CS209519B2

CS209519B2 - Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu

Info

Publication number: CS209519B2
Application number: CS803943A
Authority: CS
Inventors: Ernst Aufderhaar; Jean J Gallay; Manfred Kuehne; Alfred Meyer; Oswald Rechsteiner; Max Schellenbaum; Jean-Paul Fumeaux
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-04-12
Filing date: 1980-06-04
Publication date: 1981-12-31
Also published as: CS209520B2

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzimidazolu s anthelmintickou účinností. Tyto sloučeniny se používají jako účinné složky prostředků k potírání hlístic, zejména motolic u domácích a užitkových zvířat.

Nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I

v němž

Rž a Rd znamenají nezávisle na sobě vodík nebo halogen,

R3 znamená vodík, halogen, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, raetyltioskupinu, metyisulfonylovou skupinu, trifluormetylovou sku2 pinu, nitrcskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskup^:nu nebo acetylovou skupinu, m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce I.

Halogenem ve významu symbolů Rž, R3 a Rá ve vzorci I, jakož i symbolu Y ve vzorci Ib se rozumí výhodně chlor nebo brom.

V předloženém popisu vynálezu se ,,helminty“ rozumí hlístice (Nematoda), tasemnice (Cestoideaj a motolice (Trematoda) parazitující v gastrointestinálním traktu nebo v jiných orgánech.

Z endoparazitů vyskytujících se u teplokrevných způsobují zvláště značné škody helminti. Zvířata napadená těmito parazity nejen pomaleji rostou a vykazují zřetelně sníženou užitkovost, ale částečně způsobují tito parazité tak značná poškození, že onemocnělá zvířata hynou. Aby se při chovu skotu zamezilo takovýmto škodám, které mohou mít při epidemickém výskytu napadení červy ve stádech skotu značný rozsah, nebo aby se takovéto škody alespoň zmírnily, existuje průběžná snaha připravit prostředky k potírání helmintů včetně jejich vývojových stadií.

Je sice známa celá řada látek s antelmin- > tickou účinností, avšak tyto účinné látky nesplňují žádoucím způsobem požadavky, které jsou na ně kladeny, vzhledem k tomu, že tyto účinné látky například nemají při aplikaci snášitelných dávek v každém případě dostatečnou účinnost nebo při terapeuťcky účinné dávce vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky, jako intoxikaci.

Tak se uvádějí například v britském patentovém spisu č. 1 344 548 a ve francouzském patentovém spisu č. 1 476 558 deriváty benzimidazolu pro použití v různých oblastech, a z nich posléze v obecné formě i možnost použití proti helmintům..

Nyní bylo navrženo používat k potírání helmintů derivátů benzimidazolu vzorce I vyráběných podle vynálezu.

Deriváty benzimidazolu vzorce I se vyznačují vyšší antelmintickou účinností, zejména proti motolicím (Trematoda), přičemž nutno zvláště zdůraznit jejich účinek vůči motolícovitým (Fasciolidae), jako je například motolice jaterní (Fasciola hepatica).

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné co do účinnosti sloučeniny následujícího užšího obecného vzorce Ia

H

H Hal v němž

R3 znamená vodík, chlor nebo metylovou skupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, metylovou skupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, metylsulfonylovou skupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, přičemž v případě, že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce Ia.

Kromě toho se příznivou terapeutickou účinností vyznačují sloučeniny následujícího omezeného vzorce Ib

v němž

R3 znamená vodík, chlor nebo metylovou skupinu a

Y znamená halogen, výhodně chlor nebo brom nebo metylovou skupinu s tím, že ve fenylovém zbytku vázaném přes atom kyslíku musí být poloha 2 vždy obsazena substituentem odpovídajícím významům symbolu Y a poloha 6 je vždy neobsazena, a m znamená číslo 1 nebo 2, přičemž je-lí m větší než 1, jsou významy Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce Ib.

Nové sloučeniny vzorce I se podle vynálezu vyrábějí následujícím postupem:

(I) přičemž

Rz, R3, R4, X, Y a ma mají význam uvedený pod vzorcem I.

Tato reakce se provádí při teplotách od 0 do 120 °C, výhodně při 20 až 80 °C, ve vodě nebo v organických rozpouštědlech, která jsou vůči reakčním složkám inertní.

Jako inertní organická rozpouštědla přicházejí v úvahu například étery, jako dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo uhlovodíky, jako benzen nebo toluen nebo chlorované uhlovodíky, jako chlorbenzen nebo chloroform.

U metody používané pro postup podle vynálezu k výrobě sloučenin vzorce I se jedná o analogický postup, který je popsán v Chem. Ber. 20 (1887), 228—232.

Výchozí látky sloužící k výrobě sloučenin vzorce I vyráběných podle vynálezu jsou dílem známé. Tak jsou některé ze sloučenin vzorce II popsány ve švýcarském patentovém spisu č. 462 847. Výchozí látky se mohou vyrábět známými postupy.

Příklad

Výroba 5-chlor-6-(2‘,4‘-dichlorfenoxy)-2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu

23,4 g 4-chlor-5-(2‘,4‘-dichlorfenoxy)-l,2-fenylendiamin-dihydrochloridu se suspenduje v 60 ml dioxanu. K této suspenzi se během 20 minut za míchání přikape roztok 9 g thiofosgenu ve 100 ml dioxanu. Teplota vystoupí z 20° na 34 °C, přičemž se suspen209519 ze pomalu rozpouští. Po 15 minutách se roztok zahřeje na 70 °C, 3 hodiny se při této teplotě dále míchá a potom se odpaří k suchu. Zbýtek se vyjme 300 ml 2 Ň roztoku hydroxidu sodného a dvakrát se vytřepe vždy do 200 ml chloroformu. Vodná fáze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, vzniklá sraženina se odfiltruje a promývá se tak dlouho vodou, až je vytékající promývací voda neutrální.

Surový produkt se rozpustí v horkém dioxanu, na roztok se působí aktivním uhlím, zfiltruje se, zředí se horkou vodou a potom se ochladí. Po odfiltrování a vysušení ve vakuu se získá 18 g 5-chlor-6-(2‘,4‘-dichlorf enoxy j -2H-l,3-dihydr obenzimidazol-2thionu o teplotě tání 309 až 311 °C ve výtěžku 74 %.

Analogicky jako ve shora uvedeném příkladu se vyrobí následující sloučeniny:

TABULKA 1

H

Číslo R3 Z

Teplota tání °C

CH3

Cl

268 až 270

290 až 293

288 až 290

267 až 268

318 až 320

288 až 290

286 až 288

283 až 285

281 až 282

268 až 270

290 až 292

Teplota tání °C

Z57 až 259

306 až 303

296 až 298

300 až 302

335 až 337

300 až 303

305 až 307

301 až 303

325 až 327

288 až 290

310 až 312

289 až 291

293 až 295

Číslo

Teplota tání °C

259 až 262

285 až 286

239 až 240

283 až 284

289 až 290

245 až 247

317 až 318

308 až 311

300 až 301

288 až 289

308 až 310

322 až 325

305 až 307

305 až 308

275 až 276

300 až 301

286 až 288

Číslo

Rs

Z

Teplota tání °C

CH3

H

Cí.

303 až 304

279 až 280

303 až 304

310 až 312

253 až 255

310 až 312

331 až 332

258 až 260

232 až 235

227 až 229

257 až 263

252 až 255

272 až 275

Číslo R3

Z

Cl

CH3

Cl

H

Cl

CH3

Teplota tání °C

275 až 279

236 až 240

265 až 270

205 až 208

245 až 248

268 až 271

260 až 270

283 až 287

Číslo	R3	Z	Teplota tání
71	Cl	^CHi^SOí^-O- Cl	304 až 306
72	Cl	Cl
73	Cl	CH^O ct /
74	Cl	Cl
75	Cl	Cl
76	Br	cí-^zý-o-	254 až 257
77	H	CWjSO₂-0-_O- OH	290
78	Cl	Cl-^^-O- Cl	275 až 276

294 až 298

Cl cw,

4°CW_a

267 až 275

Q₀CřCH_d)₃

82	CH3O—	0-O-
83	CHsO—	O^s-
84	C2H5O—	Q₀-
		Cl
85	CdHaO—	Cí-^~\~O-

Cl Cl

200 až 207

298 až 302

305 až 307

257 až 259

250 až 253

Ί

n-C4H9O

276 až 280

Číslo

TABULKA 2 Sloučenina

Teplota tání °C

334 až 336

350 až 355

291 až 294

Anthelmintickou účinnost derivátů benzimidazolu obecného vzorce I dokládá následující pokus:

Pokus na krysách infikovaných motolicí jaterní (Fasciola hepaticaj

Bílé laboratorní krysy se infikují motolicí jaterní (Fasciola hepaticaj. Po uplynutí prepatenční periody se na jeden pokus vždy 3 napadené krysy ošetří příslušnou účinnou látkou, která se aplikuje ve formě suspenze žaludeční sondou, a to jednou denně ve třech po sobě následujících dnech. Účinné látky se testují v dávkách 300, 100, 30 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Dva týdny po aplikaci účinné látky se pokusná zvířata usmrtí a pitvají se.

Vyhodnocení se provádí po pitvě pokusných zvířat srovnáním počtu parazitů zbylých ve žlučovodech s neošetřenými, avšak stejným způsobem a současně infikovanými kontrolními zvířaty.

Pri terapeuticky účinných dávkách je prostředek snášen krysami bez vedlejších příznaků.

TABULKA 3

Minimální dávka účinné látky při 100·% účinku proti motolici jaterní

Sloučenin č. Dávka v mg/kg

příkladu 1/2	3	X 10
6 (TI)	3	x 300
13 (TI)	3	x 10
14 (TI)	3	x 100
17 (TI)	3	x 30
18 (TI)	3	x 10
19 (TI)	3	x 300
20 (TI)	3	x 10
21 (TI)	3	x 30
22 (TI)	3	x 30
28 (TI)	3	x 100
45 (TI)	3	x 10
46 (TI)	3	x 30

Hodnoty toxicity (akutní):

Sloučenina z příkladu 1/2:

LDóo krysa, orálně: 3105 mg/kg

LDso krysa, dermálně: > 3000 mg/kg

LDso králík, orálně: > 6000 mg/kg.

Vysvětlivka k tabulce:

* při nižší dávce nebyla sloučenina testována.

Účinné látky vyrobené podle vynálezu se používají k potírání parazitických helmintů u domácích a užitkových zvířat, jako jsou hovězí dobytek, ovce, kozy, kočky a psi. Účinné látky se mohou zvířatům aplikovat jak ve formě jednotlivé dávky, tak i opakovaně, přičemž jednotlivá dávka činí podle druhu zvířete výhodně mezi 0,5 a 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Protrahovanou aplikací se v mnoha případech dosáhne lepšího účinku nebo lze vystačit s nižší celkovou dávkou. Účinné látky, popřípadě směsi, ve kterých jsou účinné látky obsaženy, se mohou přidávat také ke krmivu nebo k nápojům. Hotové krmivo obsahuje látky vzorce I výhodně v koncentraci 0,005 až 0,1 hmotnostního %.

Prostředky se mohou aplikovat ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, prášků, tablet, bolusů nebo kapslí perorálně nebo abomasálně zvířatům. Pro přípravu těchto aplikačních forem slouží například obvyklé pevné nosné látky, jako kaolin, mastek, bentonit, kuchyňská sůl, fosforečnan vápenatý, moučka ze semen bavlníku nebo s účinnými látkami nereagující kapaliny, jako jsou oleje a další, pro organismus zvířat neškodná rozpouštědla a ředidla. Pokud to fyzikální a toxiikologlcké vlastnosti roztoků nebo emulzí dovolí, mohou se účinné látky zvířatům aplikovat také například subkutánně injekcí. Dále je možná také aplikace účinných látek zvířatům formou soli nebo bloků melasy.

Používají-li se anthelmintické prostředky ve formě krmných koncentrátů, pak slouží jako nosné látky například seno, jaderné krmivo, krimné obilí nebo bílkovinné koncentráty. Takováto krmivá mohou kromě účinných látek obsahovat ještě přísady, vitaminy, antibiotika, chemoterapeutika nebo další pesticidy, zejména bakteriostatika, fungistatika, kokcidiostatika nebo také hormonální přípravky, látky s anaboltckým účinkem nebo jiné látky, které příznivě ovlivňují kvalitu masa jatečných zvířat nebo jsou užitečné pro organismus jiným způsobem. Také se mohou kombinovat s jinými anthelmintiky, čímž se jejich účinek rozšíří a přizpůsobí se daným okolnostem.

Jako takové lze uvést:

Nematocidní prostředky: například Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, dietylkarbamazin, DDVP, l,4-di(D-glykonyl)piperazin, difiazanin, Dow ET/57 Dowco 132,

Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorcin, Jonit, Lexamisol, metylénová violeť, etylester l-metyl-l-tridecylpiperazinium-4-karboxylové kyseliny, Methylridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex, fenothiazin, piperazin, polymetylénpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol.

Prostředky proti tasemnicím: například

Acranil, Arecolín, Atehrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, dibutylcínlaurát, dichlorofen, dioktylcíndichlorid, dioktylcínlaurát, ' kyselina filixová, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.

Anthelmintické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem důkládným smícháním a rozemletím účinných látek obecného vzorce I s vhodnými nosnými látkami, popřípadě za přídavku dispsrgáitorů nebo rozpouštědel, inertních vůči účinným látkám.

Účinné látky se mohou vyskytovat a aplikovat v následujících zpracovatelských formách:

Pevné formy zpracování:

Granuláty, obalované granuláty, impregnované granuláty a homogenní granuláty.

Ve vodě dispergovatelné koncentráty účinné látky (smáčitelné prášky).

Kapalné formy zpracování:

Roztoky, pasty, emulze, zvláště pak přímo upotřebitelné suspenze (drenchee). Velikost částic nosných látek činí pro popraš a smáčitelný prášek až asi 0,1 mm a pro granulát 0,01 až 0,5 mm.

Koncentrace v pevných formách zpracování činí 0,5 až 80 %, v kapalných formách zpracování 0,5 až 50 %.

K těmto směsím se mohou dále přidávat stabilizační přísady nebo/a neionogenní, anionaktivní a kationaktivní látky, které zajišťují například lepší smáčitelnost (smáčedla), jakož i dispergovatelnost (dispergátory).

Příklad

Ve vodě dispergovatelná prášková směs:

hmotnostních dílů účinné látky vzorce I se v mísicím zařízení důkladně pronáší s

7,5 hmotnostního dílu savého nosného materiálu, například kyseliny křemičité a

59,4 hmotnostního dílu nosné látky, například kaolinu a

0,5 hmotnostního dílu kyseliny olejové a 5,3 hmotnostního dílu oktylfenylpolyglykoléteru a

209513

2,3 hmotnostního dílu derivátu stearylbenzimidazolu.

Tato směs se na kolíkovém mlýnu nebo

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu obecného vzorce I v němž

Rž a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo halogen,

R3 znamená vodík, halogen, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, metyltioskupinu, metylsulfonylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, a m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, na proudovém mlýnu rozemele na částice o velikosti 5 až 15 μΐη. Takto získaný smáčitelný prášek poskytuje ve vodě dobrou suspenzi.

ynAlezu včetně možných tautomerních sloučenin vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučeni- v němž

R2, R3, Rá, Y, X a m mají význam uvedený pod vzorcem I, nechá reagovat s thiofosgenem pří teplotách od 0° do 120 °C ve vodě nebo v rozpouštědle, které je inertní vůči reakčním složkám.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 20° až 80 ^CC.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako inertních organických rozpouštědel používá éteru, uhlovodíků nebo chlorovaných uhlovodíků.