SI7810857A8 - Postopek za pripravo novih benzimidazolovih derivatov - Google Patents

Description

Spojine v smislu izuma ustrezajo splošni formuli I

v kateri predstavljajo

R alkilno skupino z Ί do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika, alkinilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika ali benzilno skupino, v danem primeru substituirano 1 do 2-krat z metilno skupino, halogenom ali nitro skupino,

R^ vodik, alkanoilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksikarbonilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, N,N-dialkilkarbamoilno ali Ν,Ν-dialkiltiokarbamoilno skupino s po 1 do 4 atomi ogljika v alkilnih skupinah, alkilsulfonilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, benzoilno skupino, fenilsulfonilno skupino, 4-metilfenilsulfonilno skupino ali ostanek

v katerem (predstavlja Q karbonilno skupino, tiokarbonil no skupino ali okealilno skupino,

R2 vodik, halogen ali metilno skupino,

R^ vodik, halogen, metilno skupino ali alkoksilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika,

R^ vodik, halogen ali metilno skupino,

Σ kisik ali žveplo,

Y halogen, alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, metiltio; skupino, metilsulfinilno skupino, metilsulfonilno skupino, trifluormetilno skupino, nitro skupino, hidroksilno skupino, ciano skupino ali alkanoilno skupino z 1 4 atomi ogljika v alkilnem delu^in pomenita m 0, 1, 2 ali 3 in n 0, 1 ali 2, .

in,v kolikor R^ ni enak vodiku, vključno tavtomerne spo jine s formulo I.

S halogenom kot pomenom za R^ in R^ v formuli I kot tudi Y v formuli IV je prednostno mišljen klor ali brom.

V predloženem opisu so s helminti mišljeni parazitski nematodi, cestodi in trematodi v prebavnem traktu ali v drugih organih.

Tehnični problem

Med endoparaziti, ki se pojavljajo pri toplokrvnih bitjih, povzročajo zlasti helminti veliko škodo. Tako

- 4 kažejo živali, okužene s temi paraziti, ne le počasnejšo rast in razločno zmanjšan koristni učinek, temveč deloma tako težke poškodbe, da obolele živali poginejo. Da bi v živinoreji tovrstne izgube donosa, ki lahko pri epidemičnem nastopanju okužbe z glistami pri čredah živine zavzamejo znaten obseg, preprečili ali vsaj zmanjšali, se stalno trudijo, da bi zagotovili sredstva za zatiranje helmintov, vključno njihovih razvojnih stadijev.

Stanje tehnike

Sicer je znana vrsta snovi z anthelmintično učin kovitostjo, vendar te učinkovine ne morejo na zaželeni način zadovoljiti zahtevam, ki jim jih postavljajo, ker npr. pri dajanju prenesljivih doz ne kažejo v vsakem primerni zadostne aktivnosti ali povzročajo pri terapevtsko učinkovitem doziranju nezaželene stranske učinke, kot intoksikacije.

Tako so npr. navedeni v britanskem patentu št. 1 344 548 in v francoskem patentu št. 1 476 558 benzimidazolovi derivati za uporabo na različnih področjih, med njimi v zadnjem v splošni obliki možnost uporabe proti helmintom.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Sedaj pa predlagamo, da bi uporabili za zatiranje helmintov benzimidazolove derivate s formulo I v smislu izuma.

- 5 Benzimidazolovi derivati s formulo I se odlikujejo z močnejšo anthelmintiČno učinkovitostjo, zlasti proti trematodom, pri čemer je treba poudariti zlasti njihov učinek proti Fasciolides (kot npr. Fasciola hepatica).

Med temi je treba smatrati glede njihove učinkovitosti kot prednostne spojine, ki spadajo pod sledečo omejeno formulo II

v kateri predstavljajo

R alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika, alkinilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika ali benzilno skupino, v danem primeru Ί do 2-krat substituirano z metilno skupino, halogenom ali nitro skupino,

R>j vodik, alkanoilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, alkok sikarbonilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika ali benzoil no skupino,

R£ vodik, klor ali metilno skupino,

Rj vodik, klor, metilno skupino ali metoksilno skupino,

R^ vodik, klor ali metilno skupino,

X kisik ali žveplo,

- 6 Ϊ halogen, metilno skupino, metoksilno skupino, metiltio skupino, metilsulfinilno skupino, metilsulfonilno skupino, acetilno skupino, hidroksilno skupino, nitro sku pino ali ciano skupino, in pomenita m 0, 1, 2 ali 3 in n 0, 1 ali 2, in, v kolikor R^ ni enak vodiku, vključno ~ tavtomerne spojine s formulo II.

Dalje so označene z veliko aktivnostjo spojine z naslednjo omejeno formulo III

v kateri predstavljajo

R alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkenilno sku pino s 3 do 5 atomi ogljika, alkinilno skupino z 3 do atomi ogljika ali benzilno skupino, v danem primeru z do 2-krat substituirano,metilno skupino, halogenom ali nitro skupino,

R2 vodik, klor ali metilno skupino,

R^ vodik, klor, metilno skupino ali metoksilno skupino,

- 7 R^ vodik, klor ali metilno skupino,

X kisik ali žveplo,

Y halogen, metilno skupino, metoksilno skupino, metiltio skupino, metilsulfinilno skupino, metilsulfonilno skupino, acetilno skupino, hidroksilno skupino, nitro skupino ali ciano skupino, in pomenita m 0,1,2 ali 3 in n 0, 1 ali 2.

Razen tega se odlikujejo z ugodno terapevtsko učinkovitostjo spojine z naslednjo omejeno formulo IV

v kateri predstavljajo

R alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika,

R^ vodik, klor ali metilno skupino, in

Y halogen ali metilno skupino, pri čemer velja, da mora biti v fenilnem ostanku, vezanem preko atoma kisika, lega 2 vedno zasedena s substituentom, ki ustreza pomenom Y, in mora biti lega 6 vedno nezasedena, in pomeni m 1 ali 2.

- 8 Izhodne spojine, ki jih uporabljamo za pripravo spojin s formulami I do IV, se dajo pripraviti po naslednjih načinih dela:

kjer imajo Rg, R^, R^, X , Y in m pri formuli I navedene pomene.

Presnova se vrši pri temperaturah od 10 do 150 °C prednostno 30 do 100 °C, v vodi ali organskih topilih v prisotnosti baze.

Kot organska topila so mišljeni npr. alkoholi, kot metanol, etanol ali propilalkoholi, ali ogljikovodiki, kot benzol ali toluol, ali klorirani ogljikovodiki, kot klorbenzol ali metilenklorid. Z bazami so npr. mišljene alkalije, terciarni amini ali organske baze, kot piridin.

b) (V) + CgH^O-C-S alkalija -> (VI)

S

- 9 Presnova se vrši pri temperaturah od 20 ⁰ do 150 °C, prednostno 5θ ° do 100 °C, v vodi ali organskih topilih.

Kot organska topila so mišljeni npr. alkoholi, kot metanol, etanol ali propilalkoholi, ali ogljikovodiki, kot benzol ali toluol, ali klorirani ogljikovodiki, kot klorbenzol ali metilenklorid.

c) (V) + H_ON-C-NH_O -» (VI) ² il ²

S

Presnova se vrši tako, da stalimo skupaj reakcijske partnerje pri temperaturah od 15θ ° do 220 °C, prednostno 17θ° do 19θ °C, pri čemer mora biti izhodna spojina (V) prisotna kot hidroklorid.

d) (V) + CSC1₂ -> (VI)

Presnova se vrši pri temperaturah od 0 ⁰ do 120 °C, prednostno od 20 do 80 °C, v vodi ali organskih topilih, inertnih za reakcijske partnerje.

Kot inertna organska topila so mišljeni npr. etri, kot dioksan ali tetrahidrofuran, ali ogljikovodiki, kot benzol ali toluol, ali klorirani ogljikovodiki, kot klorbenzol ali kloroform.

- 10 e) (V) + (NH₄SCN)₂ -> (VI)

Presnova se vrši pri temperaturah od 60 ⁰ do 180 °C, prednostno 80 ⁰ do 150 °C brez topila ali v prisotnosti vode ali alkoholov, kot metanola, etanola ali propilalkoholov pri čemer mora hiti izhodna spojina (V) prisotna kot hidroklorid.

Spojine s formulami I do IV se dajo pripraviti po naslednjih načinih dela.

Način dela I

(la)

H kjer imajo K, R₂, I i^{n m} pri formuli I navedene pomene in predstavljajo Hal halogen, sulfoester alkilsulfatni ostanek in tosilat p-toluolsulfonilni ostanek.

Presnova se vrši pri temperaturah od 0 ⁰ do 100 °, prednostno 20 ° do 80 °C, v vodi, organskih topilih ali njihovih zmeseh v prisotnosti baze. Če uporabljamo organske baze, se lahko dodatnemu topilu odpovemo.

Kot organska topila šo mišljena npr. alkoholi, etri ali ketoni. Z bazami so mišljene npr. alkalije, organske baze, kot piridin, ali terciarni amini.

Način dela II

- 12 kjer imajo R, R^, R^ R^, R^, X , Ϊ in m pri formuli I navedene pomene in je Z v variantah (a) do (d) postopka, opisanih v nadaljevanju, posebej definiran.

a)

Z (R^^O ali R^-Hal, pri čemer pomenita R^ alkanoil ali benzoil in Ral halogen.

Presnovo izvedemo pri temperaturah od -20 ⁰ do +100 °C, prednostno 0 ⁰ do 60 °C, v inertnih organskih topilih v prisotnosti organskih ali anorganskih baz ali tudi brez baz.

Kot organska topila so mišljeni npr. etri, kot dioksan, tetrahidrofuran, ogljikovodiki, kot benzol ali toluol, kot tudi poleg tega dimetilformamid. Z bazami sta mišljena npr. piridin ali NaH.

b)

Z « ΗηC1 ali R^-ester, pri čemer pomeni R^ alkilsulfonil, fenilsulfoni1 ali meti lfenilsulf oni 1.

Presnova se vrši pri temperaturah od -20 ⁰ do +100 °C, prednostno 0 ⁰ do 60 °C, v inertnih organskih topilih v prisotnosti organskih ali anorganskih baz ali tudi brez baz.

Kot organska topila so mišljeni npr. etri, kot dioksan, tetrahidrofuran, ogljikovodiki, kot benzol ali toluol, kot tudi razen tega dimetilformamid.

- 13 c)

Z = R^Gl, pri čemer pomeni ELj Ν,Ν-dialkilkarbamoil ali N,N-dialkiltiokarbamoi1.

Presnovo izvedemo pri temperaturah od 20 ⁰ do 150 °C,prednostno 5θ ° do 100 °C, v vodi ali organskih topilih v prisotnosti baz ali tudi brez baz.

Kot organska topila so npr. mišljeni etri, kot dioksan ali tetrahidrofuran, ogljikovodiki, kot benzol ali toluol.aZ bazami so npr. mišljeni NaOH, KOH, alkalijski karbonat, trialkilamin ali piridin.

d)

Z H^-Hal, pri čemer pomenita alkoksikarbonil in Hal halogen.

Presnovo izvedemo pri temperaturah od -20 ⁰ do +100 °C, prednostno 0 ⁰ do 60 °C, v inertnih organskih topilih v prisotnosti organskih ali anorganskih baz ali tudi brez baz.

Kot organska topila so npr. mišljeni etri, kot dioksan, tetrahidrofuran, ogljikovodiki, kot benzol ali toluol, kot tudi razen tega dimetilformamid. Z bazami sta mišljena npr. piridin ali NaH.

- 14 Način dela III

kjer imajo R, Bg, B^, B^, X, Y in m pri formuli I navedene pomene in je n 1 ali 2.

Oksidacija se vrši pri temperaturah, od -20 ⁰ do +100 °C, prednostno 0 ⁰ do 50 °C, v vodi ali organskih kislinah v prisotnosti KMnO^, perkislin , kot npr. perocetne kisline, m-klorperbenzojeve kisline ali Η2θ2* ^^emer predstavlja v primeru, da je n enako 1, m-klorperbenzojeva kislina prednostno oksidacijsko sredstvo, medtem ko sta v primeru, da je n enako 2, za oksidacijo posebno primerna perocetna kislina in Η£θ2*

- 15 Način dela IV

+ Q-C1₂--:->

(la) (Id) oz. izomeri z oziro na vez N-Q-N kjer imajo R, R₂, Rj, R^» X, Ϊ in m pri formuli I navedene pomene, in pomeni Q karbonilno, tiokarbonilno ali oksalilno skupino.

Presnova se vrši pri temperaturah od -20 ⁰ do +120 °C, prednostno -10 ⁰ do +90 °C, v organskih topilih v prisotnosti baze ali tudi brez baze.

Kot organska topila so npr. mišljeni ogljikovodiki, kot benzol, toluol ali ksilol ali klorirani ogljil vodiki, kot klorbenzoli.

Z bazami so mišljene organske ali anorganske baze, kot npr. piridin ali trialkilamin, kot tudi NaOH

- 16 ali ·

Izhodne spojine s formulo V, ki rabijo za pripravo spojin s formulo I v smislu izuma, so deloma znane*, tako so npr. nekatere od spojin s formulo V opisane v švicarskem patentu št. 46284-7· Te izhodne spojine lahko pripravimo po znanih postopkih. Nasprotno pa moramo smatrati spojine s formulo VI, ki fungirajo kot vmesni proizvodi, za nove.

- 1? PRIMER 1

Priprava 5-Klor-6-(2*,4’-diklorfenoksi)-2-metiltiobenzimidazola

K raztopini 400 g 5-Klor-6-(2',4'-diklorfenoksi)-2H-1,3-dihidro-benzimidazol-2-tiona in 175 g Kalijevega hidroksida v zmesi iz 175 ml vode in 350 ml alkohola dodamo v teku 30 minut po kapljicah 73 ml metiljodida pri čemer držimo temperaturo s hlajenjem med 10 in 15 °C. Za popolno presnovo mešamo reakcijski proizvod sprva še 30 minut pri sobni temperaturi, nato 1 uro pri 50 °C in znova 18 ur pri sobni temperaturi.

Nastalo emulzijo zlijemo v teku 30 minut v tenkem curku v 5 1 vode, pri čemer se tvori brezbarvna obo rina, ki jo odfiltriramo, izperemo s 3 1 vode in posušimo pri 50 ⁰ pod vakuumom. Dobimo 400 g 5-klor-6-(2' ,Α'-diklor fenoksi)-2-metiltio-benzimidazola s tal. 178 °C, Kar ustre za 98 %-nemu dobitku.

S prekristalizacijo iz alkohola/vode očišče ni proizvod se tali pri 185 do 186 °C.

- 1?a PRIMER 2

Priprava 5-klor-6-(2’,3'-diklorfenoksi)-2-mefciltiobenzimidazpla

a) V zmes 25 g natrijevega karbonata, 0,5 S kalijevega jodida in 50 g 5-klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2H1,3-dihidrobenzimidazol-2-tiona v 300 ml etanola (94 %-nega) in 100 ml vode uvedemo v teku 7 ur med mešanjem pri sobni tem peraturi 10 g metilklorida. Zmes nato mešamo še do konca reakcije (okoli 15 ur). Po dodatku 80 ml vode oddestiliramo etanol pri 60 °/400 rnbar, ostanku dodamo 275 ml toluola in segrejemo na 70 °C. Po ločenju vodnega sloja zmes segrejemo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C, pri čemer oddestilira azeotrop toluol/voda. Po ohlajenju na 90 °C zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Robimo 41 g 5-klor-6-(2’,3’~ diklorfenoksi)-2-metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 80 %,

b) K zmesi 56 g kalijevega karbonata, 0,8 g kalijevega jodida in 96 g 5-klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2H1,3-dihidrobenzimidazol-2-tiona v 400 ml acetona uvedemo v teku 2 do 3 ur med mešanjem pri sobni temperaturi 16 g metilklorida. Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 2 do 15 ur), nato odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo

750 ml toluola in spet oddestiliramo, dokler ne dosežemo tem-17b perature 110 °C. Po ohlajenju na 90 °C zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teka 5 ur ohladimo na 50 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo ohorino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in pri 60 °C posušimo pod vakuumom. Dobimo 65 g 5-klor6-(2' ,3'-diklorfenoksi)-2-metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 85 %.

c) K zmesi 11,3 g kalijevega karbonata in 20,5 g 5-klor-6-(2' ,3'-diklorfenoksi)-2H-1,3-dihidrobenzimidazol2-tiona v 75 ml acetona pokapamo v teku 1 ure med mešanjem pri sobni temperaturi 9,2 g metiljodida v 20 ml acetona.

Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 3 ure) , nato odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo 150 ml toiuola in spet oddestiliramo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C. Po ohlajenju na 90 °C zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 15,2 g 5-klor-6-(2' , 3' -diklorfenoksi)-2metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 1?6 °C, kar ustreza dobitku 77 %·

d) K zmesi 22,5 g kalijevega karbonata , 0,3 g kalijevega jodida in 38,4 g 5-klor-6-(2',3’-diklorfenoksi)2H-1,3-dihidrobenzimidazol-2-tiona v 150 ml acetona uvedemo v teku dveh ur med mešanjem pri sobni temperhuri 12,2 g metil- 17c bromida. Zmes mešamo še dokonča reakcije (okoli 1 uro), nato odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo 275 ml toluola in spet oddestiliramo, dokler ne dosežemo temperature 110 ^cC. Po ohlajenju na 90 °C raztopino zbistrimo z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °C· Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 13 g 5-klor-6(2*,3'-dikiorf^rnoksi)-2-metiltiobenzimidazola s tališčem 179 do 176 °C, kar ustreza dobitku 33 %.

e) K zmesi 36 S kalijevega karbonata in 69 g 5-klor-6-(2' ,3'-diklorfencksi)-2H-1,3-dihidrobenzimidazoi2-tiona v 600 ml metanola dokapamo v teku 3 ur med mešanjem pri sobni temperaturi 63 g dimetilsulfata. Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 15 ur). Po dodatku 80 mi vode oddestiliramo metanol pri 60°/4O0 mbar, ostanku dodamo 400 mi toiuoia in segrejemo na 70 °θ· Poločenju vodnega sloja zmes segrejemo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C, pri čemer oddestilira azeotrop toluol/voda. Po ohlajenju na 90 °C raztopino zbistrimo z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 3θ g 5-kIor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2-metiltio-benzimidazoia s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 42 %.

f) K zmesi 56 g kalijevega karbonata in 69 g 5-klor-6-(2’ ,5'-diklorfenoksi)-2H-1,5-dihidrobenzimidazol2-tiona v 600 ml metanole dokapamo v teku 1 ure med mešanjem pri sobni temperaturi 58»4 g metilestra toluol*4-sulfonske kisline. Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 15 ur).

Po dodatku aktivnega oglja reakcijsko zmes odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo 400 ml toluola, segreje mo na 70 °C in speremo najprej z razredčeno raztopino natrijevega karbonata in nato z vodo. Toluolni sloj oddestiliramo, dokler ne dosežemo temperature 110 °G. Po ohlajenju na 90 °G zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, jo filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °G. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo , speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 56 g 5-klor-6-(2',5'-diklorfenoksi)-2metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 50 %.

PRIMER 3

Priprava 5-kl or-6-(2¹ , 4'-diklorfenoksi)-2-metil-sulfinilbenzimidazola

K raztopini 55 6 5-klor-6-(2',4’-dikiorfenoksi )-2-metiItio-benzimidazola v 1750 ml kloroforma, ohlajeni na 0 ⁰ do 5 °C, dokapavamo v teku 50 minut med mešanjem raztopino 19,5 g 90 %-ne m-klorperbenzo j eve kisline v 450 ml kloroforma. Zmes mešamo še-5 ure pri 0 do 5 °C, nato 15 ur pri sobni temperaturi, in nato odstranimo oborino, ki se pojavlja v majhni količini. Filtrat, ki vsebuje še preostalo m-klorperbenzojevo kislino, obdelamo z raztopino natrijevega bisulfita, izperemo z vodo, posušimo nad kalcijevim kloridom filtriramo in uparimo pod vakuumom. Po prekristaliziranju . 1 ostanka iz 5θθ ml etilestra ocetne kisline ob istočasnem bistrenju vroče raztopine z aktivnim ogljem in sledečim sušenjem belih kristalov pri 5θ °C dobimo 26 g 5-klor-6(2’ ,4’-diklorfenoksi)-2-metilsulfinil-benzimidazola s tal. 206 do 208 °G, kar ustreza 69 %-nemu dobitku.

PRIMES ,4

Priprava 5-klor-6-(2' ,4'-diklorfenoksi)-2-metil-sulfonilbenzimidazola

K raztopini 100 g 5-klor-6-(2’,4’-diklorfenoksi)-2-metiltiobenzimida2ola v 800 ml ledocta, ki jo držimo s hlajenjem pri sobni temperaturi, dokapavamo v teku 30 minut med mešanjem 122,5 ni 40 %-ne perocetne kisline. Nastalo temnordečo raztopino mešamo še 15 ur pri sobni temperaturi. Tvori se gosto tekoča suspenzija, ki ji dodamo 4 1 demineralizirane vode. Nato nastalo oborino odsesamo, izperemo z vodo in posušimo pod vakuumom pri 50 °C· Dobimo 96 g 5- ki or- 6- ( 2', 4' - di ki or f enoks i ) -2-met i lsulf oni lb enzimi da z ola s tal. 215 do 218 °C, kar ustreza 89 %-nemu dobitku.

PRIMER 5

Priprava 5-klor-6-(2' ,4‘-diklorfenoksi)-1(3)-metoksi-karhonil-2-metiltio-benzimidazola

K raztopini 10 g 5-klor-6-[2',4’-diklorfenok si)-2-metiltio-benzimidazola v 100 ml piridina, ohlajeni na °C, počasi dokapavamo med mešanjem in hlajenjem 4,5 g

- 20 metilestia kjlormravl jinčne kisline. Zmes mešamo še 15 ur* i · pri sobni temperaturi, nato zlijemo v zmes iz 200 ml konc. solne kisline in 350 g ledu in oborino odnucamo. Odnučano oborino izperemo nevtralno z vodo. Posušimo pri sobni temperaturi, suspendiramo s 100 ml absolutnega etanola, segrejemo do refluksa in nato ohladimo na 5 °C» dodamo vodo, filtriramo in posušimo pri 5θ °C pod vakuumom. Dobimo

11,2 g 5-klor-6-(2',4'-diklorfenoksi)-1(3)-metoksikarbonil-2-metiltio-benzimidazola s tal. 62 do 66 °C, kar ustreza 96 %-nemu dobitku.

Tabela 1

R, Z tališče v °C

P

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

O-^a

Cl

Cl

Cl

185-186

158-159

179-180

169-170

172-173

127-129

196-197

175-176

191-193

203-204

198-199

184-186

171-173

209-211

184-186

80-82

- 23 Tabela 1 - nadaljevanje

Cl

CH₃

Cl

CH₃ ch₃ cn₃

Cl

s_

O⁵Cl Cl

H-o-

125-127

95-97

155-157

118-124

162-164

226-228

155-157

155-156

211-212

131-134

- 24 Tabela 1 - nadaljevanje

^Vs152-154

172-174

177-178

174-175 h

139-141

H’

Cl

C1_^J^-S167-168

124-126

122-125

105-108

157-159

- 25 - nadaljevanje

190-192

Tabela Ί

145-147

191-192

118-121

137-139

192-194

H 01-ΖΛ_0-

165-168

163-165

- 26 1 - nadaljevanje ch₃ ch₃scxZVo

Cl CH₃S0₂_^~y_0C1

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Br

210-214

Cl ch₃so₂^2^_o_

Cl

CH₃0 _ 3

ch₃co-^2^-o-

169-170

Tabela 1	- nadaljevanje
59	ch3o-
60	CH3°-	o
61	C2H5°-	- t\ Cl Cl

C₄H₅O- Οΐ^θ-οCl

Tabela 2

Št. spojina tališče v °C

Cl/ v

93-95

112-115

- 28 Tabela 3

-cooch₃ *

-coch₃ *

-COOC,H_n *

9 tudi strukturna formula

62-66

121-130

- 29 Tabela 4

1	-CH2”CH=CH2	147-150
2	-(ch2)3ch3	122-125
3	-CH2~O	63-65
4	-CH2-C=CH	136-139
5	-C2H5	65-70
6	^ch3 -CH J CH3	168-171
7	-(ch9),ch. Cl	89-92
8	-^2-^	90-95
9	-CH2~£)-N02

- 50 St

Tabela 5 spojina tališče v °C

204-206

215-218

289-294

191-193

166-170

197-200

239-243

- 31 Tabela 5 - nadaljevanje

166-170

185-187

- 32 Anthelmintsko učinkovitost benzimidazolcvih derivatov s formulo I prikažemo z naslednjim poskusom.

Poskus s podganami, okuženimi s Fasciola hepatica

Bele laboratorijske podgane okužimo z metljajem (Fasciola hepatica). Po preteku prepatenčnega časa smo v vsakem poskusu po 3 okužene podgane obdelali v treh zaporednih dneh enkrat dnevno z vsakokratno učinkovino, ki smo jo aplicirali v obliki suspenzije skozi želodčno sondo. Učinkovine smo preskusili v dozah po 3θθ» 100, 30 in 10 mg/kg teles ne teže. Dva tedna po dajanju učinkovine smo poskusne živali usmrtili in secirali.

Vrednotenje se je vršilo po sekciji poskusnih živali s primerjavo števila parazitov, preostalih v Žolčevodu, z neobdelanimi, na isti način in istočasno inficiranimi kontrolnimi živalmi.

Pri terapevtsko učinkovitih dozah so podgane prenesle sredstvo brez simptomov.

Tabela 6

Minimalna doza učinkovine pri popolnem učinku proti metljaju

Spojina št. doza v mg/kg

1 (T 1)	3 X 10
2 (T 1)	3 X 30
3 (T 1)	3 X 100
4 (Tl)	3 X 30
5 (T 1)	3 X 100
6 (T 1)	3 X 30
7 (T 1)	3 X 10
9 (T 1)	3 X 10
11 (T 1)	3 X 100 *
14 (T 1)	3 X 10
15 (T 1)	3 X 10
17 (T 1)	3 X 300 *
23 (T 1)	3 X 10
24 (T 1)	3 X 30 *
25 (T 1)	3 X 100 *
26 (T 1)	3 X 30
28 (T 1)	3 X 100 *
30 (T 1)	3 X 30
31 (T 1)	3 X 10
33 (T 1)	3 X 30
35 (T 1)	3 X 30
36 (T 1)	3 X 100
37 (T 1)	3 X 30
38 (T 1)	3 X 30

- 54 Tabela 6 - nadaljevanje

39 (T D	3 X 100
40 (T D	3 X 100
42 (Tl)	3 X 100 *
43 (T 1)	3 X 100
44 (Tl)	3 X 100
45 (T 1)	3 X 100
1 (T 2)	3 X 30
2 (T2)	3 X 100
1 (T 3)	3 X 10
2 (T 3)	3 X 10
1 (T 4 )	3 X 10
2 (T 4 )	3 X 30
3 (T,4)	3 X 100
4 (T 4)	3 X 10
5 (T 4)	3 X 10
7 (T 4)	3 X 100
1 (T 5)	3 X 10
2 (T 5)	3 X 30
3 (T 5)	3 X 100 *
5 (T 5)	3 X 10 ‘
6 (T 5)	3 X 100
Ί (T 5)	3 X 100

- 35 Učinkovine v smislu izuma uporabljamo za zatiranje parazitskih helmintov pri domačih in koristnih živalih, kot govedu, ovcah, kozah, mačkah in psih. Živalim jih lahko damo tako kot enkratno dozo kot tudi ponovno, pri čemer zna šajo posamezne doze v odvisnosti od vrste živali,prednostno med 0,5 in 100 mg na telesno težo. S protrahiranim dajanjem dosežemo v mnogih primerih boljši učinek ali pa lahko shaja mo z manjšimi skupnimi dozami. Učinkovine oz. zmesi, ki jih tudi j vsebujejo, lahko dodamo/krmi ali pojilom. Pripravljena krma vsebuje snovi s formulo I, prednostno v koncentraciji 0,005 do 0,1 utež. %. Sredstva lahko dajemo živalim v obliki raztopin, emulzij, suspenzij (drenchs), praškov, tablet, bolusov ali kapsul ter oralno ali abomasalno. Za pripravo teh aplikacijskih oblik rabijo npr. običajni trdni nosilci, kot kaolin, smukec, bentonit, kuhinjska sol, kalcijev fosfat, moka iz semena bombaževca ali tekočine, ki ne reagirajo z učinkovinami, kot olja in druga, za živalski organizem neškodljiva topila in razredčila. V kolikor to fizikalne in toksikološke lastnosti raztopin ali emulzij dopuščajo, lahko injiciramo učinkovine živalim tudi npr. subkutano. Končno je možno dajanje učinkovin živalim s solnimi briketi ali kladami melase.

Če se nahajajo anthelmintična sredstva v obliki krmnega koncentrata, rabijo kot nosilčne snovi npr. seno, močna krmila,žito za krmo ali proteinski koncentrati. Taka

- 36 krma lahko vsebuje razen učinkovin še dodatne snovi, vitamine, antibiotike, kemoterapevtike in druge pesticide, zlasti bakteriostatike, fungistatike, kokcidiostatike, ali tudi hormonske preparate, snovi z anabolnim učinkom ali druge snovi, ki pospešujejo rast, vplivajo na kvaliteto mesa pri živini za zakol ali ki so koristne na drug način za organizem. Lahko jih kombiniramo tudi z drugimi anthelmintiki, s čimer njihov učinek razširimo in prilagodimo danim okoliščinam.

Kot take je treba navesti:

sredstva proti nematodom, npr. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, cianin, dietilkarbamazin, DLVP, 1,4-di-(D-glikonil)-piperazin, ditiazanin,

Dow ET/57 Lowco 132, Gainex, heksaklorofen, heksilrezorcin, Jonit, Levamisol, metilenvijolicno, etilester 1-metil-1-tridecil-piperazinij-4-karboksilne kisline, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex, fenotiazin, piperazin, polimetilen-piperazin, Pyrantel, pirvinijev embonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, tetramisol, Thenium, tiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Feribendazol, Albendazol, Oxfendazol;

sredstva proti cestodom, npr. Acranil, Arecolin, Atebrin, bitionol, bitionol-sulfoksid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, dibutil-kositrov dilavrat, diklorofen, dioktil- 57 kositrov lavrat, Pilixova kislina, heksaklorofen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, lomesan.

Priprava anthelmintičnih sredstev v smislu izuma se vrši na sam po sebi znan način s temeljitim pomešanjem in pomletjem učinkovin s splošno formulo I s primernimi nosilčnimi snovmi, v danem primeru ob dodatku dispergirnib sredstev ali topil, inertnih proti učinkovinam.

Učinkovine se lahko nahajajo in lahko uporabimo v naslednjih predelanih oblikah.

Trdne obdelane oblike:

Granulati, prevlečni granulati, impregnacijski granulati in homogeni granulati.

Koncentrati učinkovin, ki se dajo dispergirati v vodi (Wettable Powder).

Tekoče predelane oblike;

Raztopine, paste, emulzije, zlasti za uporabo pripravljene suspenzije (drenches).

Velikost zrn nosilčnih snovi znaša za zaprašilna sredstva in škropilne praške smotrno do okoli 0,1 mm in za granulate 0,01 do 0,5 mm.

Koncentracija učinkovine v trdnih predelanih oblikah znaša 0,5 do 80 %, v tekočih predelanih oblikah 0,5 do 5θ %·

- 38 Tem zmesem lahko dodamo nadalje dodatke, ki stabilizirajo učinkovino, in/ali neionske, anionsko aktivne in kationsko aktivne snovi, ki zagotove npr. boljšo omočljivost (omočila) kot tudi disperzibilnost (dispergatorji).

PRIMER

Prašnata zmes« ki se da dispergirati v vodi
25	utež. delov	učinkovine s formulo (I) pomešamo v mešalnem aparatu intenzivno s
7,5	utež. deli	vpojnega nosilčnega materiala, npr. kremenične kisline, in
59Λ	utež. deli	nosilčnega materiala, npr. Bolus alba ali kaolina^ in
0,5	utež. deli	oljne kisline in
5,3	utež. deli	oktilfenilpoliglikoletra ter
2,3	utež. deli	derivata stearil-benzimidazola.

To zmes zmeljemo na čepnem mlinu ali mlinu na zračni curek do velikosti delcev 5 do 15^^1111, Tako dobljeni škropilni prašek da v vodi dobro suspenzijo.

-39Navedba o najboljšem prijavitelju znanem načinu za gospodarsko izkoriščanje predmeta izuma

Priprava 5-klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2-metiltiobenzimidazola

a) V zmes 25 g natrijevega karbonata, 0,5 S kalijevega jodida in 50 g 5-klor-6-(2’,3'-diklorfenoksi)-2H1,3-dihidrobenzimidazol-2-tiona v 300 ml etanola (94 /-nega) in 100 ml vode uvedemo v teku 7 ur med mešanjem pri sobni temperaturi 10 g metilklorida. Zmes nato mešamo še do konca reakcije (okoli 15 ur). Po’dodatku 80 ml vode 'oddestiliramo etanol pri 60 °/400 mbar, ostanku dodamo 275 ml toluola in segrejemo na 70 °G. Po ločenju vodnega sloja zmes segrejemo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C, pri čemer oddestilira azeotrop toluol/voda. Po ohlajenju na 90 °C zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 41 g 5-klor-6-(2’ ,3'diklorfenoksi)-2-metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 80 %.

b) K zmesi 56 g kalijevega karbonata, 0,8 g kalijevega jodida in 96 g 5-klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2Ht .

1,3-dihidrobenzimidazol-2-tiona v 400 ml acetona uvedemo v teku 2 do 3 nr med mešanjem pri sobni temperaturi 16 g metilklorida. Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 2 do 15 ur), nato odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo 750 ml toluola in spet oddestiliramo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C. Po ohlajenju na 90 °C zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 nr ohladimo na 50 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in pri 60 °C posušimo pod vakuumom. Dobimo 65 g 5-klor6-(2',5'-diklorfenoksi)-2-metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 85 %.

c) K zmesi 11,5 S kalijevega karbonata in 20,5 S 5-klor-6-(2',5'-diklorfenoksi)-2H-1,3-dihidrobenzimidazol2-tiona v 75 ml acetona iokapamo v teku 1 ure med mešanjem pri sobni temperaturi 9,2 g metiljodida v 20 ml acetona.

Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 3 ure), nato odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo 150 ml toluola in spet oddestiliramo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C. Po ohlajenju na 90 °C zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 15,2 g 5-klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza i

dobitku 77 %·

d) K zmesi 22,5 S kalijevega ka?bonata , 0,3 S kalijevega jodida in 38,g 5~klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)2H-1,3-dihidrobenzimidazol-2-tiona v 150 ml acetona uvedemo v teku dveh ur· med mešanjem pri sobni temperdnri 12,2 g metil

-filbromida. Zmes mešamo še dokonča reakcije (okoli 1 uro), nato odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo 275 ml toluola in spet oddestiliramo, dokler ne dosežemo temperature 110 C. Po oblajenju na 90 C raztopino zbistrimo z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °θ· Ned ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 13 S 5-klor-6(2' ,3' -dikiorfenoksi)-2-metiltiobenzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 33 %.

e) K zmesi 30 g kalijevega karbonata in 69 6 5-klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2H-1,3-dihidrobenzimidazol2-tiona v 600 ml metanola dokapamo v teku 3 ur med mešanjem pri sobni temperaturi 63 g dimetilsulfata. Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 15 ur). Po dodatku 80 ml vode oddestiliramo metanol pri 60°/400 mbar, ostanku dodamo 400 ml toluola in segrejemo na 70 °C. Po ločenju vodnega sloja zmes segrejemo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C, pri čemer oddestilira azeotrop toluol/voda. Po ohiajenju na 90 °C raztopino zbistrimo z aktivnim ogljem, filtriramo preko Hyflot supercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °θ· Ned ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo, speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 30 g 5-klor-6-(2',3'-dikiorfenoksi)-2-metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °C, kar ustreza dobitku 42 %.

f) K zmesi 36 g kalijevega karbonata in 69 g 5-klor-6-(2' ,3’-diklorfenoksi)-2H-1,3-dihidrobenzimidazol2-tiona v 600 ml metanol© dokapamo v teku 1 ure med mešanjem pri sobni temperaturi 38,4 g metilestra toluol”4-sulfonske kisline. Zmes mešamo še do konca reakcije (okoli 15 ur).

Po dodatku aktivnega oglja reakcijsko zmes odfiltriramo, filtrat oddestiliramo, ostanku dodamo 400 ml toluola, segrejemo na 70 °C in speremo najprej z razredčeno raztopino natrijevega karbonata in nato z vodo. Toluolni sloj oddestiliramo, dokler ne dosežemo temperature 110 °C. Po ohlajenju na 90 °C zbistrimo raztopino z aktivnim ogljem, jo filtriramo preko Hyflosupercela in v teku 5 ur ohladimo na 5 °C. Med ohlajanjem zmes cepimo. Nastalo oborino odfiltriramo , speremo z mrzlim toluolom in posušimo pri 60 °C pod vakuumom. Dobimo 36 g 5-klor-6-(2',3'-diklorfenoksi)-2metiltio-benzimidazola s tališčem 175 do 176 °G, kar ustreza dobitku 50 %.

Claims (3)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1 . Postopek za pripravo novih benzimidazolovih derivatov s formulo I v kateri predstavljajo

   R alkilno skupino z 1 do 6 atomi ogljika, alkenilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika, alkinilno skupino s 3 do 5 atomi ogljika ali benzilno skupino, v danem primeru substituirano 1- do 2-krat z metilno skupino, halogenom ali nitro skupino,

   Rg vodik, halogen ali metilno skupino,

   R^ vodik, halogen, metilno skupino ali alkoksilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika,

   R^ vodik, halogen ali metilno skupino,

   X kisik ali žveplo,

   Y halogen, alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, metoksil no skupino, metiltio skupino, metilsulfinilno skupino, me tilsulfonilno skupino, trifluorraetilno skupino, nitro skupino, hidroksilno skupino, ciano skupino ali alkanoilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika v alkilnem delu, in pomenita m 0, 1, 2 ali 3 in n 0, 1 ali 2, označen s tem, da spojino s formulo VI ^R2 N (VI) kjer imajo R^, R^, X, Y in m zgoraj navedene pomene, preš novimo z R-Hal, (R^SO^ ali 4-CH^CgH^S0^R, kjer ima R zgoraj navedeni pomen in predstavlja Hal halogen, pri temperaturah od 0° do 100°C v vodi, organskem topilu, kot metanolu, etanolu, propanolu, acetonu, benzolu, toluolu, klorbenzolu ali metilenkloridu, ali v njuni zmesi v prisotnosti baze,kot kalijevega hidroksida, kalijevega karbonata, natrijevega karbonata ali piridina, v spojino s formulo Ia (la),

   -4ζkjer imajo R, R£, R^, R^, X, Y in m zgoraj navedene pomene, in dobljeno spojino z gornjo formulo Ia pri temperaturah od -20°C do +100°C v vodi ali organski kislini v prisotnosti KMnOjp perkisline ali oksidiramo v spojino s formulo I.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da upo rabimo kot organsko kislino ledno ocetno kislino.
3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da upo rabimo kot perkislino perocetno kislino ali m-klorperbenzojevo kislino.