Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zwiazku, estru metylowego kwasu 5-pro- pylotio-2-benzimidazolokarbaminowego, stanowia¬ cego substancje iczynna srodka skutecznego prze¬ ciwko niektórym wewnetrznym pasozytom zwie¬ rzat.Ester metylowy kwasu 5-propylotio-2-benzimida- zolokarbaminowego nalezy do ogólnej grupy zwiaz¬ ków ujawnionych w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 3 574 845. We wzorze 1 w kolumnie 1 R oznacza atom wodoru, R' oznacza nizsza gru¬ pe alkilowa, X i X' oznaczaja atomy tlenu, Y oznacza atom wodoru, a Z oznacza nizsza grupe tioalkilowa. Okreslenie „nizsza grupa alkilowa" oznacza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla we¬ dlug okreslenia w kolumnie 1, ostatni wiersz.W przykladach korzystnych zwiazków naleza¬ cych do omówionej w cytowanym opisie patento¬ wym grupy ogólnej nie wymieniono zadnego zwiaz¬ ku podstawionego grupa tioalkilowa. Sposród wy¬ mienionych zwiazków strukture najblizsza do struktury zwiazku wytwarzanego wedlug wyna¬ lazku posiadal 5-metylotio-2-karboetoksyamino- benzimidazol (kolumna 2, wiersz 67) oraz tlenowy odpowiednik zwiazku wytwarzanego sposobem we¬ dlug wynalazku (kolumna 3, wiersz 36). Pierwszy z wymienionych zwiazków rózni sie od zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku dwiema grupami metylenowymi podstawnika w pozycji 5 oraz jedna grupa metylenowa w grupie karboal- koksylowej w pozycji 2. Drugi z wymienionych zwiazków posiada w czasteczce atom tlenu a nie atom siarki.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowy zwiazek stanowi substancje czynna srodka przeciw roba¬ kom, wyjatkowo aktywna nie tylko w stosunku do pasozytów ukladu zoladkowo-jelitowego, jak to ujawniono w cytowanym opisie patentowym, lecz równiez jest bardzo skutecznym srodkiem do zwal¬ czania pasozytniczych robaków pluc u zwierzat.Pasozyty te naleza do rodzin: Dictyocaulidae, Me- tastrongylidae, Prostostrongylidae oraz Filaroididae, a zwlaszcza jest to rodzaj Dictyocaulus wystepu¬ jacy u owiec, bydla i koni. Pasozyty te sa szcze¬ gólnie odporne na dzialanie typowych srodków przeciwrobakowych. Metastrongylus jest waznym pasozytem swin, Prostostrongylus jest pasozytem owiec i kóz, a Filaroides jest pasozytem kotów i psów. Stwierdzono, ze niektóre rodzaje pasozy- niczych robaków pluc moga byc rozsadnikami wi¬ rusów grupy u swin.Opisane ponizej badania przeprowadzone na owcach wykazuja nieoczekiwane wlasnosci zwiaz¬ ku propylotiolowego wytwarzanego sposobem we¬ dlug wynalazku w porównaniu z wlasciwosciami jego odpowiedniego tlenowego, czyli oksybendazo- lu i/lub jego analogu metylotio, które sa znane z cytowanego opisu patentowego St. Zjedn. Ame¬ ryki.Trzydziesci jeden (3.1) owiec poddano kuracji 99 35999 359 3 przeciwrobakowej stosujac tiabendazol ((66 mg/kg) jako dodatek do podawanych zwierzetom napojów, a nastepnie ta sama droga lewamisol (7.5 mg/kg) w celu wyeliminowania pasozytów nicieniowatych.Badania odchodów zwierzat potwierdzily brak ro¬ baków u zwierzat doswiadczalnych, przebywaja¬ cych po odrobaczeniu w czystych pomieszczeniach, którym podawano granulowana pasze z lucerny oraz wode w nieograniczonej ilosci. Kazda owce zarazano pasozytami rodziny Filari podajac je do¬ ustnie w postaci larwalnej wedlug ponizszego schematu: Hasmonchus 5000/glowe przez dwa dni,, Nematodirus 3500/glowe przez dwa dni, Dictyocaulus 600/glowe przez dwa dni.Zródlem larw byly koprokultury zwierzat nosi¬ cieli, przy czym zwierzeta doswiadczalne byly za¬ razone monospecyficiznie jednym z trzech pasozy- W dwudziestym czwartym dniu obliczono ilosc zlozonych jaj zmodyfikowana metoda Stell'a co potwierdzilo pelna droznosc infekcji. Kal zwierzat doswiadczalnych preparowano w celu odzyskania larw Dictyocaulus. Zarazone owce podzielono na grupy, z których niektóre byly leczone, zas inne Tablica Nr owcy | 1 Waga 2 1 Stwierdzona liczba pasozytów 1 Hasmonchus 1 3 1 Nematodirus 1 4 Grupa kontrolna 519 536 522 538 516 | 512 16,0 ,9 ,6 16,2 24.1 18,9 srednio: 5100 9850 5140 1700 3300 4630 4953 3040 5280 5320 1820 5270 5090 4303 Ester metylowy kwasu 5-propyloksy-2-benzimidazolokarboksylowego — dawka: 15 540 534 521 515 523 ,5 21,9 23,4 19,3 13,a srednio: % obnizenia: ' 110 0 220 padla 27.04.74 r. 85 98,3 2610 100 590 230 — 883 79,5 1 Dictyocaulus | 5 102 297 281 1 70 138 149 173 [ mg/kg - 137 284 60 277 190 1 0 [ Ester metylowy kwasu 5-metylotio-2-benzimidazolokarboksylowego — dawka: 5 mg/kg 513 517 541 1 22,6 .6 13,6 srednio: °/o obnizenia: 3760 1100 2600 2487 49,8 5350 5850 240 3813 11,4 Ester metylowy kwasu 5-propylotio-2-benzimidazolokarboksylowego — dawka: 2,5 i 512 518 537 524 531 1 528 18,0 24,2 ,1 27,3 16,4 27,6 srednio: °/o obnizenia: 160 . 0 810 120 100 0 198 96,9 760 80 0 720 263 93,9 Ester metylowy kwasu 5-propylotio-2-benzimidazolokarboksylowego — dawka 5 mg/ 543 535 539 520 514 533 - .3 16,8 19,1 18,7 19,5 17,0 srednio: •/o redukcji: 140 0 150 1 80 0 63 , 98,7 1410 0 0 0 238 94,5 109 400 300 270 0 [ ng/kg 80 2 107 11 189 115 84 [ 51,4 | 'kg 63 58 12 21 0 19 29 [ 83,2 |5 99 359 6 1 * 2 3 4 i Ester metylowy kwasu 5-propylotio-2-benzimidazolokarboksylowego 529 526 511 525 542 23,7 14,4 21,6 24,7 22,3 srednio: % redukcji: 0 0 0 4 99,9 | — dawka 10 mg/kg ao 0 0 0 0 6 09,9 34 0 17 0 0 | 94,2 | traktowane jako grupy kontrolne. Owce zabito i przeprowadzono typowe badania parazytologicz¬ ne otrzymujac wyniki zestawione w tablicy.Na podstawie powyzszych danych stwierdzono, ze zwiazek propyloksylowy nie wykazuje zadnej aktywnosci przeciwko pasozytniczym robakom pluc rodzaju Dyctyocaulus oraz 98% i 80% skutecznosc w stosunku do Haemonchus i Nematodirus, odpo¬ wiednio przy dawce 15 mg/kg. Zwiazek metylotio- Iowy wykazywal bardzo nieznaczna aktywnosc w stosunku do robaków jelitowo-zoladkowych, a nie wykazywal aktywnosci przeciwko pasozytom pluc przy dawce 5 mg/kg. Zwiazek propylotiolowy otrzy¬ mywany sposobem wedlug wynalazku przejawial wyjatkowo duza skutecznosc przeciwko Haemon¬ chus oraz przeciwko Nematodirus przy wszystkich dawkach, zas w stosunku do pasozytów pluc obser¬ wowano 51,4% aktywnosc przy dawce 2,5 mg/kg. 183,2% aktywnosc przy dawce 5 mg/kg oraz 94,2% aktywnosc przy dawce 10 mg/kg.We wczesniejszych badaniach podawano owcom zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalaz¬ ku w dawkach 10 mg/kg w postaci 5% zawiesiny w roztworze karbometylocelulozy, uzyskujac 100% usuniecie pasozyta nitkowca — Dictyocaulus fila- ris. Podobnie przy dawce 5 mg/kg osiagnieto 99,5% eliminacji Nematodirus spathiger u owiec, w porównaniu z wynikiem 85% w przypadku ty¬ powego srodka, czyli tiabendazolu (50 mg/kg) i 98% eliminacji w przypadku lewamisolu (7,5 mg/kg).Przy dawce 5 mg/kg osiagnieto 100% redukcje ilosci jaj i 99,7% usuniecie robaków Haemonchus centortus w porównaniu odpowiednio z 65,8% oraz 84,2% w przypadku zastosowania tiabendazolu (50 mg/kg). Przy zastosowaniu 0,05% dawek wobec myszy zarazonych glista Ascaris suum, przecho¬ dzaca u tych zwierzat jedno ze stadiów rozwoju obserwowano zmniejszenie srednich ubytków w plucach tych zwierzat do 1,5, podczas gdy u zwie¬ rzat kontrolnych srednio ubytki pluc wynosza 2,7.Ponadto sposród myszy poddawanych dzialaniu srodka terapeutycznego nie zanotowano zadnego przypadku smierci, podczas gdy w grupie kontrol¬ nej przetrwaly jedynie 3 myszy na 10. W trakcie innej próby czterem owcom podawano 10% preparat znanego tlenowego odpowiednika zwiazku otrzy¬ mywanego sposobem wedlug wynalazku w dawce mg/kg i nie osiagnieto zadnych pozytywnych rezultatów w zwalczaniu pasozyta pluc gatunku Dictyocaulus.Przedstawione tu dane wskazuja, ze zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku prze¬ jawia podwójna aktywnosc przeciw robakom pa¬ sozytujacym w dwóch róznych partiach organiz¬ mów zwierzat, w ukladzie zoladkowo-jelitowym oraz w plucach.Ester metylowy kwasu 5-propylotio-2-benzimida- zolokarbaminowego otrzymywany sposobem we¬ dlug wynalazku moze byc stosowany do leczenia zwierzat przezuwajacych, takich jak bydlo lub owce zarazonych lub zagrozonych zarazeniem ta¬ siemcami. Przykladowo, osiagnieto calkowite opa¬ nowanie gatunków Moniezia i Avitellina u owiec, stosujac srodek w dawkach 10 i 15 mg/kg wagi cia¬ la. Przy dawce 50 mg/kg osiagnieto calkowite wy¬ eliminowanie przywry po uprzednim sztucznym wprowadzeniu do organizmu owiec 300 pasozytów powodujacych motylice.Sposobem wedlug wynalazku ester metylowy kwasu 5-propylotio-2-benzimidazolokarbaminowego otrzymuje sie na drodze reakcji karbometoksycy- janamidu z 4-propylotio-o-fenylenodwuamina lub jej sola addycyjna z kwasem, w srodowisku mie¬ szajacego sie z woda rozpuszczalnika, w którym reagenty rozpuszczaja sie, to znaczy w srodowisku wody, mieszaniny acetonu i wody, pirydyny i wo- 40 dy, w etanolu badz w mieszaninie róznych mie¬ szajacych sie z woda rozpuszczalników. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze od tempera¬ tury otoczenia do temperatury wrzenia zastosowa¬ nej mieszaniny rozpuszczalników, przy czym w ra- 45 zie potrzeby ewentualnie stosuje sie dodatek zasady.Alternatywnie dwuamine poddaje sie reakcji z cyjanobromkiem, otrzymujac zwiazek posredni, 2-amino-5-propylotiobenzimidazol, który z kolei poddaje sie reakcji z chlccomrówczanem metylu prowadzacej do otrzymania pozadanego zwiazku aktywnego. Jest to reakcja identyczna jak przed¬ stawiona powyzej, przeprowadzona jedynie w dwóch odrebnych etapach.Przyklad I. Mieszanine 6,65 g 3-chloro-6-ni- troacetanilidu, 3,2 ml propylomerkaptanu, 5,6 g 50% roztworu wodorotlenku sodu i 100 ml wody ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia przez okolo 20 godzin. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie i suszy otrzymujac 2-nitro-5-propylo- 60 tioaniline o temperaturze topnienia 69,5—7115°C po krystalizacji z etanolu i nastepnie eteru heksano- wego. Widmo NMR (CDC18) 40%.Otrzymana aniline poddaje sie uwodornieniu dzialaniem roztworu 1,9 ml stezonego kwasu spl- g5 nego w 100 ml etanolu z dodatkiem jako kataliza- 50 557 99 359 8 tora w 5% palladu na weglu aktywowanym i o- trzymuje 4-propylotio-o-fenylenodwuamine.Mieszanine 2,5 ml 50% roztworu wodorotlenku sodu w 5 ml wody wprowadza sie do mieszaniny 1,9 g cyjanoamidu, 2,2 g chloromrówczanu metylu, 3,5 ml wody i 3 ml acetonu w ciagu 45 minut, w temperaturze nie przekraczajacej 10°C, doprowa¬ dzajac pH do wartosci najwyzej 6,5. Nastepnie do otrzymanej mieszaniny wprowadza sie równomolo- wa ilosc dwuaminy w 100 ml etanolu. Calosc ogrze¬ wa sie w celu usuniecia bardziej lotnych rozpusz¬ czalników do temperatury okolo 85°C, a nastepnie mieszanine utrzymuje sie w tej temperaturze po dodaniu niewielkiej ilosci wody w okresie okolo pól godziny. Otrzymany produkt, ester metylowy kwasu 5-propylotio-2-benzimidazolokarbaminowego oddziela sie i przemywa, otrzymujac bezbarwne, krystaliczne ciala stale o temperaturze topnienia 208—210° C. Wyniki widma NMR i chromatografii cienkowarstwowej potwierdzaja budowe zwiazku.Przyklad II. A. Mieszanine 18,2 g 4-propylo- tio-p-fenylenodwuaminy, 10 ml wody i 9,8 ml ste¬ zonego kwasu solnego ogrzewa sie w temperatu¬ rze 105°C, dodajac w ciagu 20 minut 50% wodny roztwór cyjanamidu. Po ogrzewaniu w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze 105—110°C, do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 7 g 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, calosc ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 100—105°C, po czym ochla¬ dza sie pozostalosc rozciencza równa objetoscia etanolu i pozostawia do odstania w celu oddziele¬ nia bialych platków 2^amLno^5-propylotiobenzimi- dazolu (14,5 g) o temperaturze topnienia 170—172°C.B. Do mieszaniny 18,2 g 4-propylotio-o-fenyleno- dwuaminy i 100 ml pirydyny dodaje sie w ciagu ponad jednej godziny, jv temperaturze 5—10°C, roztwór 10,4 g bromku cyjanu w 10 ml toluenu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszanine wy¬ lewa sie do 500 ml wody. Wydzielona substancje stala przemywa sie i przekrystalizowuje z wodne¬ go roztworu etanolu, otrzymujac 11,7 g 2-amino- -5-propylotiobenzimidazolu o temperaturze topnie¬ nia 171—173°C.Do oziebionego roztworu 20,7 g zwiazku 2-ami- nowego w 150 ml bezwodnej pirydyny dodaje sie powoli 9,2 g chloromrówczanu metylu. Roztwór miesza sie chlodzac w ciagu 15 minut, a nastepnie ogrzewa w ciagu 15 minut w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna. Ochlodzona mieszanine roz¬ ciencza sie 200 ml wody w celu wydzielenia biale¬ go produktu stalego, który przeprowadza sie w stan zawiesiny w metanolu i dodaje do niej ste¬ zony kwas solny az do rozpuszczenia produktu.Przesaczony roztwór zobojetnia sie do waTtosci pH 7 alkaliami, otrzymujac ester metylowy kwasu 5- -propylotiobenzimidazolokarbaminowego w ilosci 16,5 g i o temperaturze topnienia 208—210°C (z roz¬ kladem).W opisie sposobu wedlug wynalazku ograniczo¬ no sie do przedstawienia sposobu wytwarzania tylko jednego zwiazku, estru metylowego kwasu -propylotio-2-benzimidazolokarbaminowego. No¬ wym elementem w strukturze tego zwiazku, za¬ pewniajacym podwyzszenie aktywnosci przeciwko robakom ukladu zoladkowo-jelitowego oraz zapew¬ niajacym niespotykana dotychczas aktywnosc prze¬ ciwko pasozytniczym robakom pluc jest grupa pro- pylotiolowa.Sposobem wedlug wynalazku otrzymywac mozna równiez inne znane estry np. estry alkilowe o 1—& atomach wegla w grupie alkilowej, takie, jak ester metylowy, etylowy, propionylowy, furylowy, ben¬ zylowy itd. W pozycji 2-amino moga byc wprowa¬ dzone inne grupy acylowe np. nizsze grupy alka- noilowe, takie jak grupa acetylowa, propionylowa,. benzoilowa, furoilowa itd. Omówiony zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wynalazku mozna równiez poddac dodatkowo N-acylowaniu przy jednym lub przy obu atomach azotu w pozycjach 1 i 3, uzyskujac pewne poprawienie jego wlasci¬ wosci.Zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wyna¬ lazku, moze byc stosowany w celu leczenia zwie¬ rzat zarazonych lub zagrozonych zarazeniem paso¬ zytami. Terapia polega na doustnym podawaniu zwierzetom skutecznych, a nietoksycznych ilosci estru metylowego kwasu 5-propylotio-2-benzimida- zolokarbaminowego.Srodek moze byc stosowany do leczenia swin, owiec, bydla i koni, jak równiez do leczenia wszy¬ stkich zwierzat handlowych lub domowych. Leczo¬ ne zwierzeta moga byc zarazone pasozytami ukla¬ du zoladkowo-jelitowego, jak to przedstawiono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 574 845 lub korzystniej zarazone pasozytami pluc. W efek¬ cie, zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wy¬ nalazku ma podwójne zastosowanie, poniewaz, zwalcza pasozyty zoladkowo-jelitowe oraz pasozy¬ ty pluc przy tych samych dawkach. Zwiazek ten moze byc podawany w sposób ogólnie przyjety w weterynarii, tzn. na drodze doustnego dawkowania srodków przeciwrobakowych w postaci tabletek, pigul, w postaci dodatków do wody pitnej, w po¬ staci przyprawy pozywienia itp. Dawki dla drob¬ nych zwierzat o malym ciezarze ciala nie powinny^ przekraczac kilku miligramów, podczas gdy zwie¬ rzetom o duzym ciezarzje ciala, takim jak zwierze¬ ta przezuwajace, owce lub bydlo, podaje sie pro¬ porcjonalnie wieksze dawki, az do kilku gramów.Korzystnie jest podawac pojedyncze dawki 1—5 ra¬ zy, badz jednorazowo lub dwukrotnie w celu od¬ robaczenia zwierzat lub niekiedy codziennie, kaz¬ demu pojedynczemu zwierzeciu.Ogólna ilosc zwiazku czynnego podana zwierze¬ ciu uzalezniona jest od masy ciala tego zwierzecia* jednakze pojedyncza dawka wynosi zazwyczaj 100 mg/kg, a korzystnie 5—15 mg/kg masy ciala.Zwiazek otrzymywany sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna wykorzystywac w celu zwalczania pasozytów u zarazonych zwierzat, badz przy nie¬ co nizszych dawkach w celach profilaktycznych w stosunku do zwierzat zagrozonych zarazeniem pa¬ sozytami wewnetrznymi. W najkorzystniejszym: aspekcie przewiduje sie podawanie srodka doust¬ nie w celach terapeutycznych lub profilaktycznych zwierzetom zarazonym lub zagrozonym zarazeniem robakowymi pasozytami pluc, np. spwodowanym przez gatunek Dietyocaulidae, korzystnie owcom, bydlu i koniom.Dodatkowo, jak wykazano ponizej, ester kwasu 40 45 50 55 60 65\ 99 359 -propylotiobenzimidazolokarbaminowego, otrzymy¬ wany sposobem wedlug wynalazku jest skutecznym skladnikiem srodka nie tylko przeciwko robakom pasozytujacym w plucach, lecz równiez wykazuje bardzo cenne wlasciwosci przeciwrobakowe, czyli skutecznie zwalcza szereg pasozytów ukladu zolad- kowo-jelitowego zwierzat cieplokrwistych, zarówno doroslych jak i we wszystkich stadiach rozwoju.W szczególnosci zwiazek ten laczy wysoka aktyw¬ nosc przeciwko rozmaitym zakazeniom robakami przewodu jelitowego, co jest wazne z punktu wi¬ dzenia ekonomicznego z niska toksycznoscia w stosunku do zwierzecia-gospodarza.Przykladowo, otrzymane zwiazki sa skuteczne w zwalczaniu zarazen robakami myszy stosowanych w badaniach laboratoryjnych, zwlaszcza w zwal¬ czaniu robaków gatunku Syphaeia obvelata i Aspi- cularis ^tetraptera (owsiki), Hematospiroides du- bius (tegoryjce), oraz stadia glisty Ascaris suum, przejsciowo zerujace na myszach.Inne robaki, nieodporne na dzialanie zwiazku otrzymanego sposobem wedlug wynalazku, to Toxocara canio, spotykana u psów naturalnie za¬ razonych, jak równiez pasozytujace na psach Ancy- lostoma canium, Triichuris vulpis i Physalaptera spp.Zwiazki te sa skuteczne przeciwko pasozytom swin, takim jak przejsciowo zerujace na swiniach stadia Ascaris suum, to znaczy zapobiegaja roz¬ wojowi robaczycy pluc.Sposród pasozytów owiec i bydla zerujacych w ukladzie zoladkowo-jelitowym nieodporne na dzia¬ lanie omówionych zwiazków sa: Haemonchus con- tortus, Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Ne- matodirus spp., Trichuris ovis, Cooperia spp., Stron- gyloides papillosus, Bunostomum spp., Chabertia sp. i Oesophagostomum spp., oraz inne glówne pa¬ sozyty owiec.W praktyce aktywny zwiazek propylotiolowy sto¬ suje sie w mieszaninie z nietoksycznym nosnikiem farmaceutycznym, stosowanym w praktyce wete¬ rynaryjnej lub w mieszaninie z pozywieniem. Nos¬ nikiem takim moze byc normalna typowa mieszan¬ ka paszowa oparta na nosniku paszowym, przy¬ swajalna dobrze substancja nadajaca sie na otocz¬ ke zamykajaca substancje aktywna w formie np. twardych lub miekkich kapsulek zelatynowych, dopuszczalny pod wzgledem farmaceutycznym roz¬ cienczalnik lub obojetny, latwodostepny dodatek zazwyczaj stosowany do uzytkowania preparatów leczniczych, taki jak skrobia kukurydziana, siar¬ czan wapnia, laktoza, sacharoza, fosforan wapnia, zelatyna, talk, kwas stearynowy, stearynian ma¬ gnezu, dekstryny, agar, pektyna lub kora akacji.Przykladem cieklych nosników sa oleje: arachi¬ dowy, oliwkowy, sezamowy oraz woda. Nosnik lub rozcienczalnik moze zawierac substancje opóznia¬ jace dzialanie zwiazku aktywnego, takie jak mo- nostearynian gliceryny lub dwustearynian glice¬ ryny, stosowane indywidualnie lub w mieszaninie z woskiem.Mozna przygotowywac preparaty o bardzo róz¬ norodnej formie farmaceutycznej i weterynaryj¬ nej. I tak, ge}y'stosuje sie staly nosnik, preparat moze miec postac tabletek, kapsulek, bloków soli lub proszku stosowanego jako dodatek do podawa¬ nych zwierzetom plynów, pelnych kompozycji pa- szowych lub dodatków do pasz w mieszaninie z typowymi nosnikami- paszowymi, jak podano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 812 255.Zastosowana ilosc stalego nosnika weterynaryjno- farmaceutycznego moze ulegac zmianom w szero- io kim zakresie, lecz z korzystnie wynosi 25 mg — 3 g w przypadku gdy nosnik nie jest pasza. Prepara¬ ty, w których zastosowano nosnik ciekly moga miec postac miekkich kapsulek zelatynowych lub zawiesin cieklych, które moga byc ampulkowane.Najczesciej przygotowuje sie preparaty dosto¬ sowane do podawania doustnego i dlatego moga one miec postac ciekla, emulsyjna, albo moga miec forme roztworu lub zawiesiny w wodzie lub oleju, takim jak olej arachidowy lub tez roztworu lub zawiesiny w innej cieczy.Kompozycje korzystnie przygotowuje sie w for¬ mach jednostkowych w postaci dostosowanej do pozadanego sposobu podawania. I tak, dla najko¬ rzystniejszego sposobu, czyli podawania doustnego jednostkowe formy moga miec postac zawiesiny, dodatków do pasz, tabletek, proszku w postaci paczkowanych pigul lub kapsulek z proszkiem.Ilosc substancji aktywnej w jednej jednostce po¬ winna byc taka, aby zalecana dla zwierzecia daw- ka terapeutyczna byla zawarta w jednej lub kilku jednostkach.W przypadku wytwarzania tabletek, otrzymane tabletki mozna powlekac powloka z metakrylanu metylu, która jest odporna na dzialanie zoladko- wych soków trawiennych, a ulega rozpuszczeniu w cieczach jelitowych.Takie kompozycje przeciw robakom podaje sie zazwyczaj droga pokarmowa zwierzetom zakazo¬ nym lub podatnym na zarazenie 1—5 razy dzien-* 40 nie w celach terapeutycznych lub profilaktycznych. PL PL PL PL PL PL PL