CH623582A5 - Process for the preparation of benzimidazoles - Google Patents

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CH623582A5
CH623582A5 CH976079A CH976079A CH623582A5 CH 623582 A5 CH623582 A5 CH 623582A5 CH 976079 A CH976079 A CH 976079A CH 976079 A CH976079 A CH 976079A CH 623582 A5 CH623582 A5 CH 623582A5
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CH
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benzimidazole
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methyl
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
CH976079A
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English (en)
Inventor
Peder Bernhard Berntsson
Stig Ake Ingemar Carlsson
Lars Erik Garberg
Ulf Krister Junggren
Sven Erik Sjoestrand
Gunhild Wika Von Wittk Sundell
Original Assignee
Haessle Ab
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Publication date
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description


  
 

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    (5-trifluormethyl) -benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl] -(4-chlor)-benzimidazol,    2-[2-Pyridyl)-(isopropyl) -methylsulfinyl] -benzimidazol,   2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- (5,6-dimethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5,6-dimethyl)-benzimidazol    oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindungen herstellt.



   6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Benzimidazole der Formel (I) oder deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole mit wertvollen Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, einschliesslich Menschen.



   Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zu erhalten, die die Magensäuresekretion beeinflussen und die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von Geschwüren im Verdauungssystem verwendet werden.



   Verbindungen der folgenden Formel (I) besitzen solche Eigenschaften:
EMI2.1     
 worin R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxylalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carbalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen und Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R6 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei zwischen S und Het nur eine Methylengruppe vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest,

   Thiazolylrest, Thiazolinylrest, Chinolylrest,   Piperidylrest    oder Pyridylrest bedeutet, die, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, mit Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen oder Propylgruppen und/oder mit Halogensubstituenten, wie mit Chlor oder Brom, substituiert sein können, sowie deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.



   Alkylgruppen R und R3 in der Formel I sind vorzugsweise Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, besonders mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann die Alkylgruppe R z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.



   Die Halogenatome R und R3 sind Fluor, Jod, Brom und Chlor, vorzugsweise Brom und Chlor.



   Die Carboxygruppen R und R3 sind die Gruppe HOOC-.



   Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen HOOC-Alkyl-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyäthyl.



   Die Carboalkoxygruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Carboalkoxygruppen R und R3 sind beispielsweise Carbomethoxy (CH300C-) oder Carboäthoxy   (C2HsOOC-).   



   Carboalkoxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen   Alkyl-OOC-Alkyll,    worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält und die   Alkylt-Gruppe    z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbomethoxymethyl   (CH300CCH-),    Carbomethoxy äthyl   (CH3OOCC2H4-),    Carboäthoxymethyl   (C2H5OOCCH2-    und Carboäthoxyäthyl (C2HsOOCC2H4-).



   Carbamoylreste R und R3 sind die Gruppe H2NCO-.



   Carbamoylalkylreste R und R3 sind die Gruppen H2NCO Alkyl, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbamoylmethyl (H2NCOCH2-) oder Carbamoyläthyl (H2NCOC2H4-).



   Alkoxygruppen R und R3 sind zweckmässig Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.



   Hydroxyalkylgruppen R und R3 haben zweckmässig bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigtkettig, wie Hydroxy   methyl, 1-Hydroxypropyl-2, 1-Hydroxyäthyl-2    oder 1 Hydroxy-2-methylpropyl-2.



   Die Acylreste R und   R3    haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.



   Alkylgruppen R4 sind z. B. niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, und beispielsweise sind sie Methyl, Äthyl oder n-Propyl.



   Acylreste R4 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.



   Carboalkoxygruppen R4 sind die Gruppen   Alkyl-Q-OC-,    worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, und sind beispielsweise Carbomethoxy   (CH300C-)    oder Carbo äthoxy   (C2H5OOC-).   



   Die Carbamoylgruppe R4 ist die Gruppe   H2NCO-.   



   Die Alkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe
EMI2.2     
 worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoyl.



   Die Dialkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe (Alkyl)2 NCO, worin die Alkylgruppen beispielsweise jeweils Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl oder N-Methyl-N-äthylcarbamoyl.



   Alkylcarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen Alkyl   NOCH2,    worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu  



  4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Acetylmethyl und Propionylmethyl.



   Alkoxycarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen   Alkyl-OCOCH2,      worin    die Alkylgruppe beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Propoxycarbonylmethyl.



   Der Alkylsulfonylrest R4   ist    die Gruppe   Alkyl-SO2,    worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome hat, wie Methylsulfonyl, Äthylsulfonyl oder Isopropylsulfonyl.



   Die Alkylidengruppe R6   ist    eine niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,   wie Methylen,      Äthyliden,    Propyliden, Isobutyliden oder Isopropyliden.



   Het steht für Imidazolyl, Imidazolinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Thiazolinyl, Chinolyl,   Piperidyl    oder   Pyridyl,    wobei die Reste Het mit Alkylgruppen oder mit   Halogen    atomen substituiert sein können.



   Zum weiteren Stand der Technik gehören den Verbindungen der Formel (I)   ähnliche    Substanzen, die jedoch nicht oxidiert sind, d. h. Thio- und nicht   Sulphinyl-Verbindungen.   



   Derartige Substanzen sind z. B. in der GB-Patentschrift   Nr.1 500 043 beschrieben.   



   Auch die   DE-Offenlegungsschrift      Nr.1    804 450 beschreibt chemisch ähnliche   Verbindungen,    ohne jedoch auf deren   gastroinhibitorische    Wirkung hinzuweisen.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur   Herstellung neuer    Benzimidazole der Formel (I) ist im Patentanspruch 1 definiert.



   In den obigen Umsetzungen ist Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe, wie eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure verestert ist, vorzugsweise mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie   Chlor    wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder auch mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Säure, wie   Benzolsulfonsäure,4-Brom-benzolsulfonsäure    oder   4-Toluolsulfonsäure   
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangs   materialien    erhält man das Endprodukt entweder als die freie Base oder als das Säureadditionssalz, und beide Verbindungsgruppen liegen ebenfalls innerhalb des Erfindungsgedankens.



  So kann man basische, neutrale oder gemischte Salze sowie auch Hemiamino-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten. Die Säureadditionssalze der Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Base unter   Verwendung    basischer Mittel, wie Alkali, oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Basen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden.

  Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die günstige therapeutisch verträgliche   Salze bilden.    Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren,   wie    Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure,   p-Aminobenzoesäure,    Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,   Hydroxyäthan-    sulfonsäure, Äthylensulfonsäure,

   Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der   Verbindungen,    wie Picrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Hierbei können Salze der Basen gebildet, von der Lösung abgetrennt werden, und die freie Base kann dann aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand   zuriick-    gewonnen werden. Wegen   derBeziehungzwischen    den Verbindungen in der   Form    der freien Base und in der Form ihrer Salze ist es   verständlich,    dass auch die entsprechenden Salze innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.



   Je nach   der Auswahl    der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens können einige der Verbindungen als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder sie können, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.



   Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate durch Chromatographie oder fraktionierte   Kristalli-    sation aufgetrennt werden.



   Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie   durchumknstallisation    aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, unter Verwendung von Mirkoorganismen, durch Reaktionen mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen, die voneinander getrennt werden können, wobei die Trennung auf den unterschied   lichenLöshchkeiten      derDiasteromeren    beruht. Geeignete optisch aktive Säuren sind die   L-    und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.



   Die   Ausgangsmaterialien    sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.



   Bei der klinischen   Verwendung    werden die Verbindungen nach der Erfindung oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, wie als   Hydrochlorid,    Lactat, Acetat oder Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch ver   täglichen    Trägermaterial enthält. Das   Trägermaterial    kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder als eine   Kapsel vorliegen.    Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Teil der Erfindung.



  Gewöhnlich liegt   die Menge    an   aktiverVerbindungzwischen    0,1 und 95   Gew.-%    des Präparates, und zwar zwischen 0,5 und 20   Gew.- %    in Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50   Gew.-%    in Präparaten für orale Verabreichung.



   Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin,   Cellulosederivaten    oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Wenn überzogene Tabletten bzw.

  Dragees   erwünscht    sind, kann der wie oben hergestellte   Kern    mit einer kon   zentrierteri    Zuckerlösung, die Gummi arabicum, Gelatine, Talcum oder Titandioxid enthalten kann, oder mit einem Lack, der in einem   flüchtigen    organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst ist, überzogen werden.

 

  Diesem   tYberzug    können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um unter Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorliegenden aktiven Verbindung zu unterscheiden.



   Weiche Gelatinekapseln können ebenfalls hergestellt werden, und diese Kapseln enthalten ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen nach der Erfindung und   pflanzhches      01.    Harte Gelatinekapseln können   Granalien    der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen,  pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.



   Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen öl oder Paraffin öl enthalten.



   Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, wie als Lösungen, die 0,2 bis 20   Gew.-%    des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht.



  Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10   Gew.- %,    hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten, und sie können auf Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.



   Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert nach dem Einzelbedarf und der Verabreichungsweise. Im allgemeinen liegen orale Dosierungen im Bereich von 100 bis 400 mg/Tag aktiver Substanz, und intravenöse Dosierungen liegen im allgemeinen im Bereich von 5 bis 20 mg/Tag.



   Nachfolgend ist eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erläutert; Temperaturen sind in   "C    angegeben:
Beispiel
0,1 Mol Lithium-methylsulfinylbenzimidazol wurde in 150 ml Benzol gelöst.   0,1    Mol 2-Chlorpyridin wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gebildete Lithiumchlorid wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH3CN auskristallisiert und aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert. Ausbeute 0,82 Mol 2-[2   Pyridylmethylsulfinyl]-benzirnidazol,    F. = 151 bis   154"C.   



   Biologische Wirkung
Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsmittel, wie durch die folgenden Versuche demonstriert wird. Um die Magensäuresekretionsaktivität zu testen, wurde eine modifizierte Perfusionsmethode bei Hunden als Testtieren durchgeführt. Ein anästhesierter Hund wurde mit einer Röhre versehen, die durch die Speiseröhre zum Magen ging, um Flüssigkeit einzuträufeln oder langsam einzuflössen, und eine zweite Röhre, die sich durch den Zwölffingerdarm über den abgebundenen Pförtner erstreckte, wurde für Flüssigkeitsablauf angebracht.

  Alle 15 Minuten wurden dem Versuchstier 5 ml/kg Körpergewicht einer Kochsalzlösung eingeführt, und abgelaufene Proben wurden gesammelt und mit 0,04 n NaOH unter Verwendung einer automatischen Radiometer   Titriereinrichtung    auf pH 7,0 titriert, um den Säureanstoss zu berechnen.

 

   Magensäuresekretion wurde durch Pentagastrin unter Verabreichung von 1 bis 2   llg/kg/h    induziert, wobei man ein submaximales   sekretorisches    Ansprechen bekam. Die Testverbindungen in einer 0,5 %igen Methylcellulosesuspension wurden in den Zwölffingerdarm nahe der Abbindung wenigstens 2 Stunden nach dem Beginn der Stimulierung eingeführt, wenn die Sekretion eine konstante Konzentration während drei aufeinanderfolgender 15-minütiger Perioden erreicht hatte. Das Magensäureansprechen wurde notiert, und man fand, dass   2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol    Magensäuresekretion zu   90%    hemmte, wenn die Verbindung in einer Menge von 1 mg/kg Körpergewicht verabreicht wurde.

Claims (6)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahrcn zur Herstellung neuer Benzimidazole der Formel (I) EMI1.1 oder deren therapeutisch verträglicher Säureadditionssalze, wobei in Formel (I) R und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl oder Acyl in irgendeiner Position stehen, R4 für Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl steht, R6 für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyliden mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und Het Imidazolyl, Imidazolinyl, Benzimidazolyl, Thiazolyl, Ibiazolinyl, Chinolyl, Piperidyl oder Pyridyl bedeutet,
    wobei die Reste Het mit Alkylgruppen oder mit Halogenatomen substituiert sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) EMI1.2 in der R, R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben und M ein Kalium-, Natrium- oder Lithiumatom bedeutet, mit einer Verbindung der Formel WHet, worin Het die obige Bedeutung hat und Z reaktives, verestertes Hydroxyl bedeutet, zum Sulfoxid der Formel (I) umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base überführt.
  2. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, mit niedermolekularem Alkyl, wie Methyl, Äthyl oder Propyl, oder mit Halogen, wie Chlor oder Brom, substituiert ist.
  3. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel (I), worin R Wasserstoff, Hydroxyl, Cyano, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, Trifluormethyl, Methoxy, Acetyl, Carboxy oder Carbäthoxy, R3 Wasserstoff, Methyl oder Chlor, R4 Wasserstoff, Methyl, Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Methylcarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl oder Methylsulfonyl, R6 die Gruppe -CH2- und Het 2-Pyridyl, 2-Piperidyl, 2-Chinolyl, 2-Benzimidazolyl oder 4-(5-Methyl)imidazolyl, welche jeweils ausserdem durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein kann, bedeutet, oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon herstellt.
  4. 4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzimidazol der Formel (I), worin R und R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Trifluormethyl, Cyano, Chlor bedeuten, R4 Wasserstoff bedeutet, R6-CH(CH3 > , -CH(C2HsF oder -CH[CH(CH3)2] bedeutet und Het 2-Pyridyl bedeutet, das auch durch Methyl, Äthyl oder Chlor substituiert sein kann, oder ein therapeutisch verträgliches Salz davon herstellt.
  5. 5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl|-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(4,6-dimethyl)- benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl,6-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-methoxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-hydroxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-carboxy)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-carbäthoxy)-benzimidazol,
    2-[2-(4-Chlor)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Piperidylmethylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Chinolylmethylsulfinyl-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-N-methylbenzimidazol, 2-[4-(5-Methyl)-imidazolyl-methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(4-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-acetyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-methoxy carbonyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-isopropyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-tert.-butyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(5-n-propyl)-benzimidazol, <RTI
    ID=1.9> 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-carbamoyl)-benzimidazol, 2[2-Pyridylmethylsuffinylj-(N-metl1yl- carbamoyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(N-acetyl- methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(N-äthoxy carbonylmethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl] -(N-methyl- sulfonyl)-benzimidazol, 2-[2-(4-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl]- (5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-(5-Methyl)-pyridylmethylsulfinyl] (5-methyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-(6-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-chlor)- benzimidazol, 2- [2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl] -(5-äthyl)- benzimidazol, 2-[2-(3 -Methyl)-pyridylmethylsulfinyl] -benzimidazol, 2-[2-(5 -Äthyl)
    -pyridylmethylsulfinyl]-(5-methyl)- benzimidazol, 2-[2-(5-Äthyl)-pyridylmethylsulfinyll-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinylj-(5-äthyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]-(5-methyl)- benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl) -methylsulfinyl]-(5-cyano)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl] (5-trifluormethyl)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-methyl)-benzimidazol, Z-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]-(5-cyano)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(äthyl)-methylsulfinyl]- (5-trifluormethyl) -benzimidazol, 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl] -(4-chlor)-benzimidazol, 2-[2-Pyridyl)-(isopropyl) -methylsulfinyl] -benzimidazol, 2-[2-Pyridyl-(methyl)-methylsulfinyl]- (5,6-dimethyl)-benzimidazol,
    2-[2-Pyridylmethylsulfinylj-(5,6-dimethyl)-benzimidazol oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz dieser Verbindungen herstellt.
  6. 6. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellte Benzimidazole der Formel (I) oder deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole mit wertvollen Eigenschaften zur Beeinflussung der Magensäuresekretion bei Säugetieren, einschliesslich Menschen.
    Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, Verbindungen zu erhalten, die die Magensäuresekretion beeinflussen und die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmen. Diese Verbindungen können bei der Behandlung von Geschwüren im Verdauungssystem verwendet werden.
    Verbindungen der folgenden Formel (I) besitzen solche Eigenschaften: EMI2.1 worin R und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Halogenatome, Cyanogruppen, Carboxygruppen, Carboxylalkylgruppen, Carboalkoxygruppen, Carbalkoxyalkylgruppen, Carbamoylgruppen, Carbamoylalkylgruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, Hydroxyalkylgruppen, Trifluormethylgruppen und Acylreste in irgendeiner Position bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Acylgruppe, Carboalkoxygruppe, Carbamoylgruppe, Alkylcarbamoylgruppe, Dialkylcarbamoylgruppe, Alkylcarbonylmethylgruppe, Alkoxycarbonylmethylgruppe oder Alkylsulfonylgruppe bedeutet, R6 eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei zwischen S und Het nur eine Methylengruppe vorhanden ist, und Het einen Imidazolylrest, Imidazolinylrest, Benzimidazolylrest,
    Thiazolylrest, Thiazolinylrest, Chinolylrest, Piperidylrest oder Pyridylrest bedeutet, die, vorzugsweise in 3- bis 5-Stellung, mit Alkylgruppen, wie Methylgruppen, Äthylgruppen oder Propylgruppen und/oder mit Halogensubstituenten, wie mit Chlor oder Brom, substituiert sein können, sowie deren therapeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
    Alkylgruppen R und R3 in der Formel I sind vorzugsweise Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, besonders mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Somit kann die Alkylgruppe R z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl sein.
    Die Halogenatome R und R3 sind Fluor, Jod, Brom und Chlor, vorzugsweise Brom und Chlor.
    Die Carboxygruppen R und R3 sind die Gruppe HOOC-.
    Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen HOOC-Alkyl-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Die Carboxyalkylgruppen R und R3 sind beispielsweise Carboxymethyl oder Carboxyäthyl.
    Die Carboalkoxygruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-O-OC-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome, enthält. Carboalkoxygruppen R und R3 sind beispielsweise Carbomethoxy (CH300C-) oder Carboäthoxy (C2HsOOC-).
    Carboalkoxyalkylgruppen R und R3 sind die Gruppen Alkyl-OOC-Alkyll, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält und die Alkylt-Gruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbomethoxymethyl (CH300CCH-), Carbomethoxy äthyl (CH3OOCC2H4-), Carboäthoxymethyl (C2H5OOCCH2- und Carboäthoxyäthyl (C2HsOOCC2H4-).
    Carbamoylreste R und R3 sind die Gruppe H2NCO-.
    Carbamoylalkylreste R und R3 sind die Gruppen H2NCO Alkyl, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, wie Carbamoylmethyl (H2NCOCH2-) oder Carbamoyläthyl (H2NCOC2H4-).
    Alkoxygruppen R und R3 sind zweckmässig Alkoxygruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
    Hydroxyalkylgruppen R und R3 haben zweckmässig bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind geradkettig oder verzweigtkettig, wie Hydroxy methyl, 1-Hydroxypropyl-2, 1-Hydroxyäthyl-2 oder 1 Hydroxy-2-methylpropyl-2.
    Die Acylreste R und R3 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
    Alkylgruppen R4 sind z. B. niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatomen, und beispielsweise sind sie Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
    Acylreste R4 haben vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und sind beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl.
    Carboalkoxygruppen R4 sind die Gruppen Alkyl-Q-OC-, worin die Alkylgruppe z. B. bis zu 4 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatome aufweist, und sind beispielsweise Carbomethoxy (CH300C-) oder Carbo äthoxy (C2H5OOC-).
    Die Carbamoylgruppe R4 ist die Gruppe H2NCO-.
    Die Alkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe EMI2.2 worin die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigtkettig ist und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt, wie Methylcarbamoyl, Äthylcarbamoyl oder Isopropylcarbamoyl.
    Die Dialkylcarbamoylgruppe R4 ist die Gruppe (Alkyl)2 NCO, worin die Alkylgruppen beispielsweise jeweils Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sind, wie Dimethylcarbamoyl, Diäthylcarbamoyl oder N-Methyl-N-äthylcarbamoyl.
    Alkylcarbonylmethylgruppen R4 sind die Gruppen Alkyl NOCH2, worin die Alkylgruppe beispielsweise bis zu **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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