HU180703B - Eljárás új anthelmintikus hatású benzimidazol-származékok és ilyen származékokat hatóanyagként tartalmazó készítmények előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás anthelmintikus hatással rendelkező új benzimidazol-származékok, valamint ezen vegyületeket aktív komponensként tartalmazó szerek előállítására.

A találmány szerinti vegyületek I általános képletűek, mely képletben

R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 3—5 szénatomos alkenilcsoportot, 3—5 szénatomos alkinilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált benzilcsoportot,

R, hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot vagy az alkiltiocsoportban 1—4 szénatomot tartalmazó Ν,Ν-dialkiIkarbamoiI-csoportot vagy 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoportot jelent,

R₂ jelentése hidrogénatom vagy halogénatom,

Rj hidrogénatomot, halogénatomot, metilcsoportot vagy 1—4 szénalomos alkoxiesoportot,

R₄ hidrogénatomot vagy halogénatomot,

X oxigénatomot vagy kénatomot,

Y halogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, metiltíocsoportot, metilszulfinil-, metilszulfonilcsoportot, nitrocsoportot vagy cianocsoportot jelent, m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és n értéke 0, 1 vagy 2.

Abban az esetben, ha R, hidrogénatomot jelent, a találmány szerinti I általános képletü vegyületek tautomer alakban is előfordulhatnak.

Az I általános képletü vegyületekben R₂, R₃ és R₄, valamint a IV általános képletü vegyületekben Y halogénatomként a klór- vagy a brómatom értendő.

A leírásban említett bélférgek elnevezés alatt az 5 emésztő rendszerben vagy más szervekben élősködő

Nematodákat, Cestodákat és Trematodákat értünk.

A meleg vérűek között előforduló belső élősködők, különösen a bélférgek nagy károsodást okoznak. Azok az állatok, melyekben az említett férgek élősködnek,

IC nemcsak lassabban növekednek és jelentősen csökkent hasznos teljesítményt nyújtanak, hanem a károsodás olyan nagymérvű is lehet, hogy a megbetegedett állatok elpusztulnak. Hogy a szarvasmarha tartásnál az ilyen jellegű veszteséget, mely a féregfertőzés epidémia15 jellegű fellépése esetén igen nagy mértékben elterjedhet, megakadályozzuk vagy legalábbis csökkentsük, folyamatosan szükség van férgek elleni készítmények adagolására minden fejlődési stádiumban.

Jóllehet, számos anthelmintikus hatású anyag ismert, ezen hatóanyagok azonban a követelményeknek nem felelnek meg a kívánt mértékben, mivel az adagolásra alkalmazható dózisban nem minden esetben mutatnak kielégítő aktivitást vagy terápiásán hatásos dózisokban nemkívánatos mellékhatásokat, például intoxikációkat okoznak.

így például az 1 344 548 számú nagy-britanniai és az 1 476 558 számú francia szabadalmi leirás különböző területekre történő alkalmazásra bsnzimidazol-származekokat említ, és az utóbbiban általános formában meg30 említik a férgek elleni alkalmazási lehetőséget.

-118O7C3

A találmány szerint előállított I általános képletü benzimidazol-származékok férgek ellen hatásosak. E vegyületek igen jó anthelminukus hatást mutatnak, főleg Trematodák ellen, és különösen kiemelendő hatásuk Fasciolidák (például Fasciola hepatica) ellen.

Hatásukat tekintve különösen előnyösek az olyan ΐ általános képlettel jellemezhető vegyületek, mely képletben

R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 3—5 szénatomos alkenilcsoportot, 3—5 szénatomos alkinilcsoportot, vagy adott esetben halogénatomma! vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztítuált benzilcsoportot,

R, hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkanoiicsoporiot vagy 1—4 szénatomcs alkoxikarbonilcsoportcit,

R₂ hidrogénatomot vagy klóratomot,

R₃ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy metox icsoportot,

R₄ hidrogénatomot vagy klóratomot,

X oxigénatomot vagy kénatomot,

Y halogéna lomot, metilcsoportot, metoxicsoporíot, metiltiocsoportot, metilszulfonilcsoportot, nitrocsoportot vagy cianocsoportot jelent, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2 és abban az esetben, ha R, nem hidrogénatomot jelent, a II általános képletü vegyületek tautomer alakban is jelen lehetnek.

A következő Ili általános képletü vegyületek nagy aktivitással jellemezhetők.

A III általános képletben

R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 3—5 szénatomos alkenilcsoportot, 3—5 szénatomos alkinilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztítuált benzilcsoportot,R₂ hidrogénatomot vagy klóratomot,

R₃ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy meíoxicsoportot,

R₄ hidrogénatomot vagy klóratomot,

X oxigénatomot vagy kénatomot,

Y halogénatpmot, metilcsoportot, metoxicsoportot, metiltiocsoportot, metilszulfonilcsoportot, nitrpcsoportot vagy cianocsoportot jelent, m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0, 1 vagy 2.

A IV általános képletü vegyületek kedvező terápiás hatásukkal tűnnek ki.

A IV általános képletben

R 1—6 szénatomos alkilcsoportot,

R₃ hidrogénatomot vagy klóratomot és

Y halogénatomot vagy metilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy egy oxigénatomon keresztül kapcsolódó fenilcsoportban a 2-helyzetet Y jelentésének megfelelő csoportnak kell elfoglalnia, míg a 6-helyzetben nincs szubszti tuens és m értéke 1 vagy 2.

Az I, III, IV általános képletü vegyületek előállításához szükséges kiindulási anyagokat a következő módszerek szerint állíthatjuk elő:

a) V általános képletü vegyületeket széndiszulfiddal reagáltatva VI általános képletü vegyületekhez jutunk, mely képletekben R₂, R₃, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésűek.

A reakciót 10 C° és 150 C°, előnyösen 30 C^c és 100 C⁼ közti hőmérsékleten, vízben vagy szerves oldószerekben, egy bázis jelenlétében végezzük.

Szerves oldószerekként az alkoholok, például a metanol, az etanol vagy a propilalkoholok vagy szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol vagy a klórozott szénhidrogének, például a klórbenzol vagy a metilénklorid jönnek számításba. Bázisokként az alkáliák, tercier amiriok vagy a szerves bázisok, például a piridin említhetők.

b) V általános képletü vegyületeket alkálifém-etilxantogenátokkal reagáltatva VI általános képletü vegyületekhez jutunk, mely képletekben R₂, R₃, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésűek.

A reakciót 20 C⁼ és 150 C^;, előnyösen 50 C° és 100 C közötti hőmérsékleten vízben vagy szerves oldószerekben végezzük.

Szerves oldószerekként például az alkoholok, például a metanol, az etanol vagy a propilalkoholok vagy a szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol vagy a klórozott szénhidrogének, például a klórbenzol vagy a metilénklorid jönnek számításba.

ej V általános képletü vegyületeket tiokarbamiddal reagáltatva VI általános képletü vegyületeket kapunk, mely képletekben R₂, R₃, R₄, X, Yés ma fent megadott jelentésűek.

A reakciót a reakciókomponensek 150 C és 220 C^?, előnyösen 170 C és 190 C' közötti hőmérsékleten történő együttes olvasztásával végezzük. Ebben az esetben az V általános képletü vegyületeket hidrokloridjuk alakjában kell alkalmazni.

dj V általános képletü vegyületeket foszgénnel reagáltatva VI általános képletü vegyületekhez jutunk, mely képletekben R₂, R₃, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésű.

A reakciót 0 C⁼ és 120 Cl, előnyösen 20 C' és 80 C° közötti hőmérsékleten, vízben vagy a reakciópartnerekkel szemben inért szerves oldószerekben végezzük.

Inért szerves oldószerekként például az éterek, például a diqxán vagy a tetrahidrofurán vagy a szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol vagy a klórozott szénhidrogének, például a klórbenzol vagy a kloroform jönnek számításba.

e) V általános képletü vegyületeket ammóniumrodaniddal reagáltatva VI általános képletü vegyületeket kapunk, mely képietekben R₂, R_s, R₄, X, Yésma fent megadott jelentésűek.

A reakciót 60 C⁼ és 180 C°, előnyösen 80 C és 150 C³ közötti hőmérsékleten, oldószer nélkül vagy víz vagy alkoholok, például metanol, etanol vagy propilalkoholok jelenlétében végezzük. A reakcióban az V általános képletü kiindulási anyagot hidrokloridja alakjában keli alkalmaznunk.

A VI általános képletü vegyületek előállítására szolgáló a)—e) eljárások ismertek és az irodalomban a következő helyeken írták ie azokat:

a) eljárás: J. Chem. Sec. 1950, 1515—1519. b! eljárás: Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569—57C. c! eljárás: J. prakt. Chemie. 75 (1907) 323—327. dj eljárás: ChemFBer. 20 (1887) 228—232. ej eljárás: Ann. 22/ (1883) 1—34,

Ann. 225 (1385) 243—247.

Az I—IV általános képletü vegyületeket a következő módszerek szerint állíthatjuk elő:

-2180703

A) eljárás

VI általános képletü vegyületekei R-Hal vegyületekkel reagáltatva az la általános képletü vegyületekhez jutunk, mely képletekben R, R₂, R₃, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésű. Hal halogénatomot jelent.

A reakciót 0—100 C⁼-on, előnyösen 29—80 C^;-on, vízben, szerves oldószerekben vagy ezek keverékében egy bázis jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha szerves bázis jelenlétében dolgozunk, további oldószer alkalmazása nem szükséges.

Szerves oldószerekként például az alkoholok, éterek vagy a ketonok jönnek számításba. Bázisokként az alkáliák, szerves bázisok, például a pirídin vagy a tercier aminok említhetők.

Az Ta általános képletü vegyületek előállítása az I. eljárási mód szerint ismert, és az irodalomban a következő helyeken írták le: J. Chem. Soc. 1949, 3311—3315, Chem. Abstr. 58, 8124 e [Yakugaka Zasski 78, 1378 — 1382 (1958)], Chem. Abstr. 52, Ü 773 d (1958).

B) eljárás la általános képletü. vegyületeket Z vegyületekkel reagáltatva Ib általános képletü vegyületekhez jutunk, melyképletekben R, Rp R₂, Rj, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésűek és Z jelentését az ezután következő a)—dl eljárási változatokban külön-külön definiáljuk.

a) Ebben az eljárási változatban Z (Rj)₂O vagy R[-Hal képletü vegyületet jelent, ahol R_t alkanoilcsoportot vagy benzoilcsoportot és Hal halogénatomot jelent.

A reakciót —20 C és +100 C', előnyösen 0 C^: és 60 C közötti hőmérsékleten, inért szerves oldószerekben, szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében vagy azok nélkül végezzük.

Szerves oldószerekként például az éterek, például a dioxán vagy a tetrahidrofurán, a szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol, valamint a dimetolformamid jönnek számításba. Bázisként például a pirídin vagy a nátriurhhidrid említhető.

b) Ebben az eljárási változatban Z R,C1 képletü vegyületet jelent, ahol R, jelentése N,N-dialkilkarbamoiIcsoport vagy N,N-dialkiltiokarbamoil-csoport.

A reakciót 20 C⁼ és 150 C', előnyösen 50 C és 100 C⁼ közötti hőmérsékleten, vízben vagy szerves oldószerekben, bázisok jelenlétében vagy azok nélkül végezzük.

Szerves oldószerekként az éterek, például a dioxán vagy a tetrahidrofurán, szénhidrogének, például a toluol vagy a benzol jönnek számításba. Bázisokként említhetők például a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, alkálifémkarbonát, trialkiiamin vagy a pirídin.

cl Ebben az eljárási változatban Z R,-Hal képletü csoportot jelent, ahol R, jelentése alkoxikarbonilcsoport és Hal halogénatomot jelent.

A reakciót — 20C°és 100C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 0—60 C^:-on. inért szerves oldószerekben, szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében vagy azok nélkül végezzük.

Szerves oldószerekként például az éterek, például a dioxán vagy a tetrahidrofurán, szénhidrogének, például a benzol vagy a toluol, valamint a dimetilformamid jönnek számításba. Bázisként például a pirídin vagy a nátriumhidrid emiithe;ő.

Az Ib általános képletü vegyületek előállítására szolgáló II. eljárás ismert és a J. Hét. Chem. 6 (1969) 23— 28 helyen írták le.

C) eljárás

Ta általános képletü vegyületeket Ic általános képletü vegyületekké oxidálunk, mely képletekben R, R₂, R₃, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésű és n értéke 1 vagy 2.

Az oxidációt —20 C~ és + 100 C^c, előnyösen 0 C^c és 50 C közötti hőmérsékleten, vízben vagy szerves savban káüumpermanganát jelenlétében, persavakkal, például perecetsavval, m-klórperbenzoesavval vagy hidrogénperoxiddal végezzük. Abban az esetben, ha n értéke 1, különösen előnyös oxidálószer az m-klórperbenzoesav, mig abban az esetben, ha n értéke 2, a perecetsav és a hidroaénperoxid a megfelelő oxidálószer.

Az la általános képletü vegyületek Hl. eljárás szerinti oxidációs reakciója ismert, és az irodalomban a J. Chem. Soc. 1949, 3311—3315 helyen írták le.

Az T általános képletü vegyületek előállításához szükséges V általános képletü vegyületek részben ismertek, így például néhány V általános képletü vegyületet ismertetnek a 462 847 számú svájci szabadalmi leírásban. Ezek a kiindulási anyagok az önmagukban ismert módszerek szerint előállithatók. Ezzel szemben a közbenső termékekként szereplő VI általános képletü vegyületek újaknak tekinthetők.

1. példa

5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol előállítása

400 g 5-klór-6-(2',4'-diklőrfenöxi)-2H-l,3-dihidro-benzimidazol-2-tion és 175 g káliumhidroxid, T75 ml víz és 350 ml alkohol elegyével készített oldatához 30 perc alatt 73 ml metiljodidot csepegtetünk, eközben a hőmérsékletet hűtéssel 10—15 C⁼-on tartjuk. A reakció teljes lefolyása érdekében a reakcióelegyet először 3Ö percen át szobahőmérsékletén, majd egy órán át 50 C'-on, végül további 18 órán át ismét szobahőmérsékleten keverjük.

A keletkezett emulziót vékony sugárban 5 liter vízhez folyatjuk, eközben egy színtelen csapadék képződik, melyet szűrünk, 3 liter vízzel mosunk és 50 C⁼-on vákuumban szárítunk. Tgv 400 g 5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol keletkezik, mely 178 C^;-on olvad. A termelés az elméletileg számított 98+,-3.

A termék alkohol—víz elegyből történő átkristályosítás után 185—186 C-on olvad.

2. példa

5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metilszulfinil-benzimidazol előállítása g 5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol 1750 ml kloroformmal készített oldatát 0—5 C°-ra hütjük le, majd 19,5 g 95%-os m-klórperbenzoesav

-3180703

450 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük hozzá 30 pere alatt keverés közben. A reakcióelegyet 3 órán át 0—5 C°-on, majd 15 órán át szobahpipérsékleten keverjük, majd a képződő kevés csapadékot kiszűrjük. A szürletben még jelenlevő m-klórperbenzoesavat nátriumhidrogénszulfit-oldattal kezeljük. A szűrletet vízzel mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepárpljpk. A maradékot 5Q0 ml ecetsavetilpszterből átkristályosítjuk, aktív szénivel történő kezelés közben, majd a fehér kristályos anyagot 50 C°-on szárítjuk. így 26 g 5-klór-6-(2',4'-diklórfepoxi)-meti)szulfinil-benzimidazplt kapunk, mely 206— 208 C°-on olvad. A termelés az elméletileg számítottnak 69%-a.

3. példa

5-klór-6-(2',4'-diklórfenpxi)-3-metilszulfonil-benzimidazol előállítása

100 g 5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiItio-benzimidazol 800 ml jégecettel készített oldatát szobahőmérsékletűre hűtjük le és 122,5 ml 40%-os perecetsavat csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, keverés közben. A keletkezett sötétvörös színű oldatot 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Eközben egy sűrűn folyó szuszpenzió képződik, melyhez 4 liter desztillált vizet adunk. Ezután a keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 C°-on szárítjuk. így 96 g 5-)dó.r-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metilszulfoniI-benzimidazolt kapunk, mely 215—218 C^c-on olvad. A termelés az elméletileg számított 89%-a.

4. példa

5-kI.ór-6-(2',4'-dij{lórffnQxi)-|(3)-metp^ikarbpnij-2-rp^tiltip-benjitnjda^o] előállítása g 5-klór76-(2\4'-di^ópfen,o;d)-2-mptiltio-bepzimida?pl ÍOO ml ρίπ^ίηηρί (feszített pl^atát }8 C°-ra bqtjüjc je, h,űfé,s ps kpvprés Jcözbep Igssap 4,5 g Jslőrhangyasavmetilés^ert csepegtetünk hozzá- A reakcióelegyet 15 órád á¹ keverjük szoba jiőmérsék leien, majd 200 rrtl tömény sósav és 350 g jég keverékébe öntjük és a keletkezett csapadélspt szűrjük- A szüredéket yizzej semlegesre mossuk, szpJ>abőméFSék!etép szárítjuk, 100 ml vízmentes etapplbart szuszpendáljuk, visszafplyásig melegítjük, majd 5 C°-ra bűtjük le. Ezután vizet adunk hozzá, szűrjük és vákupipban 5.Q (C°-on szárítjuk- így 11,2 g 5-klpr-6-(2',4'-diklórfenpxi)-l(3)-metoxikarbo.pil-2-metiltio-benzimidazolt kapunk, mely 62—66 C-on olvad- A termelés az elrpéletíleg számítottnak 96%-a.

5. példa l-etoxi-karbonií-5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazpl előállítása g 5-klór-6-(2',3'-dikIórfenoxi)-2-metiItio-benzimidazol 200 ml piridinnel készített, 0 C° hőmérsékletre lehűtött oldatához 8,8 g klórhangyasav-etilésztert adunk, lassan csepegtetve, keverés és hűtés közben. Az elegyet órán át 0 C° hőmérsékleten keverjük, majd 400 ml tömény sósav és 800 g jég elegyére öntjük és a csapadékot leszűrjük. A szüredéket vízzel semlegesre mossuk és szobahőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 18,8 g, 111— 114 C' olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk, mely 87%-os kitermelésnek felel meg.

6. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',4'-diklórfenoxi)-l-metoxi-karbonil-2-metiItio-benzirnidazpl előállítása g 5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol 100 ml piridinnel készített, — 15 C~ hőmérsékletre hűtött oldatához keverés és hűtés közben lassan 4,5 g klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet 15 órán át — 15 C° hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml tömény sósav és 350 g jég elegyére öntjük és a csapadékot leszűrjük. A szüredéket vízzel semlegesre mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk, 100 ml vízmentes etanolban szuszpendáljuk, visszafolyási hőmérsékletig melegítjük, majd 5 C° hőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, szűrjük és 50 C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 10,5 g (90%) cím szerinti terméket kapunk, mely 60—65 C°-on olvad.

7. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',4^,-dik|órfenpxi)-1-metpxi-karbonil-2-metjltio-benzimidazol előállítása

IQ g 5-klór-6-(2',4'-diklórfenpxi)-2-rngtiltip-bgnzimidazol 100 ml piridinnel készített oldatához 40 C° bőmprsékletpij keverés közjjep lassan 4,5 g klpfjiangyasav-roetilpsztert csepegtetjink. A? elegyet 1 órán $t egep $ bpfllárséklejpn keverjük, majd 10 C° hppi£rsé^|gtre jiűtjük, 2Q0 ml tptp.épy sósav és 35p g jég elpgygre öptjük és a csapadékot leszűrjük. A szürgdékpt vízzel sejpipgesre rjtpssujc, szpbabőpiprspkleten szárítjuk, 1QQ pjl yíz(ppntgt; ejappjláj szuszpendáljuk, visszgfplyási hőmérsékletre melegítjük, majd 5 C°-r.á fiűtjük, vize* adppk hpz?á, szűrjük és vákuumban 50 C° hőmérsékleten szárítjuk· fgy 7 g (60%) cím szerinti terméket kapunk· Op.: 60 66 C .

8. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',4'-dikIórfenoxi)-l-metoxi-karbonil-2-metiltio-benzimida?ol előállítása g 5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazoí 100 ml kloroformmal készített, 5 C°-ra hűtött oldatához 5 g trietil-amint adunk, majd keverés és hűtés közben 4,5 g klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk hozzá. Az elegyet 15 órán át tovább keverjük, miközben a hőmérsékletet lassan szobahőfokra hagyjuk emelkedni. Ezután a reakcióelegyet 10 ml tömény sósav és 100 ml jeges víz elegyével kirázzuk, elválasztjuk, a kloroformos fázist vízzel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. így 11 g (95%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 60—66 C.

18003

9. példa

5-klór(ó)-(2,3-diklórfcnoXi)-1 -fnétilszulfonil-2-metiltio-benzimidazol és 6-klór(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metilszuífonil-2-metiltio-benzimidazol előállítása

125 ml acetonban melegítéssel 18 g 5-klór(6)-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazolt oldunk. Az oldatöt 10 C° hőmérsékletié hűtjük, 10 g trletihamint adunk hozzá, majd keverés és hűtés közben 13 g rftetán-szulfoklorid 50 ml acetörtnal készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük.

A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, vízben szuszpcndáljuk, szűrjük, vízzel alaposan mossuk és 1 mbar nyomáson 60 C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 8 g 6-klór-5-(2',3'-dikIórfenoxi)-l-metilszulfonil-2-metiltio-benzimidazolt kapunk. Op.: 205—206 C°.

A fent kapott acetonos szürletet bepároljuk, az olajos maradékhoz vizet adunk és keverés közben sósavval megsavanyítjuk. Miután az anyag kikristályosodott, az elegyet ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 13—14 g izorfief-elegyet kapunk, melyet kloroformban szilikagéleft elválasztunk. Ily módon 3—5 g fentiek szerint izolált izomert (op.: 205 C°) és 3—5 g 5-klór-6-(2',3'-diklórfenoxi)-1-meiilszulfortil-2-metiltio-behzimidazolt kapunk, melynek olvadáspontja: 155—159 C°.

10. példa l-acetiI-5(6)-klór-6(5)-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol előállítása g 5-klór-6-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiItio-benzimidazol 100 ml piridinnel készített, 18 C -ra hűtött oldatához keverés és hűtés közben lassan 4 g acetil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml tömény sósav és 350 g jég elegyére öntjük és a csapadékot leszűrjük. A szüredéket vízzel semlegesre mossuk és vákuumban, 50 C° hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 6 g (50%) cím szerinti terméket kapunk, melynek olvadáspontja: 121—130 C°.

11. példa l-acetil-5(6)-klór-6(5)-(2',4'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol előállítása

6,1 g 5-klór-6-(2',4'-dikIórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol 5 ml piridin és 15 g eeetsavanhidrid elegyét visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük. A kapott oldatot 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml vízbe öntjük. 2 órás keverés után a kapott kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 6,6 g (97%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 121—130 C°.

12. példa l-etoxikarbonil-5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metilszulfinil-benzimidazol előállítása g l-etoxikarboniI-5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzin-iidazol 25 ml kloroformmal készített,

0—5 C° hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához 0,57 g, 40%-os ecetsavas perecétsav és 3 ml kloroform elegyét csepegtetjük keverés és hűtés közben. Az oldatot 1— 2 óráfl ét keverjük, majd jeges vízzel, ezütán nátrium-hidrogén-karbönát-oldattai, végül ismét vízzel kirázzuk. A kíoroforfflös fázist szárítjuk és bepároljuk, így 1 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 70—75 C°.

13. példa l-etőxikarbonil-5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-2- I

-métil-szulfoftil-benzimida2ol előállítása g l-etoxikarbonil-5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol 10 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 1,3 g 40%-os ecetsavas perecetsavoldatot csepegtetünk keverés közben, szobahőmérsékleten. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd először jeges vízzel, azután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. A kloroformos fázist szárítjuk és bepároljuk, így 1 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 56—60 0°.

14. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metoxikarboniI-2-metiIszulfiniI-benzimidazol előállítása g 5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiIszulfinil-benzimidazolt 100 ml piridinben oldunk, az oldatot 0—5 C°-ra hűtjük és keverés és hűtés közben 4,5 g klórhafigyasav-metilésztert csepegtetünk hozzá. 3 óra múlva az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformjég és 1 n sósav elegyével kirázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel, nétrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 12 g, 75—80 C^J olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk.

15. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metoxikarbonil-2-metilszulfonil-benzimidazol előállítása g 5(6)-klór-6(5)-(2',3'-dikIórfenoxi)-2-metilszuIfonil-benzimidazolt 100 ml piridinben oldunk, 0—5 C°-ra hűtjük és keverés és hűtés közben 4 g klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk hozzá. 3 óra elteltével az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroform, jég és 1 n sósav elegyével kirázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így 12 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 80—85 C°.

16. példa

5-kIór-6-(2',3’-diklórfenoxi)-l-meíilszulfonil-2-metiltio-benzimidazol és 6-klór-5-(2',3'-tíik!órfenoxi)-l-metilszulfonil-2-metiltio-benzimidazoí előállítása

125 ml acetonban 18 g 5-klór-6-(2',3'-dikIórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazolt oldunk melegítés közben. Ez5

-5180703 után az oldatot —15 C⁼-ra hűtjük, 10 g trietil-amint adunk hozzá, majd keverés és hűtés közben 13 g metán-szulfoklorid 50 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá. Az elegyet 24 órán át 0—5 C^c hőmérsékleten tovább keverjük. A csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk, vízben szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel alaposan mossuk és 10 mbar nyomáson, 60 C⁼ hőmérsékleten szárítjuk. így 205—206 C^z olvadáspontú 6-klór-5-(2',3'-diklórfeno\i)-l-metilszulfoniI-2-metiltio-benzimidazolt kapunk.

A fentiek szerint nyert acetonos szűrletet bepároljuk, az olajos maradékhoz vizet adunk és keverés közben sósavval megsavanyítjuk. Miután a termék kikristályosodott, az elegyet ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon izomerélegyet kapunk, melyet kloroformban szilikagélen szétválasztunk. Ily módon a fenti 205 Ó olvadáspontú izomert és az 5-klór-6-(2',3'-diklórfeno\i)-l-metilszulfonil-2-metiltio-benzimidazolt kapjuk, melynek olvadáspontja: 155-159 Cl·

17. példa

5-klór(6)-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metilszulfoníl-2-metihio-benzimidazol és 6-k!ór(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metilszulforűl-2-meti!tio-benzimidazoi előállítása

150 ml tetrahidro-furánban 18 g 5-kIór-6-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazolt oldunk melegítés közben. Az oldatot 1 C-ra hütjük, 10 g píridínt adunk hozzá, majd keverés és hűtés közben 13 g metán-szulfoklorid 50 ml tetrahidro-furános oldatát csepegtetjük lassan hozzá. Az elegyet 60 C hőmérsékletre hűtjük, ezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd lehűtjük.

A csapadékot leszűrjük, tetrahidro-furánnal mossuk, vízben szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel alaposan mossuk és 10 mbar nyomáson 60 C hőmérsékleten szárítjuk, így 6—8g 6-klór-5-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metilszulfoniI-2-metiltio-benzimidazolt kapunk. Op.: 205—206 Cl·

A fentiekben nyert tetrahidro-furános szűrletet bepároljuk, az olajos maradékhoz vizet adunk és keverés közben sósavval megsavanyítjuk. Miután a termék kikristályosodott, az elegyet ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Az így nyert izomer-elegyet kloroformban szilikagélen elválasztjuk. így a fenti 205 C* olvadáspontú izomert és a 155—159 C° olvadáspontú 5-klór-6-(2',3'-diklórfenoxi)-1-metilszulfonil-2-metilrio-benzimidazoh nyerjük.

18. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-1-metoxikarbonil-2-metiltio-benzimidazol előállítása g 5-kIór-6-(2',3'-dikiórfeno\i)-2-metiltio-benzimidazol és 10 g piridin 100 ml dioxánnal készített oldatához keverés és hűtés közben 4,5 g klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át 60 C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük és 20 ml tömény sósav és 500 ml jég elegyére öntjük és a csapadékot leszűrjük. A szüredéket vízzel semlegesre mossuk és 50 C hőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. Ily módon 62—66 C’ olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk.

19. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metoxi-karbonil-2-metiltio-benzimidazoI előállítása g 5-klór-6-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazol és 0,7 g 80°4-os nátrium-hidrid 10 ml toluollal készített szuszpenziójához keverés közben lassan 4,5 g klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet 24 órán át 30 C° hőmérsékleten keverjük, majd 5 ml etanolt csepegtetünk hozzá és 1 órán át tovább keverjük. Az elegyet híg, vizes sósav-oldattai kirázzuk, a toluolos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 C^c hőmérsékleten vákuumban szárítva 62—66 C^c olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk.

20. példa _

5(6)-klór-6(5)-(2',3'-diklórfenoxi)-l-metoxi-karbonil-2-metiItio-benzimidazol előállítása g 5-klór-6-(2',3'-diklórfenoxi)-2-meti!tio-benzimidazol 100 ml dimetil-formamiddal készített, 2 C⁼-ra hűtött oldatához keverés és hűtés közben 4,5 g klórhangyasav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 g jeges vízre öntjük és a csapadékot leszűrjük. A szüredéket vízzel, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk és 50 C° hőmérsékleten vákuumban szárítjuk, így 62—66 C olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk.

21. példa

5(6)-klór-6(5)-(2',3'-dikIórfenoxi)-l-(N,N-dimetii-karbamoil)-2-metiltio-benzimidazol előállítása g 5-klór-6-(2',3'-diklórfenoxi)-2-metiltio-benzimidazolt 100 ml piridinben oldunk és 5,4 ml dimetil-karbamoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át 100 C° hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges vízben szuszpendáljuk, majd alkoholban oldjuk, vízzel hígítjuk és hűtjük. A csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. Ily módon 170—175 C^c olvadáspontű, cím szerinti terméket kapunk.

Az előző példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő B általános képletü vegyületeket.

1. táblázat

Vegyü- let száma	Rs	z	Olvadás- pont, CC
1.	Cl	2,4-diklórfenoxi-csoport	185—186
2.	Cl	2-metil-4-klórfenoxi-
		csoport	158 159
3.	Ci	fenoxicsoport	179 -180
4.	Cl	2,4-dimeiilfenoxi-
		csoport	169—170
5.	Cl	2-klórfenoxi-csoport	172—173
6.	Cl	3,5-diklórfenoxi	Ϊ 27—129

-613

Vegyü- let száma	«3	z	Olvadás- pont, °C
7.	Cl	2-klór-4-brómfenoxi- csoport	196—197
8.	Cl	4-cianofenoxi-csopart
9.	Cl	2,3-diklórfenoxi-csoport	175—176
10.	Cl	2-metiI-3-klórfenoxicsoport
11.	CH,	2,5-diklórfenoxi-csoport	191—193
12.	Cl	2-metoxifenoxi-csoport	203—204
13.	CH3	2,5-diklór-feniltio- csoport	198—199
14.	Cl	2,3-dimetilfenoxi- csoport	184—186
15.	CH3	2,4-diklórfenoxi-csopprt	171—173
16.	Cl	2,5-diklór-feniltio- csoporl	209—211
17.	CH3	2-metii-4-kIórfenoxj- csoport	184—186
18.	ch3	4-terc-butilfenoxi- csoport	80—82
19.	Cl	4-(l'-metilpropil)- -fenoxi-csoport	125—127
20.	ch3	2-metoxi-4-klórfenoxi- csoport	95—97
21.	Cl	feniltiocsoport	155—157
22.	ch3	fenittiocsopqrt	118—124
23.	ch3	2,3-diklprfenpxi-csoport	162—164
24.	CHj	2,3-dirn?tl!feppxi- csopprt	226—228
25.	Cl	4:nietiltio-fpnpxí-cspport	155—157
26-	H	2,4-dik Iprfefloxi-csqport	155—156
27.	H	3.4,6-trjklórfenpxi- cspport	211—212
28.	H	4-fluorfeniltio-csoport	131—134
29.	H	2-klórfenoxi-csoport	152—154
3Q.	H	2,5-diklórfenpxi-csoport	17^—174
31-	H	2-k.lpr-4-hrótpfcnpxi- cspport	177—178
32.	H	2,3-d ik lórfenox i-csoport	174—175
33.	H	fenihíqcsoppr	139—141
34.	H	4-pianpfenpxi-cspport	167—168
35.	H	feripxicsioport	124-126
36.	H	4:klór-feniltio-csciport	122—125
37.	H	4-metil-fPOÍltÍQ-psoport	105—108
38,	H	3,4-diklór-fepiltio- csoport	157—159
39.	H	2,5-dik Ipr-fenjltipcsppoft	190—192
40.	H	2-mptP,XÍ-fenpxi-csoport	145—147
41-	H	3,5-diklóffenoxi-csoport	191—192
42.	H	4-metil-íenoxi-csoport	118—121
43.	H	2-metil-fenoxi-psoport	137—139
44.	H	4-klórfenoxi-csoport	192—194
45.	CH,O—	2,4-diklórfenoxi-csoport	165—168
46,	H	2,6-dimetil-fenoxi- csoport	163—165
47.	ci	4-metilszulfonil- -fenoxj-csoport	210—214
48.	H	3,6-diklórfenoxi-csoport	169—170
49.	Br	2,4-diklórfenoxi-csoport	90—92
50.	CH3O -	fenoxicsopqrt	70—72
51.	ch3o-	feniltiocsoport	78—80

18Q7O3

Vegyü- let száma	r5	2:	Olvadás- pont, 'rfC
52.	c2h5o— Cfto-	2,4-diklórfenoxi-csoport	128—130
53.	2,3-diklórfenoxi-csoport	105—108
54.	Br n-C4H3o-	2,3-diklórfenoxi-csoport feniltiocsoport	165—167

Szintén a példákban leírt módszerek szerint állíthatjuk elő a következő vegyületeket:

2. táblázat

Vegviilet száma Olvadáspont, C’

55. 93—Q5

56. 112—115

Az előző példákban leírt eljárások szerint állíthatjuk 20 elő az olyan I általános képletü vegyületeket, mely képletben R metilcsoportot, R₂ és R₄ egyaránt hidrogénatqmpt, Rj klPFátofflfiü X oxigénatQmot, Y 2- és 4-hplyzetű klóratomot jelent, n értéke 0, m értéke pedig 2.

A ttpvetke?ő, R| csoportokat tartalmazó I általános 25 képletü vegyiiletek taut°Oier alakban js előfqrd.ulhatriak:

3. táblázat
Y«$yüUt száma	Sa	Olvadáspont, CC
57.	—COOCHj	62—66
58.	—COCHj	121—130
59.	—coqc4h3	122—135

A péidákhao hán eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a c általános képletü vegyületeket:

4, táblázat
49	Vegyidet száma	R	Olvadáspont, °C
	60.	l-propenil-csoport	147—150
45	61.	p-butíl-csoport	122—125
62.	beqzilcsoport	63—65
	63.	propargilcsoport	136—139
	64.	etilfsoport	65—70
	65.	i-propil-csoport	168—171
50	66.	n-hexil-csoport	89—92
	67.	2,6-diklór-benzil-csoport	90—95

Szintén a példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő I általános képletnek megfő felelő vegyületeket, ahol R₍, R₂ és R₄ hidrogénatom, n értéke Q, R, klóratom, X oxigénatom, m értéke 2 és 4,

2- és 3-helyzetű klóratom:

5. táblázat

R Olvadáspont, C°

etil-csoport	181—182
izopropil-csoport	154—155
n-butil-c söpört	140—141
metallil-csoport	138—140

-7180703

Szintén a példákban	leírt eljárásokhoz hasonlóan		Vegyület száma	Dózis, mg/kg
aiutnatjuk eio a Kővetkező vegyületeket:
			36.	3x 100
6.	táblázat		37.	3x30
Vegyület száma	Olvadáspont, C°	5	38. 39.	3x30 3x100
68.	204—206		40.	3x100
69.	215—218		42.	3x100
70.	289—294		43.	3x 100
71.	191—193	10	44.	3x100
72.	166—170		45.	3 x 100
73.	197—200		55.	3x30
74.	239—243		56.	3x100
75.	198—199		57.	3x10
76.	170—171	15	58.	3x 10
77.	185—187		60.	3x10
			61.	3x30
A találmány szerinti	benzimidazol-származékok an-		62.	3x100
thelmintikus hatását bemutató kísérleteket a követke-		63.	3x 10
zőkben ismertetjük:		20	64.	3x 10
			66.	' 3x100
Kísérlet Fasciola hepatica-val fertőzött patkányokon		68.	3x10
			69.	3x30
Fehér laboratóriumi patkányokat májmétellyel (Fás-		70.	3x100
ciola hepatica) fertőztünk meg. A lappangási idő letelte	25	72.	3 x 10
után kísérletenként 3—3 fertőzött patkányt ugyanazzal a		73.	3x 100
hatóanyaggal kezeltünk, gyomorszondával, szuszpen-		74.	3x100

zióként három egymás utáni napon át egyszer történő adagolással. A hatóanyagokat 300, 100, 30 és 10 mg/ testsúlykg dózisban vizsgáltuk. Két héttel a hatóanyag 30 adagolása után a kísérleti állatokat leöltük és felboncoltuk.

Az értékelést az állatok boncolása után a megmaradt paraziták számának és a kezeletlen, ugyanolyan módon 35 és ugyanannyi ideig fertőzött kontroll állatokon észlelt paraziták számának összehasonlításával adtuk meg.

A találmány szerinti hatóanyagokat a házi- és haszonállatokban, például marhákban, birkákban, kecskékben, macskákban és kutyákban élősködő bélférgek ellen alkalmazhatjuk. A hatóanyagot adagolhatjuk egy részletben is, de ismételt dózisokban is, ahol az egyes dózisok nagysága áz állat fajtájától függően előnyösen 0,5—100 mg/testsúlykg. Protrahált adagolással sok esetben jobb hatás érhető el vagy alacsonyabb összdózis alkalmazható.

Terápiás hatású dózisokban a szert a patkányok tünetmentesen tűrték.

6. táblázat

Vegyület száma

Dózis, mg/kg

1.	3x10
2.	3x30
3.	3x 100
4.	3x30
5.	3x 100
6.	3x30
7,	3x10
9.	3x10
11.	3 x 100*
14.	3x 10
15.	3x10
17.	3 x 300*
23.	3x 10
24.	3 x 30*
25.	3x100*
26.	3x30
28.	3 x 100*
30.	3x30
31.	3x 10
33.	3x30
35.	3 x 30

A hatóanyagok, illetve az azokat tartalmazó keverésű kék a takarmányhoz vagy ivóvízhez is adagolhatok. A kész takarmány az I általános képletü anyagokat előnyösen 0,005—0,1 súly% mennyiségben tartalmazza. A szereket az állatoknak oldat, emulzió, szuszpenzió, por, tabletta, kapszula stb. alakban, orálisan, abomazá45 Jisan adagoljuk. Ezen adagolási formák kikészítéséhez például szokásos szilárd hordozóanyagokat, például kaolin, talkum, bentonit, konyhasó, kalciumfoszfát, gyapotmagliszt vagy a hatóanyaggal nem reagáló folyadékok, például olajok és más, az állati szervezetre nem

Í0 káros oldó- és higítószerek alkalmazhatók. Amennyiben az oldatok vagy emulziók fiziológiás és toxikológiai tulajdonságai azt megengedik, a hatóanyagok az állatoknak például szubkután, injekció alakjában is adagolhatok. Történhet ezenkívül a hatóanyagok állatok55 nak való adagolása nyalatóval (só) vagy melasztömbökkel is.

Ha az anthelmintikus szerek takarmánykoncentrátumként állnak, hordozóanyagként például széna, hiz(»0 laló takarmány, magtakarmány' vagy proteinkoncentrátum jön számításba. Az ilyen takarmányok a hatóanyagokon kívül még adalékanyagokat, vitaminokat, antibiotikumokat, kemoterapeutikumokat, vagy más kártevőirtószereket, többek között bakteriosztatikus, fun65 gisztatikus, coccidiosztatikus anyagokat, vagy hormon-8180703 készítményeket, anabolikus hatású anyagokat, vagy más, növekedést elősegítő, vágóállatok húsminőségét befolyásoló, vagy a szervezet számára más módon fontos anyagokat tartalmaznak. Kombinálhatok a készítmények más anthelmintikús hatású készítményekkel is, mikoris a hatás szélesedik, és az adott állapothoz alkalmazkodik.

Ilyen készítmények például a következők:

Nematodák elleni szerek: például Alcopar, Ascardiol, Banmith II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphoa, Cyanin, dietilkarbamazin, DDVP, l,4-di-(D-glikonil)-piperazin, Ditiazanin, Dow ET/57 DoWco 132, Gainéx, Hexaklorofén, Hexilrezorcin, Jonit, Levamisol, Metilén -ibolya, l-metiI-l-tridecil-piperazinium-4-karbonsav-etilészter, Metiridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex, Fenotiazin, Piperazin, Polimetilénpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumémbonát, Rámetin, Ronnel, Santoin, Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Tiabendazol, Thymolan, Vermelia, Mebendazol, Oxibendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol.

Cestodák elleni szerek: Akranil, Arekolin, Atebrin, Bitionol, Bitionol-szulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Dibutil-óndiláurát, Dikloröfén, Dioktilónd.iklorid, Dioktilónlaurát, Filixsav, Hexaklorofén, Mépaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.

A találmány szerinti anthelmintikús készítmények előállítása önmagában ismert módon történik, az I általános képletü hatóanyagoknak megfelelő hordozóanyagokkal történő alapos összekeverésével és eldörzsölésével, adott esetben a hatóanyagokkal szemben inért diszpergáló- vagy oldószerek hozzáadásával.

A hatóanyagokat a következő formákra dolgozhatjuk fel:

Szilárd kiszerelési formák:

granulátum, zárványgranulátum, impregnált granulátum és homogén granulátum.

Vízben diszpergálható hatóanyag koncentrátum (nedvesíthető por).

Folyékony kiszerelési formák:

oldat, paszta, emulzió, főleg adagolásra kész szuszpenzió.

A hordozó anyagok szemcsemérete porozószer és szórópor esetén célszerűen legfeljebb 0,1 mm, míg granulátom esetén 0,01—0,5 mm.

A szilárd kiszerelési formákban a hatóanyag koncentrációja 0,5—80%, folyékony dózisformák esetén 0,5—

50%.

Adagolhatunk továbbá a készítményekhez a hatóanyagot stabilizáló adalékokat és/vagy nem ionos, anionaktív vagy kationaktív anyagokat is, melyek például jobb nedvesíthetőséget (nedvesítőszer), illetve diszpergálhatóságot (diszpergátor) biztosítanak.

Vízben diszpergálható porkeverék:

súlyrész I általános képletü hatóanyagot keverőberendezésben 7,5 súlyrész hordozóanyaggal, például kovasavval és 59,4 súlyrész hordozóanyaggal (például Bolus alba vagy kaolin), 0,5 súlyrész olajsavval, 5,3 súlyrész oktil-feníl-poliglikoléterrel és 2,3 súlyrész sztearíl-benzimidazol-származékkal intenzíven elkeverünk. A keveréket megfelelő berendezésben 5—15 mikrométer szemcserészecskére őröljük. Az így előállított szórópor vízben jó szuszpenzió; ad.

Claims (9)

1. Eljárás I általános képletü vegyületek — mely képletben

R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 3—5 szénatomos afkenilcsoportot, 3—5 szénatomos alkinilcsoportot, vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrócsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált benzilcsoportot,

R, hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot vagy azalkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó N,N-dialkilkarbamoil-csoportot vagy 1—4 szénatomos alkilszulfonilcsoportot,

R₂ hidrogénatomot vagy halogénatomot,

R₃ hidrogénatomot, halogénatomot, metilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot,

R₄ hidrogénatomot vagy halogénatomot,

X oxigénatomot vagy kénatomot,

Y halogénatomot; 1—4 szénatomos alkilcsoportot,

1—4 szériatomos alkoxicsoportot, metiltiocsoportot, metilszulfinil:, metilszulfonilcsoportot, nitrocsoportöt vagy cianocsoportot jelent és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és n értéke 0, 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy

A) az Ta általános képletü vegyületek előállítására, egy VI általános képletü vegyületet R-Hal általános képletü vegyülettel reagáltatunk, mely képletben R, -Rj, R,, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésű, Hal halogénatomot jelent, és a reakciót'O—100 C^:-on, vízben, egy szerves oldószerben, vagy ezek keverékében bázis jelenlétében végezzük, vagy

S) az 1b általános képletü vegyületek előállítására, ahol R, R|, R₂, R₃, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésű, egy la általános képletü vegyületet, mely képletben R₂, R₃, R₄, X, Y és’m a fent megadott jelentésű

a) (R()₂O vagy R,-Hal képletü vegyülettel reagáltatunk — ahol R, 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot és Hal halogénatomot jelent--20 C^c és +100 C° közötti hőmérsékleten, inért oldószerben egy szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vagy anélkül, vagy

b) R,-C1 általános képletü vegyülettel — ahol R₄ Ν,Ν-dialkilkarbamoil-csoportot vagy N,N-dialkiltiokarbamoil-csoportot jelent — 20—150 C³-on, vízben vagy egy szerves oldószerben egy bázis jelenlétében vagy anélkül reagáltatunk, vagy cl R,-Hal általános képletü vegyiiieitel— mely képletben Hal halogénatomot és R, 1—4 szénatomos alkiloxikarbonil-csoportot jelent--20C⁼és - 100 C^c közötti hőmérsékleten egy szerves oldószerben, szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vagy anélkül reagáltatunk,

Cl az Ic általános képletü vegyületek előállítására egy la általános képletü vegyületet — ahol az la és Ic általános képletü vegyiiletben R, R₂, R₃, R₄, X, Y és m a fent megadott jelentésű--20 C° és — 100 C~ közötti hőmérsékleten, vízben vagy egy szerves savban káliumpermanganát jelenlétében, egy persavval vagy hidrogénperoxiddal oxidálunk.

2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja olyan I általános képletü vegyületek — mely képletben

R 1—6 szénaíonios alkilcsoportot, 3—5 szénatomos alkenilcsoportot, 3—5 szénatomos alkinilcsoportot, vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocso9

-9180703 porttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált benzilcsoportot,

R, hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkanoilcsoportot, vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportot,

R₂ hidrogénatomot vagy klóratomot,

R₃ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy metoxicsoportot,

R₄ hidrogénatomot vagy klóratomot,

X oxigénatomot vagy kénatomot,

Y halogénatomof, metilcsoportot, metoxicsoportot, metiltiocsoportot, metilszulfonilcsoportot, nitrocsoportot vagy cianocsoportot jelent és m értéke 0, 1, 2 vagy 3 és n értéke 0, 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az I általános képlet szűkebb körét képező III általános képletű vegyületek — mely képletben R 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 3—5 szénatomos alkenilcsoportot, 3—5 szénatomos alkinilcsoportot, vagy adott esetben halogénatommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált benzilcsoportot,

R₂ hidrogénatomot vagy klóratomot,

R₃ hidrogénatomot, klóratomot, metilcsoportot vagy metoxicsoportot,

R₄ hidrogénatomot vagy klóratomot,

X oxigénatomot vagy kénatomot,

Y halogénatomot, metilcsoportot, metoxicsoportot, metiltiocsoportot, metilszulfonilcsoportot, nitrocsoportot vagy cianocsoportot jelent és m értéke 0,1,2 vagy 3 és n értéke 0, 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képlet szűkebb körét képező TV általános képletű vegyületek — mely képletben

R 1—6 szénatomos alkilcsoportot,

5 R₃ hidrogénatomot vagy klóratomot és

Y halogénatomot vagy metilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy az oxigénatomon keresztül kapcsolódó fenilcsoport a 2-heIyzetben Y fenti jelentésének megfelelő csoporttal szubsztituált, és a 6-hely10 zet szubsztituálatlan, és m értéke 1 vagy 2 — előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.

5. Az 1. igénypont szerinti A) eljárás foganatosítási 15 módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20—80 C° hőmérsékleten végezzük.

6. Az 1. igénypont szerinti Baj vagy Bej eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—60 C° hőmérsékleten végezzük.

20

7. Az 1. igénypont szerinti Bb) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50—100 C° hőmérsékleten végezzük.

8. Az 1. igénypont szerinti C) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0—50 C° hő25 mérsékleten végezzük.

9. Az 1—8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja anthelmintikus, előnyösen Trematoda-el lenes és különösen Fasciola hepatica elleni gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve,

30 hogy legalább egy, az 1—4. igénypontok szerint előállított I, II, III vagy IV általános képletű vegyületet, mely képletben a szubsztituensek jelentése az 1—4. igénypontban megadott, ilyen jellegű készítmények előállításánál szokásosan használt hordozó-, kötő-, csúsztató,

35 nedvesítő, felületaktív anyagokkal együtt adagolásra alkalmas dózisformává dolgozunk el.