FI63756B - Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI63756B FI63756B FI752327A FI752327A FI63756B FI 63756 B FI63756 B FI 63756B FI 752327 A FI752327 A FI 752327A FI 752327 A FI752327 A FI 752327A FI 63756 B FI63756 B FI 63756B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- het
- alkyl
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- -1 2-PYRIDYLMETHYLSULPHINYL Chemical class 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- ALXRNCVIQSDJAO-KRCBVYEFSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OCC(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ALXRNCVIQSDJAO-KRCBVYEFSA-N 0.000 description 12
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 10
- PLITYYGQMDTHMM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCC1=CC=CC=N1 PLITYYGQMDTHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=C1 SPMLMLQATWNZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDQCDDZBBZNIFA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(=S)N2 UDQCDDZBBZNIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical class [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVJIUYMDPPZODN-UHFFFAOYSA-N [Br].C1CC2C(=[N+]=[N-])CC1CC2 Chemical compound [Br].C1CC2C(=[N+]=[N-])CC1CC2 FVJIUYMDPPZODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NITVBBPJJSFMDC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)benzimidazol-1-yl]ethanone Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(C(=O)C)C=1SCC1=CC=CC=N1 NITVBBPJJSFMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylbenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2N(S(=O)C)C=NC2=C1 TVQYQJPNAAFHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKWXFZQLRBOOCV-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCC1=CC=CC=N1 YKWXFZQLRBOOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFGBWGHRDUSFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1SCC1=CC=CN=C1 WGFGBWGHRDUSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHDGDDPOPDJGM-UHFFFAOYSA-N Stigmatellin A Natural products COC1=CC(OC)=C2C(=O)C(C)=C(CCC(C)C(OC)C(C)C(C=CC=CC(C)=CC)OC)OC2=C1O UZHDGDDPOPDJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- NOJZFGZMTUAHLD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Cl] Chemical compound [Li].[Cl] NOJZFGZMTUAHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- SPDVQSDBSYUSIC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-1h-benzimidazole-4-carboxamide Chemical compound N1C=2C(C(=O)NC)=CC=CC=2N=C1SCC1=CC=CC=N1 SPDVQSDBSYUSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002976 peresters Chemical class 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M potassium;methoxymethanedithioate Chemical compound [K+].COC([S-])=S PEEXCRJDFUVJRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
f , KUULUTUSJULKAISU ,,nr , Ma LbJ (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT 0 0(00 fiSJS c (45) 1 -:: i ^ 3 (51) Kv.ik?/int,ci.3 C 07 D 401/12, 235/28 SUOMI—FINLAND (21) PttonttlhilMmu· — PK«rtaM0k»lng 752327 (22) H»k*ml*pllv« — AnaMuilngidag 15.08.75 ^ * (23) Alkupllvt—Glltlghetodag 15.08.75 (41) Tulhit JulktMksI — Mlvtt offmcllg Q2 γγ ^Mäntti-J· rakifterlhallitus (44) Nlhtlvllalputon j> kuuL(ulkaltufi pvm.— PQ n, ο-,
PtttMlt· oeh ragifteratyrslMn ' ' AmMcm utltgd och utl.»krtft*n puMkarad 2y. U4.03 (32)(33)(31) PyydMCjr etuotkau» —Begird prioritat (71) AB Hassle, Fack, S-^31 20 Mölndal 1, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peder Bernhard Berntsson, Mölndal, Stig Äke Ingemar Carlsson, Mölnlycke, Lars Erik Garberg, Mölnlycke, Ulf Krister Junggren,
Pixbo, Sven Erik Sjöstrand, Kungsbacka, Gunhild Wika von Wittken Sundell, Askim, Ruotsi-Sverige(SE) . (7*0 Berggren Oy Ab (5*0 Menetelmä vatsahapon eritystä estävien 2-(2-pyridyylimetyylisulfinyyli)--bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekre-tionsinhiberande verkan
Esillä oleva keksintö koskee analogiamenetelmää uusien bents-imidatsolijohdannaisten tai näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on arvokkaita ominaisuuksia, koska ne vaikuttavat imettäväisten vatsahapon eritykseen, ihminen mukaanluettuna.
Aikaisemmin tunnetaan esim. FI-patentin 59 590 kautta yhdisteitä, joilla on yleinen kaava r jfrv -yyy n
H
ja joilla yhdisteillä on vatsahapon eritystä estävä vaikutus. FI-patentin mukaisilla 2-pyridyylialkyylitiobentsimidatsoli-johdannaisilla estovaikutus on 20-75 % kun niitä annetaan 5-20 mg/kg pentagastriinilla stimuloiduille koirille.
2 6 37 5 6
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on aikaansaada menetelmä sellaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jotka tehokkaasti estävät eksogeenisesti tai endogeenisesti stimuloidun vatsa-hapon erittymisen, ja ovat täten arvokkaita mm/ vatsahaavan hoitamisessa. Nyt on yllättäen osoittautunut, että esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan aikaan uusia yhdisteitä, joilla on yllämainittuihin yhdisteisiin verrattuna sama tai suurempi vatsahapon eritystä estävä vaikutus huomattavasti pienempinä annoksina, jolloin myös ei-toivottujen sivuvaikutusten esiintyminen vähenee. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet antavat 40-95 % eston annoksen ollessa 5 mg/kg pentagastriinilla stimuloidulla koiralla.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ovat sellaisia, joilla on yleinen kaava I
r3>*W ? e R -U II — S-R -Het (I) !4 3 jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, C1-4 alkyyli, halogeeni, syano, C 2_5 karbalkoksi, , karba-moyyli, ^2-5 karbamoyylialkyyli, C^_4 alkoksi, trifluorime-tyyli tai C^_4 alkanoyyli missä hyvänsä asemassa, R4 on vety, C^_4 alkyyli, C2_g karbalkoksi, karbamoyyli, ^2-5 alkyyli^ar“ bamoyyli, tai C^_4 alkyylisulfonyyli, R6 on suora tai haarautunut C^_4 alkyyli, jolloin,kuitenkin S ja Het ryhmän välillä on korkeintaan yksi metyleeniryhmä, ja Het on 2-pyridyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä C^_4 alkyyIillä tai yhdellä halogeenilla, tai näiden happoadditiosuoloja.
3
Kaavan I mukainen alkyyli R tai R voi olla metyyli, etyyli, n-propyyli, isoropyyli, n-butyyli tai isobutyyli.
3
Halogeeni R ja R on fluori, jodi, bromi ja kloori, edullisesti bromi ja kloori.
3 63756
Karbalkoksi R ja R3 on esimerkiksi karbometoksi (CH3OOC-) tai karbetoksi (C2H5*-OOC-) .
3
Karbamoyylialkyyli R ja R on esim. karbamoyylimetyyli 3 tai karbamoyylietyyli. Alkoksi R ja R on metoksi, etoksi, n-propoksi tai isopropoksi.
3
Alkanoyyli R ja R on esimerkiksi formyyli, asetyyli tai propionyyli.
4
Alkyyli R on esimerkiksi metyyli, etyyli tai n-propyyli.
4
Karbalkoksi R on edullisesti karbometoksi (CH^OOC-) tai karbetoksi (C^H^OOC-) .
4
Alkyylisulfonyyliryhmä R on esimerkiksi metyylisulfonyyli, etyylisulfonyyli tai isopropyylisulfonyyli.
4 6 375 6 2-pyridyyliryhraä Het voi olla edelleen substituoitu yhdellä C1-4 alkyylillä tai yhdellä halogeenilla 3-5-asemassa. Tällaisia alkyyliryhmiä ovat esim. metyyli, etyyli tai propyyli. Halo-geenisubstituentti on edullisesti kloori tai bromi,.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että
a) yhdiste, jolla on kaava XX
!4 3 4 6 .
jossa R, R , R , R ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, tai b) kaavan II mukainen yhdiste r—[— I Jy S-R -Me (II) !4 3 4 6
jossa R, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on K, Na tai Li, saatetaan reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava III
Z4-Het (III) 4 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä, Z on reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, joka yhdiste mikäli se esiintyy emäksenä, voidaan muuttaa happoadditiosuolaksi tai mikäli se esiintyy suolana voidaan muuttaa emäkseksi.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä on ennenkaikkea hydroksiryhmä, joka esteröidään voimaakkaan epäorgaanisen tai 5 63756 orgaanisen hapon, edullisesti halogeenivetyhapon, kuten kloo-rivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon kanssa, edelleen rikkihapon tai voimakkaan orgaanisen sulfonihapon, kuten voimakkaan aromaattisen hapon, esimerkiksi bentseenisulfonihapon, 4-bromibentseenisulfonihapon tai 4-tolueenisulfonihapon kans-4 sa. Täten Z on edullisesti kloori, bromi tai jodi.
Rikkiatomin hapetus edellä mainituissa ketjuissa sulfinyyliksi (S —>-0) tapahtuu sellaisen hapetusaineen läsnäollessa, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat typpihappo, vetyperoksidi, perhapot, peresterit, otsoni, dityppitetraoksidi, jodi-bentseeni, N-halogeenimeripihkahappoimidi, 1-klooribentsotri-atsoli, t-butyylihypokloriitti, diatsobisyklo-(2,2,2)oktaani-bromikompleksi, natriummetaperjodaatti, seleenidioksidi, mangaanidioksidi, kromihappo, keriumammoniumnitraatti ja sulfu-ryylikloridi. Hapetus tapahtuu tavallisesti liuottimessa, jossa hapetusainetta on läsnä jossain määrin ylimäärin hapetettavan tuotteen määrään nähden.
Riippuen valmistusolosuhteista ja lähtöaineesta saadaan lopputuote vapaassa muodossa tai happoadditiosuolana. Niinpä voidaan saada esimerkiksi emäksisiä, neutraaleja tai seossuoloja, mahdollisesti myös hemiammonium-, seskvi- tai polyhydraattia. Näiden uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muuttaa tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi esimerkiksi käyttäen emäksisiä aineita, kuten alkaleita tai ionivaihtajia. Toiselta puolen voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditio-suolojen valmistamiseksi käytetään erikoisesti sellaisia happoja, joista voidaan muodostaa terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Tällaisina happoina voidaan mainita esimerkiksi ha-logeenivetyhapot, rikkihapot, fosforihapot, typpihappo, per-kloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai he-terosykliset hiili- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai pa-lorypälehappo, fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-aminosali- 6 63756 syylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo, halogeenibent-solisulfoni-, toluolisulfoni-, naftaliinisulfoni- tai sulfa-niilihappo, metioniini-, tryptofaani-, lysiini- tai arginiini.
Nämä ja näiden uusien yhdisteiden muut suolat, kuten esimerkiksi pikraatit, voivat myös toimia saatujen vapaiden emästen puhdistustarkoituksessa, jolloin vapaat emäkset muutetaan suoloiksi, nämä erotetaan ja vapautetaan jälleen emäksenä suoloista. Johtuen läheisestä yhteydestä näiden uusien yhdisteiden välillä niiden vapaassa ja niiden suolan muodossa, tarkoittaa edellä esitetty ja jäljempänä kuvattu vapaisiin yhdisteisiin viitattaessa myös vastaavien suolojen käyttöä.
Nämä uudet yhdisteet voivat, mitä tulee lähtöaineiden ja työtavan valintaan, esiintyä myös optisina antipodeina tai rase-maatteina, tai mikäli saadaan vähintään kaksi epäsymmetristä hiiliatomia, myös isomeeriseoksena (rasemaattiseos).
Saadut isomeeriseokset (rasemaattiseokset) voidaan jakaa niiden aineosien fysikaaliskemiallisten erilaisuuksien perusteella tunnetulla tavalla molemmiksi stereoisomeerisiksi (diaste-reomeerisiksi) puhtaiksi rasemaateiksi, esimerkiksi kromato-grafian ja/tai fraktiokiteyttämisen avulla.
Saadut rasemaatit voidaan jakaa tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, uudelleen optisesti aktiivisesta liu-ottimesta mikro-organismien avulla tai reaktion avulla optisesti aktiivisen hapon kanssa, joka muodostaa suoloja rase-maattisen yhdisteen kanssa, ja erottamalla tällä tavoin saadut suolat esimerkiksi niiden erilaisen liukoisuuden perusteella dia-stereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivien aineiden avulla. Erittäin tavallisia optisesti aktiivisia happoja ovat esimerkiksi viinihapon D- ja L-muodot, D-o-tolyyliviinihappo, omenahappo, mantelihappo, kam-ferisulfonihappo tai kiinanhappo. Sopivasti erotetaan tehokkaampi näistä kahdesta antipodista.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai niitä voidaan saada, mikäli ne ovat uusia, tunnettujen menetelmien avulla.
7 63756
Aktiivisen aineen päivittäinen annos vaihtelee riippuen annostelutavasta, mutta yleisesti katsotaan sopivaksi peroraalista annostelua käytettäessä antaa 100-400 mg aktiivista ainetta vuorokaudessa ja intravenööttistä annostelua käytettäessä 5-20 mg vuorokaudessa.
Seuraavissa esimerkeissä kuvataan keksinnön mukaista menetelmään tarkemmin. Lämpötilat on esitetty C-asteina.
Alla olevissa esimerkeissä käytetyt lähtöaineet valmistettiin seuraavalla.tavalla.
1,2-diamiiniyhdiste, kuten o-fenyleenidiamiini, saatettiin reagoimaan kaliumetyyliksantaatin kanssa (ks. Org.Synth.voi.
30, s. 56) 2-merkaptobentsimidatsolin muodostamiseksi.
2-kloorimetyylipyridiini valmistettiin saattamalla 2-hydroksi-metyylipyridiini reagoimaan tionyylikloridin kanssa (ks. Arch. Pharma, voi. 26, s. 448-51 (1956)).
2-kloorimetyylibentsimidatsoli valmistettiin kondensoimalla o-fenyleenidiamiini kloorietikkahapon kanssa.
Alla olevissa esimerkeissä I-VI kuvataan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävän välituotteen valmistusta.
Esimerkki I
0,1 molaarinen 4-metyyli-2-merkaptobentsimidatsoli liuotettiin 20 ml:aan vettä ja 200 mlraan etanolia, joka sisälsi 0,2 moolia natriumhydroksidia. Lisättiin 0,1 moolia 2-kloorimetyyli-pyridiinihydrokloridia ja seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Muodostunut natriumkloridi erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin ja sekoitettiin aktiivisen hiilen kanssa. Lisättiin ekvivalenttinen määrä väkevää suolahappoa, jonka jälkeen erotettiin (2-pyridyylimetyylitio)-4-metyyli-2-bentsimidatsolin monohydrokloridi. Saanto 0,05 moolia, sp. 137°C.
Tämä näin valmistettu yhdiste hapetettiin sitten jäljempänä olevan esimerkin 1 mukaisesti.
8 63756
Esimerkki II
18,3 g 2-^72-pyridiini) -metyylitio7muurahaishappoa ja 10,8 g o-fenyleenidiamiinia keitettiin 40 minuuttia 100 ml:ssa 4-n HCl. Seos jäähdytettiin ja neutraloitiin ammoniakilla. Neutraali liuos uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaanista faasia käsiteltiin aktiivihiilellä ja se haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin asetoniin, jonka jälkeen lisättiin ekvivalenttinen määrä väkevää HCl. Saostettu hydrokloridi suodatettiin pois jäähdyttämisen jälkeen ja suola kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista ja pienestä eetterimää-rästä. 2-<£-pyridyylimetyylitio7-bentsimidatsolin saanto oli 4,3 g. Täten valmistettu yhdiste hapetettiin sitten jäljempänä esitetyn esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki III
13,5 g (0,05 moolia) 2-^2-pyridyylimetyylitio7-bentsimidatso-lihydrokloridia, 3,9 g (0,05 moolia) asetyylikloridia ja 10,1 g (0,1 moolia) trietyyliamiinia liuotettiin 100 mitään aseto-nitriiliä. Seosta kuumennettiin vesihauteella lämpötilassa 40°C 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen erotettiin muodostuneet kiteet suodattamalla ja suspendoitiin veteen trietyyli-amiinihydrokloridin suodattamiseksi. Jäännös, 2-(2-pyridyyli-metyylitio)-N-asetyylibentsimidatsoli, erotettiin suodattamalla. Saanto 7,2 g (51 %), sp. 119-124°C emäksenä. Täten valmistettu yhdiste hapetettiin tämän jälkeen esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki IV
4,82 g (0,02 moolia) 2-.(2-pyridyylimetyylitio)-bentsimidat-solia ja 1,5 g metyyli-isosyaniittia kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 150 ml:ssa tolueenia 2 tuntia. Seos jäähdytettiin, muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin uu- 9 63756 delleen tolueenista. 2-(2-pyridyylimetyylitio)-(N-metyylikar-bamoyyli)bentsimidatsolin saanto oli 4,5 g sp. 135°C. Tio-yhdiste hapetettiin vastaavaksi sulfinyyliyhdisteeksi esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki V
12,0 g (0,05 moolia) 2-(2-pyridyylimetyylitio)-bentsimi-datsolia, 8,05 g (0,058 moolia) I^CO^ 5,5 9 (0,059 moolia) l-kloori-2-propanolia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 200 ml:ssa asetonitriiliä 2 tuntia. Liuos suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös, 2-(2-pyridyylimetyylitio)-(N-asetyyli-metyyli)bentsimidatsoli, kiteytettiin uudelleen hiilitetra-kloridista. Saanto 8 g, sp. 115°C.
Tioyhdiste hapetettiin tämän jälkeen vastaavaksi sulfinyyliyhdisteeksi esimerkin 1 mukaisesti.
Esimerkki VI
4,82 g (0,02 moolia) 2-(2-pyridyylimetyylitio)-bentsimi-datsolia ja 4,05 g (0,04 moolia) trietyyliamiinia liuotettiin 200 ml:aan asetonitriiliä. Sitten lisättiin tipottain 2,52 g (0,022 moolia) metyylisulfonikloridia 20 ml:ssa asetonitriiliä, jonka jälkeen liuos sai seistä yli yön. Seos kaadettiin jäähän, jolloin tuote kiteytyi. 2-(2-pyridyylimetyylitio (-(N-metyylisulfonyyli)bentsimidatsolin uudelleen-kiteytys tapahtui asetonitriilistä. Saanto 3,7 g, sp. 142°C.
Tioyhdiste hapetettiin vastaavan sulfinyyliyhdisteen saamiseksi esimerkin 1 mukaisesti.
10 63756
Esimerkki 1 (suoritusvaihtoehto a) 28,9 g 2-(2-pyridyylimetyylitio)-bentsimidatsolia liuotettiin 160 ml:aan CHCl^. 24,4 g m-klooriperbentsoehappoa lisättiin annoksittain samalla sekoittaen ja jäähdyttäen (5°C). 10 minuutin kuluttua suodatettiin saostettu m-klooribentsoehappo. Suodos laimennettiin CH2Cl2:lla ja pestiin Na^O^-liuoksella, kuivattiin Na2S04:llä ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytyi kunnes se laimennettiin CH^CN:llä. 2-(2-pyridyylimetyy-lisulfinyyli)-bentsimidatsoli kiteytettiin uudelleen CH^CNtstä. Saanto 22,3 g, sp. 150-154°C.
Esimerkit 2-65
Valmistus tapahtui samalla tavoin kuin esimerkissä 1. Valmistetut yhdisteet on esitetty seuraavassa taulukossa I.
Taulukko I
Valmistetut kaavan X mukaiset yhdisteet L.„„ !
Esim. R3 R R4 R6 Het Sp.°C
1 H H H CH2 2-pyridyyli 150-154 2 6-CH3 4-CH3 H CH2 2-pyridyyli 141 3 H 5-C2H5 H CH2 2-pyridyyli 90 4 6-C1 4-CH3 H CH2 2-pyridyyli 165 5 H 5-OCH3 H CH2 2-pyridyyli 113 6 H 5-COCH3 H CH2 2-pyridyyli 172 7 H 5-COOC2H5 H CH2 2-pyridyyli 171 8 H H H CH2 2-(5-metyyli)-165 pyridyyli 9 H H CH3 CH2 2-pyridyyli 113 10 H 5-CN H CH2 2-pyridyyli 200 63756
Esim. R3 R R4 R6 Het Sp.°C
11 H 5-(CH3)2NCO H CH2 2-pyridyyli 200 12 H H H CH(CH3) 2-pyridyyli 135 13 H H COOCH3 CH2 2-pyridyyli 135 14 H H H CH2 2-pyridyyli 250 15 H 5-CH3 h CH2 2-pyridyyli 114 16 H 5-C1 H CH2 2-pyridyyli 142 17 H 5-CH(CH3)2 H CH2 2-pyridyyli 135 18 H 5-C(CH3)3 H CH2 2-pyridyyli 180 19 H 5-C3H7 h CH2 2-pyridyyli 110 20 H 5-CH3 h CH2 2- (5-metyyli) - 145 pyridyyli 21 H 5-C1 H CH2 2-pyridyyli 163 22 H H H CH(C2H5) 2-pyridyyli 134-142 23 H 5-C1 H CH(C2H5) 2-pyridyyli 51-59 24 H 5-C2H5 H CH(CH3) 2-pyridyyli 144 25 H H -OONHiCH^ CH2 2-pyridyyli 140 26 H H -S02CH3 CH2 2-pyridyyli 144 27 H H H CH 2- (3-metyyli) - 19 0 pyridyyli 28 H 5-CH3 H CH2 2- (5-etyyli) - 138 pyridyyli 29 H H H CH2 2- (5-etyyli) - 152 pyridyyli 30 H 4-C1 H CH2 2-pyridyyli 163 31 H H H CH^CH(CH3)2_? 2-pyridyyli 80 32 6-CH3 5-CH3 H CH2 2-pyridyyli 163 33 H H -CONH2 CH2 2-pyridyyli 164 34 H 4~CH3 h CH2 2- (4-metyyli) - 148 pyridyyli 35 6-CH-. 4-CH., H CH„ 2-(5-metyyli) - 140 pyridyyli 36 H 5-COC2H5 H CH2 2-pyridyyli 172 37 H 5-COC2H5 H CH2 2-(5-metyyli) - 172 pyridyyli 38 H 5-COCH3 H CH2 2-(5-etyyli) - 162 pyridyyli 39 H 5-C-H,. H CH? 2-(5-etyyli) - 118 pyridyyli 12 63756
Esim. R3 R R4 R6 Het Sp.°C
4.0 h 5-OCH3 H CH2 2- (5-etyyli) - 93 pyridyyli 41. H 5-OCH-. H CH 2-(4-metyyli) - 134 pyridyyli 42 7-CH3 4-CH3 H CH2 2-pyridyyli 119 43 h 4-CH3 H CH2 2- (5-metyyli) - 165 pyridyyli 44 6-C1 5-OCH3 H CH2 2-pyridyyli 227 45 H 5-COOCH3 H CH2 2-(5-metyyli) - 160 pyridyyli 46 h 5-C(CHO, H CH 2-(5-metyyli) - 190 pyridyyli 47 6“CH3 5-OCH3 H CH2 2-pyridyyli 190 40 6-CH3 5-COCH3 H CH2 2-pyridyyli 172 49 6-CH^ 5-COCH-. H CH 2-(5-metyyli) - 175 pyridyyli 50 6-CH3 5-COOCH3 H CH2 2-(5-metyyli) - 180 pyridyyli 51 4-CH3 5-CH3 H CH2 2-pyridyyli 143 52 h 4-COOCH3 H CH2 2-pyridyyli 100 53 h 4-C H H CH 2-(5-metyyli) - 139 pyridyyli 54 4-CH3 6-COOCH3 H CH2 2-(5-metyyli) - 146 pyridyyli 55 4-CH3 5-COCH3 H CH2 2-(5-metyyli) - 200-210 pyridyyli 56 6-CH-. 5-COCH3 H CH» 2- (4-metyyli) - 162 J J 1 pyridyyli 57 H 5-F H CH2 2-(5-metyyli) - 175 pyridyyli 50 H 5-OCH3 H CH2 2-(5-metyyli) - 126-130 pyridyyli 59 H 5_CF3 h ch2 2-pyridyyli 150 60 6-CH-. 5-COCH-, H CH 2- (5-etyyli) - 133 pyridyyli 61 H 5-COOCH3 H CH2 2-pyridyyli 155 62 H 5-COOCH^ H CH 2-(5-etyyli) - 134 pyridyyli 63 H 5-Br H CH2 2-pyridyyli 157 64 H 5-CH(CH3)» H CH 2-(5-metyyli) - 161 pyridyyli 65 H H H CH2 2- (6-kloori) - 167 pyridyyli 13 63756
Esimerkki 66 (suoritusvaihtoehto b) 0,1 moolia Li-metyylisulfinyylibentsimidatsolia liuotettiin 150 ml:aan bentseeniä, jonka jälkeen lisättiin 0,1 moolia 2-klooripyridiiniä ja reaktioseosta palautuskeitettiin 2 tunnin ajan. Muodostunut litiumkloridi suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin pois tyhjössä. Jäännös kiteytettiin CH^CNrstä ja kiteytettiin uudelleen samasta liuottimesta. Saanto 0,02 moolia 2-/2-pyridyylimetyylisulfinyyli7-bentsimidatsoli, sp. 151-154°C.
Biologinen vaikutus
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia vatsahappoon vaikuttavina yhdisteinä .
Täten käytettiin koetekniikassa sellaisia yhdisteitä, joilla oli vatsahappoa erittävä aktiivisuus koirissa. Koe suoritettiin käyttäen akuuttia koirakoetta ja modifioitua perfuusio-tekniikkaa. Akuutilla koirakokeella tarkoitetaan tässä koetta jossa määritetään vaikutus sellaisilla koirilla, joille ei ole suoritettu leikkausta vatsahapon erityksen aikaansaamiseksi, jolloin eritys aiheutuu lisätystä pentagastriinista. Koirien vatsahapon eritystä on stimuloitava, koska koirilla ei ole suolahapon peruseritystä.
Nukutetun koiran maha varustettiin letkulla, joka johdettiin oesophaguksen lävitse nesteen sisääntiputtamiseksi, ja toisella letkulla pyloruksen lävitse pohjukaissuolen kautta nesteen poistamiseksi. Ruokasuolaliuosta lisättiin tipottain määrässä 5 ml/kg ruumiinpainoa ja tiputusneste vaihdettiin joka 15 minuutin kuluttua.
Kerätyt näytteet titrattiin pH-arvoon 7,0 0,04-n NaOH:lla käyttäen radiometristä, automaattista titrauslaitetta, ja erittynyt happo titrattiin 15 minuutin kuluttua (keräysjakso).
Vatsahapon eritys aikaansaatiin pentagastriinin avulla, jota käytettiin 1-2 ^ug/kg tunnissa, mikä antaa submaksimaalisen eritysvaikutuksen.
14 63756
Koeyhdisteitä lisättiin 0,5 %:ssa "Methocel"-suspensiossa pohjukaissuolen kautta siksi, kunnes oli kulunut vähintään 2 tuntia stimuloimisen tapahtumisen jälkeen kun erittyminen oli saavuttanut vakiotason kolmen peräkkäisen 15 minuutin jakson kuluessa.
Vatsahapon eritysarvot merkittiin muistiin, jolloin osoittautui, että mm. 2-^2-(pyridyylimetyyli)sulfinyyli7-bentsimidat-soli esti vatsahapon erittymisen 90 %:sesti kun sitä annettiin määrässä 1 mg per kg ruumiinpainoa.
Seuraavat vatsahapon erittymistä estävät arvot (taulukko 2) saatiin käytettäessä kokeessa joukkoa yhdisteitä edellä kuvatulla tavalla.
Taulukko 2
Yhdiste Annostus mg/kg Esto-%
Esim. 25 94 3 5 50 4 10 41 7 5 8 12 5 96 12 1 37 15 5 95 15 1 50 16 5 35 17 10 80 19 5 15 20 5 >75 22 5 80 22 2 65 24 5 60 27 5 >75 28 5 95 29 5 90 30 5 30 | 15 63756
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden aktiivisuutta verrattiin FI-patentin 59 590 mukaisiin yhdisteisiin. Koe suoritettiin kuten edellä on esitetty penta-gastriinilla stimuloiduille koirille.
Alla olevassa taulukossa 3 on esitetty koeyhdisteen estopro-sentti, sekä aktiivisen aineen annos.
Taulukko 3 . „ (O) R1 + 1 J 4-r2
R-l· I /-’’-“-s.T
H
Substituentti Vaikuttava annos (Pentagastriinilla stimuloitu koira) R R^ R^ -S-sulfidi -S-sulfoksidi 4 o (FI- patentti (kaavan I mu- 59 590) kainen yhdiste) H H 5-CH3 ~25 % 20 mg/kg 96 % 5 mg/kg H CH3 H ~25 % 20 " 96 % " 4- CH3 H H 60 % 10 " 90 % " 5- CH3 H H 75 % 20 " 90 % " 4,6-diCH3 H H 36 % 20 " 94 % " 5-C2H5 H H 75 % 10 " 75 % n 5-CH(CH3)2 H H 25 % 5 " 77 % ” 5-OCH3 H H 34 % 20 " 83 % ” 5-C1 H H ± 0 % 20 " 81 % " 5-Br H H 50 % 20 " 60 % " 4-CH3,6-Cl H H 40 % 20 ” 40 % " H H H EDgQ«2 mg/kg ED^q^O,5 mg/kg
Kuten taulukossa 3 esitetyistä tuloksista nähdään, ovat keksinnön mukaisesti valmistetut sulfoksidit aktiivisempia kuin FI-patentistä tunnetut sulfidit, joka ilmenee korkeammista estoar-voista ja että tarvittavat annokset ovat kauttaaltaan pienempiä.
16 63756 Föreliggande uppfinning avser analogiförfarande för framställning av nya bensimidazolderivat eller syraadditionssalter därav med värdefulla egenskaper i att päverka magsyrasekretion i däggdjur Inkulusive människa.
Genom exempelvis FI-patentet 59 590 känner man tidigare föreningar med den allmänna formeln R1 ^ 2 R _/V *h4n j-* N s
H
vilka föreningar besitter magsyrasekretionsinhiberande effekt.
Den inhiberande effekten hos 2-pyridylalkyltiobensimidazolderi-vaten enligt FI-patentet är 20-75 % vid en administrering av 5-20 mg/kg tili pentagastrinstimulerade hundar.
ÄndamSlet med föreliggande uppfinning är att ästadkomma ett för-farande för framställning av föreningar vilka effektivt inhiberar exogent eller endogent stimulerad magsyrasekretion och vilka sä-lunda är värdefulla vid behandling bl.a. av magsAr. Det har nu överraskande visat sig att man med förfarandet enligt föreliggande uppfinning ästadkommer nya föreningar som jämförda med ovannämnda föreningar besitter samma eller större magsyrasekretionsinhiberande effekt i betydligt lägre doser, varvid även förekomsten av oönskade sidoeffekter reduceras. Föreningar framställda enligt uppfinningen ger en 40-95 %:ig inhibering vid en dos av 5 mg/kg tili pentagastrinstimulerad hund.
Föreningarna framställda med förfarandet enligt uppfinningen är de enligt den allmänna formeln I
VvO s 1ä” 'Het «> R4 3 väri R och R är samma eller olika och är väte, C-^_^ alkyl, halogen, cyano, £-2-5 karbalkoxi, karbamoyl, C2_j karbamoylalkyl, 63756
Ci_4 cilkoxi, trifluormetyl eller alkanoyl i valfri position, R4 är väte, C^_4 alkyl, C2-5 karbalkoxi, karbamoyl, ^2-5 karbamoyl, eller C^_4 alkylsulfonyl, R® är rak eller grenad C^_4 alkyl, varvid dock högst en metylengrupp förefinns mellan S och Het, och Het är 2-pyridyl, vilken kan vara substituerad med en C1-4 alkyl eller en halogen, eller syraadditionssalter därav.
3
Alkyl R och R enligt formel I kan vara metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller isobutyl.
3
Halogen R och R är fluor, jod, brom och klor, företrädesvis brom och klor.
Karbalkoxi R och R^ är exempelvis karbometoxi (CH^OOC-) eller karbetoxi (C2H5-OOC-).
3
Karbamoylalkyl R och R är exempelvis karbamoylmetyl eller kar-bamoyletyl.
3
Alkoxi R och R är metoxi, etoxi, n-propoxi eller isopropoxi.
3
Alkanoyl R och R är exempelvis formyl, acetyl eller propionyl.
Alkyl R^ är exempelvis metyl, etyl eller n-propyl.
Karbalkoxi R^ är företrädesvis karbometoxi (CH^OOC-) eller karbetoxi (C2H5OOC-).
4
Alkylsulfonylgruppen R är exempelvis metylsulfonyl, etylsulfonyl eller isopropylsulfonyl.
2-pyridylgruppen Het kan vara ytterligare substituerad med en C^_4~alkyl eller en halogen i 3-5-ställning. Sädana alkylgrupper är exempelvis metyl, etyl eller propyl. Halogensubstituenter är företrädesvis klor eller brom.
Föreningarna enligt formel I kan framställas genom att a) en förening enligt formel XX
r3 63756 18 R—h I \-S-R6-Het (XX) l4 r’ ^46
väri R, R , R , R och Het har samma betydelse som givits ovan, oxideras till bildning av en förening enligt formel I, eller b) en förening enligt formel II
r3\^n.
R—Y I -S-R6-Me (II) l4
R
väri R, R^ R4 och R^ har samma betydelse som givits ovan och Me Sr K, Na eller Li, omsätts med en förening enligt formel III
Z4-Het (III) 4 van Het har samma betydelse som givits ovan, Z är en reaktiv förestrad hydroxlgrupp, till bildning av en förening enligt formel I, vilken förening om förefintlig som bas kan omvandlas till ett syraadditionssalt eller om förefintlig som ett salt kan omvandlas till bas.
En reaktiv förestrad hydroxigrupp Sr framförallt en hydroxigrupp som förestrats med en stark oorganisk eller organisk syra före-trädesvis en halogenvStesyra, sisom klorvStesyra, bromvStesyra eller jodvStesyra, vidare svavelsyra eller en stark organisk sulfonsyra sSsom en stark aromatisk syra exempelvis bensensulfon-syra, 4-brombensensulfonsyra eller 4-toluensulfonsyra. Silunda 4
Sr Z företrSdesvis klor, brom eller jod.
Oxidationen av svavelatomen i kedjorna ovan till sulfinyl (S—►O) sker i nSrvaro av ett oxidationsmedel valt ur den grupp som bestir av salpetersyra, vSteperoxid, persyror, perestrar, ozon, dikvSve-tetraoxid, jodbensen, N-halogensuccinimid, 1-klorbenzotriazol, t-butylhypoklorit, diazobicyklo-(2,2,2)oktanbromkomplex, natrium-metaperjodat, selendioxid, mangandioxid, kromsyra, cericammonium-nitrat och sulfurylklorid. Oxidationen sker vanligtvis i ett lösningsmedel väri oxidationsmedlet Sr nSrvarande i nigot överskott i förhällande till den produkt som skall oxideras.
19 63756
Beroende pä tillverkningsbetingelserna och utgängsmaterialet erhäller man slutprodukten i fri form eller i form av dess syra-additionssalt. Sä kan exempelvis erhällas basiska, neutrala eller blandsalt eventuellt ocksä heminamono, sesqui eller poly-hydrat. Syraadditionssalterna av de nya föreningarna kan över-föras pä känt sätt i fria föreningar t.ex. med basiska medel som alkalier eller jonbytare. A andra sidan kan de erhällna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. För framställning av syraadditionssalter används särskilt sädana syror som kan bilda terapeutiskt användbara salter. Som sädana syror kan exempelvis nämnas: halogenvätesyror, svavelsyror, fosforsyror, salpetersyra, perklorsyra, alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska koi- eller sulfonsyror, som myr-, ättik-, propion-, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äpple-, vin-, citron-, askorbin-, malein-, hydroximalein- eller pyrodruvsyra, fenylättik-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydroxibensoe-, salicyl-eller p-aminosalicylsyra, embonsyra, metansulfon-, etansulfon-, hydroxietansulfon-, etylensulfonsyra, halogenbensolsulfon-, toluol-sulfon-, naftalinsulfonsyra eller sulfanilsyra* metionin, trypto-fan, lysin eller arginin.
Dessa eller andra salter av de nya föreningarna som t.ex. pikrater kan ocksä tjäna som rening av de erhällna fria baserna i det man överför de fria baserna tili salter, avskiljer dessa och frigör äter baserna ur salterna. Pä grund av den närä relationen mellan de nya föreningarna i fri form och i form av dess salter är i de ovanstäende och efterföljande bland fria föreningar tili betydelse och ändamäl i förekommande fall även inbegripna motsvarande salter.
De nya föreningarna kan med hänsyn tili vai av utgängsämnen och arbetssätt föreligga som optiska antipoder eller racemat eller, sävida man erhäller minst tvä asymmetriska kolatomer, ocksä som isomerblandning (racematblandning).
Erhällna isomerblandningar (racematblandningar) kan pä grund av fysikalisk-kemiska olikheter hos beständsdelarna pä känt sätt upp-delas i de bäda stereoisomera (diastereomera) rena racematen exempelvis genom kromatografi och/eller fraktionerad kristallisa-tion.
20 63756
Erh&llna racemat läter sig uppdelas enligt kända metoder exempel-vis genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösningsmedel med hjälp av mikroorganismer eller genom omsättning med en optiskt tiv syra, som bildar salter med den racemiska föreningen och separation av pH detta sätt erhHllna salter, t.ex. pH grund av deras olika löslighet, i dia-stereoisomerer ur vilka antipoderna kan friläggas genom inverkan av lämpliga medel. Särskilt vanliga optiskt aktiva syror är t.ex. D- och L-formerna av vinsyra, Di-o-toloylvinsyra, äpplesyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kina-syra. Lämpligen isolerar man den verksammare av de bHda antipoderna.
UtgHngsprodukterna är kända eller kan om de är nya erhHllas genom kända metoder.
Den dagliga dosen av aktiv substans varierar betingat av admi-nistreringsslaget, men som allmän riktlinje betraktas vid peroral administrering tillförsel av 100-400 mg aktiv substans per dag och vid intravenös administrering 5-20 mg per dag.
Följande exempel illustrerar närmare förfarandet enligt uppfin-ningen. Temperaturer är givna i C-grader.
UtgHngsmaterialen i exemplen som fxnns nedan framställdes i enlig-het med följande.
En 1,2-diaminförening sHsom o-fenylendiamin reagerades med kalium-etylxantat (jfr Org. Synth, vol. 30 s 56) till bildning av 2-merkaptobensimidazol.
2-klormetylpyridin framställdes genom att reagera 2-hydroximetyl-pyridin med tionylklorid (jfr Arch. Pharma, vol. 26, s 448-51 (1956)) .
2-klormetylbensimidazol framställdes genom att kondensera o-fenylendiamin med klorättiksyra.
Nedanstäende exempel I-VI illustrerar framställningen av den i förfarandet enligt uppfinningen använda mellanprodukten.
21 63756
Exempel I
0,1 moler 4-metyl-2-merkaptobensimidazol löstes i 20 ml vatten och 200 ml etanol innehällande 0,2 moler natriumhydroxid. 0,1 moler 2-klormetylpyridinhydroklorid tillsattes och blandningen äter-loppskokades under 2 timmar. Den bildade natriumkloriden filtre-rades av och lösningen indunstades i vakuum. Aterstoden löstes i aceton och behandlades med aktivt koi. En ekvivalent mängd kon-centrerad saltsyra tillsattes, varpä monohydrokloriden av /2-pyri-dylmetyltio/-4-metyl-2-bensimidazol isolerades. Utbyte 0,05 moler, smältpunkt 137°C.
Den sälunda framställda föreningen oxiderades därpä i enlighet med exempel 1 nedan.
Exempel II
18,3 g 2-/72-pyridin)-metyltiqTmyrsyra och 10,8 g o-fenylendiamin kokades under 40 minuter i 100 ml 4-n HCl. Blandningen kyldes och neutraliserades med ammoniak. Den neutrala lösningen extrahe-rades sedan med etylacetat. Den organiska fasen behandlades med aktivt kol och indunstades i vakuum. Aterstoden löstes i aceton, varpä en ekvivalent mängd koncentrerad HCl tillsattes. Den ut-fällda hydrokloriden filtrerades av efter kylning och saltet rekristalliserades ur absolut etanol och nägot eter. Utbyte av 2-/2-pyridylmetyltio7_bensimidazol var 4,3 g. Den sälunda framställda föreningen oxiderades därpä i enlighet med exempel 1 nedan.
Exempel ill 13,5 g (0,05 moler) 2-/2-pyridylmetyltiq7'-bensimidazolhydroklorid, 3,9 g (0,05 moler) acetylklorid och 10,1 g (0,1 moler) trietylamin löstes i 100 ml acetonitril. Blandningen uppvärmdes pä ett 40°C vattenbad under 30 minuter. Efter kylning filtrerades de bildade kjristallerna av och suspenderades i vatten för att lösa trietyl-aminhydrokloriden. Aterstoden 2-/2-pyridylmetyltiq7“N-acetylbensi-midazol filtrerades av..Utbyte 7,2 g (51 %), smältpunkt 119-124°C som bas. Den sälunda framställda föreningen oxiderades därpä i enlighet med exempel 1 nedan.
Exempel IV
4,82 g (0,02 moler) 2-/3-pyridylmetyltio7_bensimidazol och 1,5 g metylisocyanat äterloppskokades i 150 ml toluen under 2 timmar.
22 63756
Blandningen kyldes, den bildade fällningen filtrerades av och om-kristalliserades ur toluen. Utbytet av 2-/2-pyridylraetyltio7~ -(N-metylkarbamoyl)bensimidazol var 4,5 g. Smältpunkt 135°C. Tioföreningen oxiderades till motsvarande sulfinylförening i enlighet med exempel 1.
Exempel V
12,0 g (0,05 moler) 2-/2-pyridylmetyltio7-bensimidazol, 8,05 g (0,058 moler) K2C03, och 5,5 g (0,059 moler) l-klor-2-propanon äterloppskokades i 200 ml acetonitril under 2 timmar. Lösningen filtrerades och indunstades. Aterstoden 2-/2-pyridylmetyltio7“ -(N-acetylmetyl)bensimidazol omkristalliserades ur koltetraklorid. Utbyte 8 g. Smältpunkt 115°C.
Tioföreningen oxiderades därefter till motsvarande sulfinyl-förening i enlighet med exempel 1.
Exempel yi 4,82 g (0,02 moler) 2-/2-pyridylmetyltio7-bensimidazol och 4,05 g (0,04 moler) trietylamin löstes i 200 ml acetonitril. 2,52 g (0,022 moler) metylsulfonklorid i 20 ml acetonitril tillsattes droppvis, varefter lösningen fick stä Over natt. Blandningen hälldes ut Over is, varvid produkten kristalliserade. Omkristalli-sation av 2-/2-pyridylmetyltio7-(N-metylsulfonyl)bensimidazol skedde ur acetonitril. Utbyte 3,7 g. Smältpunkt 142°C.
Tioföreningen oxiderades för att ge motsvarande sulfinylförening i enlighet med exempel 1.
Exempel 1 (utföringsalternativ a) 28,9 g 2-/2-pyridylmetyltio7-bensimidazol löstes i 160 ml CHC13· 24,4 g m-klorperbensoesyra tillsattes portionsvis under omrörning och kylning (5°C). Efter 10 minuter filtrerades den utfällda m-klorbensoesyran av. Filtratet utspäddes med CH2CI2 och tvättades med en Na2C03-lösning, torkades Over Na2S0^ och indunstades i vakuum. Aterstoden kristalliserade dä de späddes med CH^CN.
2-/2-pyridylmetylsulfinyl7bensimidazol rekristalliserades ur CH^CN. Utbyte 22,3 g. Smältpunkt 150-154°C.
23 63756
Exempel 2-65
Framställningen skedde i enlighet med exempel 1. De framställda föreningarna är angivna i följande tabell 1.
Tabell 1
Föreningar framställda enligt formel I
^">-ä-R6'Hst I4
Exempel R3 R R4 R6 Het Smp.°C
1 H H H CH2 2-pyridyl 150-154 2 6-CH3 4-ch3 H CH2 2-pyridyl 141 3 H 5-C2H5 H CH2 2-pyridyl 90 4 6-C1 4-CH3 H CH2 2-pyridyl 165 5 H 5-OCH3 H CH2 2-pyridyl 113 6 H 5-COCH3 H CH2 2-pyridyl 172 7 H 5-COOC2H5 H CH2 2-pyridyl 171 8 H H H CH- 2-(5-metyl)- pyridyl 165 9 H H CH3 CH2 2-pyridyl 113 10 H 5-CN H CH2 2-pyridyl 200 11 H 5-(CH3)2NCO H CH2 2-pyridyl 200 12 H H H CH(CH3) 2-pyridyl 135 13 H H COOCH3 CH2 2-pyridyl 135 14 H H H CH2 2-pyridyl 250 15 H 5-CH3 H CH2 2-pyridyl 114 16 H 5-C1 H CH2 2-pyridyl 142 17 H 5-CH(CH3)2 h CH2 2-pyridyl 135 18 H 5-C(CH3)3 h CH2 2-pyridyl 180 19 H 5-C3H^ H CH2 2-pyridyl 110 20 H 5"CH3 H CH? 2-(5-metyl)- pyridyl 145 21 H 5-Cl H CH2 2-pyridyl 163 22 H H H CH(C2H5) 2-pyridyl 134-142 23 H 5-Cl H CH(C2H5) 2-pyridyl 51-59 24 H 5-C2H3 H CH(CH3) 2-pyridyl 144 25 H H -CONH(CH3) CH2 2-pyridyl 140 24 63756
Exempel R3 R R4 R6 Het Smp.°C
26 H H -S02CH3 CH2 2-pyridyl 144 27 H H H CH2 2-(3-metyl)- pyridyl 190 28 H 5-CHo H CH2 2-(5-etyl)- pyridyl 138 29 H H H CH2 2-(5-etyl)- pyridyl 152 30 H 4-C1 H CH2 2-pyridyl 163 31 H H H CH/CH (CH3) 0J7 2-pyridyl 80 32 6-CH3 5-CH3 H CH2 2-pyridyl 163 33 H H -CONH2 CH2 2-pyridyl 164 34 H 4_CH3 h CH2 2-(4-metyl)- pyridyl 148 35 6-CH3 4-CH3 H CH2 2-(5-metyl) - pyridyl 140 36 H 5-COC2H5 H CH2 2-pyridyl 172 37 H 5-COC2H5 H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 172 38 H 5-COCH3 H CH2 2-(5-etyl)- pyridyl 162 39 H 5-C2hc H CH2 2-(5-etyl)- pryidyl 118 40 H 5-OCH3 H CH2 2-(5-etyl)- pyridyl 93 41 H 5-OCH3 H CH2 2-(4-metyl)- pyridyl 134 42 7-CH3 4-CH3 H CH2 2-pyridyl 119 43 H 4-CH H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 165 44 6-Cl 5-OCH3 H CH2 2-pyridyl 227 45 H 5-COOCH3 H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 160 46 H 5-C(CH3)3 H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 190 47 6-CH3 5-OCH3 H CH2 2-pyridyl 190 48 6-CH3 5-COCH3 H CH2 2-pyridyl 172 49 6-CH3 5-COCH3 H CH3 2-(5-metyl)- pyridyl 175 50 6-CH3 5-COOCH3 H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 180 51 4-CH3 5-CH3 H CH2 2-pyridyl 143 52 H 4-COOCH3 H CH2 2-pyridyl 100 53 H 4-C2H5 H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 139 25 63756
Exerapel R R^ R^ Het Smp.°C
54 4-CH-, 6-COOCH3 H CH, 2-(5-metyl)- J z pyridyl 146 55 4-CH-, 5-COCHo H CH9 2-(5-metyl)- J J * pyridyl 200-210 56 6-CH3 5-COCH3 H CH2 2-(4-metyl)- pyridyl 162 57 H 5-F H CH, 2-(5-metyl)- pyridyl 175 58 H 5-OCH3 H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 126-130 59 H 5_CF3 h CH2 2-pyridyl 150 60 6-CH3 5-COCH3 H CH2 2-(5-etyl)- J pyridyl 133 61 H 5-COOCH3 H CH2 2-pyridyl 155 62 H 5-COOCH3 H CH, 2-(5-etyl)- pyridyl 134 63 H 5-Br H CH2 2-pyridyl 157 64 H 5-CH(CH3)2 H CH2 2-(5-metyl)- pyridyl 161 65 H H H CH2 2-(6-klor)- pyridyl 167
Exempel 66 (utföringsalternativ b) 0,1 moler Li-metylsulfinylbensimidazol löstes i 150 ml bensen, varefter 0,1 moler 2-klorpyridin tillsattes och reaktionsbland-ningen Uterloppskokades under 2 timmar. Den bildade litiumkloriden filtrerades därefter av och lösningsmedlet avdunstades under vakuum. Aterstoden kristalliserades frän CH3CN och rekristalliserades frän samma lösningsmedel. Utbyte 0,02 moler 2-/2-pyridylmetylsulfinyl7~ -bensimidazol. Smältpunkt 151-154°C.
Blologisk effekt Föreningarna framställda enligt uppfinningen besitter värdefulla terapeutiska egenskaper som magsyrapAverkande föreningar.
Sfilunda anvSndes en testteknik för föreningar med sekretorisk aktivitet pS hund. Försöket utfördes i akut hundexperiment med modifierad perfusionsteknik. Med akut hundexperiment avses här ett experiment med vilket man bestämmer effekten hos sadana hundar som inte opererats för ästadkommande av magsyrasekretion, varvid sekretionen föranleds av tillfört pentagastrin. Magsyrasekretionen hos hundar mAste stimuleras, eftersom hundar inte har en basal saltsyrasekretion.
26 63756
Den sövda hundens mage försägs med en slang genom oesophagus för indroppning av vätska ooh en annan slang via den underbundna pylorus genom tolvfingertarmen för dränering av vätska. Koksaltlösning indroppades i en volym av 5 ml/kg kroppsvikt och indroppnings-vätskan byttes var 15 minut.
De uppsamlade proven titrerades tili pH 7,0 med 0,04-n NaOH med användning av en radiometer automatisk titrator och den avgivna syran titrerades per 15 minuter (uppsamlingsperioder).
Magsyrasekretion inducerades medelst pentagastrin i 1-2 ^ug/kg per timme som ger ett submaximalt sekretoriskt svar.
Testföreningarna i 0,5 % "Methocel"-suspension gavs i tolvfingertarmen intill underbindningen minst 2 timmar efter tillslag av stimuleringen, dä sekretionen hade nätt en stadig nivä under tre pä varandra följande 15 minuters perioder.
Magsyrasekretionssvaret noterades varvld det visade sig att bl.a. 2-/2-(pyridylmetyl)sulfinyl7-bensimidazol inhiberade magsyrasekretion tili 90 % dä den administrerades i en mängd av 1 mg per kg kroppsvikt.
Följande magsyrasekretionsinhiberande data (tabell 2) erhölls för ett antal föreningar testade enligt ovan beskrivna metod.
*
Tabell 2 Förening Dos mg/kg % inhibering
Exempel 2 5 94 3 5 50 4 10 41 7 5 8 12 5 96 12 1 37 15 5 95 15 1 50 16 5 35 17 10 80 19 5 15 20 5 >75 22 5 80 22 2 65 6 3 7 5 6 27 Förening Dos mg/kg % inhibering
Exempel 24 5 60 27 5 >75 28 5 95 29 5 90 30 5 30
Aktiviteten hos föreningar framställda med förfarandet enligt uppfinningen jämfördes med föreningar enligt FI-patentet 59 590. Experimentet utfördes sSsom beskrivits ovan för pentagastrin-stimulerade hundar.
I nedanstäende tabell 3 anges procentinhibering och dosen aktiv substans.
Tabell 3 p_ (°} * Γ^ϊΐ—r2 R-f ύ/—8 - ch ^.n ^
H
Substituent Effekt-dos (Pentagastrinstimulerad hund) R R1 R2 -S-sulfid -J-sulfoxid
O
(FI-patent (förening enligt 59 590) formel I) H H 5-CH3 ~25 % 20 mg/kg 96 % 5 mg/kg H CH3 H ~25 % 20 " 96 % " 4- CH3 H H 60 % 10 " 90 % " 5- CH3 H H 75 % 20 " 90 % " 4/6-diCH3 H H 36 % 20 " 94 % " 5-C2Hs H H 75 % 10 " 75 % " 5-CH(CH3)2 H H 25 % 5 " 77 % " 5”OCH3 H H 34 % 20 " 83 % " 5-C1 H H ± 0 % 20 " 81 % " 5-Br H H 50 % 20 " 60 % " 4-CH-j,6-C1 H H 40 % 20 " 40 % " H H H ED50«2 mg/kg ED50a»0,5 mg/kg Säsom framgär av resultaten i tabell 3 är sulfoxiderna framställda enligt föreliggande uppfinning mycket mer potenta än sulfiderna, kända genom FI-patentet, vilket framg&r av de högre inhiberings-talen och av de genomgäende lägre administrerade doserna.
Claims (4)
- 63756 28
- 1. Analogiamenetelmä uusien vatsahapon eritystä estävien 2-(2-pyridyylimetyylisulfinyyli)-bentsimidatsolijohdannaisten tai näiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I R-^>-S-R6-Het (I) i4 3 jossa R ja R ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat vety, C1-4 alkyyli, halogeeni, syano, C2_5 karbalkoksi, karba-moyyli, C2_5 karbamoyylialkyyli, c^_4 alkoksi, trifluorime-tyyli tai C^_4 alkanoyyli missä hyvänsä asemassa, R4 on vety, <2^_4 alkyyli, C2_,- karbalkoksi, karbamoyyli, C2-5 likarbamoyyli, tai C^_4 alkyylisulfonyyli, R^ on suora tai haarautunut C^_4 alkyyli, jolloin kuitenkin S ja Het ryhmän välillä on korkeintaan yksi metyleeniryhmä', ja Het on· 2-pyridyyli, joka voi olla substituoitu yhdellä C^_4 alkyy-lillä tai yhdellä halogeenilla, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava XX *Vv\ r--I S-R6-Het (XX) i4 jossa R, R3, R4, R® ja Het tarkoittavat samaa kuin edellä, hapetetaan , tai b) yhdiste, jolla on kaava II R—/ S-R^-Me (II) R4 29 63756 3 4 6 jossa R, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja Me on K, Na tai Li, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III Z4-Het (III) 4 jossa Het tarkoittaa samaa kuin edellä ja Z on reaktiokykyi-nen esteröity hydroksiryhmä, minkä jälkeen kaavan I mukainen emäs haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi tai haluttaessa vapautetaan happoadditiosuolasta.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiokykyinen esteröity hydroksiryhmä on halo-geeniatomi, edullisesti kloori.
- 1. Analogiförfarande för framställning av nya 2-(2-pyridyl-metylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretions-inhiberande verkan av den allmänna fcrmeln I o V_f e R—S-R -Het (I) R4 3 van R och R är samma eller olika och är väte, alkyl, halogen, cyano, C2_5 karbalkoxi, karbamoyl, karbartioyl- alkyl, C^_4 alkoxi, trifluormetyl eller C^_4 alkanoyl i valfri position, R4 är väte, 4 alkyl, C2-5 karbalkoxi, karbamoyl, ^2-5 alkylkarbamoyl, eller C^_4 alkylsulfonyl, R^ är rak eller grenad C^_4 alkyl, varvid dock högst en metylengrupp förefinns mellan S och Het, och Het är 2-pyri-dyl, vilken kan vara substituerad med en C^_4 alkyl eller en halogen, eller syraadditionssalter därav, känne-t e c k n a t av att
Priority Applications (28)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7406513A SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1974-05-16 | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| NO75752851A NO143222C (no) | 1974-05-16 | 1975-08-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye substituerte pyridylsulfinyl-benzimidazoler med terapeutisk aktivitet |
| FI752327A FI63756C (fi) | 1974-05-16 | 1975-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| DK372175AA DK140840B (da) | 1974-05-16 | 1975-08-18 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| ZA00756600A ZA756600B (en) | 1974-05-16 | 1975-10-20 | Gastric acid secretion agents |
| CY1125A CY1125A (en) | 1974-05-16 | 1975-10-20 | 2-(heterocaclic asbstituted alkylsulphinyl)-benzinmidazoles and their pharmaceutical compositions |
| GB43039/75A GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1975-10-20 | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| IE2313/75A IE42451B1 (en) | 1974-05-16 | 1975-10-23 | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| DE19752548340 DE2548340A1 (de) | 1974-05-16 | 1975-10-29 | Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel |
| AT838075A AT337697B (de) | 1974-05-16 | 1975-11-04 | Verfahren zur herstellung von neuen benzimidazolderivaten und ihren salzen |
| CS757458A CS196289B2 (en) | 1974-05-16 | 1975-11-05 | Process for preparing new compounds |
| NL7513141A NL7513141A (nl) | 1974-05-16 | 1975-11-10 | Benzimidazoolderivaten en werkwijze voor het be- reiden daarvan alsmede preparaten voor het bein- vloeden van de maagzuursecretie. |
| US05/630,916 US4045563A (en) | 1974-05-16 | 1975-11-11 | Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| HU75HE00000696A HU172653B (hu) | 1974-05-16 | 1975-11-12 | Sposob poluchenija zamehhennykh 2-skobka-2-piridil-metil-sul'finil-skobka zakryta-benzimidazolov |
| SU752189960A SU602118A3 (ru) | 1974-05-16 | 1975-11-13 | Способ получени производных бензимидазола или их солей |
| CH1481475A CH623814A5 (en) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | Process for the preparation of novel benzimidazoles |
| DD189463A DD122534A5 (fi) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | |
| CA239,643A CA1055033A (en) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds |
| FR7534910A FR2331340A1 (fr) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | Nouveaux derives du benzimidazole, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP50137712A JPS5262275A (en) | 1974-05-16 | 1975-11-15 | Production of organic compound |
| FR7616732A FR2392021A1 (fr) | 1974-05-16 | 1976-06-03 | Nouveaux derives du benzimidazole et procede pour leur obtention |
| AT752276A AT351524B (de) | 1974-05-16 | 1976-10-11 | Verfahren zur herstellung von neuen benzimida- zolderivaten, ihren salzen und optischen isomeren |
| DK783659A DK365978A (da) | 1974-05-16 | 1978-08-18 | Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af benzimidazolderivater |
| CS786886A CS196290B2 (en) | 1974-05-16 | 1978-10-23 | Process for preparing new compounds |
| CH976079A CH623582A5 (en) | 1974-05-16 | 1979-10-31 | Process for the preparation of benzimidazoles |
| FI811747A FI65617C (fi) | 1974-05-16 | 1981-06-04 | Mellanprodukt foer framstaellning av magsyrasekretionsinhiberande 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-benzimidazolderivat |
| HK87/82A HK8782A (en) | 1974-05-16 | 1982-02-25 | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| MY159/82A MY8200159A (en) | 1974-05-16 | 1982-12-30 | 2-[heterocylic substituted alkylsulphinyl]-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (50)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7406513 | 1974-05-16 | ||
| SE7406513A SE416649B (sv) | 1974-05-16 | 1974-05-16 | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| NO752851 | 1975-08-15 | ||
| NO75752851A NO143222C (no) | 1974-05-16 | 1975-08-15 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye substituerte pyridylsulfinyl-benzimidazoler med terapeutisk aktivitet |
| FI752327A FI63756C (fi) | 1974-05-16 | 1975-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| FI752327 | 1975-08-15 | ||
| DK372175 | 1975-08-18 | ||
| DK372175AA DK140840B (da) | 1974-05-16 | 1975-08-18 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater eller syreadditionssalte deraf. |
| ZA7506600 | 1975-10-20 | ||
| GB4303975 | 1975-10-20 | ||
| GB43039/75A GB1525958A (en) | 1974-05-16 | 1975-10-20 | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| ZA00756600A ZA756600B (en) | 1974-05-16 | 1975-10-20 | Gastric acid secretion agents |
| IE231375 | 1975-10-23 | ||
| IE2313/75A IE42451B1 (en) | 1974-05-16 | 1975-10-23 | 2-(heterocyclic substituted alkylsulphinyl)-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
| DE2548340 | 1975-10-29 | ||
| DE19752548340 DE2548340A1 (de) | 1974-05-16 | 1975-10-29 | Benzimidazole, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende mittel |
| AT838075 | 1975-11-04 | ||
| AT838075A AT337697B (de) | 1974-05-16 | 1975-11-04 | Verfahren zur herstellung von neuen benzimidazolderivaten und ihren salzen |
| CS757458A CS196289B2 (en) | 1974-05-16 | 1975-11-05 | Process for preparing new compounds |
| CS745875 | 1975-11-05 | ||
| NL7513141A NL7513141A (nl) | 1974-05-16 | 1975-11-10 | Benzimidazoolderivaten en werkwijze voor het be- reiden daarvan alsmede preparaten voor het bein- vloeden van de maagzuursecretie. |
| NL7513141 | 1975-11-10 | ||
| US05/630,916 US4045563A (en) | 1974-05-16 | 1975-11-11 | Substituted 2-[pyridylalkylenesulfinyl]-benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| US63091675 | 1975-11-11 | ||
| HUHE000696 | 1975-11-12 | ||
| HU75HE00000696A HU172653B (hu) | 1974-05-16 | 1975-11-12 | Sposob poluchenija zamehhennykh 2-skobka-2-piridil-metil-sul'finil-skobka zakryta-benzimidazolov |
| SU2189960 | 1975-11-13 | ||
| SU752189960A SU602118A3 (ru) | 1974-05-16 | 1975-11-13 | Способ получени производных бензимидазола или их солей |
| FR7534910A FR2331340A1 (fr) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | Nouveaux derives du benzimidazole, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DD18946375 | 1975-11-14 | ||
| CA239643 | 1975-11-14 | ||
| DD189463A DD122534A5 (fi) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | |
| CH1481475 | 1975-11-14 | ||
| CA239,643A CA1055033A (en) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds |
| FR7534910 | 1975-11-14 | ||
| CH1481475A CH623814A5 (en) | 1974-05-16 | 1975-11-14 | Process for the preparation of novel benzimidazoles |
| JP50137712A JPS5262275A (en) | 1974-05-16 | 1975-11-15 | Production of organic compound |
| JP13771275 | 1975-11-15 | ||
| FR7616732 | 1976-06-03 | ||
| FR7616732A FR2392021A1 (fr) | 1974-05-16 | 1976-06-03 | Nouveaux derives du benzimidazole et procede pour leur obtention |
| AT752276A AT351524B (de) | 1974-05-16 | 1976-10-11 | Verfahren zur herstellung von neuen benzimida- zolderivaten, ihren salzen und optischen isomeren |
| AT752276 | 1976-10-11 | ||
| DK365978 | 1978-08-18 | ||
| DK783659A DK365978A (da) | 1974-05-16 | 1978-08-18 | Mellemprodukt til anvendelse ved fremstilling af benzimidazolderivater |
| CS688678 | 1978-10-23 | ||
| CS786886A CS196290B2 (en) | 1974-05-16 | 1978-10-23 | Process for preparing new compounds |
| HU8782 | 1982-02-25 | ||
| HU8782 | 1982-02-25 | ||
| MY8200159 | 1982-12-30 | ||
| MY159/82A MY8200159A (en) | 1974-05-16 | 1982-12-30 | 2-[heterocylic substituted alkylsulphinyl]-benzimidazoles and their pharmaceutical compositions |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI752327A7 FI752327A7 (fi) | 1977-02-16 |
| FI63756B true FI63756B (fi) | 1983-04-29 |
| FI63756C FI63756C (fi) | 1983-08-10 |
Family
ID=40486266
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI752327A FI63756C (fi) | 1974-05-16 | 1975-08-15 | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| FI811747A FI65617C (fi) | 1974-05-16 | 1981-06-04 | Mellanprodukt foer framstaellning av magsyrasekretionsinhiberande 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-benzimidazolderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811747A FI65617C (fi) | 1974-05-16 | 1981-06-04 | Mellanprodukt foer framstaellning av magsyrasekretionsinhiberande 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-benzimidazolderivat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4045563A (fi) |
| JP (1) | JPS5262275A (fi) |
| AT (2) | AT337697B (fi) |
| CA (1) | CA1055033A (fi) |
| CH (2) | CH623814A5 (fi) |
| CS (2) | CS196289B2 (fi) |
| CY (1) | CY1125A (fi) |
| DD (1) | DD122534A5 (fi) |
| DE (1) | DE2548340A1 (fi) |
| DK (2) | DK140840B (fi) |
| FI (2) | FI63756C (fi) |
| FR (2) | FR2331340A1 (fi) |
| GB (1) | GB1525958A (fi) |
| HK (1) | HK8782A (fi) |
| HU (1) | HU172653B (fi) |
| IE (1) | IE42451B1 (fi) |
| MY (1) | MY8200159A (fi) |
| NL (1) | NL7513141A (fi) |
| NO (1) | NO143222C (fi) |
| SE (1) | SE416649B (fi) |
| SU (1) | SU602118A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA756600B (fi) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN148930B (fi) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| AT406119B (de) * | 1978-04-14 | 2000-02-25 | Haessle Ab | Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| AT375365B (de) * | 1978-04-14 | 1984-07-25 | Haessle Ab | Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkyl-sulfinyl-benzimidazolen, von deren hydraten, stereoisomeren und salzen |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| ZA825106B (en) * | 1981-08-13 | 1983-04-27 | Haessle Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| ZA828136B (en) * | 1981-11-05 | 1983-09-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Substituted benzimidazoles,a process for their preparation,their use,and medicaments containing them |
| DE3216843C2 (de) * | 1982-05-05 | 1986-10-23 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| HU193408B (en) * | 1983-05-03 | 1987-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new tree-cycle compounds |
| HU195220B (en) * | 1983-05-03 | 1988-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them |
| US5077407A (en) * | 1983-07-01 | 1991-12-31 | The Upjohn Company | Substituted 2-[monoannelated (3,4-,4,5-, and 5,6-) pyridylalkylenesulfinyl]benzimidazoles |
| CA1259070A (en) * | 1983-07-01 | 1989-09-05 | Upjohn Company (The) | Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles |
| DE3333314A1 (de) * | 1983-09-15 | 1985-03-28 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte pyrido(1,2-c)imidazo(1,2-a)benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen |
| US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| DE3585252D1 (de) * | 1984-07-06 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Benzimidazole, und verfahren zu deren herstellung, deren formulierung und verwendung als magensaeuresekretionshemmende verbindungen. |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| KR890000387B1 (ko) * | 1984-09-24 | 1989-03-16 | 디 엎존 캄파니 | 2-(피리딜알켄술 피닐)벤즈 이미드아졸류의 n-치환 유도체의 제조방법 |
| DK585485A (da) * | 1984-12-18 | 1986-08-08 | Utsuka Pharm Co Ltd | Tetrahydroquinolinderivat, imidazopyridinderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat med mindst en saadan forbindelse |
| GB8526154D0 (en) * | 1985-02-06 | 1985-11-27 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | 2-substituted cyclo-heptoimidazoles |
| DK8600939A (fi) * | 1985-03-05 | 1986-09-06 | ||
| FI861772L (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| EP0204215B1 (en) | 1985-05-24 | 1993-08-11 | G.D. Searle & Co. | 2-[(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-benzenamines |
| US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
| AR243167A1 (es) | 1985-08-24 | 1993-07-30 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas. |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| US5433959A (en) * | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
| SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
| ES2032394T3 (es) | 1986-02-20 | 1993-02-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Procedimiento para preparar derivados de tienoimidazol sustituidos. |
| WO1987005296A1 (en) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Pfizer Inc. | 2-[(2-pyridyl)methylsulfinyl]thienoimidazoles and related compounds as antiulcer agents |
| ES2038612T3 (es) * | 1986-03-28 | 1993-08-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuestos de hidroquinolina, composiciones que los contienen y procedimientos para prepararlas. |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| NZ234564A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| DE3639926A1 (de) * | 1986-11-22 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazoltoluidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer |
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| GB8630080D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE3723327A1 (de) * | 1987-07-15 | 1989-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte thienoimidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung als magensaeuresekretionshemmer, magenschutzmittel sowie als medikament gegen intestinale entzuendungen |
| KR890701580A (ko) * | 1987-10-30 | 1989-12-21 | 앤더스 베딘 | 골(骨)손실에 관련된 질병 치료용 2-피리디닐메틸(술피닐 또는 티오) 벤즈이미다졸 |
| KR920003928B1 (ko) * | 1988-09-20 | 1992-05-18 | 히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤 | 신규의 디벤즈[b,e]옥세핀유도체 |
| SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| ATE110069T1 (de) * | 1989-11-29 | 1994-09-15 | Toa Eiyo Ltd | Cycloheptenopyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antiulkusmitteln. |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| JP2524420B2 (ja) * | 1990-05-16 | 1996-08-14 | 明治製菓株式会社 | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| US5364875A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-15 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis |
| KR0144793B1 (ko) * | 1992-07-08 | 1998-07-15 | 제임스 클리프튼 보올딩 | 돼지에서 위궤양을 완화시키기 위한 벤즈이미다졸 |
| ATE144421T1 (de) * | 1992-07-28 | 1996-11-15 | Astra Ab | Injizierbares arzneimittel und satz, die omoprazol oder verwandte verbindungenenthalten |
| TW280770B (fi) | 1993-10-15 | 1996-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5945425A (en) * | 1994-04-29 | 1999-08-31 | G.D. Searle & Co. | Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents |
| EP0849259A4 (en) | 1995-07-17 | 1998-11-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| PT1308159E (pt) * | 1995-09-21 | 2005-02-28 | Pharma Pass Ii Llc | Composicao farmaceutica contendo um omeprazole labil a acidos e processo para a sua preparacao |
| CA2295817C (en) * | 1997-07-11 | 2008-02-12 | Eisai Co., Ltd. | Method for producing pyridine compound |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| GB9805558D0 (en) * | 1998-03-17 | 1998-05-13 | Knoll Ag | Chemical process` |
| ES2559766T3 (es) | 1998-05-18 | 2016-02-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Comprimidos disgregables en la boca |
| CN100396675C (zh) * | 1998-08-10 | 2008-06-25 | 加利福尼亚州大学董事会 | 质子泵抑制剂的前药 |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| US6733778B1 (en) * | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| CA2400953A1 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Kopran Research Laboratories Limited | Orally administrable acid stable anti-ulcer benzimidazole derivatives |
| US6544556B1 (en) | 2000-09-11 | 2003-04-08 | Andrx Corporation | Pharmaceutical formulations containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor |
| WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| US20040248941A1 (en) * | 2001-09-25 | 2004-12-09 | Keiji Kamiyama | Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof |
| ES2426723T3 (es) | 2001-10-17 | 2013-10-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido |
| RU2215739C1 (ru) * | 2002-04-03 | 2003-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| AU2003242388A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prodrug and process for producing the same |
| ES2263028T3 (es) * | 2002-07-19 | 2006-12-01 | Winston Pharmaceuticals Llc | Derivados de bencimidazol y su uso como profarmacos de inhibidores de bomba de proton. |
| AU2003254282A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-23 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| WO2004035052A1 (ja) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 安定な固形製剤 |
| MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| EP2112920B1 (en) * | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| WO2005020954A2 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Agi Therapeutics Limited | Proton pump inhibitor formulations, and methods of preparing and using such formulations |
| US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
| WO2005039640A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-05-06 | Allergan Inc. | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| WO2005077936A1 (en) | 2004-02-11 | 2005-08-25 | Ulkar Kimya Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pyridine benzimidazole sulfoxides with high purity |
| EP1715861A2 (en) * | 2004-02-18 | 2006-11-02 | Allergan, Inc. | Compositions comprising prodrugs of proton pump inhibitors |
| CA2557471A1 (en) * | 2004-02-18 | 2005-09-09 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors |
| CA2561700A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-12-15 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and prokinetic agent |
| US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| JP5173191B2 (ja) | 2004-09-13 | 2013-03-27 | 武田薬品工業株式会社 | 酸化化合物の製造方法及び製造装置 |
| EP1852100B1 (en) | 2005-02-25 | 2018-05-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method for producing coated granules of a benzimidazole compound |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007074856A1 (ja) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 口腔内崩壊性固形製剤の製造法 |
| US20070199890A1 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Agion Technologies, Inc. | Antimicrobial activated carbon and use thereof |
| CA2648280C (en) | 2006-04-03 | 2014-03-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| US7786309B2 (en) * | 2006-06-09 | 2010-08-31 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
| US20100317689A1 (en) * | 2006-09-19 | 2010-12-16 | Garst Michael E | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
| CA2665226C (en) | 2006-10-05 | 2014-05-13 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| EP2486910A3 (en) | 2006-10-27 | 2012-08-22 | The Curators Of The University Of Missouri | Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head |
| PL2124884T3 (pl) | 2006-12-22 | 2020-01-31 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Metody i kompozycje do leczenia zaburzeń przełyku |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| WO2013031620A1 (ja) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | 国立大学法人名古屋大学 | 骨形成促進剤及びその用途 |
| EP2790696A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-10-22 | Atopix Therapeutics Limited | Combination of crth2 antagonist and a proton pump inhibitor for the treatment of eosinophilic esophagitis |
| CN105338958A (zh) | 2013-01-15 | 2016-02-17 | 铁木医药有限公司 | 胆汁酸螯合剂的胃内滞留缓释口服剂型 |
| US20180015118A1 (en) | 2015-02-03 | 2018-01-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating upper gastrointestinal disorders in ppi refractory gerd |
| US20170042806A1 (en) | 2015-04-29 | 2017-02-16 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CA3207747A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Yufeng Jane Tseng | Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors |
| EP4598528A1 (en) | 2022-10-04 | 2025-08-13 | Arsenil Zabirnyk | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1234058A (fi) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| DE1903755B2 (de) * | 1969-01-25 | 1971-04-22 | Th Goldschmidt AG, 4300 Essen | Verfahren zur herstellung von zinnhaltigen keramischen farbkoerpern |
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
-
1974
- 1974-05-16 SE SE7406513A patent/SE416649B/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-08-15 NO NO75752851A patent/NO143222C/no unknown
- 1975-08-15 FI FI752327A patent/FI63756C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-08-18 DK DK372175AA patent/DK140840B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-10-20 GB GB43039/75A patent/GB1525958A/en not_active Expired
- 1975-10-20 ZA ZA00756600A patent/ZA756600B/xx unknown
- 1975-10-20 CY CY1125A patent/CY1125A/xx unknown
- 1975-10-23 IE IE2313/75A patent/IE42451B1/en unknown
- 1975-10-29 DE DE19752548340 patent/DE2548340A1/de active Granted
- 1975-11-04 AT AT838075A patent/AT337697B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-05 CS CS757458A patent/CS196289B2/cs unknown
- 1975-11-10 NL NL7513141A patent/NL7513141A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-11 US US05/630,916 patent/US4045563A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-12 HU HU75HE00000696A patent/HU172653B/hu unknown
- 1975-11-13 SU SU752189960A patent/SU602118A3/ru active
- 1975-11-14 CA CA239,643A patent/CA1055033A/en not_active Expired
- 1975-11-14 DD DD189463A patent/DD122534A5/xx unknown
- 1975-11-14 CH CH1481475A patent/CH623814A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-14 FR FR7534910A patent/FR2331340A1/fr active Granted
- 1975-11-15 JP JP50137712A patent/JPS5262275A/ja active Granted
-
1976
- 1976-06-03 FR FR7616732A patent/FR2392021A1/fr active Granted
- 1976-10-11 AT AT752276A patent/AT351524B/de not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-08-18 DK DK783659A patent/DK365978A/da unknown
- 1978-10-23 CS CS786886A patent/CS196290B2/cs unknown
-
1979
- 1979-10-31 CH CH976079A patent/CH623582A5/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-06-04 FI FI811747A patent/FI65617C/fi not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-02-25 HK HK87/82A patent/HK8782A/xx unknown
- 1982-12-30 MY MY159/82A patent/MY8200159A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63756B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridylmetylsulfinyl)-bensimidazolderivat med magsyrasekretionsinhiberande verkan | |
| FI65067C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade 2-(2-bensimidazolyl)-pyridiner | |
| FI59590B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade bensimidazoler eller syraadditionssalter daerav | |
| US4359465A (en) | Methods for treating gastrointestinal inflammation | |
| FI91151C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DE69322605T2 (de) | Imidazo (1,2-a)pyridine als Bradykinin-Antagonisten | |
| DK155603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater | |
| EP0863881A1 (en) | Benzimidazole derivatives and their use in the prevention and/or the treatment of bone diseases | |
| NO309268B1 (no) | Azolderivat, farmasöytisk preparat inneholdende dette, og mellomprodukter for dets fremstilling | |
| JPH01501473A (ja) | 化合物 | |
| JPH10501254A (ja) | 置換アリールアルキルチオアルキルチオピリジン | |
| WO1987005021A1 (en) | Benzimidazoles and their pharmaceutical use | |
| WO1998054172A1 (en) | Novel benzimidazole derivatives as antiulcer agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6107312A (en) | Thiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
| FI70214C (fi) | Nya foereningar som aer anvaendbara som mellanprodukter vid frmstaellning av terapeutiskt aktiva foereningar | |
| CA1129417A (en) | Gastric acid secretion inhibiting substituted 2-(2- benzimidazolyl)-pyridines, their preparation, pharmaceutical preparations containing same, and method for inhibiting gastricacid secretion | |
| FI62293C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma nitroimidazolderivat | |
| NZ198425A (en) | 2-(substitutedpyrid-2-ylmethylthio)benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: AB HAESSLE |