CS209520B2 - Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů benzimidazolu s anthelmintickou účinností. Tyto sloučeniny se používají jako účinné složky prostředků k potírání hlístic, zejména motolic u domácích a užitkových zvířat.

Nové sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I

v němž

R2 a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo halogen,

R3 znamená vodík, halogen, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, alkylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 a(omy uhlíku, metyltloskuplnu, metylsulfonylovou skupinu, trifluormetylovou sku2 pinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, a přičemž v případě, že m je větší než 1, mohou významy symbolu Y být stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce I.

Halogenem ve významu symbolů Rz, R3 a Rd ve vzorci I, jakož i symbolu Y ve vzorci Ib se rozumí výhodně chlor nebo brom.

V předloženém popisu vynálezu se „helminty“ rozumí hlístice (Nematodaj, tasemnice (Cestoideaj a motolice (Trematodaj parazitující v gastrointestinálním traktu nebo v jiných orgánech.

Z endoparazitů vyskytujících se u teplokrevných způsobují zvláště značné škody helminti. Zvířata napadená těmito parazity nejen pomaleji rostou a vykazují zřetelně sníženou užitkovost, ale částečně způsobují tito parazité tak značná poškození, že onemocnělá zvířata hynou. Aby se při chovu zamez’lo takovýmto škodám, které mohou mít při epidemickém výskytu napadení Červy ve stádech skotu značný rozsah, nebo aby se takovéto škody alespoň zmírnily, existuje průběžná snaha připravit prostředky k potírání helmintů včetně jejich vývojových stadií.

Je sice známa celá řada látek s anthel209520 mintickou účinností, avšak tyto účinné látky nesplňújí žádoucím způsobem, požadavky, které jsou na ne kladeny, vzhledem k tomu, že tyto účinné látky například nemají při aplikaci snášitelných dávek v každém případě dostatečnou účinnost nebo při terapeuticky účinné dávce vyvolávají nežádoucí vedlejší účinky, jako intoxikaci.

Tak se uvádějí například v britském patentovém spisu č. 1 344 548 a ve francouzském patentovém spisu ě. 1 476 558 deriváty benzimidazolu pro použití v různých oblastech, a z nich posléze v obecné formě i možnost použiti proti helmintům.

Nyní bylo navrženo používat k potírání helmintů derivátů benzimidazolu vzorce I vyráběných podle vynálezu.

Deriváty benzimidazolu vzorce I se vyznačují vyšší anthelmintickou účinností, zejména proti motolicím (Trematoda), přičemž nutno zvláště zdůraznit jejich účinek vůči motolicovitým (Fasciolidae j, jako je například motolice jaterní (Fasciola hepatica).

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou výhodné co do účinnosti sloučeniny následujícího užšího obecného vzorce Ia

v němž

R3 znamená vodík, chlor nebo metylovou skupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, metylovou skupinu, metoxyskupinu, metyltioskupinu, metylsulfonylovou skupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu, m znamená číslo 0, 1 nebo 2, přiěemž y případě, že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce Ia.

Kromě toho se příznivou terapeutickou účinností vyznačují sloučeniny následujícího omezeného vzorce Ib

R3 znamená vodík, chlor nebo metylovou skupinu a

Y znamená halogen výhodně chlor nebo brom nebo metylovou skupinu s tím, že ve fenylovém zbytku vázaném přes atom kyslíku musí být poloha 2 vždy obsazena substituentem odpovídajícím významům symbolu Y a poloha 6 je vždy neobsazena, a m znamená číslo 1 nebo 2, přiěemž, je-li m větší než 1, jsou významy Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce Ib.

Nové sloučeniny vzorce I se podle vynálezu vyrábějí následujícím postupem:

R.

(Yj, rn

© © + C,H_eO-C- S M .

•NHj, ¹ S (ID (Y),

(I) přičemž

Rz, R3, Rá, X, Y a m mají význam uvedený pod vzorcem I, a m znamená alkalický kov.

Reakce se provádí při teplotách od 20 do

150 °C, výhodně při 50 až 100 °C, ve vodě nebo v organických rozpouštědlech.

Jako organická rozpouštědla přicházejí v úvahu například alkoholy, jako metanol, etanol nebo propylalkoholy, nebo uhlovodíky jako benzen nebo toluen nebo chlorované uhlovodíky, jako .chlorbenzen nebo metylenchlorid.

9 5 20

U metody používané pro postup podle vynálezu k výrobě sl mčenín vzorce I ss jedná o analogický postup, který je popsán v Org. Syntheses Coli., sv. IV, 569—570.

Výchozí látky sloužící k výrobě sloučenin vzorce I vyráběných podle vynálezu jsou dílem známé. Tak jsou některé ze sloučenin vzorce II popsány ve švýcarském patentovém spisu č. 462 847. Výchozí látky se mohou vyrábět známými postupy.

Příklad

Výroba 5-chlor-6- (2‘,3‘-dichlorfenoxy j -2H-l,3-dihydrobenzimidazol-2-thionu

304 g 4-chlor-5-(2‘,3‘-dichlorfenoxy)-1,2-fenylendiaminu se rozpustí v 1000 ml eta6 nolu, potom se přidá roztok 180 g kaliummethylxanthogenátu ve 150 ml vody. Hnědá směs se za zahřívání a pod zpětným chladičem míchá po dobu 5 hodin, horká se zflltruje přes aktivní uhlí a potom se vylije do 6 litrů vody. Vyloučí se žlutá vločkovitá sraženina, přičemž se směs přidáním 530 ml 2 N roztoku chlorovodíkové kyseliny upraví na pH 5 a přitom sraženina zbělá. Po půlhodinovém míchání se sraženina odfiltruje, suspenduje se ve vodě, znovu se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se při 60 °C a 2000 Pa. Získá se 290 až 300 g 5-chlor-6(2‘,3‘-dichlorf enoxy )-2H-l,3-dihydr obenzimidazol-2-thionu o teplotě tání 305 až 307° Celsia (výtěžek 85 %).

Analogicky jako ve shora uvedeném příkladu se vyrobí následující sloučeniny:

TABULKA 1

H

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

a

a-v Vo

Cl

288 až 290

267 až 268

318 až 320

288 až 290

286 až 288

233 až 285

Číslo

Teplota tání °C

Κ₃

Z

281 až 282

268 až 270

290 až 292

257 až 259

306 až 308

296 až 298

300 až 302

335 až 337

300 až 303

305 až 307

301 až 303

325 až 327

325 až 327

Cl

Cl

Cl

H

H

H

H

H

H

Cl

CH3OC1

Cl

289 až 291

293 až 295

259 až 262

285 až 286

239 až 240

283 až 284

289 až 290

245 až 247

317 až 318

308 až 311

300 až 301

288 až 289

Cl h₅c

CH_a A Vo308 až 310

Cl

322 až 325

R3

Cl

Cl

Cl

Cl

Cl

CH3

CH3 ch₃

CH3

OCK

oCHa

CH3

CH3 _cta ϋ>-°ci

00Cl

CH_a CH,

Cl oCl s-

Cl

CH3

O-⁵· och₃

Cl <5Teplota tání °C

305 až 307

305 až 308

275 až 276

300 až 301

286 až 288

303 až 304

279 až 280

303 až 304

310 až 312

253 až 255

310 až 312

331 až 332

258 áž 260

232 až 235

227 až 229

H

Číslo

Rs

I-I

Cl

CHs

Cl

Cl

H

Cl

252 až 255

272 až 275

275 až 279

236 až 240

265 až 270

205 až 208

245 až 248

268 až 271

260 až 270

Teplota tání °C

Číslo r₃

Z

	Cl Cl
67	H	Q°-
		CWj CM
68	H	&-
		cl ch3
69	Cl
70	CH3	CHisol-^-o-
71	Cl	a^soi^-o-
		a
72	Cl	wdsoiO0'
		Cl
73	Cl	CH^O-^-O-
		Ct,
74	Cl
		Cl
75	Cl	CH£o-^—y-o-
		Ct
76	Br	ct^-c
77	H
		OH
78	Cl
		Cl
79	H	0-»-
		Cl
		cu3
80	H	0-

283 až 287

304 až 306

254 až 257

290

275 až 276

294 až 298

267 až 275

Číslo R3

CH30—

CHsO—

C2H5O—

C4H9O—

Br

11-C4H9—O—·

Číslo

Cl

Cl ¥sTABULKA 2 Sloučenina

Teplota tání °C

200 až 207

298 až 302

305 až 307

257 až 259

250 až 253

255

276 až 280

Teplota tání °C

334 až 336

350 až 355

291 až 294

Anthelmintickou účinnost derivátů benzimidazolu obecného vzorce I dokládá následující pokus:

Pokus na krysách infikovaných motolicí jaterní (Fasciola hepaticaj

Bílé laboratorní krysy se infikují motolicí jaterní (Fasciola hepaticaj. Po uplynutí prepatenční periody se na jeden pokus vždy 3 napadené krysy ošetří příslušnou účinnou látkou, která se aplikuje ve formě suspenze žaludeční sondou, a to jednou denně ve třech po sobě následujících dnech. Účinné látky se testují v dávkách 300, 100, 30 a 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Dva týdny po aplikaci účinné látky se pokusná zvířata usmrtí a pitvají se.

Vyhodnocení se provádí po pitvě pokusných zvířat srovnáním počtu parazitů zbylých ve žlučovodech s neošetřenými, avšak stejným způsobem a současně infikovanými kontrolními zvířaty.

Při terapeuticky účinných dávkách je prostředek snášen krysami bez vedlejších příznaků.

TABULKA 3

Minimální dávka účinné látky při 100% účinku proti motolici jaterní

Sloučenina č. dávka v mg/kg z příkladu 1/2 3 x 10 (TI) 3 x 300 (T 1) 3 x 10 (Tlj 3 x 100 (T 1) 3 x 30 (Tlj 3 x 10 (TI) 3 x 300 (Tlj 3 x 10 (Tlj 3 x 30 (TI) 3 x 30 (TI) 3 x 100 (TI) 3 x 10 (T lj 3 x 30

Hodnoty toxicity (akutní):

Sloučenina z příkladu 1/2:

LD50 krysa, orálně: 3105 mg/kg

LD50 krysa, dermálně: > 3000 mg/kg

LDso králík, orálně: > 6000 mg/kg.

Vysvětlivky k tabulce:

* při nižší dávce nebyla sloučenina testována.

Účinné látky vyrobené podle vynálezu se používají k potírání parazitických helmintů u domácích a užitkových zvířat, jako jsou hovězí dobytek, ovce, kozy, kočky a psi. Účinné látky se mohou zvířatům aplikovat jak ve formě jednotlivé dávky, tak i opakovaně, přičemž jednotlivá dávka činí podle druhu zvířete výhodně mezi 0,5 a 100 mg na 1 kg tělesné hmotnosti. Protrahovanou aplikací se v mnoha případech dosáhne lepšího účinku nebo lze vystačit s nižší celkovou dávkou. Účinné látky, popřípadě směsi, ve kterých jsou účinné látky obsaženy, se mohou přidávat také ke krmivu nebo k nápojům. Hotové krmivo obsahuje látky vzorce I výhodně v koncentraci 0,005 až 0,1 hmotnostního %.

Prostředky se mohou aplikovat ve formě roztoků, emulzí, suspenzí, prášků, tablet, bolusů nebo kapslí perorálně nebo abomasálně zířatům. Pro přípravu těchto aplikačních forem slouží například obvyklé pevné nosné látky, jako kaolin, mastek, bentonit, kuchyňská sůl, fosforečnan vápenatý, moučka ze semen bavlníku nebo s účinnými látkami nereagující kapaliny, jako jsou oleje a další, pro organismus zvířat neškodná rozpouštědla a ředidla. Pokud to fyzikální a toxikologické vlastnosti roztoků nebo emulzí dovolí, mohou se účinné látky zvířatům aplikovat také například subkutánně injekcí. Dále je možná také aplikace účinných látek zvířatům formou soli nebo bloků melasy.

Používají-li se anthelmintické prostředky ve formě krmných koncentrátů, pak slouží jako nosné látky například seno, jaderné krmivo, krmné obilí nebo bílkovinné koncentráty. Takováto krmivá mohou kromě účinných látek obsahovat ještě přísady, vitamíny, antibiotika, chemoterapeutika nebo další pesticidy, zejména bakteriostatika, fungistatika, kokcidiostatika nebo také hormonální přípravky, látky s anabolickým účinkem nebo jiné látky, které příznivě ovlivňují kvalitu masa jatečných zvířat nebo jsou užitečné pro organismus jiným způsobem. Také se mohou kombinovat s jinými anthelmintiky, čímž se jejich účinek rozšíří a přizpůsobí se daným okolnostem.

Jako takové lze uvést:

Nematocidní prostředky: například Alcopar, Ascarldol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, diethylkarbamazin, DDVP, l,4-di(D-glykonyl)piperazin, ditiazanin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorcin, Jonit, Levamisol, metylénová violeť, etylester l-metyl-l-tridecylpiperazinium-4-karboxylové kyseliny, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthsl, Parbendazol, Parvex, fenothiazin, piperazin, polymetylénpiperazln, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stllbazium, Tetramisol, Thenium, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenbendazol, Albendazol, Oxfendazol;

Prostředky proti tasemnicím: například Acranll, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionol-sulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, dibutylcíndilaurát, dlchlorofen, dioktylcíndichlorid, dioktylcínlaurát, kyselina filíxová, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.

Anthelmintické prostředky se vyrábějí o sobě známým způsobem důkladným smícháním a rozemletím účinných látek obecného vzorce I s vhodnými nosnými látkami, popřípadě za přídavku dispergátorů nebo rozpouštědel, inertních vůči účinným látkám.

Účinné látky se mohou vyskytovat a aplikovat v následujících zpracovatelských formách:

Pevné formy zpracování:

Granuláty, obalované granuláty, impregnované granuláty a homogenní granuláty.

Ve vodě dispergované koncentráty účinné látky (smáčitelné prášky J.

Kapalné formy zpracování:

Roztoky, pasty, emulze, zvláště pak přímo upotřebitelné suspenze (drenches).

Velikost částic nosných látek činí pro popraš a smáčitelný prášek až asi 0,1 mm a pro granulát 0,01 až 0,5 mm.

Koncentrace v pevných formách zpracování činí 0,5 až 80 °/o, v kapalných formách zpracování 0,5 až 50 %.

K těmto směsím se mohou dále přidávat stabilizační přísady nebo/a neionogenní, anionaktivní a kationtaktivní látky, které zajišťují například lepší šmáčitelnost (smáčedlaj, jakož i dispergovatelnost (dispergátoryj.

Příklad

Ve vodě dispergovatelná prášková směs:

hmotnostních dílů účinné látky vzorce I se v mísicím zařízení důkladně promísí s

7,5 hmotnostního dílu savého nosného materiálu, například kyseliny křemičité a

59,4 hmotnostního dílu nosné látky, například kaolinu a

0,5 hmotnostního dílu kyseliny olejové a

5.3 hmotnostního dílu oktylfenylpolyglykoléteru a

2.3 hmotnostního dílu derivátu stearylbenzlmidazolu.

Tato směs se na kolíkovém mlýnu nebo na proudovém mlýnu rozemele na částice o velikosti 5 až 15 qm. Takto získaný smáčitelný prášek poskytuje ve vodě dobrou suspenzi.

Claims (3)

1. Způsob výroby nových derivátů benzimidazolu obecného vzorce I v němž

Rž a R4 znamenají nezávisle na sobě vodík nebo halogen,

R3 znamená vodík, halogen, metylovou skupinu nebo metoxyskupinu,

X znamená kyslík nebo síru,

Y znamená halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, metyltioskupinu, metylsulfonylovou skupinu, trifluormetylovou skupinu., nitroskupinu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu nebo acetylovou skupinu a m znamená číslo 0, 1, 2 nebo 3, přičemž v případě, že m je větší než 1, mohou být významy symbolu Y stejné nebo rozdílné, včetně možných tautomerních sloučenin vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

VYNÁLEZU v němž

Rž, R3, Rá, Y, X a m mají význam uvedený pod vzorcem I, nechá reagovat se sloučeninou vzorce

C2H5O—C—S©M©

II s

kde

M znamená alkalický kov, při teplotách od 20° do 150 °C ve vodě nebo v organickém rozpouštědle.

2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě od 50 do 100°C.

3. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se jako organická rozpouštědla používají alkoholy, uhlovodíky nebo chlorované uhlovodíky.