FI65237C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara o-nitrofenyltionokarbamoylkarbamater - Google Patents

Description

ΓΒ1 /««KUULUTUSJULKAISU ,,Λ,η jHTa lBJ (11) UTLÄCGNINGSSKRIFT OblOf • Jtfi&k 0(4¾ Patentti Lty 10 04 1934 ί%!#7 Patent oeddelat V T ^ (51) IC*.lk.3/lm.CI.3 C 07 C 157/12 SUOMI·—FINLAND (21) Pww«ii»k*mu·—pK*n«wetaiof T927U1 <B)H—M*-——-H o'·· 09· T9 vr,,‘ (23) Alkuptlvt—Glttifhacadaf 16.09-76 (41) Tullut JuIMmM — BIIyK offuntllj oU.09.79

Patentti· ja rekisteri hsllitu· (44) Nlhttvtkslpunon j* kuuLJulIcaisun pvm. — 30 12 83

Patent· och reflstersty releen Anaftkan utbgd odi utijkr*ft«o publkurad (32)(33)(31) Pyyduttr uteoHcuus-Beflrd prtoritut 19.09.75

Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken TVskland(DE) P 25^17^2.9 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, Postfach 80 03 20, 6230 Frankfurt/Main 80, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Heinz Loevre, Kelkheim/Taunus, Josef Urbanietz, Schvalbach/Taunus,

Dieter Dihrel, Hofheim/Taunus, Reinhard Kirsch, Niederjosbach/Taunus,

Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7¾) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten o-nitrofenyylitiono-karbamoyylikarbamaattien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya terapeutiskt användbara o-nitrofenyltionokarbamoylkarba-mater (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 762652 Avdelad frän ansökan 762652

Keksinnön kohteena on menetelmä matolääkkeinä käyttökelpoisten o-nitrofenyylitionokarbamoyylikarbamaattien valmistamiseksi, joiden kaava on

> 'TsC

3 tJH-CS-NH-COOR1 jossa on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli, R2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkok-sia, halogeenia, trifluorimetyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää 2 65237 alkyyliä tai syanoa ja X on ryhmä. -0-S02- tai -S02~0-.

Keksinnölle on tunnusomaista, että nitroaniliinijohdannainen, jonka kaava on “ jossa R2, R3 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkyyli-isotiosyanatoforminaatin kanssa, jonka kaava on S=C=N-COOR, (4) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.

Alkyylitähteinä substituenteissa R^, R2 ja R^ tulevat kysymykseen: metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sekundäärinen butyyli, tert.-butyyli. Alkoksiryhminä substituenteissa R2 ja R3 tulevat kysymykseen: metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi ja butoksi. Halogeeniatomeina substituenteissa R2 ja R3 tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi ja jodi.

Kaavan (2) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi annetaan kaavan (3) mukaisen o-nitroaniliinijohdannaisen reagoida alkyyli-isotiosyanaformiaatin kanssa aina lähtöaineiden reaktiokyvyn mukaan yhdestä useampaan tuntiin saakka lämpötilassa, joka on 20-120°C, jolloin käytetään tarkoituksenmukaisesti alkyyli-isotiosyanatofor-miaattia ylimäärin, niin että se toimii myös liuottimena. Reaktio-tuotteet eristetään haihduttamalla ylimäärä alkyyli-isotiosyanato-formiaattia ja uuttamalla jäännös inertillä liuottimena, sopivasti laimentamalla reaktioseos vedellä ja ravistelemalla inertin liuottimen kanssa, joka on veteen sekoittumaton. Reaktiotuote menee orgaaniseen faasiin, josta se voidaan saada haihduttamalla pois liuotin. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi etikkahapon etyyli-esteri, dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni ja vastaavat.

Kaavan (4) mukaisina alkyyli-isotiosyanato-formiaatteina tulevat kysymykseen metyyli- etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli- ja tertiääributyyli-isotiosyanato-formiaatti.

3 65237

Kaavan (2) mukaisten o-nitrofenyylitionokarbamoyylikarba-maattien valmistukseen tarvittavia kaavan (3) mukaisia o-nitro-aniliinijohdannaisia saadaan puolestaan siinä tapauksessa, että X on -0-S02~ryhmä, antamalla vastaavien kloori-nitroyhdisteiden, joilla on kaava (5), jossa ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa (2), reagoida ammoniakin kanssa sopivassa liuottimessa kuten diok-saanissa tai metanolissa korotetussa lämpötilassa ja korotetussa paineessa. Kaavan (5) mukaisia kloori-nitro-yhdisteitä taas saadaan siten, että annetaan kaavan (6) mukaisen 3-nitro-4-kloori-bent-seenisulfonihappokloridin reagoida fenolin kanssa, jolla on kaava (7), jossa R2 ja merkitsevät samaa kuin kaavassa (2), inertissä liuottimessa emäksen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.

Siinä tapauksessa, että X on -S02~0-ryhmä, saadaan vastaavia kaavan (3) mukaisia o-nitroaniliinijohdannaisia siten, että annetaan 3-nitro-4-amino-fenolin (8) reagoida bentseenisulfonihappo-kloridin kanssa, jolla on kaava (9), jossa Rj ja R^ merkitsevät samaa kuin kaavassa (2), inertissä liuottimessa emäksen kuten tri-etyyliamiinin läsnäollessa.

Reaktiokulut ilmaistaan sivulla 4.

Kaavan (2) mukaiset o-nitrofenyyli-tionokarbamoyylikarbami-naatit vaikuttavat roatolääkkeinä.

Vaikutaavat aineet annetaan yhdessä sopivien farmaseuttisten liuottimien tai kantaja-aineiden kanssa oraalisesti tai subkutaani-sesti (ihon kautta), jolloin aina olosuhteiden mukaan pidetään parempana edellistä tai jäkimmäistä antomuotoa.

Kaavan (2) mukaisia vaikuttavia aineita annetaan aina potilaan tilan mukaan annostuksena, joka on 0,5-50 mg kg ruumiinpainoa kohden 1-14 päivän ajan.

Oraalisessa annossa tulevat kysymykseen tabletit, lääkera-keet, kapselit, jauheet, granulaatit tai tahnat, jotka sisältävät vaikuttavia aineita yhdessä tavanomaisten apu- ja kantaja-aineiden kanssa kuten tärkkelyksen, selluloosajauheen, talkin, magnesium-stearaatin, sokerin, gelatiinin, kalsiumkarbonaatin, hienojakoisen piihapon, karboksimetyyliselluloosan tai vastaavien aineiden kanssa.

( ! 65237 4 RR5§H-cii!°1-r3rN°1

3 I

(7) I (6) (3): X = -O-SO - ^nX‘/^SnH2

V

\w^vNH-C-NH-COOR1 (2): X = -0-S02- I

5^°>c7°-roVN°1 (9) V^-NH2 J. (8) ( 3) : X = -S02-0- V 2 RR13§y^1 ° npT"°1 K3 *VSs^A>NH-C-NH-COOR1 : X = -S02-0- 1 65237

FARMAKOLOGISET VERTAILUKOKEET

Esimerkeissä 1, 12, 13 ja 21 valmistettujen yhdisteiden matolääkevaikutusta tutkittiin Fasciola hepatica- matoa vastaan rotilla ja uuhikaritsoilla verrattuna rakenteeltaan läheisen, DE-hakemusjulkaisusta 2 365 362 esimerkistä 38 tunnetun 2-nitro-5-fenyylitiofenyylitionokarbamoyylimetyylikarbamaatin (sp. 144°C) vaikutukseen.

Tätä tarkoitusta varten rotille annettiin suun kautta 15 ja uuhikaritsoille 200 Fasciola hepatica'n metaserkoidia. Taudin puhkeamista edeltävän ajanjakson kuluttua (parasiittien puberteetin, jolloin munien ja toukkien erittyminen alkaa, ja tartunnan välinen aika) jokaisen eläimen parasiittitartunta varmistettiin analysoimalla ulosteet.

Tutkittavia yhdisteitä annettiin koe-eläimille suun kautta metyyliselluloosan 2-painoprosenttisessa vesisuspensiossa.

7., 14. ja 28. päivänä käsittelyn jälkeen ulostuksista määritettiin munien lukumäärä yhtä g kohden. 30. päivänä eläimet tapettiin ja dissekoitiin maksan tutkimista varten sen seikan varmistamiseksi, että parasiitteja ei ollut läsnä kun ulosteiden analyysissä oli todettu tutkittavan aineen 100-prosenttinen teho. Laskettiin prosentuaalinen aleneminen verrattuna ennen tutkittavalla aineella käsittelyä saatuun arvoon ja se on esitetty seuraavassa taulukossa ja vasta tutkittavan aineen tehoa 28. päivänä.

Yhdiste Fasciola hepatica rotilla Fasciola hepatica uuhikaritsoilla Esim. annos /mg/kg teho % annos /mg/kg teho % _kehen painoa/_kehon painoa/_ 1 1000 se. 100 30 p.o. 100 1000 p.o. 100 13 1000 se. 100 30 p.o. >90 1000 p.o.

12 -- 30 p.o. 100 21 1000 se. 100 30 p.o. >95 _750 p.o._>80____________

Tunnettu 1000 se. 0 30 p.o. 0 _1000 p.o._0 _______ s.c. = ihonalaisesti; p.o. = suun kautta.

65237

Taulukossa esitetyistä tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on erittäin hyvä teho parasiitteja vastaan koe-olosuhteissa, kun taas vertailuyhdisteellä ei ole minkäänlaista tehoa.

ESIMERKIT

1) 2-nitro-4-fenoksisulfonyyli-fenyylitionokarbamoyylime-tyylikarbamaattia valmistetaan siten, että kuumennetaan 29,4 g 2-nitro-4-fenoksisulfonyyli-aniliinia 30 ml:ssa metyyli-isotio-syanatoformiaattia 1 tunnin ajan sekoittaen 100°C:ssa. Senjälkeen kun on jäähdytetty 30°C:een lisätään vähitellen yhteensä 200 ml di-isopropyylieetteriä, jäähdytetään seos jäähauteessa ja suodatetaan saostunut 2-nitro-4-fenoksisulfonyyli-fenyyli-tionokarba-moyyli-metyylikarbamaatti. Se on riittävän puhdasta edelleenkä-sittelyä varten. Saanto 25 g, Jp. 137°C.

2- nitro-4-fenoksisulfonyyli-aniliinin valmistamiseki pidetään 54 g 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-fenyyliesteriä 500 ml:ssa dioksaania kaasumaisen ammoniakin 5 atmosfäärin ylipaineessa 5 tunnin ajan 50°C:ssa ja liuotin poistetaan senjälkeen vakuumissa. Jäännöksen lisätään 200 ml seosta, jossa on yhtä suuri osa metanolia ja vettä, jolloin lyhyen ajan kuluttua muodostuu kiinteä sakka, joka suodatetaan.

Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen metanolista ja bent-seenistä saadaan 28 g 2-nitro-4-fenoksisulfonyyli-aniliinia, jonka jp pn 104°C.

3- nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-fenyyliesteriä saadaan siten, että sekoitetaan 51 g 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfoni-happokloridia 18,8 g:n kanssa fenolia 120 ml:ssa asetonia ja jäähdytyksen alaisena tiputetaan 28 ml trietyyliamiinia lämpötilassa, joka ei ylitä 10°C. Sekoitetaan vielä muutamia tunteja huoneenlämpötilassa ja lisätään sitten vettä, jolloin erottuu öljy, joka uutetaan eetterillä. Senjälkeen kun jäännös on kiteytetty uudelleen metanolista saadaan 54 g 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappofenyyli-esteriä, jonka jp, on 71°C.

Vastaavasti valmistetaan käyttäen vastaavasti modifioituja lähtöaineita: 2) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-4-kloori-fenyyli-esteristä sp. 83°C 2-nitro-4-(4-kloori-fenoksisulfonyyli)-anilii-nin sp. 157°C kautta 2-nitro-4-(4-kloori-fenoksisulfonyyli)-fenyyli-tionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 146°C.

7 65237 3) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-3-kloori-fenyyli-esteristä sp. 68°C 2-nitro-4-(3-kloori-fenoksisulfonyyli)-anilii-nin sp. 127°C kautta 2-nitro-4-(3-kloori-fenoksisulfonyyli)-fenyyli-tionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 153°C.

4) 3-nitro-4-klooribentseenisulfonihappo-2-kloorifenyyli-esteristä sp. 87°C 2-nitro-4-(2-kloorifenoksisulfonyyli)fenyyli-tionokarbamoyylimetyylikarbamaatti sp. 120°C.

5) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-3,5-dikloori-fenyyliesteristä sp. 104°C 2-nitro-4-(3,5-dikloori-fenoksisulfo-nyyli)-aniliinin sp. 163°C kautta 2-nitro-4-(3,5-dikloori-fenoksisulf onyyli) -fenyyli-tionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 158°C.

6) 3-nitro-4-klooribentseenisulfonyylihappo-2,4-dikloori-fenyyliesteristä sp. lll^C 2-nitro-4-(2,4-dikloorifenoksisulfo-nyyliamiliinin sp. 154°C kautta 2-nitro-4-(2,4-dikloorifenoksi-sulfonyyli)-fenyylitiokarbamoyylimetyylikarbamaatti sp. 140°C.

7) 3-nitro-4-klooribentseenisulfonihappo-3,4-dikloorifenyy-liesteristä sp. 79°C 2-nitro-4-^,4-dikloorifenoksisulfonyyli)-aniliinin sp. 163°C kautta 2-nitro-4-(3,4-dikloorifenoksisulfonyyli)-fenyylitionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 174°C.

8) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-4-metyyli-fenyyli-esteristä sp. 71°C 2-nitro-4-(4-metyyli-fenoksisulfonyyli)-aniliinin sp. 135°C kautta 2-nitro-4-(4-metyylifenoksisulfonyyli)-fe-nyylitionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 151°C.

9) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-3-metyyli-fenyyli-esteristä sp. 57°C 2-nitro-4-(3-metyyli-fenoksisulfonyyli)-aniliinin sp. 140°C kautta 2-nitro-4-(3-metyyli-fenoksisulfonyyli)-fenyylitionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 151°C.

10) 3-nitro-4-klooribentseenisulfonihappo-2,4-dimetyylifenyy-liesteristä sp. 81°C 2-nitro-4-(2,4-dimetyylifenoksisulfonyyli)-aniliinin sp. 105°C kautta 2-nitro-4-(2,4-dimetyylifenoksisulfonyyli ) -fenyylitionokarbamoyylimetyylikarbamaatti sp. 136°C.

11) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfohappo-4-metoksi-fenyyli-esteristä sp. 86°C 2-nitro-4-(4-metoksi-fenoksisulfonyyli)-aniliinin sp. 143°C kautta 2-nitro-4-(4-metoksi-fenoksisulfonyyli)-fenyylitionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 152°C.

12) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-3-metoksi-fenyyli-esteristä sp. 74°C 2-nitro-4-(3-metoksi-fenoksisulfonyyli)-aniliinin sp. 116°C 2-nitro-4-(3-metoksi-fenoksisulfonyyli)-fenyyli-tionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 133°C.

8 65237 13) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-3-syano-fenyyli-esteristä sp. 119°C 2-nitro-4-(3-syano-fenoksisulfonyyli)-ani-liinin sp 182°C. 2-nitro-4-(3-syano-fenoksisulfonyyli)-fenyyli-tionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 142°C.

14) 3-nitro-4-kloori-bentseenisulfonihappo-3-trifluorimetyy-lifenyyliesteristä, sp. 65°C 2-nitro-4-(3-trifluoriinetyyli-fenok-sisulfonyyli)-aniliinin kautta sp. 131°C ja 2-nitro-4-(3-trifluori-metyylifenoksisulfonyyli)fenyylitionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti sp. 157°C.

15) 2-nitro-4-fenyylisulfonyylioksifenyylitiokarbamoyyli-metyylikarbamaatti valmistetaan kuumentamalla 29,4 g 2-nitro-4-fenyylisulfonyylioksianiliinia 30 ml:ssa metyyli-isotiosyanatofor-minaattia 1 h ajan 100°C:ssa sekoittaen. Jäähdytetään 30°C:seen ja lisätään hitaasti 200 ml di-isopropyylieetteriä seokseen, joka jäähdytetään jääkylvyssä ja saostunut 2-nitro-4-fenyylisulfonyylioksi-fenyylitionokarbamoyyli-metyylikarbamaatti imusuodatetaan. Tuote kiteytetään uudelleen metyyliglykolin ja metanolin seoksesta, jolloin saadaan 30 g edellä mainittua yhdistettä, sp. 134°C. 2-nitro- 4-fenyylisulfonyylioksianiliinin valmistamiseksi sekoitetaan 15,4 g 3-nitro-4-aminofenolla liuotettuna 100 ml:aan asetonia 14 ml:n kanssa trietyyliamiinia ja 17,6 g bentseenosulfonihappokloridia liuotettuna 30 ml:aan asetonia lisätään tipottain ja samalla sekoitetaan jääkylvyssä siten että seoksen lämpötila ei nouse yli 20°C:n. Seosta sekoitetaan vielä 3 h huoneen lämpötilassa, trietyyliamiini-hydrokloridi suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännöstä hierretään 50 ml:n kanssa metanolia ja suodatetaan. Saostuma pestään metanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 18,2 g 2-nitro-fenyylisulfonyylioksianiliinia, sp. 140°C.

16) Kuten esimerkissä 15 valmistetaan 2-nitro-4-(3-trifluo-rimetyylifenyylisulfonyyli)aniliinista sp. 132°C 2-nitro-4-(3-tri-fluorifenyylisulfonyylioksi)fenyylitionokarbamoyylimetyylikarba-maatti, sp. 126°C.

Claims (1)

1. 9 65237 Patenttivaatimus : Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten o-nitro-fenyylitionokarbamoyylikarbamaattien valmistamiseksi, joiden kaava on R2 \ _ no2 &>—(pT “ R3 \ NH-CS-NH-COORjl jossa on 1-4 hiiliatomia sisältävän alkyyli, R2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkok-sia, halogeenia, trifluorimetyyliä, 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä tai syanoa ja X on ryhmä -0-S02~ tai -S02~0-, tunnettu siitä,että o-nitroaniliinijohdannainen, jonka kaava on: V’ior"! - R3 \ nh2 jossa R2, Rj ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkyyli-isotiosyanatoformiaatin kanssa, jonka kaava on: S=C=N-COOR1 (4) jossa tarkoittaa samaa kuin edellä.