonic acid metabolites mediate tumor necrosis factor and eicosanoid kinetics and cardiopulmonary dysfunction during bacteremic shock.” Crit Care Med 27(11): 2485-2494.
Sandberg, K., K. E. Edberg, W. Fish, R. A. Parker, C. Hellerqvist and H. Sundell (1994). “Thromboxane receptor blockade (SQ 29,548) in group B streptococcal toxin challenge in young lambs.” Pediatr Res 35(5): 571-579.
Schumacher, W. A., H. D. Adams and M. L. Ogletree (1987). “Effect of the thromboxane A2-receptor antagonists, SQ 29,548 and SQ 28,668, on the pulmonary hypertensive response to endotoxemia in swine.” Pharmacology 34(6): 301-308.
Schuster, D. P., Kozlowski, J., Brimioulle, S. (2001). Effect of thromboxane receptor blockade on pulmonary capillary hypertension in acute lung injury. American Thoracic Society.
Smith, W. J., M. P. Murphy, R. F. Appleyard, R. J. Rizzo, L. Aklog, R. G. Laurence and L. H. Cohn (1994). “Prevention of complement-induced pulmonary hypertension and improvement of right ventricular function by selective thromboxane receptor antagonism.” J Thorac Cardiovasc Surg 107(3): 800-806.
Suzuki, T. Kropski, J. Chen, J. Carrier, E. Chen, X. Sherrill, T. Polosukhin, V. Han, W. Rathinasabapathy, A. Gutor, S. Gulleman, P. Banovich, N. Tanjore, H. Freeman, M. Tada, Y. Young, L. Gokey, J. Blackwell, T. West, J. (2021). The F2-Isoprostane:Thromboxane-prostanoid receptor signaling axis drives persistent fibroblast activation in pulmonary fibrosis. (Submitted for publication)
Tarantino, E., P. Amadio, I. Squellerio, B. Porro, L. Sandrini, L. Turnu, V. Cavalca, E. Tremoli and S. S. Barbieri (2016). “Role of thromboxane-dependent platelet activation in venous thrombosis: Aspirin effects in mouse model.” Pharmacol Res 107: 415-425.
Thies, S. D., R. S. Corbin, C. D. Goff, O. A. Binns, S. A. Buchanan, K. S. Shockey, H. F. Frierson, Jr., J. S. Young, C. G. Tribble and I. L. Kron (1996). “Thromboxane receptor blockade improves oxygenation in an experimental model of acute lung injury.” Ann Thorac Surg 61(5): 1453-1457.
Wakerlin, G. E., Jr., J. C. Finn, L. C. Siegel, G. V. Benson, T. F. Flavin and R. G. Pearl (1995). “Pulmonary capillary pressure measurement from pulmonary artery occlusion pressure decay profile analysis in sheep.” Anesth Analg 81(1): 17-23.
Werfel, T. A., D. J. Hicks, B. Rahman, W. E. Bindeman, M. T. Duvernay, J. G. Maeng, H. Hamm, R. R. Lavieri, M. M. Joly, J. M. Pulley, D. L. Elion, D. M. Brantley-Sieders and R. S. Cook (2020). “Repurposing of a thromboxane receptor inhibitor based on a novel role in metastasis identified by Phenome Wide Association Study.” Mol Cancer Ther.
West, J. D., C. L. Galindo, K. Kim, J. J. Shin, J. B. Atkinson, I. Macias-Perez, L. Pavliv, B. C. Knollmann, J. H. Soslow, L. W. Markham and E. J. Carrier (2019). “Antagonism of the Thromboxane-Prostanoid Receptor as a Potential Therapy for Cardiomyopathy of Muscular Dystrophy.” J Am Heart Assoc 8(21): e011902.
West, J. D., B. M. Voss, L. Pavliv, M. de Caestecker, A. R. Hemnes and E. J. Carrier (2016). “Antagonism of the thromboxane-prostanoid receptor is cardioprotective against right ventricular pressure overload.” Pulm Circ 6(2): 211-223.
Yoshimura, K., M. L. Tod, K. G. Pier and L. J. Rubin (1989). “Role of venoconstriction in thromboxane-induced pulmonary hypertension and edema in lambs.” J Appl Physiol (1985) 66(2): 929-935.
本発明をその好ましい実施形態で記載してきたが、使用されている単語は、限定ではなく、説明の単語であること、またそのより広い態様において、本発明の真の領域及び趣旨から逸脱することなく添付の特許請求の範囲の範囲内で変更形態がなされ得ることを理解されたい。むしろ、特許請求の範囲の均等物の領域及び範囲内において並びに本発明の趣旨から逸脱することなく、細部における様々な改変形態がなされ得る。本発明者らは、領域が与えられるその特許請求の範囲が、本明細書（及び存在する場合には本出願が優先権を得る出願）の出願日に存在する法律に基づいて利用可能である可能な最も広い解釈に従うこと、また法律のその後の変更に起因して添付の特許請求の範囲の領域を狭めることが、こうした狭めることが事後の裁定及び適正な手続きを踏まない又は正当な補償なしの解釈をなすであろうため、許容されないことをさらに要求する。

Claims (20)

  1. ＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症及び／又はＣＯＶＩＤ－１９症状を患う患者に治療有効量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬を投与することを含む方法。
  2. 前記ＣＯＶＩＤ－１９患者は、外来、入院及び／又は回復期において前記トロンボキサンＡ２拮抗薬を投与することによって治療される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸（イフェトロバン）又はその２種以上の薬学的に許容し得る塩の１つ若しくは混合物の群から選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸、一ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、経口的に、鼻腔内に、吸入により、直腸内に、膣内に、舌下に、頬側に、非経口的に若しくは経皮的に又はその任意の組み合わせのいずれかで投与される、請求項１に記載の方法。
  6. 前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、外来又は入院段階において呼吸不全の発症を予防するために予防的に投与される、請求項２に記載の方法。
  7. 前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、前記患者における肺線維症の進行を治療及び予防するために投与される、請求項２に記載の方法。
  8. 前記治療有効量は、１日あたり約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇである、請求項２に記載の方法。
  9. 前記治療有効量は、１日あたり約１０ｍｇ～約５００ｍｇであり、及び前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、非経口的に投与される、請求項２に記載の方法。
  10. 前記治療有効量は、１日あたり約５０ｍｇ～約１，５００ｍｇであり、及び前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、経口的に投与される、請求項２に記載の方法。
  11. ＣＯＶＩＤ－１９を患うヒト患者における肺機能障害を治療する方法であって、治療有効量のトロンボキサンＡ２受容体拮抗薬を前記ヒト患者に長期的に投与することを含む方法。
  12. 前記治療有効量は、１日あたり約１０ｍｇ～約１，５００ｍｇである、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸（イフェトロバン）又はその２種以上の薬学的に許容し得る塩の１つ若しくは混合物の群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  14. 前記トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬は、３－［２－［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－［４－（ペンチルカルバモイル）－１，３－オキサゾール－２－イル］－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］メチル］フェニル］プロパン酸、一ナトリウム塩（イフェトロバンナトリウム）である、請求項１１に記載の方法。
  15. 前記治療有効量は、１日あたり約５０ｍｇ～約２５０ｍｇであり、及び前記イフェトロバンは、経口的に投与される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記肺機能障害は、毛細血管性肺高血圧である、請求項１１に記載の方法。
  17. 前記肺機能障害は、肺水腫である、請求項１１に記載の方法。
  18. 前記肺機能障害は、肺線維症である、請求項１１に記載の方法。
  19. 前記肺機能障害は、血栓性微小血管症である、請求項１１に記載の方法。
  20. 前記ＣＯＶＩＤ－１９患者は、血栓症の病歴がない６０歳未満の人であり、及び大血管血栓性血管障害を予防又は治療するために前記トロンボキサンＡ２拮抗薬を投与される、請求項２に記載の方法。
JP2022558130A 2020-03-31 2021-03-30 Ｃｏｖｉｄ－１９の治療のためのトロンボキサンａ２受容体拮抗薬の方法及び医薬組成物 Pending JP2023519674A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063002511P 2020-03-31 2020-03-31
US63/002,511 2020-03-31
PCT/US2021/024760 WO2021202437A1 (en) 2020-03-31 2021-03-30 Methods and pharmaceutical compositions of thromboxane a2 receptor antagonist for the treatment of covid-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023519674A true JP2023519674A (ja) 2023-05-12

Family

ID=77929764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022558130A Pending JP2023519674A (ja) 2020-03-31 2021-03-30 Ｃｏｖｉｄ－１９の治療のためのトロンボキサンａ２受容体拮抗薬の方法及び医薬組成物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230129262A1 (ja)
EP (1) EP4125882A4 (ja)
JP (1) JP2023519674A (ja)
KR (1) KR20220161394A (ja)
CN (1) CN115666560A (ja)
AU (1) AU2021246444A1 (ja)
CA (1) CA3176619A1 (ja)
IL (1) IL296771A (ja)
WO (1) WO2021202437A1 (ja)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2384753T3 (en) * 2003-08-29 2016-04-11 Brigham & Womens Hospital Hydantoin derivatives as inhibitors of cell necrosis
EP2593541A4 (en) * 2010-07-14 2014-01-22 Cumberland Emerging Technologies Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATORENAL SYNDROME AND HEPATIC ENZEPHALOPATHY WITH THROMBOXANE A2 RECEPTOR ANTAGONISTS
CN111728970A (zh) * 2014-05-16 2020-10-02 坎伯兰医药品股份有限公司 用伊非曲班治疗心脏纤维化的组合物和方法
US20180050020A1 (en) * 2016-08-22 2018-02-22 Cumberland Pharmaceuticals, Inc. Ifetroban treatment of portal hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
EP4125882A4 (en) 2024-03-27
KR20220161394A (ko) 2022-12-06
CA3176619A1 (en) 2021-10-07
WO2021202437A1 (en) 2021-10-07
EP4125882A1 (en) 2023-02-08
AU2021246444A1 (en) 2022-10-20
CN115666560A (zh) 2023-01-31
US20230129262A1 (en) 2023-04-27
IL296771A (en) 2022-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Han et al. Pulmonary diseases and the heart
US10925860B2 (en) Compositions and methods of treating cardiac fibrosis with ifetroban
JP2006117691A (ja) グラム陰性感染に対する細胞防御を促進するためのリポキシンアナログの使用
AU2017328999B2 (en) Combination of FXR agonists
US20190151291A1 (en) Ifetroban treatment of portal hypertension
US20220211674A1 (en) Thromboxane Receptor Antagonists in AERD/Asthma
Mazaleuskaya et al. Druggable prostanoid pathway
JP2023519674A (ja) Ｃｏｖｉｄ－１９の治療のためのトロンボキサンａ２受容体拮抗薬の方法及び医薬組成物
EP3448309A1 (en) Ifetroban treatment for systemic sclerosis
Steiner et al. Anti-Fibrotic Therapies from Other Organs: What the Gut Can Learn from the Liver, Skin, Lung and Heart
JPH11189537A (ja) プロスタグランジン類の医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240329