CS196289B2 - Process for preparing new compounds - Google Patents

Process for preparing new compounds Download PDF

Info

Publication number
CS196289B2
CS196289B2 CS757458A CS745875A CS196289B2 CS 196289 B2 CS196289 B2 CS 196289B2 CS 757458 A CS757458 A CS 757458A CS 745875 A CS745875 A CS 745875A CS 196289 B2 CS196289 B2 CS 196289B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
het
carbon atoms
halogen
carbamoyl
Prior art date
Application number
CS757458A
Other languages
English (en)
Inventor
Peder B Berntsson
Stig A Carlsson
Lars E Garberg
Ulf K Junggren
Sven E Sjoestrand
Wittken Sundell G Von
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SE7406513A priority Critical patent/SE416649B/xx
Priority to NO75752851A priority patent/NO143222C/no
Priority to FI752327A priority patent/FI63756C/fi
Priority to DK372175AA priority patent/DK140840B/da
Priority to ZA00756600A priority patent/ZA756600B/xx
Priority to GB43039/75A priority patent/GB1525958A/en
Priority to CY1125A priority patent/CY1125A/xx
Priority to IE2313/75A priority patent/IE42451B1/en
Priority to DE19752548340 priority patent/DE2548340A1/de
Priority to AT838075A priority patent/AT337697B/de
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Priority to CS757458A priority patent/CS196289B2/cs
Priority to NL7513141A priority patent/NL7513141A/xx
Priority to US05/630,916 priority patent/US4045563A/en
Priority to HU75HE00000696A priority patent/HU172653B/hu
Priority to SU752189960A priority patent/SU602118A3/ru
Priority to CH1481475A priority patent/CH623814A5/de
Priority to FR7534910A priority patent/FR2331340A1/fr
Priority to CA239,643A priority patent/CA1055033A/en
Priority to DD189463A priority patent/DD122534A5/xx
Priority to JP50137712A priority patent/JPS5262275A/ja
Priority to FR7616732A priority patent/FR2392021A1/fr
Priority to AT752276A priority patent/AT351524B/de
Priority to DK783659A priority patent/DK365978A/da
Priority to CS786886A priority patent/CS196290B2/cs
Priority to CH976079A priority patent/CH623582A5/de
Publication of CS196289B2 publication Critical patent/CS196289B2/cs
Priority to FI811747A priority patent/FI65617C/fi
Priority to HK87/82A priority patent/HK8782A/xx
Priority to MY159/82A priority patent/MY8200159A/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

j Vynález se týká způsobu výroby; nových sloučenin/ ktépé mají , značný .vliv na sekreci/žaludeční kyseliny u savců, včetně 1<Í. ;; · '.:·.? : : . ·:. , ..··. ...:,/;P.řerimětem vynálezu . je získat, sloučeni? nyt které. , ovlivňují sekreci žaludeční, (kyseliny a.r které., exogenně brzdí nebo endogenně povzbuzují -sekreci.-žaludeční , kyseliny. Tyto sloučeniny mohou,·být použity· při léčení vředového onemocnění žaludku.
; Bylo zjištěno, že tyto vlastnosti mají sloučeniny,. které odpovídají níže uvedenému vzorci.: ·', · - . . ;.
. Sloučenlny uváděné tímto vynálezem mají obecný vzorec I ·.
karbamoyl, karbamóyloxyl, alkokyl, třifluormeťhyl a aCyl, kdé každý alkyl má nejvýše 4 uhlíkové atomy,, v. kterékoli pozici,
R4 je vybrán ze skupiny, která se skládá z vodíku, alkylu, karboalkoxylu, kařbamoylu, alkylkarbamoylu, a alkylsulfonylu, kde každý alkyl má nejvýše 4 uhlíkové atomy,
R6 je vybrán ze skupiny, která se skládá z přímých nebo větvených ...alkylovýcli řetězců, které mají 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž mezi S a Het leží pouze jedna methylenový skupina a '.i.
Het je výbrán zé skupiny, která zahrnuje 2-čhinolyl,. 2-pyridýl a substituovaný 2-pyrldyl, které mohou být substituovány zejména'v poloze 3 až 5'nižší alkylovou skupinou jako je methyl, ethyl a propyl a/nebo halogenem jako chlorem a bromem, dále také jejich terapeuticky přijatelné soli,.
Alkylovými skupinami Ř a R3..ve vzorci I jsou účelně alkylové skupiny, které mají nejvýše 7 uhlíkových atomů, nejčastěji však do 4 uhlíkových atomů. To znamená, že alkylem R může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl nebo lsobutyl.
Halogenové substituenty R a R3 jsou s kde '
R a' RS jsou buď stejné nebo rozdílné a jsou vybrány ze skupiny, která zahrnuje vodík, alkyl, halogen, kyan, karboalkoxyl, výhodou fluor, jod, brom, a chlor, nejčastě; ji brom a chlor. ·ρ ·..
-Karboalkoxyskupinami R a Ř3 jšou skupihy alkyl-0-OC-, kde alkylová skupina ;má nejvýše 4 uhlíkové atomy, s výhodou však do 2 uhlíkových atomů. Karboálkóxyskupínami jsou například karbomethoxy (СНзООС-), Karboethoxy (C2H5OOC-).
Karbamoylová skupna R a R3 je skupina H2NCO-. '
Karbamoylalkylovými skupinami R a R3 jsou skupiny HzNCO alkyl, kde alkylová skupina má do 4 uhlíkových atomů, s výhodou do 2 uhlíkových atomů jako karbamoylmethyl (H2NCOCH2-) nebo karbamóylethyl (H2NCOC2H4-).
Vhodnými alkoxyskupinami R a R3 jsou skupiny, které mají nejvýše 5 uhlíkových atomů, výhodně do 3 uhlíkových atomů, jako methoxy, ethoxy, n-propoxy a isopropoxyskupina.—..........- , -—........ - ......
Acylovými skupinami R a R3 jsou s výhodou ačyly p nejvýše 4 uhlíkových atomech a. Jsou. tb'nápříklad formyI, acětyl nebo proplonyl... . ·.· : .·...
Alkylovou skupinou R4 je nižší přímá, nebo rozvětvená alkylová skupina, která má do 5 uhlíkových atomů, s výhodou však do 3“uhlfkpvých atomů; jako například methyl, ethyl nebo n-propyl.
Karboalkoxyskupina R4 je skupina aikyl-O-OC, kde alkylskupina má nejvýše 4 uh-.j. llkové atomy převážně však do 2 uhlíkových atomů a je to například skupina kárbomethoxy (СНзООС-), karboethoxy (C2H5OOC-).
Karbamoylová skupina R4 je skupina H2NCO-. 'C': :··.·.' ’·':......':/ '
Alkylkarbamoylová 'Skupina R4 je skupina . <· , . ' Ή ’ z'' '
- -.v ;/ N—CO; ' - „ s <· .... ·. '.. · · ·.
. alkyl - kde alkylová skupina je buď přímá nebo větvená a. má dp 4 uhlíkových atomů. Sem patří například methylkarbamoyl; éthylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl.
éjlkylsulfonová skupina . je skupina alkyl-SO2-, kde alkylová skupina->má do· 4 uhlíkových atomů a je to například methylsulfonyl, ethylsulfonyl a -isopropylsulfonyl.
Alkýlová skupina R6 je nižší přímá nebo větvená skupina, která má do 4 uhlíkových atomů a je to například methyl, (methyl)methyl, (ethyl) methyl, (isopropyl) methyl, (dlmethyl) methyl.
Heterocyklická skupina 2-pyrldyl * může být dále substituována alkylem riebo halogenem nejčastěji v pozici 3 áž 5. Tyto alkylové skupiny jsou nejčastěji nižší alkylové skupiny jako Je methyl, ethyl nebo propyl.
• Halogenové substituenty bývají chloro nebo brpmo./ Z. £ Kj.· ·· . ·-··--·$
Sloučeniny odpovídající· výše uvedenému . vzorci I mohou být připraveny oxidací sloučeniny odpovídající vzorci II
kde
R. R3, R4, R6 a Het mají stejný význam jako u sloučeniny odpovídající vzorci I,
Oxidace atomu síry v: řetězci na sulflnyl (S-O) probíhá v přítomnosti oxidačního činidla, které je vybráno ze skupiny, která .' sé skládá z'kyseliny dusičné, peroxidu vodíku, perkyselin, pěrésterů, ozónu, dinitrotetraoxidu, jodosobenzenu, N-halogénsuk:. cinlmidu, 1-chlorbenzotriazolu, chlornanu t-butylnatého, diazoblcyklo-( 2,2,2) octan bromidového komplexu, metajbdistanu sod‘ ného, kysličníku šelenlčitého, kysličníku manganičitého, kyseliny chromové; dusičnanu. ceričitoamonného a sulfurylchloridu. Oxidace obvykle probíhá v rozpouštědle, ve kterém je oxidační činidlo přítomno v určitém nadbytku vzhledem к oxidované látce.
V závislosti na podmínkách výrobního. způsobu a na výchozích materiálech se výsledný produkt získává- buď : ve -formě' volné báze, nebo jáko adiční Sůl š kyselinou: Obě tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Takto mohou být získány , bázické, neutrální nébo směsné soli, stejně tak jako hemlámino, šěskvl hebo polýhydráty. Adlčnf poli s. kyselinami odvozené - od nových slóučéhín mohou být o sobě žnámým způsobem převedeny na volné báze užitím bazických činidel jako jsou alkálle nebo výměnou lontů. Na druhé-straně, získané volné báze mohou být ve formě solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, Při přípravě adlčnicH solí s kyselinami jsou používány převážně takové kyseliny, které tvoří z terapeutického hlediska vhodné soli. Mezi tyto kyseliny patří halogenovodíkové kyseliny,, kyselina sulfonová, fosforečná, dusičná a chlorná; alifatické, allcykllcké, aromatické a heteřůcyklické karboxy nebo suifonové kyseliny, . jako jsou mravenčí, octová, propiónová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, cltró. nová, askorbová, .maleíhová, hydroxymaleinová, pyrohroznová, fenyloctová, benzoová, p-aminobenzoová, antranilová, p-hydroxy-/ benzoová, salicylová, nebo p-aminosallcylová, methartsulfohová, ethansulfbriová, hydroxyethansulfonová, halogenbenzensulfonová,- toluensulfonová, naftylsulfonová ne196289 bo . sulfanilová; methionin, . tryptofan, lysin nebo agrinin. . ‘ .
Tyto nebo další soli . nových sloučenin, jako jsou například pikráty, mohou ' sloužit jako. · rafinační 1 činidla získaných volných bází. Vytvořené soli bází mohou být odděleny Z roztoku a pak volné báze · mohou·' .3>ýt znovu získány z nového· roztoku soli v čistějším · stavu. . · Pro svůj · vztah mezí ' novými sloučeninami ve formě volné . báze a jejich . Rolemi, · ·jsou . tyto . odpovídající. . soli rovněž zahrnuty · do rozsahu tohoto vynálezu./;
: · Některé ·. ' nové sloučeniny . mohou · být · v závislosti na druhu .výchozích materiálů a způsobu přípravy přítomny jako optické · isomery i nebo racemát. V . případě, že obsahují alespoň · dvá asymerické uhlíkové atomy mohou být . přítomny · jako isomerní směs (racemátní směs).
Směsi isomerů (směsi racemátů) mohou být rozděleny · na dva .sétereoisomerní (dia-. sereoisomerní) čisté racemáty . .'použitím' chromatografie· nebo frakční krystalizací.
Získané racemáty mohou · být rozděleny použitím některé známé metody, · například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, užitím mikroorganismů, reakcí s opticky aktivními · kyselinami za tvorby solí, které mohou být 'potom rozděleny, rozdělení· na principu . různých rozpustností . diastereoisomerů. Vhodné · opticky aktivní kyseliny · . jsou L . . a D formy ' . kyseliny vinné, di-o-tolyl-vinné, · jablečné, mandlové,· kafrsulfonové · nebo · kyseliny chininové. ' Nejčastěji bývá izolována více aktivní · ' část dvou antipodů. ·. ' ..
Výchozí materiály jsou známé a · v ' případě, . že · by byly nové, mohou být získány známými způsoby. ,
Při klinickém použití jsou sloučeniny uváděné tímto výnálezem · podávány orálně, rektálně nebo Injekčně vé formě 'farmaceutických . preparátů, které obsahují ' aktivní složku bud ve formě . volné báze, nebo jako . z terapeutického hlediska · vhodnou, ňetoKickou kyselou adiční sůl jako . je . hydrochlorid, laktát, acetát, sulfamát. Tyto účinné složky jsou kombinovány s · farma-, ceuticky vhodným nosičem. Nosič může být ve formě pevné, seml-pevné nebo jako kapalné ředidlo, případně kapsle. Dále · jsou předmětem · vynálezu tyto farmaceutické preparáty. Obvyklé množství účinně látky v preparátu je 0,1 '% až 95 % váhových, v injekcích · 0,5 % · až 20 % váhových a 2 % až. 50 % váhových v přípravcích pro. orální podávání.
Při výrobě farmaceutických přípravků s obsahem · látek vyráběných podle vynálezu v lékové formě pro peronální podávání může· být vybíraná sloučenina míchána s pevným, práškovým nosičem, jako je · laktóza, sacharóza, sorbit, manit; · '.škrob; amylopektin, ce-; lulózové· deriváty nebo želatina, dále také s klouzadlem . jako .je stearan hořečnatý, stearan vápenatý a polyethylenglykolové vosky. Směs se potom lisuje do tablet.
Jestliže jsou . požadovány . obalované . tablety, pak . dříve připravené jádro ' . . může být povléknuto koncentrovaným roztokem . cuk.ru, který obsahuje ' arabskou gumu, želatinu, mastek, kysličník . titaničitý nebo ‘ může . být. . potaženo . vrstvou laku rozpuštěného. - ' v těkavých organických rozpouštědlech . nebo... ve .. směsi rozpouštědel. Do . těchto . povlaků se mohou přidávat různá. barviva pro odlišení tablet . s různým množstvím účinné· látky a/nebo· s . různými účinnými látkami.
Měkké . želatinové. kapsle .jsou, připravovány tak, že kapsle obsahují . směs účinné . látky a rostlinného... oleje. . Tvrdé . želatinové kapsle mohou . obsahovat granule . účinné látky v . kombinaci s pevnou látkou, práškovým nosičem jako. je laktóza, sacharóza, sorbit, manit, bramborový škrob, kukuřičný škrob,. amylopektin, . celulózové . deriváty nebo želatina.
Lékové formy pro rektální podávání mohou být . připraveny ve. ' formě čípků, . které obsahují účinnou látku ve ..směsi s neutrálním, mýdlém zahuštěným.. tukem, ' . nebo ve formě . želatinových rektálních . kapslí, . které obsahují účinnou látku ve směsi s . rostlinným, . olejem nebo parafinovým olejem.
Tekuté přípravky pro . perorální .podávání . mohou být připraveny ve formě sirupu -nebo suspenzí, například roztoky obsahující od . 0,2 % do 20. % váhových účinné látky . a zbytek se .skládá z cukru a . směsi ethanolu, . vody, glycerinu . a propylenglykolu. V případě, že . je to požadováno . mohou tyto . kapalné preparáty obsahovat . barevné přísady, chuťové přísady, . sacharin ..a karboxymethy-celulózu jako zahušťovadlo. .
Roztoky pro parenterální . podávání ve formě injekcí mohou být připravovány jako! vodné roztoky farmaceuticky vhodných solí účinné . látky, . nejčastěji v koncentracích od 0,5 % do 10 . % váhových. Tyto roztoky mohou, také obsahovat stabilizační činidla a nebo -. ppfry . a mohou být .vyráběný . š . různým . obsahem ampulí. ;
Tablety pro peronální podávání se připravují následujícím způsobem: . Pevné' substance jsou rozemlety nebo prosety . na určitou velikost částic a . ve . vhodném rozpouštědle je homogenizováno a suspendováno . pojivo. Terapeuticky účinné . látky a látky pomocné jsou smíchány s . roztokem pojivá? Výsledná směs je zvlhčována, až je vytvořena jednotná suspenze, která má konsistenci . vlhkého sněhu. Zvlhčené částice se lehce spojují a výsledná . hmota je protlačována skrz síto z nerezavé oceli, které má velikost ok přibližně 1 mm. Vrstvy směsi jsou sušeny . za mírných podmínek . v sušárně po dobu asi 10 hodin . až je získána . požadovaná velikost částic a konzistence. Granule vysušené směsi jsou prosévány, . aby byl odstraněn jemný prášek. Do této . směsi . jsou potpm přidúvána . kypřící, antifrikční a antiádhezívní činidla. Nakonec jé směs lisována . do tablet o určité požadované velikosti. Velikost použitého tlaku má vliv na
136289' velikost tablet, na jejích pevnost a na jejich rozpadavost ve vodě; Použitý lisovací tlak může být v rozmezí 0,5 až 5tuii. Tablety jsou vyráběny v množství 20 000 až. 200 000 kusů Za hodinu. Tablety, speciálně takové, které jsou drsné nebo hořké, mohou být potaženy vrstvou cukru nebo jinoú chutnoii a stravitelnou vrstvou; Tablety jsou potom baleny na stroji, kteřý má elektronické počitadlo. Mezi různé druhy obalů , patří skleněné nebo plastikové krabičky a tuby, popřípadě speciálně upravené dárkovací oba lý. г '···. <
Typická denní dávka účinné látky se mění v závislosti na-individuální potřebě a způsobu podávání; Všeobecně lze říci, že perorálně podávaná dávka se pohybuje v rozmezí 100 až '400 mg/den účinné látky a dávky podávané · Iritřavenózně v rozmezí <5 až 20 mg/den.
Následující příklady jsou uvedeny pro ilustraci· vynálezu *ale neomezují jej. Uváděná teplota je ve °C. ; ·-
Výchozí materiály v dále uvedených příkladech byly připraveny podle- následujících metod: : - (1) · 1,2-diaminosloučenina, jako je o-fenylendiamin reagovala s ethylxantogenanem draselným (podle Org. Synth. sv. 30,.str.56j za vzniku 2-merkaptobenzimidazolu;
(2) sloučenina 2-chlormethylp’yridin byla připravena reakcí 2-hydroxyinethylpyridinu s. thiohylchloridem (podle- Arch. Pharm. sv. 26, str. 448 až 451, 1956);
(3) 2-chlormethylbenzimidazol byl připraven kondenžací o-fénylendiaminu s ’ kyselinou chloroctovou. ·
P ř í к bád 1
Ve 160 ml-chloroformu bylo -rozpuštěno 28,'9 g 2-(2-pyrldylmethylthio)bénzimidázolu. 'Za současného míchání a chlazení na 5 °C bylo přidáno 24,4 g. m-chlorperbenzoové kyseliny. Po 10 minutách byla filtrována -sraženina m-chlorbenzoové kyseliny. Filtrát byl· zředěn s CH2CI2, propírán s roztokem NazCO3i vysušen nad H2SO4 a odpařen ve vakuu. Zbytek po zředění s CH3CN: krystalizoval a 2-(2-pyrldylmethýlsulfinyl)behzimidazol byl z CH3CN rekrystalizován. Výtěžek byl 22,3 g a bod tání 150 až 154 °C.
Příklady 2 až 81 Příprava sloučenin odpovídajících vzorci I označených 2 až 81 byla prováděna podle dříve uvedeného příkladu 1. Připravené sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1, která rovněž ukazuje substituenty těchto sloučenin.
Příklad 28 ' '. '· - :
Z 2-(2-pyridylmethyithloj benzlmldázolu' a karbamoylchlorldu byl: připraven 2-(2-pyridylrrtethylsulfinyl)-(N-karbamoyl)ben- ., zimidazol, přičemž bylá thiosíoučenlna oxidována,· podle příkladu 1, na odpovídající sulfiny-lslóučeninu. Bod tání byl 164 G.
Příklad 29 · -, г
Ve 150 ml toluenu bylo zahříváno spod zpětným chladičem 4,82 g (0,02 molu) 2-(2-pyridylmethylthio) benzlmldázolu ; a- 1,5 g methyllsokyantanu, po dobu ' 2 hodin. Směs byla ochlazena a vytvořená sraženina ihýla odfiltrována a rekrystalizována z toluenu·. ' Výtěžek 2-(2-pyrldylniethylthio}-(N-raethylkarbamoyljbenzimidazolu.byl. ,
4,5 g a měl bod tání 135 °C. Tato thiosloučenina byla oxidována na· odpovídající sulfinylsloučeninu podle shora uvedeného příkladu 1. Bod tání 2-(2-pyridylmethylsulflnyl) - (N-methylkarbamoyl) benzimidazolu byl .140 °C. - - . ' -
Příklad 30
Ve 200 ml acetonitrílu bylo pod zpětným chladičem zahříváno 2 hodiny 12,0 g (0,05 molu 2-.(2-pyrIdylmethylthlo)benzimldazolu, 8,0 g (0,058 molu} K2C.O5 a 5,5 g (0,059' molu) l-čhlor-2-propanonu. · Potom- byl roztok filtrován a odpařen. Zbytek; 2-(2-pyridýlmethylthio) - (N-acetylmethyl) benzimidazol; byl; rekrystalizován : z chloridu uhličitéhci. Výtěžek byl 8,0 g a bod tání 113 °C.
Thiosíoučenlna byla potom oxidována na odpovídající sulfinylsloučenlnu podle .příkladu 1. ,·
Příklad 31 3 ' Z 2-(2-pýridylmethylthlo) benzlmldázolu a ethylesteru kyseliny chloroctové byl podle příkladu přípraven 242-pyrídylmethyIthio)- (N-ethoxykarbonylmethýl) benzimidazol. .
Thiosíoučenlna bylá potom oxidována na odpovídající sulfinylsloučenlnu.
Příklad 32
Ve 200 ml acetonitrílu bylo rozpuštěno
4,82 g (0,02 molu) 2-(2-pyridylmethylthlo) -benzimidazolu a 4,05 g (0,04 molu) tri-, ethyláminu; Dále bylo po kapkách přidáno
2,52 g (0,022 molu) methylsulfonanchloridu ve 20 fnl acetonitrílu a roztok byl ponechán v klidu· přes noc; Směs byla vlita na led, čímž produkt vykrystalizoval. Rekrystaiizace 2-(2?pyridylmethylthio)-(N- -methýlsulforiyl)bezimldazolu byla prováděna z acetonitrílu; Výtěžek <toyl 3,7 g a bod tání 142 aC.
Tato thiosíoučenlna byla oxidována na od;
povídající sulfinylsloučenlnu.· Bod- tání
2- (2-pyrldylmethy lsulf inyl j - (N-methylsulfoňyl)benzimidazolu byl 144 °C;
188289
Tj O CQ un
Ю co CO rH H rH
CM
rH Ю 00 Ю
C^ CO rH 00
rH rH rH rH
Ю xtf CM Ю СО H OQ yH rH yH vH
$ rH
СП in
Ή rH . 00 LQ
Připravené sloučeniny obecného vzorce
UouSOo°°KÍK5Ku
Λ ' < in U U O i
TJ od
tH CM 00 Ю CO r> oo O O rH cm oq Ю CO tH СО С7Э o rH cm со ю со b* лНгННгНтНгММННтНСМСМСЧСМСМСМСМС4
'r-l
,^w·' пт»-í-{ :
i
I r '> j “d 'čO СЛ· CO 00 -0 CM CMíoj О) Ю t\ O O O N Ю O CQ Q o : CD co ’: CD M* V4.-CO «4-O500rHCDCMCDO)O)b*tS00Tt<Q00 r rH Η Η Η rH r-LrH rH γΗγΗΗΝγΗΗΗΗγΗγΗΗγΗγΗ
Ό -Λ -r r—4 !-' &
\l—I >f4 CH .'CO 05' O t-C<N C*7 xflLD· CD lS: ООФОН CM CO 4<’in‘CD'lS OOCOOrH МСО^ЮЮ^СЗОТОНСМОПтГЮСО^ CM CM 00-00’00 00 00 00 60’CO00 С0>Ф ’Φ. ^'^'^^^’ФОТОТОТОТШОТОТОТЮОТСОСОСОСОСОСОСОСО
НН нН ЬН НИ НН И»ННИ1ННННЧНЧЬЦНН
Ό си г—Ч >ГЧ >£ч Он
ČO OO Q T-Η ОМ 00 ”Ф Ю СО О ОО О) о rH COCOtHtntHlSlHlStStHt^tHCO oú
Biologický účinek
Příklad 82
Sloučeniny uváděné tímto vynálezem mají hodnotné terapeutické · vlastnosti jako činidla ovlivňující sekreci žaludeční kyseliny, jak bude ukázáno na následujících testech. Test vyměšovací aktivity žaludeční kyseliny · byl prováděn upravenou proplachovací technikou na psech, jako testovacích zvířatech. . Anestetizovanému psu byla zavedena jedna trubice, pro přikapávání tekutiny, přes esophagus do žaludku a dťuhá trubice vystupovala skrz duoden přes pyíorus, pro odkapávání tekutiny. Každých 15 minut bylo do testovacího zvířete zavedeno 5 ml/kg tělesné váhy roztoku šalinu a odkapávající · vzorky byly shromažďovány a titrovány do pH 70,04 N NaOH, pornocí automatického titrátoru, _ aby ' mohlo být · vypočteno vytvořené množství kyseliny.
Sekrece žaludeční kyseliny byla · vyvolána pentagastrinem,. ' podávaným v množství 1 . až 2 ug/kg za hodinu, který poskytoval submaximální sekreční odezvu. Testované sloučeniny byly zaváděny v 0,5% suspenzi . . Methoceluj methylcelulóza) do duodena · uzavřeného ligaturou. Dvě hodiny po začátku podráždění dosáhla sekrece stálé úrovně po 3 po sobě jdoucí 15 minutové periody. · Byla zaznamenána odezva žaludeční · sekrece a bylo zjištěno, · že 2-[2-pyrldylmethylsulfinyl ) benzimldazol zpomaluje sekreci žaludeční kyseliny z 90 %, když je podáván v množství 1 mg/kg tělesné váhy.
Dále jsou v tabulce -uvedeny hodnoty inhibičního účinku na sekreci žaludeční kyseliny, které byly získány pro jednotlivé testované sloučeniny, použitím výše popsané metody..
Tabulka 2
Sloučenina podle příkladu čís. dávka mg/kg % inhibice
23 . 5 >75
18 5 95
18 1 50
2 5 94
3 5 50 .
20 10 80
22 5 15
19 5 35
9 5 8
4 10 41
14 5 96
14 1 37
25 5 80
25 2 65
27 5 60 '
33 5 >75
34 5 >75
35 5 95
36 5 9Q
44 5 30
46 5 30
Z následujících látek, byl připraven sirup, s obsahem 2·· % · (hmot./obj.) účinné látky:
2- [ 2-ру^у1теН1у18и11 inyl) -4-methylbenzimidazol2,0 g sacharln .0,6 g cukr 30,0 g glycerol · .5,0 g chuťová· přísada . '0,1 g ethanol. 96%. 10,0 ml destilovaná voda (potřebné· množství k získání · celkového objemu 100 ml)
V · 60 g teplé vody byl rozpuštěn cukr, sacharin a adiční sůl s kyselinou. Po· ochlazení · byl přidán glycerin · á ethanolický roztok chuťových přísad. Potom byla ke směsi přidána voda dó celkového objemu 100 ml.
Shora uvedená účinná, látka může být nahrazena jinou, · z farmaceutického hlediska vhodnou adiční solí s kyselinou.
Příklad 83
2- (2-py ridy lme ethy lsul.f lny 1) benzimldazol. .HC1 [250 g) byl smíchán s laktózou (175,8 g), bramborovým škrobem (189,7 gj a s kololdní kyselinou křemičitou (32 g). Směs byla zvlhčena 10%· roztokem želatiny a byla rozemleta tak, · aby: prošla ··sítem · o velikosti· ok · 12 mesh. · Po · vysušení byl přidán bramborový škrob (160 g), talek (50 g) a stearan hořečnatý (5 g) a takto· získaná ' směs byla lisována · do tablet (10 000). Každá tableta obsahovala · 25 mg účinné látky.· Tablety mohou být připravovány tak, aby obsahovaly určité požadované množství účinné látky.
Příklad 8 4 ,
Z · 2-(2-benzimidazolylmethylsulfínyl)imidazolinyl-p-hydroxybenzoátu (250 gj, laktózy (175,9 gj a alkoholického roztoku poly vinylpyrolidonu (25 · g) byly připraveny granule. Po vysušení byly granule smíchány s · talkem (25 g), Škrobem z brambor (40 g), stearátem hořečnatým (2,5 g) a z této směsi, bylo vylisováno 10 000 tablet. Tyto tablety byly napřed natřeny · · s· 10% alkoholickým roztokem šelaku a na to vodným roztokem, který Obsahoval sacharózu (45 %), arabskou gumu · (5 %), želatinu (4 %) a barvivo (0,2 %). Po prvních pěti nátěrech byly tablety zaprášeny talkem a práškovým cukrem. Nátěr byl potom potažen 66%. cukerným sirupem á povrch byl vyleštěn 1.0% roztokem karnaubského vosku v chloridu uhličitém. ;
198289
Příklad 85
V přiměřeném množství vody, aby bylo vytvořeno 100 ml roztoku, byl rozpuštěn 2-)[ 4- (5-methyl) imidazolylmethylsulflnyl] ’ benzimldazolhydrochlorld (1 g), chlorid sodný [0,8 g) a kyselina askorbová (0,1 g). Tento roztok, který obsahoval 10 mg účinné látky na 1 ml byl použit pro naplnění ampulí, které byly sterilizovány zahříváním na 120 °C, po dobu 20 minut.
PŘEDMĚT

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I
    O
    Ř* {U vynalezu
    R6 znamená přímý nebo rozvětvený alkyl o 1 až 4 uhlíkových atomech, přičemž mezi S a Het je přítomna nejvýše jedna methylenová skupina a
    Het je 2-chinolyl, 2-pyridyl nebo substituovaný 2-pyrídyl, které mohou být dále substituovány, s výhodou, v poloze 3 až 5 Ci—Сз-alkylem nebo halogenem, vyznačený tím, že se oxiduje sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    R a R3 jsou buď stejné, nebo rozdílné a znamenají vodík, alkyl, halogen, kyan, karbalkoxyl, karbamoyl, karbamoylalkyl, alkoxyl, trlfluormethyl nebo acyl v kterékoli poloze, přičemž každý alkylový podíl má nejvýše 4 atomy uhlíku,
    R4 znamená vodík, alkyl, karboalkoxyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl nebo alkylsulfonyl, přičemž každý alkylový podíl má nejvýše 4 atomy uhlíku,
CS757458A 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds CS196289B2 (en)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7406513A SE416649B (sv) 1974-05-16 1974-05-16 Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
NO75752851A NO143222C (no) 1974-05-16 1975-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye substituerte pyridylsulfinyl-benzimidazoler med terapeutisk aktivitet
FI752327A FI63756C (fi) 1974-05-16 1975-08-15 Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan
DK372175AA DK140840B (da) 1974-05-16 1975-08-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater eller syreadditionssalte deraf.
GB43039/75A GB1525958A (en) 1974-05-16 1975-10-20 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
ZA00756600A ZA756600B (en) 1974-05-16 1975-10-20 Gastric acid secretion agents
CY1125A CY1125A (en) 1974-05-16 1975-10-20 2-(heterocaclic asbstituted alkylsulphinyl)-benzinmidazoles and their pharmaceutical compositions
IE2313/75A IE42451B1 (en) 1974-05-16 1975-10-23 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
DE19752548340 DE2548340A1 (de) 1974-05-16 1975-10-29 Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel
AT838075A AT337697B (de) 1974-05-16 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen benzimidazolderivaten und ihren salzen
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds
NL7513141A NL7513141A (nl) 1974-05-16 1975-11-10 Benzimidazoolderivaten en werkwijze voor het be- reiden daarvan alsmede preparaten voor het bein- vloeden van de maagzuursecretie.
US05/630,916 US4045563A (en) 1974-05-16 1975-11-11 Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
HU75HE00000696A HU172653B (hu) 1974-05-16 1975-11-12 Sposob poluchenija zamehhennykh 2-skobka-2-piridil-metil-sul'finil-skobka zakryta-benzimidazolov
SU752189960A SU602118A3 (ru) 1974-05-16 1975-11-13 Способ получени производных бензимидазола или их солей
CH1481475A CH623814A5 (en) 1974-05-16 1975-11-14 Process for the preparation of novel benzimidazoles
FR7534910A FR2331340A1 (fr) 1974-05-16 1975-11-14 Nouveaux derives du benzimidazole, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
CA239,643A CA1055033A (en) 1974-05-16 1975-11-14 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds
DD189463A DD122534A5 (cs) 1974-05-16 1975-11-14
JP50137712A JPS5262275A (en) 1974-05-16 1975-11-15 Production of organic compound
FR7616732A FR2392021A1 (fr) 1974-05-16 1976-06-03 Nouveaux derives du benzimidazole et procede pour leur obtention
AT752276A AT351524B (de) 1974-05-16 1976-10-11 Verfahren zur herstellung von neuen benzimida- zolderivaten, ihren salzen und optischen isomeren
DK783659A DK365978A (da) 1974-05-16 1978-08-18 Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af benzimidazolderivater
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds
CH976079A CH623582A5 (en) 1974-05-16 1979-10-31 Process for the preparation of benzimidazoles
FI811747A FI65617C (fi) 1974-05-16 1981-06-04 Mellanprodukt foer framstaellning av magsyrasekretionsinhiberande 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-benzimidazolderivat
HK87/82A HK8782A (en) 1974-05-16 1982-02-25 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
MY159/82A MY8200159A (en) 1974-05-16 1982-12-30 2-[heterocylic substituted alkylsulphinyl]-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions

Applications Claiming Priority (25)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7406513A SE416649B (sv) 1974-05-16 1974-05-16 Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
NO75752851A NO143222C (no) 1974-05-16 1975-08-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye substituerte pyridylsulfinyl-benzimidazoler med terapeutisk aktivitet
FI752327A FI63756C (fi) 1974-05-16 1975-08-15 Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan
DK372175AA DK140840B (da) 1974-05-16 1975-08-18 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater eller syreadditionssalte deraf.
ZA00756600A ZA756600B (en) 1974-05-16 1975-10-20 Gastric acid secretion agents
GB43039/75A GB1525958A (en) 1974-05-16 1975-10-20 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
IE2313/75A IE42451B1 (en) 1974-05-16 1975-10-23 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions
DE19752548340 DE2548340A1 (de) 1974-05-16 1975-10-29 Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel
AT838075A AT337697B (de) 1974-05-16 1975-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen benzimidazolderivaten und ihren salzen
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds
NL7513141A NL7513141A (nl) 1974-05-16 1975-11-10 Benzimidazoolderivaten en werkwijze voor het be- reiden daarvan alsmede preparaten voor het bein- vloeden van de maagzuursecretie.
US05/630,916 US4045563A (en) 1974-05-16 1975-11-11 Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
HU75HE00000696A HU172653B (hu) 1974-05-16 1975-11-12 Sposob poluchenija zamehhennykh 2-skobka-2-piridil-metil-sul'finil-skobka zakryta-benzimidazolov
SU752189960A SU602118A3 (ru) 1974-05-16 1975-11-13 Способ получени производных бензимидазола или их солей
DD189463A DD122534A5 (cs) 1974-05-16 1975-11-14
FR7534910A FR2331340A1 (fr) 1974-05-16 1975-11-14 Nouveaux derives du benzimidazole, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
CA239,643A CA1055033A (en) 1974-05-16 1975-11-14 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds
CH1481475A CH623814A5 (en) 1974-05-16 1975-11-14 Process for the preparation of novel benzimidazoles
JP50137712A JPS5262275A (en) 1974-05-16 1975-11-15 Production of organic compound
FR7616732A FR2392021A1 (fr) 1974-05-16 1976-06-03 Nouveaux derives du benzimidazole et procede pour leur obtention
AT752276A AT351524B (de) 1974-05-16 1976-10-11 Verfahren zur herstellung von neuen benzimida- zolderivaten, ihren salzen und optischen isomeren
DK783659A DK365978A (da) 1974-05-16 1978-08-18 Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af benzimidazolderivater
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds
HU8782 1982-02-25
MY159/82A MY8200159A (en) 1974-05-16 1982-12-30 2-[heterocylic substituted alkylsulphinyl]-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS196289B2 true CS196289B2 (en) 1980-03-31

Family

ID=40486266

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS757458A CS196289B2 (en) 1974-05-16 1975-11-05 Process for preparing new compounds
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS786886A CS196290B2 (en) 1974-05-16 1978-10-23 Process for preparing new compounds

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4045563A (cs)
JP (1) JPS5262275A (cs)
AT (2) AT337697B (cs)
CA (1) CA1055033A (cs)
CH (2) CH623814A5 (cs)
CS (2) CS196289B2 (cs)
CY (1) CY1125A (cs)
DD (1) DD122534A5 (cs)
DE (1) DE2548340A1 (cs)
DK (2) DK140840B (cs)
FI (2) FI63756C (cs)
FR (2) FR2331340A1 (cs)
GB (1) GB1525958A (cs)
HK (1) HK8782A (cs)
HU (1) HU172653B (cs)
IE (1) IE42451B1 (cs)
MY (1) MY8200159A (cs)
NL (1) NL7513141A (cs)
NO (1) NO143222C (cs)
SE (1) SE416649B (cs)
SU (1) SU602118A3 (cs)
ZA (1) ZA756600B (cs)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN148930B (cs) 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
AT375365B (de) * 1978-04-14 1984-07-25 Haessle Ab Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
AT406119B (de) * 1978-04-14 2000-02-25 Haessle Ab Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
IL66340A (en) * 1981-08-13 1986-08-31 Haessle Ab Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
KR840002371A (ko) * 1981-11-05 1984-06-25 귄터 미카엘, 헤르페르트 수키 치환된 벤즈 이미다졸의 제조방법
DE3216843C2 (de) * 1982-05-05 1986-10-23 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL71664A (en) * 1983-05-03 1987-11-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
HU193408B (en) * 1983-05-03 1987-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fqb Process for production of new tree-cycle compounds
CA1259070A (en) * 1983-07-01 1989-09-05 Upjohn Company (The) Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles
US5077407A (en) * 1983-07-01 1991-12-31 The Upjohn Company Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles
DE3333314A1 (de) * 1983-09-15 1985-03-28 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
US4575554A (en) * 1983-12-05 1986-03-11 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
PH23995A (en) * 1984-01-09 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines
CA1341314C (en) * 1984-07-06 2001-11-06 David Cox Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole
SE8404065D0 (sv) * 1984-08-10 1984-08-10 Haessle Ab Novel biologically active compounds
JPS6150979A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
US4619997A (en) * 1984-09-06 1986-10-28 The Upjohn Company Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents
KR890000387B1 (ko) * 1984-09-24 1989-03-16 디 엎존 캄파니 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
DE3579436D1 (de) * 1984-12-18 1990-10-04 Otsuka Pharma Co Ltd Tetrahydrochinolin- derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende antimagengeschwuerzusammensetzungen.
GB8526154D0 (en) * 1985-02-06 1985-11-27 Kotobuki Seiyaku Co Ltd 2-substituted cyclo-heptoimidazoles
DK8600939A (cs) * 1985-03-05 1986-09-06
FI861772A7 (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Uudet tieno(2,3)imidatsolijohdokset ja menetelmä niiden valmistamiseksi.
AU5768886A (en) 1985-05-24 1986-11-27 G.D. Searle & Co. 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines
US5869513A (en) * 1985-05-24 1999-02-09 G. D. Searle & Co. 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines
US4738975A (en) * 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
AR243167A1 (es) 1985-08-24 1993-07-30 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas.
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
US6749864B2 (en) * 1986-02-13 2004-06-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE8600658D0 (sv) * 1986-02-14 1986-02-14 Haessle Ab Novel composition of matter
EP0234485B1 (de) * 1986-02-20 1992-04-01 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte Thienoimidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als Magensäuresekretionshemmer
WO1987005296A1 (en) * 1986-03-07 1987-09-11 Pfizer Inc. 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents
KR870008853A (ko) * 1986-03-28 1987-10-21 오쯔까 아끼히꼬 하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법
US4687775A (en) * 1986-07-17 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles
US4772619A (en) * 1986-07-17 1988-09-20 G. D. Searle & Co. [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines
US4721718A (en) * 1986-08-18 1988-01-26 G. D. Searle & Co. 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers
SE8604998D0 (sv) 1986-11-21 1986-11-21 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ234564A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
DE3639926A1 (de) * 1986-11-22 1988-06-01 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer
GB8630080D0 (en) * 1986-12-17 1987-01-28 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5330982A (en) * 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
DE3723327A1 (de) * 1987-07-15 1989-02-02 Hoechst Ag Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen
HU886738D0 (en) * 1987-10-30 1990-02-28 Haessle Ab Process for the preparation of pharmaceutical compositions against osteoporosis containing 2-pyridinyl-methyl-(sulfinyl or thio)-benzimidazoles
AU617217B2 (en) * 1988-09-20 1991-11-21 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Novel dibenz(b,e)oxepin derivatives
SE8804629D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE8804628D0 (sv) 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New compounds
EG19302A (en) * 1988-12-22 1994-11-30 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
ATE110069T1 (de) * 1989-11-29 1994-09-15 Toa Eiyo Ltd Cycloheptenopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antiulkusmitteln.
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
JP2524420B2 (ja) * 1990-05-16 1996-08-14 明治製菓株式会社 ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
KR950702416A (ko) * 1992-07-08 1995-07-29 제임스 클리프튼 보올딩 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸(Benzimidazoles for alloviating stomach ulcers in swine)
HU226778B1 (en) * 1992-07-28 2009-10-28 Astra Ab Injection and injection kit containing omeprazole and its analogs
TW280770B (cs) 1993-10-15 1996-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU2395095A (en) 1994-04-29 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents
WO1997003970A1 (en) * 1995-07-17 1997-02-06 Fuji Photo Film Co., Ltd. Benzimidazole compounds
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US6159499A (en) * 1995-09-21 2000-12-12 Pharma Pass Llc Composition containing an acid-labile benzimidazole and process for its preparation
US6313303B1 (en) * 1997-07-11 2001-11-06 Eisai Co., Ltd. Process for the preparation of pyridine derivatives
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
GB9805558D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Knoll Ag Chemical process`
PT1121103E (pt) 1998-05-18 2007-02-28 Takeda Pharmaceutical Comprimidos de desintegração oral compreendendo um benzimidazole
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
EP1105387B1 (en) * 1998-08-10 2003-01-29 Winston Pharmateuticals LLC Prodrugs of proton pump inhibitors
US6166213A (en) * 1998-08-11 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Omeprazole process and compositions thereof
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6852739B1 (en) * 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
PT1257269E (pt) 2000-02-24 2005-03-31 Kopran Res Lab Ltd Derivados do benzimidazole anti-ulcera estavel em relacao ao acido de administracao oral
US6544556B1 (en) 2000-09-11 2003-04-08 Andrx Corporation Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor
AU2001296908A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-08 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitor formulation
EP1437352A4 (en) * 2001-09-25 2004-12-08 Takeda Chemical Industries Ltd BENZIMIDAZOLE COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
DK1459737T3 (da) 2001-10-17 2013-01-02 Takeda Pharmaceutical Granulat indeholdende syreustabilt kemisk middel i stor mængde
RU2215739C1 (ru) * 2002-04-03 2003-11-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" Способ получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
WO2003106429A1 (ja) * 2002-06-14 2003-12-24 武田薬品工業株式会社 プロドラッグおよびその製造法
AU2003259154B2 (en) * 2002-07-19 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor
US7211590B2 (en) * 2002-08-01 2007-05-01 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
EP2596791B1 (en) 2002-10-16 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
MXPA06002443A (es) * 2003-09-03 2006-08-31 Agi Therapeutics Ltd Formulaciones inhibidoras de la bomba de protones y metodos para preparar y utilizar tales formulaciones.
US20060241037A1 (en) * 2003-10-03 2006-10-26 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
EP1716136A1 (en) 2004-02-11 2006-11-02 Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. Pyridine benzimidazole sulfoxides of high purity
AU2005216862A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors
CA2557471A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
WO2005117870A2 (en) * 2004-04-16 2005-12-15 Santarus, Inc. Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US20060024362A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Pawan Seth Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
ES2441970T3 (es) 2004-09-13 2014-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Método para producir lansoprazol
ES2550626T5 (es) 2005-02-25 2019-01-15 Takeda Pharmaceuticals Co Método para producir gránulos
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1967211A4 (en) 2005-12-28 2009-12-30 Takeda Pharmaceutical PROCESS FOR PRODUCING SOLID PREPARATION DISINTEGRATING IN ORAL CAVITY
US20070199890A1 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Agion Technologies, Inc. Antimicrobial activated carbon and use thereof
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US7786309B2 (en) * 2006-06-09 2010-08-31 Apotex Pharmachem Inc. Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof
WO2008036201A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Alevium Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
GB2444593B (en) 2006-10-05 2010-06-09 Santarus Inc Novel formulations for immediate release of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
CA2667682A1 (en) 2006-10-27 2008-05-15 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
NZ598728A (en) 2006-12-22 2013-09-27 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2749285B1 (en) 2011-08-26 2016-11-02 National University Corporation Nagoya University Osteogenesis promoter and use thereof
WO2013088109A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 Oxagen Limited Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis
AU2014207680B2 (en) 2013-01-15 2018-09-06 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Gastro-retentive sustained-release oral dosage form of a bile acid sequestrant
US20180015118A1 (en) 2015-02-03 2018-01-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd
WO2016174664A1 (en) 2015-04-29 2016-11-03 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017145146A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
IL265108B2 (en) 2016-09-14 2024-03-01 Yufeng Jane Tseng Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors
JP2025532389A (ja) 2022-10-04 2025-09-29 ザビリュク，アルセニー 大動脈弁の石灰化の抑制

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (cs) * 1968-10-21 1971-06-03
DE1903755B2 (de) * 1969-01-25 1971-04-22 Th Goldschmidt AG, 4300 Essen Verfahren zur herstellung von zinnhaltigen keramischen farbkoerpern
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan

Also Published As

Publication number Publication date
SE416649B (sv) 1981-01-26
CY1125A (en) 1982-02-19
HU172653B (hu) 1978-11-28
FR2331340A1 (fr) 1977-06-10
FI63756C (fi) 1983-08-10
CH623814A5 (en) 1981-06-30
IE42451B1 (en) 1980-08-13
FR2331340B1 (cs) 1979-01-19
DK372175A (cs) 1977-02-19
NO143222B (no) 1980-09-22
FR2392021B1 (cs) 1979-08-17
ATA752276A (de) 1979-01-15
FI65617C (fi) 1984-06-11
DD122534A5 (cs) 1976-10-12
ATA838075A (de) 1976-11-15
FR2392021A1 (fr) 1978-12-22
GB1525958A (en) 1978-09-27
SE7406513L (sv) 1975-11-17
JPS5262275A (en) 1977-05-23
NL7513141A (nl) 1977-05-12
FI752327A7 (cs) 1977-02-16
DK140840B (da) 1979-11-26
AT337697B (de) 1977-07-11
FI811747L (fi) 1981-06-04
DK365978A (da) 1978-08-18
ZA756600B (en) 1976-09-29
CS196290B2 (en) 1980-03-31
JPS6128673B2 (cs) 1986-07-01
NO752851L (cs) 1977-02-16
FI65617B (fi) 1984-02-29
DK140840C (cs) 1980-05-05
DE2548340C2 (cs) 1987-12-03
CH623582A5 (en) 1981-06-15
NO143222C (no) 1981-01-02
FI63756B (fi) 1983-04-29
CA1055033A (en) 1979-05-22
MY8200159A (en) 1982-12-31
AT351524B (de) 1979-07-25
SU602118A3 (ru) 1978-04-05
US4045563A (en) 1977-08-30
HK8782A (en) 1982-03-05
DE2548340A1 (de) 1977-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS196289B2 (en) Process for preparing new compounds
CS261851B2 (en) Process for preparing 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazoles
DE69826286T2 (de) Derivate mit einem aromatischen ring
US4965269A (en) Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
JPS5924157B2 (ja) 新規な化合物の製造法
JPH03133964A (ja) ピリミジン誘導体
JPH05507713A (ja) 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用
DE60220255T2 (de) N-phenylarylsulfonamidverbindung, arzneimittel, das diese verbindung als wirkstoff enthält, zwischenprodukt für die verbindung und verfahren zu dessen herstellung
AU636866B2 (en) Therapeutically active substituted benzimidazole and process for its preparation
JP2793905B2 (ja) 胃酸抑制効果を有する化合物およびその製法
CZ146794A3 (en) Substituted benzimidazoles, process of their preparation and their use
JPH0317083A (ja) 置換チエノピリミジン誘導体
CS261873B2 (cs) Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů
BE834973A (fr) Agents affectant a secretion de l&#39;acide gastrique
AT374473B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
SE434267B (sv) Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
NZ198426A (en) 2-(di- or tri-methylpyrid-2-ylmethylsulphinyl) benzimidazoles
JPH01261376A (ja) ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤