CS209450B2 - Method of making the new derivatives of the benzimidazole - Google Patents
Method of making the new derivatives of the benzimidazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS209450B2 CS209450B2 CS782366A CS236678A CS209450B2 CS 209450 B2 CS209450 B2 CS 209450B2 CS 782366 A CS782366 A CS 782366A CS 236678 A CS236678 A CS 236678A CS 209450 B2 CS209450 B2 CS 209450B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- water
- compound
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
209450 (11) (Bl) CELOSLOVENSKÁSOCIALISTICKÁK Lu? U B L I K A(18)
POPIS VYNALEZU
KPATENTU
(22) Přihlášeno 11 04 78 (21) (PV 2366-78) (32) (31) (33) Právo přednosti od 12 04 77(77 120) á od 15 03 78 (79 232)Lucembursko (40) Zveřejněno 27 02 81 (51) Int. Cl.sC 07 D 235/28
ÚAAD PMO VYNÁLEZYA OBJEVY (45) Vydáno 15 04 84 (72)
Autor vynálezu GALLAY JEAN JACQUES dr.. MAGDEN, ΚϋΗΝΕ MANFRED dr., PFEFFINGEN, MEYER ALFRED dr., BASILEJ, RECHSTEINER OSWALD,BINNINGEN a SCHELLENBAUM MAX dr., MUTTENZ (Švýcarsko) (73)
Majitel patentu CIBA-GEIGY AG, BASILEJ (Švýcarsko) (54) Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu 1
Vynález se týká způsobu výroby novýchderivátů benzimidazolu s anthelmintickouúčinností, které jsou vhodné k potírání hlís-tic, zejména motolic u domácích a užitko-vých zvířat.
Nové sloučeniny odpovídají obecnémuvzorci I
v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě jednouaž dvakrát halogenem nebo nitroskupinousubstituovanou benzylovou skupinu, R3 znamená vodík, halogen, methylovouskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku,
Ri znamená vodík nebo halogen, X znamená kyslík nebo síru, Y znamená halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 2 4 atomy uhlíku, methylthioskupinu, methyl-sulfonylovou skupinu, nitroskupinu, kyano-skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkylové části a m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, přičemžznamená-li m číslo větší než 1, může mítsymbol Y významy stejné nebo rozdílné, n znamená číslo 0, 1 nebo 2.
Halogenem ve významu symbolů R3 a R4ve vzorci I se rozumí výhodně chlór nebobrom. V předloženém popisu vynálezu se „hel-minthy“ rozumí v gastrointestinálním trak-tu nebo v jiných orgánech parazitující hlís-tice (Nematoda), tasemnice (Cestoidea) amotolice (Trematoda). Z endoparazitů vyskytujících se u teplo-krevných způsobují zvláště značné škodyhelminti. Zvířata napadená těmito parazitynejen pomaleji rostou a vykazují zřetelněsníženou užitkovost, avšak částečně způso-bují tito parazité tak značná poškození, žeonemocnělá zvířata hynou. Aby se při cho-vu skotu zamezilo takovýmto škodám, kte-ré mohou mít při epidemickém výskytu na-padení červy ve stádech skotu značný roz-sah, nebOi aby se takovéto škody alespoňzmírnily, existuje průběžná snaha připravitprostředky k potírání helmintů včetně je-jich vývojových stadií. 209450 209450
Je sice známa rada látek s anthelmintic-kou účinností, avšak tyto účinné látky ne-splňují žádoucím způsobem požadavky, kte-ré jsou na ně kladeny, vzhledem k tomu,že tyto účinné látky například nemají přiaplikaci snášitelných dávek v každém pří-padě dostatečnou účinnost nebo při tera-peuticky účinné dávce vyvolávají nežádou-cí vedlejší účinky, jako intoxikaci.
Tak se uvádějí například v britském pa-tentním spisu č. 1 344 548 a ve francouz-ském patentním spisu č. 1 476 558 derivátybenzimidazolu pro použití v různých oblas-tech, a z nich posléze v obecné formě imožnost použití proti helminthům.
Nyní bylo navrženo používat k potíráníhelmintů derivátů benzimidazolu vzorce I,vyrobených podle vynálezu.
Deriváty benzimidazolu vzorce I se vy-značují převažující anthelmintickou účin-ností, zejména proti motolicím [Trematodaj,přičemž nutno zvláště zdůraznit jejich úči-nek vůči motolicovitým (Farciolidae), jakoje například motolice jaterní (Fasciola he-patica).
Ze sloučenin obecného vzorce I jsou vý-hodné co do účinnosti sloučeniny následu-jícího užšího obecného vzorce II
v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3až 5 atomy uhlíku nebo popřípadě jednouaž dvakrát halogenem nebo nitroskupinousubstituovanou benzylovou skupinu, R3‘ znamená vodík, chlor, methylovou sku-pinu nebo methoxyskupinu, R4* znamená vodík nebo chlor, X kyslík nebo síru, Y‘ znamená halogen, methylovou skupinu,methoxyskupinu, methylthioskupinu, methyl-sulfonylovou skupinu, acetylovou skupinu,nitroskupinu nebo kyanoskupinu a m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, přičemžje-li m větší než 1, může mít Y* významystejné nebo rozdílné, n znamená číslo 0, 1 nebo 2. , ,
Kromě toho se příznivou terapeutickouúčinností vyznačují sloučeniny následující-ho omezeného vzorce III
v němž R‘ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, R3“ znamená vodík, chlor nebo methylo-vou skupinu, a Y“ znamená halogen nebo methylovouskupinu s tím, že ve fenylovém zbytku vá-zaném přes atom kyslíku, je poloha 2 vždyobsazena příslušným substituentem odpoví-dajícím významu symbolu Y“ a poloha 6 jevždy neobsazena, a m‘ znamená číslo 1 nebo 2, přičemž je-lim‘ větší než 1, mohou být významy Y“ stej-né nebo rozdílné. Výchozí látky používané pro výrobu slou-čenin vzorců I, II a III se dají vyrobit ná-sledujícími postupy:
ír;i ívi/vi'/vi") 209450 -5 6 v nichž R5, Rt, X, Ύ a m, popřípadě Rs\ Rř, Y‘.apopřípadě R3“, Y“ mají významy uvedenépod vzorcem· I, popřípadě pod vzorcem IIa popřípadě pod vzorcem III.
Reakce se; provádí při teplotách od 10 do150°C, výhodně při 30 až’100cC, ve voděnebo v organických rozpouštědlech v pří-tomnosti báze. :' jako" organická rozpouštědla přicházejí vúvahu například alkoholy, jako méthartol,ethanol nebo propylalkoholy nebo uhlovo-díky, jako chlorbenzen nebo methylenchlo-rid. ' -:" J'1 ‘
Jako báze se rozumí například alkalickékovy, terciární aminy nebo organické báze,jako pyridin. _ - b) (V/V‘/V“) + C2H5Q—C—S©M© .......' ' s (vi/vi‘/vi“) , přičemž M znamená alkalický kov.
Tato reakce se provádí při teplotách od20 do 150 °C, výhodně při 50 až 100 °C, vevodě nebo v organických rozpouštědlech. -
Jako organická rozpouštědla přicházejív úvahu například alkoholy, jako methanol,ethanol nebo propylalkoholy nebo uhlovo-díky, jako benzen nebo toluen nebo chloro-vané uhlovodíky, jako chlorbenzen nebo me-thylenchlorid. c) (V/V7V“) + HzN—C—NH2 " . .. s -· · -> (vi/vr/vi“) .
Tato reakce se provádí současným rozta-vením reakčních složek při: teplotách od 150 do 220 °C, výhodně při 170 až 190 °C, při-čemž se výchozí látka vzorce V musí použí-vat jako hydrochlorid. d) (V/V7V“) + CSCI2 (VI/VI7VI“) .
Tato reakce se provádí při teplotách od0 do 120 °C, výhodně při 20 až 80 °C, ve vo-dě nebo v organických rozpouštědlech inert-ních vůči reakčním složkám.
Jako inertní organická rozpouštědla při-cházejí v úvahu například ethery, jako di-oxan nebo tetrahydrofuran nebo uhlovodí-ky, jako benzen nebo toluen, nebo chloro-vané uhlovodíky, jako chlorbenzen nebochloroform. ej (V/V7V“J + (NH4SCNJ2 - - (VI/VI7VI“) .
Tato. reakce se provádí při teplotách od60 do 180 CC, výhodně při 80 až 150 °C bezrozpouštědla nebo v přítomnosti vody neboalkoholů, jako methanolu, ethanolu nebopropylalkoholů, přičemž výchozí látka vzor-ce V musí být přítomna ve formě hydrochlo-ridu. U metod používaných k výrobě sloučeninvzorců [VI/VI7VI“) podle postupů aj až e)se jedná o známé postupy, které jsou popsá-ny v literatuře na následujících místech: postup a): J. Chem. Soc. 1950, 1515—1519,postup b): Org. Synthese Coll. Vol. IV, 569 až 570, postup c): J. prakt. Chemie 75 (1907) 323 až 327, postup d): Chem. Ber. 20 (1887) 228—232,postup e): Ann. 221 (1883), 1—34,
Ann. 228 (1885), 243—247.
Sloučeniny vzorců I a II, v nichž n zna-mená nulu, a vzorce III se podle vynálezuvyrábějí následujícím postupem:
iC/utim
(R')
S~R
N 1
H 209450 přičemž R, R3, Rd, X, Y a m mají význam uvedenýpod vzorcem I, popřípadě Rs‘, Rí‘, Y‘ majívýznam uvedený pod vzorcem II a popřípa-dě kde R‘, R3“, Y“ mají význam uvedenýpod vzorcem III a Hal znamená atom halo-genu.
Tato reakce se provádí při teplotách od0 do 100 °C, výhodně od 20 do 80 °C, ve yo-dě, v organických rozpouštědlech nebo v je-jich směsích v přítomnosti báze. Jestliže sepoužívá organických bází, potom lze od pří-davného rozpouštědla upustit.
Jako organická rozpouštědla přicházejí vúvahu například alkoholy, ethery nebo ke-tony. Bázemi se rozumí například alkalické ko-vy, organické báze jako pyridin nebo ter-ciární aminy. U postupu podle vynálezu k výrobě slou-čenin vzorce I se jedná o analogický po-stup, přičemž reference o tomto postupu senachází v literatuře na následujících mís-tech: J. Chem. Soc. 1949, 3311—3315,
Chem. Abstr. 53, 8124e (Yakugaka Zasski78, 1378—1382 (1958),
Chem. Abstr. 52, 11773d (1958).
Sloučeniny vzorců I a Π se podle vynále-zu vyrábějí podle následujícího postupu:
kde R, R3, Rá, X, Y a m mají význam uvedenýpod vzorcem I, popřípadě kde R3‘, R4l a Y‘mají významy uvedené pod vzorcem II a nznamená číslo 1 nebo 2.
Oxidace se provádí při teplotách od -203do +100 °C, výhodně při 0 až 50 °C ve voděnebo v organických kyselinách v přítomnos-ti perkyselin, jako například peroctové ky-seliny nebo m-chlorbenzoové kyseliny, při-čemž v případě, že n = 1, je výhodným oxi-dačním činidlem m-chlorbenzoová kyselina,zatímco v případě, že n = 2, je zvláště vhod-ným pro oxidaci kyselina peroctová. Při oxidaci sloučenin vzorce Γ/ΙΓ podlevynálezu se jedná o analogický postup, při-čemž bližší podrobnosti tohoto postupu jsoupopsány na následujících místech literatury: J. Chem. Soc. 1949, 3311—3315. Výchozí sloučeniny vzorce V sloužící provýrobu sloučenin vzorce I podle vynálezujsou částečně známé. Tak jsou napříkladněkteré ze sloučenin vzorce V popsány vešvýcarském patentovém spise č. 462 847. Ty-to výchozí látky se mohou vyrábět podleznámých postupů. Sloučeniny vzorce VI,které se používají jako meziprodukty, jsounovými sloučeninami.
Vynález blíže objasňují, avšak nikterak neomezují následující příklady: Příklad 1 Výroba 5-chlor-6- (2‘,4‘-dichlorfenoxy) --2-methylthiobenzimidazolu K roztoku 400 g 5-chlor-6-(2‘,4‘-dichlor-f enoxy) -2H-l,3-‘dihydrobenzimida2ol-2--thionu a 175 g hydroxidu draselného vesměsi 175 ml vody a 350 ml ethanolu se bě-hem 30 minut přikape 73 ml methyljodidu,přičemž se teplota chlazením udržuje mezi10 a 15 °C. K dokončení reakce se reakčnísměs míchá nejdříve 30 minut při teplotěmístnosti, potom 1 hodinu při teplotě 50 "Ca znovu 18 hodin při teplotě místnosti. Výsledná emulze se během 30 minut vy-lije tenkým proudem do 5 litrů vody, při-čemž se tvoří bezbarvá sraženina, která seodfiltruje, promyje se 3 litry vody a vysušíse při 50 CC ve vakuu. Získá se 400 g 5--chlor-6- (2‘,4‘-dichlorfenoxy) -2-methylthio-benzimidazolu o teplotě tání 178 °C, což od-povídá výtěžku 98 %.
Produkt, který byl čištěn překrystalová-ním ze směsi alkoholu a vody, taje při 185až 186 °C. Příklad 2 Výroba 5-chlor-6-(2,,4‘<dlchlorfenoxy ]--2-methylsulfinylbenzímidazolu 209450 10 K roztoku 35 g 5-chlor-6-(2‘,4‘-dichlor-fenoxyj-2-methylthiobenzimidazolu v 1750ml chloroformu, ochlazenému na 0° až 5 °Cse během 30 minut za míchání přikape roz-tok 19,5 g 90% m-chlorperbenzoové kyseli-ny ve 450 ml chloroformu. Směs se dále mí-chá 3 hodiny při teplotě 0 až 5°C, potom 15hodin při teplotě místnosti a nakonec sezbaví sraženiny, která se v mírné míře vy-skytuje. Filtrát obsahující ještě zbývající m--chlorperbenzoovou kyselinu se podrobí pů-sobení roztoku kyselého siřičitanu sodného,promyje se vodou, vysuší se chloridem vá-penatým, zfiltruje se a vysuší se ve vakuu.Po překrystalování zbytku z 500 ml ethyl-acetátu za současného vyčeření horkého roz-toku aktivním uhlím a následujícím vysuše-ním bílých krystalů při 50 °C se získá 26 g5-chlor-6- (2‘,4‘-dichlorf enoxy j -2-methyl-sulfinylbenzimidazolu o teplotě tání 206 áž208 °C, což odpovídá výtěžku 69 %. P ř í k 1 a d 3 Výroba 5-chlor-6- (2‘,4‘-dichlorf enoxy) --2-methylsulfonylbenzimidazolu K roztoku 100 g 5-chlor-6-(2t,4‘-dichlor-fenoxy)-2-methylthiobenzimidazolu v 800ml ledové kyseliny octové, který se chlaze-ním udržuje na teplotě místnosti, se během30 minut za míchání přikape 122,5 ml 40%peroctové kyseliny. Vzniklý tmavě červenýroztok se dále míchá po dobu 15 hodin přiteplotě místnosti. Tvoří se viskózní suspen-ze, ke které se přidají 4 litry demineralizo-vané vody. Potom se vzniklá sraženina od-filtruje, promyje se vodou a vysuší se ve va-kuu při 50 °C. Získá se 96 g 5-chlor-6-(2‘,4‘--dichlorf enoxy) -2-methylsulf ony lbenz-imidazolu o teplotě tání 215 až 218 °C, cožodpovídá výtěžku 89 %.
Analogickým způsobem jako je popsánv příkladech 1 až 3 se vyrobí, popřípadělze vyrobit následující sloučeniny: TABULKA 1 Číslo R3 1 Cl 2 Cl 3 Cl 4 Cl 5 Cl 8 Cl 7 Cl
$-CP3
Z
Ct
Teplota tání (°C) 185 až 186 158 až 159 179 až 180 169 až 170 172 až 173 127 až 129 196 až 197 209450 Číslo R3
Cl
Cl 10
Cl
a-
Teplota tání (°C) 170 až 175 175 až 176 165 až 167 11 CH3 191 až 193 12
Cl 13 CH3 14
Cl 15 CH3 16
Cl
203 až 204 198 až 199 184 až 186 171 až 173 209 až 211 17 CH3 18 CH3 19
Cl 20 CH3 21
Cl
184 až 186 80 až 82 125 až 127 95 až 97 155 až 157 209450 Číslo R3
Z 22 CH3 23 CH3 24 CH3 25
Cl 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37
H
H
H
H
H
H 38
Teplota tání (°C) 118 až 124 162 až 164 226 až 228 155 až 157 155 až 156 211 až 212 131 až 134 152 až 154 172 až 174 177 až 178 174 až 175 139 až 141 167 až 168 124 až 126 122 až 125 105 až 108 157 až 159 209450 R3 z H ci H cv OCH. ó-°- H Cí H Cl w,-q-o- H ch. H CH3O— Cl «-&o- H ,c", H CH* ČÍM CH3 Cl 8l~-(^-0- CH3 CM^O^^-O- Cl cmíso>^-o- Cl Cl CHl° “θ'0" Cl Cl C^O^o- Cl ci
Teplota tání (°CJ 190 až 192 145 až 147 191 až 192 118 až 121 137 až 139 192 až 194 165 až 168 163 až 165 210 až 214 209430 Číslo R3
Teplota tání (°C) 54
Cl CH£0
Cl
0- 55
Cl 56
Cl 57
Cl 169 až 170 58 Br Ci-S >0- 90 až 92 59 CH3O— &o- 70 až 72 60 CH3O— 78 až 70 61 C2H5O— 62 C4H9O- 63 C2H5O-
128 až 130 TABULKA 2
a 112 až 115 2 209450 Číslo 1 2 3 4 5 TABULKA 3
R CH2— CH=CH2— (CH2)3CH3
—CH2— C=CH—C2H5
-CH CH3 CH3 — (CHzJsCHs
CL
Teplota tání (°C) 147 až 150122 až 125 63 až 65 136 až 13965 až 70 168 až 171 89 až 92 90 až 95 TABULKA 4 Číslo Sloučenina
Teplota tání °C
204 až 206 215 až 218 289 až 294 191 až 193 4 Číslo
Sloučenina
Teplota tání °C 209430 11 12 ct Cí
y M 166 až 170 197 až 200 239 až 243
166 až 170 185 až 187
Anthelmintickou účinnost derivátů benz-imidazolu obecného vzorce I dokládá násle-dující pokus:
Pokus na krysách infikovaných motolicíjaterní (Fasciola hepatica) Bílé laboratorní krysy se infikují motolicíjaterní (Fasciola hepatica]. Po uplynutí pre-patenční periody se na jeden pokus vždy 3napadené krysy ošetří příslušnou účinnoulátkou, která se aplikuje ve formě suspenzežaludeční sondou, a to jednou denně ve třech po sobě následujících dnech. Účinnélátky se testují v dávkách 300, 100, 30 a10 mg/kg tělesné hmotnosti. Dva týdny poaplikaci účinné látky se pokusná zvířatausmrtí a pitvají se.
Vyhodnocení se provádí po pitvě pokus-ných zvířat srovnáním počtu parazitů zby-lých ve žlučovodech a neošetrenými, avšakstejným způsobem a současně infikovanýmikontrolními zvířaty. Pří terapeuticky účinných dávkách je pro-středek snášen krysami bez vedlejších pří-znaků.
2 Cl 9 4 5 O 13 TABULKA 5
Minimální dávka účinné látky k dosažení100% účinku vůči motolici jaterní
Sloučenina č. Dávka v mg/kg 1 (Tlj 3 X 10 2 (TI) 3 X 30 3 (TI) 3 X 100 4 (TI) 3 X 30 5 (TI) 3 X 100 6 (TI) 3 X 30 7 (TI) 3 X 10 9 (TI) 3 X 10 11 (TI) 3 X 100 14 (TI) 3 X 10 15 (TI) 3 X 10 17 (TI) 3 X 300 23 (TI) 3 X 10 24 (Ti) 3 X 30 25 (Ti) 3 X 100’ 26 (TI) 3 X 30 28 (Ti) 3 X 100 30 (Ti) 3 X 30 31 (Ti) 3 X 10 33 (Ti) 3 X 30 35 (TI) 3 X 30 36 (TI) 3 X 100 37 (Ti) 3 X 30 38 (Ti) 3 X 30 39 (Ti) 3 X 100 40 (Ti) 3 X 100 42 (Ti) 3 X 1001 43 (Ti) 3 X 100 44 (Ti) 3 X 100 45 (Ti) 3 X 100 1 (T2) 3 X 30 2 (T2) 3 X 100 1 (T3) 3 X 10 2 (T3) 3 X 30 3 (T3) 3 X 100 4 (T3) 3 X 10 5 (T3) 3 X 10 7 (T3) 3 X 100 1 (T4) 3 X 10 2 (T4) 3 X 30 3 (T4) 3 X 100’ 5 (T4) 3 X 10 6 (T4) 3 X 100 7 (T4) 3 X 100
Vysvětlivka: * při nižší dávce nebyla slou-čenina testována Účinné látky podle vynálezu se používajík potírání parazitických helmintů u domá-cích a užitkových zvířat, jako jsou hovězídobytek, ovce, kozy, kočky a psi. Účinné lát-ky se mohou zvířatům aplikovat jak ve for-mě jednotlivé dávky, tak i opakovaně, při-čemž jednotlivá dávka činí podle druhu zví-řete výhodně mezi 0,3 a 100 mg na 1 kgtělesné hmotnosti. Protrahovanou aplikacíse v mnoha případech dosáhne lepšího účin-ku nebo lze vystačit s nižší celkovou dáv-kou. Účinné látky, popřípadě směsi, ve kte- 14 rých jsou účinné látky obsaženy, se mohoupřidávat také ke krmivu nebo k nápojům.Hotové krmivo obsahuje látky vzorce I vý-hodně v koncentraci 0,005 až 0,1 hmotnost-ního %.
Prostředky se mohou aplikovat ve forměroztoků, emulzí, suspenzí, prášků, . tablet,bolusů nebo kapslí perorálně nebo aboma-sálně zvířatům. Pro přípravu těchto apli-kačních forem slouží například obvyklé pev-né nosné látky, jako kaolin, mastek, bento-nit, kuchyňská sůl, fosforečnan vápenatý,moučka ze semen bavlníku nebo s účinnýmilátkami nereagující kapaliny, jako jsou ole-je a další, pro organismus zvířete neškod-ná rozpouštědla a ředidla. Pokud to fyzikál-ní a toxikologické vlastnosti roztoků neboemulzí dovolí, mohou se účinné látky zví-řatům aplikovat také například subkutánněinjekcí. Dále je možná také aplikace účin-ných látek zvířatům formou soli nebo blokůmelasy.
Používají-li se anthelmintické prostředkyve formě krmných koncentrátů, potom slou-ží jako nosné látky například seno, jader-né krmivo, krmné obilí nebo bílkovinné kon-centráty. Takováto krmivá mohou kroměúčinných látek obsahovat ještě přísady, vi-taminy, antibiotika, chemoterapeutika nebodalší pesticidy, zejména bakteristatika, fun-gistatika, kokcidiostatika nebo také hor-monální přípravky, látky s anabolickýmúčinkem nebo jiné látky, které příznivěovlivňují kvalitu masa jatečných zvířat ne-bo jsou užitečné pro organismus jiným způ-sobem. Také se mohou kombinovat s jinýmianthelmintiky, čímž se jejich účinek rozšířía přizpůsobí se daným okolnostem.
Jako takové lze uvést:
Nematocidní prostředky: například Alco-par, Ascaridol, Banminth II, Bephenium,Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, diethyl-karbamazin, DDVP, l,4-di(D-glykonyl) pipe-razin, dithiazanin, Dow ET/57 Dowco 132,Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorcin,Jonit, Levamisol, methylenová violeť, ethyl-ester l-methyl-l-tridecylpiperazinium-4--karboxylové kyseliny, Methyridin, Neguvon,Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbenda-zol, Parvex, fenothiazin, piperazin, polyme-thylenpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembo-nat, Rametin, Ronnel, Santion Shell 1808,Stilbaziuj, Tetramisol, Thenium, Thiabenda-zol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxy-bendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfenda-zol.'
Prostředky proti tasemnicím: napříkladAcranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithio-nol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cam-bendazol, dibutylcíndilaurát, dichlorofen,dioktylcíndichlorid, dioktylcínlaurát, kyse-lina filixová, Hexachlorophen, Mepaesin, Ni-danthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.
Anthelmintické prostředky se vyrábějí osobě známým způsobem důkladným smíchá-ním a rozemletím účinných látek obecnéhovzorce il s vhodnými nosnými látkami, po-
Claims (7)
1. Způsob výroby nových derivátů benz-imídazolu obecného vzorce I
v němž R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až5 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až5 atomy uhlíku, nebo popřípadě jednou aždvakrát halogenem nebo nitroskupinou sub-stituovanou benzylovou skupinu, Rs znamená vodík, halogen, methylovouskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, R4 znamená vodík nebo halogen, X znamená kyslík nebo síru, Y znamená halogen, alkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4atomy uhlíku, methylthioskupinu, methylsul-fonylovou skupinu, nitroskupinu, kyahosku-pinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkylové části, m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, přičemžznamená-li m číslo větší než 1, může mítsymbol Y významy stejné nebo rozdílné, n znamená číslo 0, 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce VI
v němž Y, m, X, R3 a Rá mají shora uvedený vý-znam, působí sloučeninou obecného; vzorceR—Hal , v němž R má shora uvedený význam, aHal znamená halogen, při teplotách od 0 do 100 °C, ve vodě, v or-ganickém rozpouštědle nebo ve směsi vodya organického rozpouštědla v přítomnostibáze, za vzniku sloučenin obecného vzor-ce I‘
2D3430 17 18 v němž Y, m, X, R, R3 a Rd mají shora uvedený vý-znam, načež se v případě, kdy se mají vy-robit sloučeniny obecného vzorce I, v němžn znamená číslo 1 nebo 2, oxidují sloučeni-ny obecného vzorce Γ při teplotách od —20°Celsia do 100 °C ve vodě nebo v organickékyselině působením perkyseliny.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se reakce sloučeniny vzorce VI sesloučeninou obecného vzorce R—Hal pro-vádí při teplotě od 20 do 80 °C.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačujícíse tím, že se reakce sloučeniny vzorce VIse sloučeninou obecného vzorce R—Hal pro-vádí při použití organické báze bez přídav-ku rozpouštědla.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující setím, že se oxidace provádí při teplotách 0až 50 °C.
5. Způsob podle bodů 1 a 4 k výroběsloučenin obecného vzorce I, v němž n zna-mená číslo 1 a ostatní symboly mají shorauvedený význam, vyznačující se tím, že sejako oxidačního činidla používá m-chlor-perbenzoové kyseliny.
6. Způsob podle bodů 1 a 4 k výrobě slou-čenin obecného vzorce I, v němž n znamenáčíslo 2 a ostatní symboly mají shora uve-dený význam, vyznačující se tím, že se jakooxidačního činidla používá peroctové kyse-liny. severografia, n. p., závod
7, Most
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU77120A LU77120A1 (cs) | 1977-04-12 | 1977-04-12 | |
| LU79232A LU79232A1 (de) | 1978-03-15 | 1978-03-15 | Verfahren zur herstellung von anthelmintika |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209450B2 true CS209450B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=26640224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS782366A CS209450B2 (en) | 1977-04-12 | 1978-04-11 | Method of making the new derivatives of the benzimidazole |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4197307A (cs) |
| JP (1) | JPS6019753B2 (cs) |
| AR (1) | AR230270A1 (cs) |
| AT (1) | AT363078B (cs) |
| AU (1) | AU520836B2 (cs) |
| BE (1) | BE865870A (cs) |
| CA (1) | CA1105034A (cs) |
| CH (1) | CH634306A5 (cs) |
| CS (1) | CS209450B2 (cs) |
| DE (1) | DE2815621A1 (cs) |
| DK (1) | DK155603C (cs) |
| FR (1) | FR2387220A1 (cs) |
| GB (1) | GB1599970A (cs) |
| IE (1) | IE46718B1 (cs) |
| IL (1) | IL54474A (cs) |
| IT (1) | IT1113128B (cs) |
| KE (1) | KE3345A (cs) |
| MX (1) | MX5951E (cs) |
| MY (1) | MY8500089A (cs) |
| NL (1) | NL187808C (cs) |
| NZ (1) | NZ186936A (cs) |
| PH (1) | PH18234A (cs) |
| PL (2) | PL115361B1 (cs) |
| SE (1) | SE444315B (cs) |
| SU (1) | SU1097196A3 (cs) |
| YU (1) | YU41309B (cs) |
| ZA (1) | ZA782086B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3132167A1 (de) * | 1981-08-14 | 1983-03-03 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung gegen leberegel" |
| MA19678A1 (fr) * | 1982-01-13 | 1983-10-01 | Ciba Geigy Ag | Agents anti-helmintiques. |
| GB2124904B (en) * | 1982-08-13 | 1986-01-15 | Ciba Geigy Ag | Synergistic anthelmintic compositions |
| US4472419A (en) * | 1984-01-25 | 1984-09-18 | American Cyanamid Company | Method of controlling plant nematodes |
| GB8426367D0 (en) * | 1984-10-18 | 1984-11-21 | Shell Int Research | Heteroaromatic ether herbicides |
| US4781920A (en) * | 1984-11-13 | 1988-11-01 | American Cyanamid Company | Anthelmintic paste compositions containing resinates of d1-6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazole |
| DE3508665A1 (de) * | 1985-03-12 | 1986-09-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren |
| GB8519920D0 (en) * | 1985-08-08 | 1985-09-18 | Fbc Ltd | Fungicides |
| JPS62246587A (ja) * | 1986-03-17 | 1987-10-27 | ピ−ピ−ジ− インダストリイズ，インコ−ポレイテツド | 除草活性を有する置換ベンゾオキサゾロン（またはベンゾチアゾロン）化合物 |
| DE3719783A1 (de) * | 1987-06-13 | 1988-12-22 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 5-phenylsulfinyl-1h-2-(methoxycarbonylamino)- benzimidazol |
| AU2003236405B2 (en) * | 1999-04-14 | 2007-10-25 | Merial Ltd | Anthelmintic Composition |
| NZ335166A (en) | 1999-04-14 | 2001-11-30 | Ashmont Holdings Ltd | Anthelmintic composition containing triclabendazole in at least one solvent |
| US5538989A (en) * | 1993-11-10 | 1996-07-23 | Hoechst-Roussel Agri-Vet Company | Fenbendazole formulations |
| US7001889B2 (en) * | 2002-06-21 | 2006-02-21 | Merial Limited | Anthelmintic oral homogeneous veterinary pastes |
| US20060205681A1 (en) * | 2002-06-21 | 2006-09-14 | Maryam Moaddeb | Homogenous paste formulations |
| US7220761B2 (en) * | 2003-03-03 | 2007-05-22 | Mycosol, Inc. | Compounds and methods for controlling fungi, bacteria and insects |
| ES2342668T3 (es) * | 2004-02-03 | 2010-07-12 | Wyeth Llc | Composicion antihelmintica. |
| PE20070427A1 (es) * | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Compuestos derivados de benzimidazoles sustituidos como inhibidores de tirosina quinasas |
| US20080027011A1 (en) * | 2005-12-20 | 2008-01-31 | Hassan Nached | Homogeneous paste and gel formulations |
| ES2617672T3 (es) * | 2008-10-08 | 2017-06-19 | Zoetis Services Llc | Composiciones antihelmínticas de bencimidazol |
| CN101555231B (zh) * | 2009-05-04 | 2011-03-23 | 扬州天和药业有限公司 | 一种制备三氯苯达唑的方法 |
| US20130303781A1 (en) * | 2010-11-24 | 2013-11-14 | Sequent Scientific Limited | Process for preparation of triclabendazole |
| CN107353254A (zh) | 2012-04-20 | 2017-11-17 | 梅里亚有限公司 | 包含苯并咪唑衍生物的杀寄生物的组合物，其方法和用途 |
| CN103319416B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-02-25 | 常州佳灵药业有限公司 | 新型兽药三氯苯达唑亚砜及其制备方法 |
| EP3235815A1 (de) | 2016-04-19 | 2017-10-25 | Philipps-Universität Marburg | Wirkstoffe gegen parasitäre helminthen |
| RU2640482C2 (ru) * | 2016-04-22 | 2018-01-09 | ФАНО России Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт фундаментальной и прикладной паразитологии животных и растений им. К.И. Скрябина (ФГБНУ "ВНИИП им. К.И. Скрябина") | Супрамолекулярный комплекс триклабендазола для лечения животных при фасциолёзе |
| CN111320609A (zh) | 2018-12-13 | 2020-06-23 | 拓臻股份有限公司 | 一种THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途 |
| AR118215A1 (es) | 2019-03-01 | 2021-09-22 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Composiciones inyectables de clorsulón, sus métodos y usos |
| CA3154391A1 (en) | 2019-09-12 | 2021-03-18 | Terns Pharmaceuticals, Inc. | Thyroid hormone receptor beta agonist compounds |
| IL305495A (en) * | 2021-03-03 | 2023-10-01 | Terns Pharmaceuticals Inc | Thyroid hormone receptor beta agonist compounds |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2666764A (en) * | 1951-07-14 | 1954-01-19 | Ciba Pharm Prod Inc | Process of splitting aralkylheterocyclic thioethers with aluminum bromide |
| FR1476558A (fr) * | 1965-07-26 | 1967-04-14 | Chimetron Sarl | Thiazolylthiobenzimidazoles et thiazolylsulfinylbenzimidazoles |
| CH443777A (de) * | 1965-08-06 | 1968-02-15 | Agripat Sa | Verfahren zum Schützen textiler Keratinfasern vor Insektenfrass und Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens |
| US3506767A (en) * | 1965-08-06 | 1970-04-14 | Geigy Chem Corp | Benzimidazole compositions and methods of use |
| FR1509192A (fr) * | 1966-12-01 | 1968-01-12 | Benzylthio-2 benzimidazoles | |
| US3480643A (en) * | 1967-05-09 | 1969-11-25 | American Cyanamid Co | Alkylsulfonylbenzimidazoles |
| NL7013343A (cs) * | 1969-09-26 | 1971-03-30 | ||
| BE754874A (fr) * | 1969-10-30 | 1971-01-18 | Buckman Labor Inc | Composes s-chloromethyliques de 2-mercapto-benzothiazole, de 2-mercaptobenzoxazole et de 2-mercaptobenzimidazole |
| DE2041324A1 (de) * | 1970-08-20 | 1972-02-24 | Agfa Gevaert Ag | Neue Benzimidazolderivate,sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3933841A (en) * | 1971-05-24 | 1976-01-20 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Phenoxy, -phenylthio-, and -phenyl-amino-benzoxazoles having an isothiocyano substituent |
| US3840550A (en) * | 1971-05-24 | 1974-10-08 | Ciba Geigy Corp | Certain 6-isothiocyanobenzothiazoles |
| BE792402A (fr) * | 1971-12-07 | 1973-06-07 | Ciba Geigy | Composes heterocycliques azotes et medicaments anthelminthiqueset antimicrobiens qui en contiennent |
-
1978
- 1978-04-10 IL IL54474A patent/IL54474A/xx unknown
- 1978-04-10 CH CH382678A patent/CH634306A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-04-10 US US05/894,973 patent/US4197307A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-11 MX MX787013U patent/MX5951E/es unknown
- 1978-04-11 ZA ZA00782086A patent/ZA782086B/xx unknown
- 1978-04-11 AT AT0253478A patent/AT363078B/de active
- 1978-04-11 DE DE19782815621 patent/DE2815621A1/de active Granted
- 1978-04-11 CS CS782366A patent/CS209450B2/cs unknown
- 1978-04-11 IT IT22189/78A patent/IT1113128B/it active
- 1978-04-11 SU SU782601448A patent/SU1097196A3/ru active
- 1978-04-11 BE BE186705A patent/BE865870A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 GB GB14183/78A patent/GB1599970A/en not_active Expired
- 1978-04-11 DK DK159478A patent/DK155603C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 SE SE7804057A patent/SE444315B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 YU YU857/78A patent/YU41309B/xx unknown
- 1978-04-11 IE IE704/78A patent/IE46718B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-04-11 NZ NZ186936A patent/NZ186936A/xx unknown
- 1978-04-12 JP JP53043058A patent/JPS6019753B2/ja not_active Expired
- 1978-04-12 PL PL1978206019A patent/PL115361B1/pl unknown
- 1978-04-12 FR FR7810731A patent/FR2387220A1/fr active Granted
- 1978-04-12 NL NLAANVRAGE7803886,A patent/NL187808C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-04-12 CA CA300,973A patent/CA1105034A/en not_active Expired
- 1978-04-12 PL PL1978221071A patent/PL117396B1/pl unknown
- 1978-04-12 PH PH20998A patent/PH18234A/en unknown
- 1978-04-12 AU AU35022/78A patent/AU520836B2/en not_active Expired
-
1979
- 1979-06-28 AR AR277106A patent/AR230270A1/es active
-
1983
- 1983-11-16 KE KE3345A patent/KE3345A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY89/85A patent/MY8500089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS209450B2 (en) | Method of making the new derivatives of the benzimidazole | |
| FI56531C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isotiocyanobenstiazoler med anthelmintisk och mikrobicid verkan | |
| US4460588A (en) | 5-Substituted pyrimidine derivatives active against internal animal parasites | |
| US4639463A (en) | Substituted phenylsulfonyloxybenzimidazolecarbamates and anthelmintic compositions | |
| US3773960A (en) | Acaracidal compositions and methods comprising aliphatically substituted thiosulfinyl-and sulfonyl-alkyl-2,4,5-trihalogeno imidazoles | |
| DE4437406A1 (de) | Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| CA1100978A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US4151298A (en) | Anthelmintic compositions | |
| US3929806A (en) | Isothiocyanopyridine derivatives | |
| PL101396B1 (pl) | Sposob wytwarzania estrow fenylowych kwasu 2-karboalkoksyaminobenzimidazolilo-5 /6/-sulfonowego | |
| CS197255B2 (en) | Method of producing basicly substituted 2-alkoxycarbonyl-amino-benzimidazol-5/6/-ylphenyl esters and ketones | |
| US4221796A (en) | Substituted imidazolo-pyridines and method | |
| US4153723A (en) | Anthelmintic agents | |
| ES484283A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de 3,4-dihidroisoquinolinas,de efecto antihelmintico | |
| US4440770A (en) | Diuretic, hypotensive and antiedemic quinoline oximes | |
| EP0218689B1 (en) | Anthelmintic quinolinyl acylhydrazones and compositions | |
| US3676450A (en) | -4-(isothi ocyanophenyl)-thiazoles | |
| SU944503A3 (ru) | Способ получени производных бензимидазола или их таутомеров | |
| US3520898A (en) | 2-trichloro-methylbenzoxazoles | |
| CS209519B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu | |
| US4303666A (en) | 5-Phenylseleno-2-benzimidazole carbamates | |
| FI65237C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara o-nitrofenyltionokarbamoylkarbamater | |
| SI7810857A8 (sl) | Postopek za pripravo novih benzimidazolovih derivatov | |
| SE446734B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-(2-tienylmetylamino)-bensoesyraderivat | |
| PL89876B1 (cs) |