DK155603B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK155603B DK155603B DK159478AA DK159478A DK155603B DK 155603 B DK155603 B DK 155603B DK 159478A A DK159478A A DK 159478AA DK 159478 A DK159478 A DK 159478A DK 155603 B DK155603 B DK 155603B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- halogen
- temperatures
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i
DK 155603 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benzimidazolderivater med den almene formel -d5 g I \-S-R (I) (i)“ R4 R1 hvori R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3-5 carbonatomer, en alkynylgruppe med 3- 5 carbonatomer eller en eventuelt en til to gange med en methylgruppe, halogen eller en nitrogruppe substitueret 10 benzylgruppe, R1 er hydrogen, en alkanoylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, en N,N-dialkylcarbamoyl-eller Ν,Ν-dialkylthiocarbamoylgruppe med hver 1-4 carbonatomer i alkylgrupperne, en alkylsulfonylgruppe med 15 1-4 carbonatomer, en phenylsulfonylgruppe eller en 4- methylphenylsulfonylgruppe, R^ er hydrogen, halogen, en methylgruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, R4 er hydrogen eller halogen, X er oxygen eller svovl, Y er halogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en 20 alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, en methylthiogruppe, en methylsulfonylgruppe eller en cyanogruppe, m betyder 0, 1, 2 eller 3, og n betyder 0, 1 eller 2, eller, såfremt R4 er forskellig fra hydrogen, de tautomere forbindelser med formlen I, idet dog R1 betyder hydrogen, når n er 1 eller 25 2.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man
DK 155603B
2 1) omsætter en forbindelse med formlen
H
R
r"=,„ '’τ' r >-s m>
R4 · H
hvori r^, X, Y og m har de ovenfor angivne betydnin-5 ger, med R-Hal, R-sulfoester eller R-tosylat, hvor R har den ovenfor angivne betydning, Hal betyder halogen, sulfo-ester betyder en monoalkylsulfatgruppe, og tosylat betyder en p-toluensulfonylgruppe, ved temperaturer på 0- 100°C i vand, et organisk opløsningsmiddel eller en 10 blanding deraf i nærværelse af en base til en forbindelse med formlen
R .. N
m fYVs-E (i?) r4 h hvori R, R^, R^, X, Y og m har de ovenfor angivne betydninger, og 15 2) eventuelt omsætter en forbindelse med formlen la med a) (R1>20 eller R^-Hal, hvori R1 betyder alkanoyl med 1- 4 carbonatomer i alkyldelen, og Hal er halogen, ved temperaturer fra -20 til 100°C i et inert opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en organisk eller uorganisk base 20 eller uden base, eller
DK 155603 B
3 b) Rl-Cl eller R^-ester, hvori R^- betyder alkylsulfonyl med 1-4 carbonatomer, phenylsulfonyl eller p-methylphenyl-sulfonyl, ved temperaturer fra -20 til 100°C i et inert 5 opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en organisk eller uorganisk base eller uden base, eller c) R^-Cl, hvori R^ betyder Ν,Ν-dialkylcarbamoyl eller N,N-dialkylthiocarbamoyl med hver 1-4 carbonatomer i alkyl-delen, ved temperaturer fra 20 til 150°C i vand eller et 10 organisk opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en base eller uden base, eller d) R^-Hal, hvori R^ betyder alkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, og Hal er halogen, ved temperaturer fra -20 til 100°C i et organisk opløsningsmiddel under 15 tilstedeværelse af en organisk eller uorganisk base eller også uden base til en forbindelse med formlen i, hvori R, Ri, rS, r4/ γ Qg m har de ovenfor angivne betydninger, eller 20 3) eventuelt oxiderer en forbindelse med formlen la ved temperaturer fra -20 til 100°C i vand eller en organisk syre med KMn04, en persyre eller H2O2 til en forbindelse med formlen
DK 155603 B
4 R <w ^ X i <°>n hvori R, R3, R4, X, Y og m har de ovenfor angivne betydninger, og n er 1 eller 2.
5 Ved halogen som betydning af R3 og R4 i formlen I samt som Y i formlen IV skal fortrinsvis forstås chlor eller brom.
I det følgende skal ved "helminther" forstås i fordøj el-: seskanalen eller i andre organer snyltende nematoder, cestoder og trematoder.
10 Blandt de hos varmblodede dyr forekommende endoparasitter forårsager især helmintherne skader. Således viser af \ disse parasitter angrebne dyr ikke blot en forsinket vækst og en tydeligt formindsket nyttevirkning, men også til dels så stærke beskadigelser, at de syge dyr dør. For at 15 forhindre eller i det mindste formindske sådanne udbyttetab i kvægdriften, som ved epidemiagtig optræden af ormeangreb i kvægflokke kan antage et betragteligt omfang, bestræber man sig til stadighed på at tilvejebringe midler til bekæmpelse af helmintherne samt deres udviklings-20 stadier.
Der kendes ganske vist en række stoffer med anthelmintisk virkning, men disse stoffer kan imidlertid ikke på ønsket måde tilfredsstille de stillede fordringer, da de eksempelvis ved indgivelse i forligelige doser ikke i 25 alle tilfælde viser en tilstrækkelig aktivitet eller ved
DK 155603 B
5 terapeutisk virksom dosering fremkalder uønskede bivirkninger, såsom forgiftninger.
Således nævnes eksempelvis i det britiske patentskrift nr.
5 1.344.548 og i det franske patentskrift nr. .1.476.558 benzimidazolderivater til anvendelse på forskellige områder, derunder i sidstnævnte i almen form den mulige anvendelse mod helminther.
Benzimidazolderivater med formlen I fremstillet ved fremit) gangsmåden ifølge opfindelsen udmærker sig ved overlegen anthelmintisk virkning, især mod trematoder. Deres virkning mod fasciolider (såsom Fasciola hepatica) skal især fremhæves.
På grund af deres virkning foretrækkes benzimidazol-15 derivater med formlen R5 V X tfv
\A/ V
I X-S-R (II) (ϊ^“, /Vs/ X>-S X1 hvori R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en alkenylgruppe med 3-5 carbonatomer, en alkynylgruppe med 3-5 carbonatomer eller en eventuelt en til to gange med en 20 methylgruppe, halogen eller en nitrogruppe substitueret benzylgruppe, R^- er hydrogen, en alkanoylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer, r3 er hydrogen, chlor, en methylgruppe eller en methoxygruppe, R^ er hydrogen eller chlor, X er 25 oxygen eller svovl, Y er halogen, en methylgruppe, en methoxygruppe, en methylthiogruppe, en methylsulfony1-
DK 155603B
6 gruppe eller en cyanogruppe, m betyder 0, 1, 2 eller 3, og n er 0, 1 eller 2, eller, hvis R^ er forskellig fra hydrogen, de tautomere forbindelser med formlen II, idet 5 dog R1 er hydrogen, når n er 2 eller 3.
Høj aktivitet kendetegner endvidere forbindelser med formlen •n3 I \-s-r (ni) (I)mΑΛ7 (0)n O'1 Ϊ Η hvori R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, en 10 alkenylgruppe med 3-5 carbonatomer, en alkynylgruppe med 3-5 carbonatomer eller en eventuelt en til to gange med en methylgruppe, halogen eller en nitrogruppe substitueret benzylgruppe, R^ er hydrogen, chlor, en methylgruppe eller en methoxygruppe, R4 er hydrogen eller chlor, X er oxygen 15 eller svovl, Y er halogen, en methylgruppe, en methoxy-gruppe, en methylthiogruppe, en methylsulfonylgruppe eller en cyanogruppe, m betyder 0, 1, 2 eller 3, og n er 0, 1 eller 2.
Gunstig terapeutisk virkning opnås med forbindelser med 20 formlen I, hvori X betyder oxygen, og R, R*, r3, r4, y, m og n har de under formlen I angivne betydninger.
En særlig gunstig terapeutisk virkning udmærker desuden forbindelser med formlen
DK 155603B
7 CO, I T V-· m hvori R er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, r3 er hydrogen, chlor eller en methylgruppe, og Y er halogen 5 eller en methylgruppe, idet dog 2-stillingen i den over et oxygenatom bundne phenylgruppe er substitueret med en til betydningen af Y svarende substituent og 6-stillingen er usubstitueret, og m betyder 1 eller 2.
De til fremstilling af forbindelserne med formlerne I til 10 IV anvendte udgangsforbindelser kan fremstilles ved følgende fremgangsmåde:
* * H
a)
(Y) I * ^ [ I
α>"ο*χi ΈΓ It (V) (VI) hvori r3, r4, χ, γ og m har de under formlen I angivne betydninger.
15 Omsætningen finder sted ved temperaturer fra 10 til 150°C, fortrinsvis fra 30 til 100°C, i vand eller organiske opløsningsmidler under tilstedeværelse af en base.
Som organiske opløsningsmidler skal eksempelvis betragtes
DK 1556 03 B
8 alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propylalkoholer-ne, eller carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, eller chlorerede carbonhydrider, såsom chlorbenzen eller 5 methylenchlorid. Ved baser skal eksempelvis forstås alkalier, tertiære aminer eller organiske baser, såsom pyridin.
b) V + CoHc0-C-S alkali ^-> (VI) d. v rr s
Omsætningen finder sted ved temperaturer fra 20 til 150°C, 10 fortrinsvis fra 50 til 100°C, i vand eller organiske opløsningsmidler.
Som organiske opløsningsmidler skal eksempelvis betragtes alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propylalkohol, eller carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, eller 15 chlorerede carbonhydrider, såsom chlorbenzen eller methylenchlorid.
c) (v) + ξ2ϊγ-ο-ηη2 -^ (VI)
S
Omsætningen finder sted ved sammensmeltning af reaktionsdeltagerne ved temperaturer fra 150 til 220°C, fortrins-20 vis fra 170 til 190°C, hvorved udgangsforbindelsen V må foreligge som hydrochlorid.
d) (V) + 0S012 -^ (VI)
Omsætningen finder sted ved temperaturer fra 0 til 120°C, fortrinsvis fra 20 til 80°C, i vand eller for reaktions-25 deltagerne inerte organiske opløsningsmidler.
Som inerte organiske opløsningsmidler skal eksempelvis be-
DK 155603 B
9 tragtes ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, eller carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, eller chlore-rede carbonhydrider, såsom chlorbenzen eller chloroform.
5 e) (V) + (EH4SCT02 -> (VI)
Omsætningen finder sted ved temperaturer fra 60 til 180°C, fortrinsvis fra 80 til 150°C, uden opløsningsmiddel eller under tilstedeværelse af vand eller alkoholer, såsom methanol, ethanol eller propylalkohol, hvorved udgangs-10 forbindelsen V må foreligge som hydrochlorid.
Ved de ifølge fremgangsmåde a) til e) anvendte metoder til fremstilling af forbindelserne med formlen VI drejer det sig om kendte fremgangsmåder, som er beskrevet på følgende steder i litteraturen: 15 Fremgangsmåde a): J. Chem. Soc. 1950, 1515-1519
Fremgangsmåde b): Org. Syntheses Coll. vol. IV, 569-570 Fremgangsmåde c): J. prakt. Chemie 75 (1907), 323-327 Fremgangsmåde d): Chem. Ber. 20 (1887), 228-232 Fremgangsmåde e): Ann. 221, (1883), 1-34, 20 Ann. 228, (1885), 243-247
Ved fremgangsmåde 1) gennemføres omsætningen ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinsvis fra 20 til 80°C, i vand, organiske opløsningsmidler eller blandinger deraf under tilstedeværelse af en base. Hvis der anvendes 25 organiske baser, kan der gives afkald på et yderligere opløsningsmiddel.
Som organiske opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes alkoholer, ethere eller ketoner. Ved baser skal eksempelvis forstås alkalier, organiske baser, såsom pyridin 30 eller tertiære aminer.
DK 155603B
10
Fremgangsmåde 1) er baseret på kendte fremgangsmåder, som er beskrevet på følgende steder i litteraturen: J. Chem. Soc. 1949, 3311-3315 5 Chem. Abstr. 53 8124 e (Yakugaka Zasski 78, 1378-1382 (1958))
Chem. Abstr. 52 11773 d (1958) .
Ved fremgangsmåde 2a) gennemføres omsætningen ved temperaturer fra -20 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 60°C, i 10 inerte organiske opløsningsmidler under tilstedeværelse af organiske eller uorganiske baser eller også uden baser.
Som organiske opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, carbon- hydrider, såsom benzen eller toluen, og desuden dimethyl-15 formamid. Ved baser skal eksempelvis forstås pyridin eller NaOH.
Ved fremgangsmåde 2b) gennemføres omsætningen ved temperaturer fra -20 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 60°C, i inerte organiske opløsningsmidler under tilstedeværelse af 20 organiske eller uorganiske baser eller også uden baser.
Som organiske opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, carbon- hydrider, såsom benzen eller toluen, og desuden dimethyl-formamid.
25 Ved fremgangsmåde 2c) gennemføres omsætningen ved temperaturer fra 20 til 150°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C, i vand eller organiske opløsningsmidler under tilstedeværelse af baser eller også uden baser.
Som organiske opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes 30 ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, og carbon-
, DK 155603 B
11 hydrider, såsom benzen eller toluen. Ved baser skal eksempelvis forstås NaOH, KOH, alkalimetalcarbonat, trialkyl-amin eller pyridin.
5 Ved fremgangsmåde 2d) gennemføres omsætningen ved temperaturer fra -20 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 60°C, i inerte organiske opløsningsmidler under tilstedeværelse af organiske eller uorganiske baser eller også uden baser.
Som organiske opløsningsmidler kan eksempelvis anvendes 10 ethere, såsom dioxan eller tetrahydrofuran, carbon-hydrider, såsom benzen eller toluen, og desuden dimethyl-formamid. Ved baser skal eksempelvis forstås pyridin eller NaOH.
Fremgangsmåde 2a)-2d) er baseret på kendte fremgangsmåder, 15 som er beskrevet i J. Het. Chem. €> (1969), 23-28.
Ved fremgangsmåde 3) gennemføres oxidationen ved temperaturer fra -20 til 100°C, fortrinsvis fra 0 til 50°C, i vand eller organiske syrer under tilstedeværelse af KMn04, persyrer, såsom pereddikesyre, m-chlorperbenzoesyre eller 20 H2O2, idet m-chlorperbenzoesyre er et foretrukket oxida tionsmiddel, hvis n er 1, medens pereddikesyre og H2O2 er særligt egnet til oxidationen, hvis n er 2.
Fremgangsmåde 3) er baseret på kendte fremgangsmåder, som er beskrevet i J. Chem. Soc. 1949, 3311-3315. 1 2 3 4 5 6
De til fremstilling af benzimidazolderivater med formlen I
2 anvendte udgangsforbindelser med formlen V er delvis kend 3 te. Således er f.eks. nogle af forbindelserne med formlen 4 V beskrevet i schweizisk patentskrift nr. 462.847. Disse 5 udgangsforbindelser kan fremstilles ved kendte fremgangs- 6 måder. Derimod skal de som mellemprodukter fungerende forbindelser med formlen VI betragtes som hidtil ukendte.
, DK 155603 B
12
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af nedenstående eksempler.
Eksempel 1 5 Fremstilling af 5-01110^6-(21,41-dichlorphenoxy)-2-methyl-thio-benzimidazol
Til en opløsning af 400 g 5-chlor-6-(21,4'-dichlorphenoxy) -2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion og 175 g kaliumhydroxid i en blanding af 175 ml vand og 350 ml alkohol 10 sættes i løbet af 30 minutter 'dråbevis 73 ml methyliodid, hvorved temperaturen ved afkøling holdes mellem 10 og 15°C. Til fuldstændig omsætning omrøres reaktionsblandingen først i endnu 30 minutter ved stuetemperatur, derefter i 1 time ved 50°C og på ny i 18 timer ved stue-15 temperatur.
Den resulterende emulsion hældes i løbet af 30 minutter i en tynd stråle i 5 1 vand. Derved dannes et farveløst bundfald, som frafiltreres, vaskes med 3 1 vand og tørres ved 50°C under vakuum. Man opnår 400 g 5-chlor-6-(2', 4' -20 dichlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol med smp. 178°C, hvilket svarer til et udbytte på 98%.
Det ved omkrystallisation fra ethanol-vand rensede produkt smelter ved 185-186°C.
Eksempel 2 25 Fremstilling af S-chlor-S-^1,41-dichlorphenoxy)-2-methyl-sulfinyl-benzimidazol
Til en til 0 til 5°C afkølet opløsning af 35 g 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol i 1750 ml chloroform tildryppes under omrøring i løbet af
DK 155603 B
13 30 minutter en opløsning af 19,5 g 90%'s m-chlorper-benzoesyre i 450 ml chloroform. Blandingen omrøres i endnu 3 timer ved 0 til 5°C, derefter i 15 timer ved 5 stuetemperatur og befries derefter for den ringe mængde bundfald. Filtratet, som endnu indeholder resterende m-chlorperbenzoesyre, behandles med natriumhydrogensulfit-opløsning, vaskes med vand, tørres over calciumchlorid, filtreres og inddampes under vakuum. Eftér omkrystalli-10 sation af remanensen fra 500 ml ethylacetat under samtidig klaring af den varme opløsning med aktivt kul og efterfølgende tørring af de hvide krystaller ved 50°C opnår man 26 g 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methyl-sulfinyl-benzimidazol med smp. 206-208°C, hvilket svarer 15 til et udbytte på 69%.
Eksempel 3
Fremstilling af 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methyl-sulfonyl-benzimidazol
Til en ved afkøling til stuetemperatur holdt opløsning af 20 100 g 5-chlor-6-(2’,4'-dichlorphenoxy)-2-methylthio- benzimidazol i 800 ml iseddike tildryppes under omrøring i løbet af 30 minutter 122,5 ml 40%'s pereddikesyre.
Den opståede mørkerøde opløsning omrøres i endnu 15 timer ved stuetemperatur. Der dannes en tyktflydende suspension, 25 hvortil der sættes 4 1 demineraliseret vand. Det dannede bundfald frafiltreres derefter under sugning, vaskes med vand og tørres under vakuum ved 50°C. Man opnår 96 g 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylsulfonyl-benz-imidazol med smp. 215-218°C, hvilket svarer til et 30 udbytte på 89%.
DK 155603B
Eksempel 4 14
Fremstilling af 5-chlor-6-(2t ,4*-dichlorphenoxy)-1(3)- methoxycarbonyl-2-methylthio-benzimidazol 5 Til eri til 18°C afkølet opløsning af 10 g 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol i 100 ml pyridin tildryppes langsomt under omrøring og afkøling 4,5 g chlormyresyremethylester. Blandingen omrøres i endnu 15 timer ved stuetemperatur og hældes 10 derefter i en blanding af 200 ml koncentreret saltsyre og 350 g is, og bundfaldet frafiltreres under sugning. Det frafiltrerede materiale vaskes neutralt med vand, tørres ved stuetemperatur, opslæmmes med 100 ml absolut ethanol, opvarmes til tilbagesvaling og afkøles derefter til 5°C, 15 hvorefter der tilsættes vand, filtreres og tørres ved 50°C under vakuum. Man opnår 11,2 g 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy ) -1 (3)-methoxycarbonyl-2-methylthio-benzimidazol med smp. 62-66°C, hvilket svarer til et udbytte på 96%.
Eksempel 5 20 Fremstilling af l-acetyl-5(6)-chlor-6(5)-(2,,4,-dichlor-phenoxy )-2-methylthio-benzimidazol
Til en til 18°C afkølet opløsning af 10 g 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol i 100 ml pyridin sættes langsomt dråbevis 4 g acetyl-25 chlorid under omrøring og afkøling. Blandingen omrøres i yderligere 15 timer ved stuetemperatur, hvorpå den hældes i en blanding af 200 ml koncentreret saltsyre og 350 g is, og bundfaldet frafiltreres. Det frafiltrerede materiale vaskes neutralt med vand og tørres ved 50°C i vakuum. Man 30 får 6 g 5(6)-chlor-6(5)-(2',4'-dichlorphenoxy)-l-acetyl- 2-methylthiobenzimidazol med smp. 121-130°C, som svarer til et udbytte på 50%.
Eksempel 6
DK 155603 B
15
Fremstilling af l-acetyl-5(6)-chlor-6(5)-(2*^’-dichlorphenoxy )-2-methylthio-benzimidazol 5 En blanding af 6,1 g 5-chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)- 2-methylthio-benzimidazol, 5 ml pyridin og 15 g eddike-syreanhydrid opvarmes med tilbagesvaling til 115°C. Den dannede opløsning koges i 1 time, hvorpå den afkøles og hældes i 100 ml vand. Efter omrøring i 2 timer frafiltre- 10 res de dannede krystaller, som vaskes med vand og tørres.
Man får 6,6 g l-acetyl-5(6)-chlor-6(5)-(21,4’-dichlorphenoxy) -2-methylthio-benzimidazol med smp. 121-130°C, som svarer til et udbytte på 97%.
Eksempel 7 15 Fremstilling af 5-chlor-6-(2,3-dichlorphenoxy)-l-methyl-sulfonyl-2-methylthio-benzimidazol og 6-chlor-5-(2*,3*-dichlorphenoxy)-l-methylsulfonyl-2-methylthio-benzimidazol I 125 ml acetone opløses 18 g 5-chlor-6-(2',3’-dichlorphenoxy) -2-methylthio-benzimidazol ved opvarmning. Opløs- 20 ningen afkøles til 10°C, hvorpå der tilsættes 10 g tri-ethylamin, hvorpå der under omrøring og afkøling langsomt dråbevis tilsættes en opløsning af 13 g methansulfochlorid i 50 ml acetone. Omrøringen af blandingen fortsættes i 15 timer ved stuetemperatur.
25 Bundfaldet frafiltreres, vaskes med acetone, opslæmmes i vand, filtreres, vaskes grundigt med vand og tørres ved 60°C/10 mbar. Man får 6-8 g 6-chlor-5-(2’,3’-dichlorphenoxy )-1-methylsulfonyl-2-methylthio-benzimidazol med smp. 205-206°C. 1
Det ovenfor fremkomne acetonefiltrat inddampes, hvorpå der
DK 155603B
16 til den olieformige remanens sættes vand, hvorefter der under omrøring syrnes med saltsyre. Når produktet er udskilt krystallinsk, neutraliseres blandingen med 5 ammoniak, filtreres, bundfaldet vaskes med vand og tørres.
Man får 13-14 g af en isomerblånding, som adskilles i . chloroform over kiselgel. Derved fås 3-5 g af den ovenfor isolerede isomer med smp. 205°C og 3-5 g 5-chlor-6-(2',3'-dichlorphenoxy)-1-methylsulfonyl-2-methylthio-benzimidazol 10 med smp. 155-159°C.
Eksempel 8
Fremstilling af 5-chlor-6-(2',3'-dichlorphenoxy)-l-methyl-sulfonyl-2-methylthio-benzimidazol og e-chlor-S-^',3'-di-chlorphenoxy)-1-methylsulfonyl-2-methylthio-benzimidazol 15 I 125 ml acetone opløses 18 g 5-chlor-6-(2',31-dichlor-phenoxy)-2-methylthio-benzimidazol ved opvarmning. Opløsningen afkøles til -15°C, der tilsættes 10 g triethyl-amin, hvorpå der under omrøring og afkøling langsomt dråbevis tilsættes en opløsning af 13 g methansulfochlorid 20 i 50 ml acetone. Blandingen omrøres i yderligere 24 timer ved 0-5°C. Derefter oparbejdes blandingen analogt med den ovenfor i eksempel 7 beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 9
Fremstilling af 5-chlor-6-(2t,3t-dichlorphenoxy)-l-methyl-25 sulfonyl-2-methylthio-benzimidazol og 6-chlor-5-(21,3 *-di-chlorphenoxy)-1-methylsulfony1-2-methylthio-benzimidazo1 150 ml tetrahydrofuran opløses 18 g 5-chlor-6-(2r,3'-di-chlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol ved opvarmning. Opløsningen afkøles til 1°C, hvorpå der tilsættes 10 g 30 pyridin, hvorefter der under omrøring og afkøling langsomt dråbevis tilsættes en opløsning af 13 g methansulfochlorid
DK 155603 B
17 i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen opvarmes til 60°C, videreomrøres i 4 timer ved denne temperatur og afkøles.
Bundfaldet frafiltreres, vaskes med tetrahydrofuran, 5 opslæmmes i vand, filtreres, vaskes grundigt med vand og tørres ved 60°C/10 mbar. Man får 6-8 g 6-chlor-5-(2',3' -dichlorphenoxy)-l-methylsulfonyl-2-methylthio-benzimidazol med smp. 205-206°C i et udbytte på 20,5%.
Det dannede filtrat inddampes, til den olieformige 10 remanens sættes vand, og der syrnes med saltsyre under omrøring. Når produktet er blevet krystallinsk, neutraliseres blandingen med ammoniak, hvorpå den filtreres, bundfaldet vaskes med vand og tørres. Man får en isomer-blanding, som adskilles i chloroførm over kiselgel. Man 15 får den ovenfor isolerede isomer med smp. 205°C i et udbytte på 3,5% og 5-chlor-6-(2',3'-dichlorphenoxy)- l-methylsulfonyl-2-methylthio-benzimidazol med smp. 155-159°C i et udbytte på 5,6%.
Eksempel 10 20 Fremstilling af 5(6)-01-110^6(5)-(21,3'-dichlorphenoxy)- 1-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-methylthio-benzimidazol 18 g 5-chlor-6-(2',3'-dichlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol opløses i 100 ml pyridin, og der tilsættes 5,4 ml dimethylcarbamoylchlorid. Blandingen opvarmes i 2 timer 25 til 100°C, hvorpå den afkøles og inddampes i vakuum. Remanensen opslæmmes i isvand, syrnes med saltsyre og vaskes flere gange med vand, hvorpå den opløses i alkohol, og opløsningen fortyndes med vand og afkøles. Bundfaldet frafiltreres, vaskes og tørres. Man får 5(6)-chlor-6(5)-30 (2',31-dichlorphenoxy)-1-(N,N-dimethylcarbamoyl)-2-methyl- thio-benzimidazol med smp. 170-175°C i et udbytte på 37,4%.
Tabel 1
18 DK 155603 B
R3v^Vv
Ja>s-CH3 i
H
Nr. Z ' .Smeltepunkt i °C
-1ΓΕ---- 1.1 Cl C1_^_0- 185-186 CH3 1.2 Cl C1_^~^_0- 158-159 1.3 Cl \^y~°' 179-180 CH3 1.4 Cl Η30_^0„ 169-170
Cl 1.5 Cl ^y.0- 172-173
Cl 1-6 Cl <^J^_0- 127-129 C1 Cl 1.7 Cl Br_^^_0- 196-197 1.8 Cl NC -^Q. 170-175 i? ·
DK 1556&3B
Nr, έΡ ' Z Smeltepunkt i °C
V
1.9 Cl 175-176.
Cl ch3 1.10 Cl v3~°" 165-167
Cl 1.11 CH3 O"0' 191"193 61 OCH3 1.12 Cl /^_0„ 203-204
Cl 1.13 CEL· /~VS- 198-199
yJ
cK ,CH3 1.14 C1 184-186
Cl 1.15 CH3 C2h^~\-0- 171-173
Cl 1.16 Cl 209-211
Cl . pu VJU3 1.17 CH3 Cl-^5_0. 184-186 CHo 13 1.18 CH3 CH3-c/~\-0- 80-82 CH~
20 DK 155603 B
Nr._R3_Z_Smeltepunkt i °G_ gh3 1.19 Cl ΟΗ3-ΟΗ2-ΟΗτ^0μ)- 125-127 _9^3 1.20 C Λ_0- 95-97 1-21 C1 *\=y~S~ 155-157 1.22 ch3 _ Q-s_ 118-m C1 C1 1.23 CH3 \^~0' 162-164 % PH3 1*24 CHs O-0- 2.26-228 1.25 Cl ^CH3S_0_0- 155-157
Cl 1.26 H . 155-156
Cl , !·27 H Cl-K o. 211-212 ^C1 1,28 H 131-134
DK 155603 B
21
Nr. 2 - Smeltepunkt i °G
pi 1.29 H /^Λ_0- 152-154
Cl 1.30 E . M_0- 172-174
Cl 1.31 H: Br-/~\_0_- 177-178
Cl Cl 1.-32 H ^J~°- 174-175 1.33 Η 139-141 1.34 H NG^/~y.O- 167-168 1.35 H * ^y°- 124-126 1.36 H Cl^rys, 122-125 1.37 H- CH3-^yS_ 105-108
Cl 1.38 h K Cl-^-S- 157-159
22 DK 155603 B
Nr. 2 Smeltepunkt i °C
1,39 H Æt- 190-192
Cl οοη3 1740 H AV.O- 145-147
Cl 1.41 E · 191-192
Cl 1.42 H CH3_£y<L 118-121 CHo / ° 1.43 H A_0- 137-139 !.44 H ClAo- 192-194
Cl 1.45 CK30- Ch[5-0- 165-168 CH3 1.46 H /yD- ^ 163-165 '=Ij(ch3 1.47 Cl CH3S02h^)-0" 210-214
Cl 1.48 H . 169-170 1.49 Br ' Cl^T^Lo_ 90-92
DK 155603 B
23
^ Z Smeltepunkt i °C
1.50 ch3o- 0-0- 70-72 .
1.51 CH3°- Ø^S- 78'8° /—V 128-130 1.52 C2H50- cl-O" - .'cl 1.53 n-C4H50- Q*- 105-108
Cl cl 1.54 n"C4H9°~ ø^S_ 93'95 1.55 Br W-0- 165-167
Cl Cl
Tabel 2
Nr>_Forbindelse____Smeltepunkt i °C_ ..i
Cl H Cl 2.2 CI^y)]Q^>"SCH3 112-115
DK 155603 B
label 5 24 | T p>-s"™3 ^CX E1
Nr. E^ Smeltepunkt i °C
3.1 -COOCH3 * 62-66 3.2 -COCH3 * 121-130 3.3 -C00C4Hg * 122-135 •3.4 ~S02CH3 155-159 3.5 -CON(CH3) 2* 170-175· 3-6 -S02CH3 ** 205-206 * ' strukturformlen E1 I CH3
er °eså mUliS
^Cl ** med ovenstående strukturformel, dvs. med chlor i 6-stilling og dichlorphenoxy i 5-stilling
25 DK 155603B
Jabel 4- 01
GI
Cl H
^_ Smeltepunkt i °C
4.1 -CH2-CH=CH2 147-150 4.2 -(0Η2)30Η3 122-125 4.3 "CH2”^3 63-65 4.4 -CH2-C=CH " 136-139 4.5 -C2h5 65-70 XHo 4.6 -CH J 168-171 ^ch3 4*7 -(CH2)jCH3 89-92 4.8 "CH2“~^3 90-95
Tabel 4a
DK 155603 B
26 ·. Λ.
S\ - * !i ''•-S-R
V.' V n/
ci NC1 H
Nr* R Smeltepunkt i °C
4a. 1 "C2H5 181-182 4a.2 iso-C3H? 154-155 4a.3 n“C4H9 ' 140-141 4a.4 -CH2-CH=CH2 138-140
Tabel 5
Nr. Forbindelse Smeltepunkt i °G
Cl O
/—v S-CH
5.1 C l-^V-O 3 '204-206
Cl O
5.2 Cl/^yoX' h ^>“S’CH3 215-218 °
Cl I Kl O
5.3 ClJ VoJ<iijJVsiP>“S"C2H5 289-294
DK 155603B
27
Nr._Forbindelse__Smeltepunkt i °C
Cl· m O
/Γ~\ Μ 191-193 5.4 3
H
CHqO O
5.5 CL^y°yAy 3 '166-170
' O
5.6 CI^Rvj0-lyl^/"S“CH3 . 197-200
Kl bl*
Cl jr o 5.7 Cl-/^0jf}lY>-S-CH3 ' 239-243
ni ii H
O
CKolrv H
Æ-λ3 ΓτΥ Y-S-CH, .
5.8 cl V- 166-170 5.9 cl -ζ\- cYJCy-8'0113 185-187
Hh3 å
DK 155603B
28
Den anthelmintiske virkning af benzimidazolderivaterne med formlen I demonstreres ved hjælp af det følgende forsøg:
Forsøg med Fasciola hepatica inficerede rotter 5 Hvide laboratorierotter inficeres med leverikter (Fasciola hepatica). Efter præpatenstiden behandles pr. forsøg hver gang tre angrebne rotter med det pågældende virksomme stof, der blev indgivet i form af en suspension ved mavesonde i tre på hinanden følgende dage, én gang 10 dagligt. De virksomme stoffer prøves i doser på hver 300, 100, 30 og 10 mg/kg legemsvægt. To uger efter indgivelse af det virksomme stof aflives og dissekeres forsøgsdyrene.
Vurderingen sker efter sektion af forsøgsdyrene ved sammenligning af antallet af resterende parasitter i 15 galdegangene med antallet af parasitter hos ubehandlede på samme måde og samtidig inficerede kontroldyr.
Ved terapeutisk virksomme doser tåles midlet symptomløst af rotterne.
label 6
DK 155603 B
29
Minimal dosis •virksomt stof ved fuldstændig virkning mod leverikter tj, , . Λ Ί .Dosis i mg/kg
Forbindelse nr.
1.1 3 X 10 1.2 3 X 30 1.3 3 X 100 1.4 3 X 30 1 1.5 3 X 100 1.6 3 X 30 1-7 3 X 10 !·-9 · 3 X 10 1.11 3 X 100 * 1·1·4 3 X 10 1*15 3 X 10 1·17 3 X 300 * !·23 ' 3 X 10 i·24 3 X 30 * !·25 3 X 100 * Λ·2·6 3 X 30 1.2'8 3 X 100 * 1- 30 3 X 30 1.31 3 X 10 1*33 3 X 30 1·35 3 X 30 1.36 3 X 100 1.37 - 3 X 30 !·38 ' 3 X 30
DK 155603B
30
Forbindelse nr. Dosis i mg/kg 1.39 3 X 100 1.40 3 X Γ00 1.42 3 X 100 * 1.43 3 X 100 1.44 3 X 100 1-45 . * 3 X 100 2·1 3 X 30 2·2 3 X 100 3·1 3 X 10 3·2 3 X 10 4*1 3 X 10 ' 4·2 3 X 30 4.3 3 X 100 4.4 3 X 10 4·5 3 X 10.
4·7 3 X 100 5.1 3 X 10; ‘ 5.2 3 X 30 5.3 3 X 100 * 5.5 3 X 10 " 5.6 3 X 100 5.7 3 X 100 ikke prøvet ved lavere dosis.
DK 155603B
31
De virksomme stoffer anvendes til bekæmpelse af parasitære helminther hos hus- og nyttedyr, såsom okser, får, geder, katte og hunde. De kan indgives til dyrene både som 5 enkeltdoser og som gentagne doser, hvorved hver enkelt dosis alt efter dyrearten fortrinsvis udgør mellem 0,5 og 100 mg pr. kg legemsvægt. Ved en protaheret indgivelse opnår man i mange tilfælde en bedre virkning, eller man kan klare sig med mindre totaldoser. De virksomme stoffer 10 eller blandinger, der indeholder disse, kan også sættes til foderet eller drikkevandet. Det færdige foder indeholder fortrinsvis stofferne med formlen I i en koncentration på 0,005 til 0,1 vægtprocent. Midlerne kan i form af opløsninger, emulsioner, suspensioner (Drenchs), 15 pulvere, tabletter, bolus eller kapsler indgives peroralt eller abomasalt til dyrene.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzimidazolderivater med den almene formel 5 >-S-R (I) (T)” A/V'røn l· hvori R er en alkylgruppe med 1-6 c arbonatomer, en alkenylgruppe med 3-5 carbonatomer, en alkynylgruppe med 3- 5 carbonatomer eller en eventuelt en til to gange med en methylgruppe, halogen eller en nitrogruppe substitueret 10 benzylgruppe, R^ er hydrogen, en alkanoylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, en N,N-dialkylcarbamoyl-eller Ν,Ν-dialkylthiocarbamoylgruppe med hver 1-4 carbonatomer i alkylgrupperne, en alkylsulfonylgruppe med 15 1-4 carbonatomer, en phenylsulfonylgruppe eller en 4- methylphenylsulfonylgruppe, R^ er hydrogen, halogen, en methylgruppe eller en alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, R4 er hydrogen eller halogen, X er oxygen eller svovl, Y er halogen, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en 20 alkoxygruppe med 1-4 carbonatomer, en methylthiogruppe, en methylsu1fony1gruppe eller en cyanogruppe, m betyder 0, 1, 2 eller 3, og n betyder 0, 1 eller 2, eller, såfremt R1 er forskellig fra hydrogen, de tautomere forbindelser med formlen I, idet dog R1 betyder hydrogen, når n er 1 eller 25 2, kendetegnet ved, at man 1. omsætter en forbindelse med formlen DK 155603B Η R4 H hvori r3 , r4, χ, y og m har de ovenfor angivne betydninger, med R-Hal, R-sulfoester eller R-tosylat, hvor R har 5 den ovenfor angivne betydning, Hal betyder halogen, sulfo-ester betyder en monoalkylsulfatgruppe, og tosylat betyder en p-toluensulfonylgruppe, ved temperaturer på 0-100°C i vand, et organisk opløsningsmiddel eller en blanding deraf i nærværelse af en base til en forbindelse med formlen R4 h hvori R, R^, R^, X, Y og m har de ovenfor angivne betydninger, og 2. eventuelt omsætter en forbindelse med formlen la med a) (r1>£0 eller Ri-Hal, hvori r! betyder alkanoyl med 15 1-4 carbonatomer i alkyldelen, og Hal er halogen, ved temperaturer fra -20 til 100°C i et inert opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en organisk eller uorganisk base eller uden base, eller b) r1-C1 eller R^-ester, hvori r! betyder alkylsulfonyl ' DK 155603B med 1-4 carbonatomer, phenylsulfonyl eller p-methylphenyl-sulfonyl, ved temperaturer fra -20 til 100°C i et inert opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en organisk 5 eller uorganisk base eller uden base, eller c) Ri-Cl, hvori Ri betyder Ν,Ν-dialkylcarbamoyl eller N,N-dialkylthiocarbamoyl med hver 1-4 carbonatomer i alkyl-delen, ved temperaturer fra 20 til 150°C i vand eller et organisk opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en base 10 eller uden base, eller d) Ri-Hal, hvori R1 betyder alkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, og Hal er halogen, ved temperaturer fra -20 til 100°C i et organisk opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en organisk eller uorganisk base eller 15 også uden base til en forbindelse med formlen '* ii hvori R, Ri, r3, R^, χ, y og m har de ovenfor angivne betydninger, eller 3. eventuelt oxiderer en forbindelse med formlen la ved 20 temperaturer fra -20 til 100°C i vand eller en organisk syre med KMn04, en persyre eller H2O2 til en forbindelse med formlen DK 155603B ‘1 <ω W \ I H hvori R, R3, R4, X, Y og m har de ovenfor angivne betydninger, og n er 1 eller 2.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller forbindelser med formlen I, hvori X betyder oxygen, og R, R^, R3, R4, Y, m og n har de i krav 1 angivne betydninger.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77120A LU77120A1 (da) | 1977-04-12 | 1977-04-12 | |
| LU77120 | 1977-04-12 | ||
| LU79232A LU79232A1 (de) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Verfahren zur herstellung von anthelmintika |
| LU79232 | 1978-03-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK159478A DK159478A (da) | 1978-10-13 |
| DK155603B true DK155603B (da) | 1989-04-24 |
| DK155603C DK155603C (da) | 1989-09-04 |
Family
ID=26640224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK159478A DK155603C (da) | 1977-04-12 | 1978-04-11 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4197307A (da) |
| JP (1) | JPS6019753B2 (da) |
| AR (1) | AR230270A1 (da) |
| AT (1) | AT363078B (da) |
| AU (1) | AU520836B2 (da) |
| BE (1) | BE865870A (da) |
| CA (1) | CA1105034A (da) |
| CH (1) | CH634306A5 (da) |
| CS (1) | CS209450B2 (da) |
| DE (1) | DE2815621A1 (da) |
| DK (1) | DK155603C (da) |
| FR (1) | FR2387220A1 (da) |
| GB (1) | GB1599970A (da) |
| IE (1) | IE46718B1 (da) |
| IL (1) | IL54474A (da) |
| IT (1) | IT1113128B (da) |
| KE (1) | KE3345A (da) |
| MX (1) | MX5951E (da) |
| MY (1) | MY8500089A (da) |
| NL (1) | NL187808C (da) |
| NZ (1) | NZ186936A (da) |
| PH (1) | PH18234A (da) |
| PL (2) | PL117396B1 (da) |
| SE (1) | SE444315B (da) |
| SU (1) | SU1097196A3 (da) |
| YU (1) | YU41309B (da) |
| ZA (1) | ZA782086B (da) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3132167A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-03-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung gegen leberegel" |
| MA19678A1 (fr) * | 1982-01-13 | 1983-10-01 | Ciba Geigy Ag | Agents anti-helmintiques. |
| GB2124904B (en) * | 1982-08-13 | 1986-01-15 | Ciba Geigy Ag | Synergistic anthelmintic compositions |
| US4472419A (en) * | 1984-01-25 | 1984-09-18 | American Cyanamid Company | Method of controlling plant nematodes |
| GB8426367D0 (en) * | 1984-10-18 | 1984-11-21 | Shell Int Research | Heteroaromatic ether herbicides |
| US4781920A (en) * | 1984-11-13 | 1988-11-01 | American Cyanamid Company | Anthelmintic paste compositions containing resinates of d1-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole |
| DE3508665A1 (de) * | 1985-03-12 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren |
| GB8519920D0 (en) * | 1985-08-08 | 1985-09-18 | Fbc Ltd | Fungicides |
| JPS62246587A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-10-27 | ピ−ピ−ジ− インダストリイズ，インコ−ポレイテツド | 除草活性を有する置換ベンゾオキサゾロン（またはベンゾチアゾロン）化合物 |
| DE3719783A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 5-phenylsulfinyl-1h-2-(methoxycarbonylamino)- benzimidazol |
| AU2003236405B2 (en) * | 1999-04-14 | 2007-10-25 | Merial Ltd | Anthelmintic Composition |
| NZ335166A (en) | 1999-04-14 | 2001-11-30 | Ashmont Holdings Ltd | Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent |
| US5538989A (en) * | 1993-11-10 | 1996-07-23 | Hoechst-Roussel Agri-Vet Company | Fenbendazole formulations |
| US7001889B2 (en) * | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
| US20060205681A1 (en) * | 2002-06-21 | 2006-09-14 | Maryam Moaddeb | Homogenous paste formulations |
| MXPA05009449A (es) * | 2003-03-03 | 2006-04-07 | Mycosol Inc | Sales de piridinio, compuestos y metodos de uso. |
| ATE466578T1 (de) * | 2004-02-03 | 2010-05-15 | Wyeth Llc | Wurmmittel |
| PE20070335A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion |
| US20080027011A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-01-31 | Hassan Nached | Homogeneous paste and gel formulations |
| ES2617672T3 (es) * | 2008-10-08 | 2017-06-19 | Zoetis Services Llc | Composiciones antihelmínticas de bencimidazol |
| CN101555231B (zh) * | 2009-05-04 | 2011-03-23 | 扬州天和药业有限公司 | 一种制备三氯苯达唑的方法 |
| WO2012070068A2 (en) * | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Sequent Scientific Limited | Process for preparation of triclabendazole |
| EP3763706A1 (en) | 2012-04-20 | 2021-01-13 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Parasiticidal compositions comprising benzimidazole derivatives, methods and uses thereof |
| CN103319416B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-02-25 | 常州佳灵药业有限公司 | 新型兽药三氯苯达唑亚砜及其制备方法 |
| EP3235815A1 (de) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Philipps-Universität Marburg | Wirkstoffe gegen parasitäre helminthen |
| RU2640482C2 (ru) * | 2016-04-22 | 2018-01-09 | ФАНО России Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений им. К.И. Скрябина (ФГБНУ "ВНИИП им. К.И. Скрябина") | Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе |
| CA3129329A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. | Injectable clorsulon compositions, methods and uses thereof |
| BR112023017612A2 (pt) * | 2021-03-03 | 2023-12-05 | Terns Pharmaceuticals Inc | Compostos agonistas do receptor beta do hormônio da tireoide |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2666764A (en) * | 1951-07-14 | 1954-01-19 | Ciba Pharm Prod Inc | Process of splitting aralkylheterocyclic thioethers with aluminum bromide |
| FR1476558A (fr) * | 1965-07-26 | 1967-04-14 | Chimetron Sarl | Thiazolylthiobenzimidazoles et thiazolylsulfinylbenzimidazoles |
| US3506767A (en) * | 1965-08-06 | 1970-04-14 | Geigy Chem Corp | Benzimidazole compositions and methods of use |
| CH443777A (de) * | 1965-08-06 | 1968-02-15 | Agripat Sa | Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens |
| FR1509192A (fr) * | 1966-12-01 | 1968-01-12 | Benzylthio-2 benzimidazoles | |
| US3480643A (en) * | 1967-05-09 | 1969-11-25 | American Cyanamid Co | Alkylsulfonylbenzimidazoles |
| NL7013343A (da) * | 1969-09-26 | 1971-03-30 | ||
| BE754874A (fr) * | 1969-10-30 | 1971-01-18 | Buckman Labor Inc | Composes s-chloromethyliques de 2-mercapto-benzothiazole, de 2-mercaptobenzoxazole et de 2-mercaptobenzimidazole |
| DE2041324A1 (de) * | 1970-08-20 | 1972-02-24 | Agfa Gevaert Ag | Neue Benzimidazolderivate,sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3933841A (en) * | 1971-05-24 | 1976-01-20 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Phenoxy, -phenylthio-, and -phenyl-amino-benzoxazoles having an isothiocyano substituent |
| US3840550A (en) * | 1971-05-24 | 1974-10-08 | Ciba Geigy Corp | Certain 6-isothiocyanobenzothiazoles |
| BE792402A (fr) * | 1971-12-07 | 1973-06-07 | Ciba Geigy | Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent |
-
1978
- 1978-04-10 IL IL54474A patent/IL54474A/xx unknown
- 1978-04-10 US US05/894,973 patent/US4197307A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-10 CH CH382678A patent/CH634306A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 DE DE19782815621 patent/DE2815621A1/de active Granted
- 1978-04-11 YU YU857/78A patent/YU41309B/xx unknown
- 1978-04-11 CS CS782366A patent/CS209450B2/cs unknown
- 1978-04-11 IE IE704/78A patent/IE46718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 AT AT0253478A patent/AT363078B/de active
- 1978-04-11 NZ NZ186936A patent/NZ186936A/xx unknown
- 1978-04-11 MX MX787013U patent/MX5951E/es unknown
- 1978-04-11 BE BE186705A patent/BE865870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 GB GB14183/78A patent/GB1599970A/en not_active Expired
- 1978-04-11 ZA ZA00782086A patent/ZA782086B/xx unknown
- 1978-04-11 IT IT22189/78A patent/IT1113128B/it active
- 1978-04-11 DK DK159478A patent/DK155603C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 SU SU782601448A patent/SU1097196A3/ru active
- 1978-04-11 SE SE7804057A patent/SE444315B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 JP JP53043058A patent/JPS6019753B2/ja not_active Expired
- 1978-04-12 PL PL1978221071A patent/PL117396B1/pl unknown
- 1978-04-12 PL PL1978206019A patent/PL115361B1/pl unknown
- 1978-04-12 PH PH20998A patent/PH18234A/en unknown
- 1978-04-12 CA CA300,973A patent/CA1105034A/en not_active Expired
- 1978-04-12 AU AU35022/78A patent/AU520836B2/en not_active Expired
- 1978-04-12 NL NLAANVRAGE7803886,A patent/NL187808C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 FR FR7810731A patent/FR2387220A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-06-28 AR AR277106A patent/AR230270A1/es active
-
1983
- 1983-11-16 KE KE3345A patent/KE3345A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY89/85A patent/MY8500089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155603B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzimidazolderivater | |
| FI70213C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antihistaminer | |
| DK150510B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-(2-benzimidazolyl)-pyridiner eller terapeutisk acceptable salte deraf | |
| AU7451298A (en) | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
| CA1341314C (en) | Derivatives of benzimidazole, benzothiazole and benzoxazole | |
| NO309268B1 (no) | Azolderivat, farmasöytisk preparat inneholdende dette, og mellomprodukter for dets fremstilling | |
| EP0283504A1 (en) | Compounds | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| AU599014B2 (en) | 5-(azolyloxyphenylcarbamoyl)barbituric acid derivatives as anthelmintics | |
| JPH10501254A (ja) | 置換アリールアルキルチオアルキルチオピリジン | |
| FI89267B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| KR910001284B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제법 | |
| US4205077A (en) | Benzimidazole sulphides as anthelmintic agents | |
| US4943570A (en) | Benzimidazolesulfonamides and imidazopyridinesulfonamides, and their application as drugs | |
| US3649637A (en) | Substituted 5-(ortho carboxanilidophenoxymethyl)tetrazoles | |
| JP4647726B2 (ja) | 新規なアニリド化合物及びこれを含有する医薬 | |
| EP2892894A1 (en) | 7-hydroxy-indolinyl antagonists of p2y1 receptor | |
| JPH0114223B2 (da) | ||
| JPS63225377A (ja) | 新規テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン誘導体およびその製造方法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US3391155A (en) | 3-(5-nitro-2-furyl)-delta2-1, 2, 4-triazolines | |
| DK149106B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt 1,2,4-oxadiazolin-5-oner til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| JPS59104378A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| JPS63150286A (ja) | ジヒドロピラノ（３，２−ｂ）ピリジン誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| CS209519B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu | |
| JPS63192762A (ja) | ２−アリ−ル−４−ハロメチル−４−イソオキサゾリン−３−オン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |