FI59247B - Analogifoerfarande foer framstaellning av en mot parasitsjukdomar hos djur verkande metyl-5-propyltio-2-bensimidazolkarbamat - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av en mot parasitsjukdomar hos djur verkande metyl-5-propyltio-2-bensimidazolkarbamat Download PDFInfo
- Publication number
- FI59247B FI59247B FI751804A FI751804A FI59247B FI 59247 B FI59247 B FI 59247B FI 751804 A FI751804 A FI 751804A FI 751804 A FI751804 A FI 751804A FI 59247 B FI59247 B FI 59247B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- propylthio
- compound
- animals
- sheep
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 12
- -1 oxy compound Chemical class 0.000 description 10
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N albendazole Chemical compound CCCSC1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 HXHWSAZORRCQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 8
- 241001137882 Nematodirus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 5
- 241000243789 Metastrongyloidea Species 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000244188 Ascaris suum Species 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 3
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 244000000050 gastrointestinal parasite Species 0.000 description 3
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N thiabendazole Chemical compound S1C=NC(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 WJCNZQLZVWNLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004546 thiabendazole Drugs 0.000 description 3
- 235000010296 thiabendazole Nutrition 0.000 description 3
- 239000004308 thiabendazole Substances 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026803 Animal Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001465696 Dictyocaulidae Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- NLCPQMUVBQILMA-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-5-propylsulfanylaniline Chemical compound CCCSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N)=C1 NLCPQMUVBQILMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXXYBJDTATZCOJ-UHFFFAOYSA-N 4-propylsulfanylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CCCSC1=CC=C(N)C(N)=C1 YXXYBJDTATZCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147657 Ancylostoma Species 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 241000931178 Bunostomum Species 0.000 description 1
- FRDATSKJTADMLF-UHFFFAOYSA-N C(N)(O)=O.C(CC)SC1=CC2=C(N=CN2)C=C1 Chemical compound C(N)(O)=O.C(CC)SC1=CC2=C(N=CN2)C=C1 FRDATSKJTADMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000986243 Filaroides Species 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000243780 Heligmosomoides polygyrus Species 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 241000556231 Metastrongylidae Species 0.000 description 1
- 241000556230 Metastrongylus Species 0.000 description 1
- RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N N-(6-propoxy-1H-benzimidazol-2-yl)carbamic acid methyl ester Chemical compound CCCOC1=CC=C2N=C(NC(=O)OC)NC2=C1 RAOCRURYZCVHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000882880 Nematodirus spathiger Species 0.000 description 1
- 241000510960 Oesophagostomum Species 0.000 description 1
- 241000243795 Ostertagia Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001617421 Protostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000731783 Strongyloides papillosus Species 0.000 description 1
- 241000975692 Syphacia obvelata Species 0.000 description 1
- 241000244030 Toxocara canis Species 0.000 description 1
- 241000243797 Trichostrongylus Species 0.000 description 1
- 241000344768 Trichuris ovis Species 0.000 description 1
- 241001638368 Trichuris vulpis Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- DQHTZKGBEYDBCS-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(6-methylsulfanyl-1h-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=C(SC)C=C2NC(NC(=O)OCC)=NC2=C1 DQHTZKGBEYDBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 1
- WEXOIPBOPIVXDZ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-propylsulfanylbenzene-1,2-diamine;chloride Chemical compound Cl.CCCSC1=CC=C(N)C(N)=C1 WEXOIPBOPIVXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 208000014837 parasitic helminthiasis infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Iv&r·! M (11) K^^J-UTUSJULKAISU COO A 7 1 J U UTLÄGGN INGSSKRIFT ' C (45) Patentti r.;y :,, i.ty 10 07 1901 Patent tneddelat (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 c 07 D 235/32 SUOMI—FINLAND (21) Ptt*nttlKtk*mui — Patmtansttluiini 75ΐ8θ4 (22) HikemtopiNI — Araöknlngtdif 17.06.75 * * (23) Alkuptlvt —GHtlghettdag 17.06.75 (41) Tulkit Julkhukai — Bllvlt offantllg 20.12.75
Patentti- ia rekisterihallitus ... . . ... _ _ ' (44) NihOvlIttlpanon Ja kuuLJulkabun pvm. —
Patent· och registerstyrelsen ' ' Antekan utl«gd och utUkrift«n pubiic«nd 31.03.81 (32)(33)(31) Pyydetty acuoikau«—e«gtrd prioritet i9.06.7t USA(us) 480646 (71) Smithkline Corporation, 1500 Spring Garden Street, Philadelphia, - Pennsylvania 19101, USA(US) (72) Robert John Gyurik, West Brandywine, Pennsylvania, Vassilios John Theodorides, West Chester, Pennsylvania, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Analogiamenetelmä eläinten loistautien vastaisesti vaikuttavan metyyli-5_propyylitio-2-bentsimidatsolikarbamaatin valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av en mot parasit-sjukdomar hos djur verkande metyl-5-propyltio-2-bensimidazol-karbamat ·
Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä eläinten loistautien vastaisesti vaikuttavan metyyli-5-propyylitio-2-bentsimidatsoiikar-bamaatin valmistamiseksi.
Tämä yhdiste sisältyy suureen yhdisteryhmään, joka on esitetty USA-patentissa n:o 3 57^ 845. Katso kuvion I saraketta 1, jossa R on vety, R' alempi alkyyli, X ja X' ovat happiatomeja, Y on vety ja Z on alempi alkyylitio. "Alempi alkyyli" tarkoittaa 1-8 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, kuten on mainittu sarakkeen 1 viimeisellä rivillä. USA-patentissa n:o 3 574 845 esitettyjen yhdisteiden sopivaksi katsotut lajit eivät kuitenkaan sisällä alempaa alkyylitio-ryhmää. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä lähinnä ovat rakenteeltaan 5-metyylitio-2-karboetoksiaminobents-imidatsoli, sarakkeen 2 rivillä 67, tai vastaava oksiyhdiste sarakkeen 3 rivillä 36. Ensimmäinen mainituista yhdisteistä eroaa tämän keksinnön mukaisesta yhdisteestä siinä suhteessa, että se käsittää kaksi metyleeniyksikköä 5-asemassa sekä yhden karbalkoksiasemas-sa, toisen yhdisteen erotessa siinä suhteessa, että se sisäl- 59247 2 tää happiatomin rikkiatomia sijasta.
Odottamatta on osoittautunut, että tämä tähän saakka tuntematon yhdiste ori erittäin aktiivinen ei vain mahasuoliloisia vastaan, kuten edellä mainitussa patentissa on selostettu, vaan myös eläimien keuhkomatotauteja vastaan.
Nämä loiset kuuluvat heimoihin Dictyocaulidae, Metastrongylidae, Prostostrongylidae ja Pilaroididae, erikoisesti sukuun Dictyocaulus, joka esiintyy lampaissa, naudoissa ja hevosissa. Nämä ovat erikoisen vastustuskykyisiä matojakarkottavien standardiaineitten suhteen. Metastrongylus on tärkeä sioissa, Protostrongylus lampaissa ja vuohissa sekä Filaroides kissoissa ja koirissa. Tiettyjen keuhko-matojen on ilmoitettu olevan influenssaviruksen tartunnanlevittäjä-nä sioissa.
Seuraava lampailla suoritettu tutkimus osoittaa oikeaksi keksinnön mukaisesti valmistetun propyylitioyhdisteen'aktiivisuuden odottamattoman tehokkuuden verrattuna vastaavaan happiyhdisteeseen (oksi-bendatsoli) ja/tai vastaavaan metyylitioyhdisteeseen, jotka molemmat on esitetty edellä mainitussa patentissa.
31 vastaanottavaista karitsaa vapautettiin sisälmysmadoista käyttäen tiabendatsolin suurta annosta (66 mg/kg), sen jälkeen leva-misolin suurta annosta (7S5 mg/kg) haitallisten sukkulamatojen eliminoimiseksi. Ulostenäytteet varmistivat, että koe-eläimet olivat vapaita madoista, ja eläimiä pidettiin puhtaissa tiloissa, niitä syötettiin alfalfapillereillä sekä juotettiin mielin määrin. Kuhunkin karitsaan istutettiin suun kautta rihmamaisia toukkia seuraavasti:
Haemonchus 5000/eläin 2 päivän aikana
Nematodirus 3500/eläin 2 päivän aikana
Dictyocaulus 600/eläin 2 päivän aikana
Tartutetut toukat valmistettiin luovuttajaeläinten ulosteviljel-mistä, jotka eläimet kantoivat mainitun kolmen loisen tartuntoja.
24. päivänä suoritettiin munien laskenta muunnettua Stoll-menetel-mää käyttäen tartunnan tapahtumisen varmistamiseksi. Ulostepille-rit Baermannisoitiin (blev Baermanniseret) jäljelle jääneitten Dictyocaulus-toukkien toteamiseksi. Tartutetut lampaat jaettiin vertausryhmiksi ja käsitellyiksi ryhmiksi. Lampaat tapettiin ja 3 59247 niitä tutkittiin sisälmysmato-opillisilla standardimenetelmillä, jolloin saatiin seuraavat tulokset:
Taulukko I
Karitsa Paino Jäljelle jääneet madot n:o kg Haemonchus Nematodirus Dictyocaulus
Vertausr-yhmä 519 16,0 5100 3040 102 536 15,9 9850 5230 297 522 20,6 5140 5320 281 538 16,2 1700 1820 70 516 24,1 3300 5270 138 512 18,9 4630 5090 149
Keskiarvo 4953 4303 173 f^letyyli-5-propyylioksi-2-bentsamidatsolikarbamaatti - 15 mg/kg 540 15,5 110 2610 137 534 21,9 0 100 284 521 23,4 220 590 60 515 19,3 10 230 277 523 13,8 Kuoli 1974-04-27 - matoja ei jäljellä
Keskiarvo 85 883 190 Vähenemä % 98,3 79,5 0
Metyyli-5~metyylitio-2-bentsamidatsolikarbamaatti - 5 mg/kp; 513 22,6 3760 5350 109 517 15,6 1100 5850 400 541 13,6 2600 240 300
Keskiarvo 2487 3813 270 Vähenemä % 49,8 11,4 0
Karitsa Paino Jäljelle jääneet madot n:o kg Haemonchus Nematodirus Dictyocaulus " 59247
Taulukko 1 (jatkoa)
Metyyli-5-propyylitio-2-bentsimidatsolikarbamaatti - 2,5 mg/kg 512 18,0 160 660 80 518 24,2 0 80 2 537 20,1 810 0 107 524 27,3 120 10 11 531 16,4 100 720 189 528 27,6 0 10 115
Keskiarvo 198 2β3 84 Vähenemä $ 96,0 93,9 51,4
Metyyli-5~propyylitio-2-bentsimidatsolikarbamaatti - 5 mg/kg 543 20,3 140 1410 63 535 16,8 0 0 58 539 19,1 150 10 12 520 18,7 10 0 21 514 19,5 80 10 0 533 17,0 0 0 19
Keskiarvo 63 238 29 Vähenemä $98,7 94,5 83,2
Metyyli-5~propyylitio-2-bentsimidatsolikarbamaatti - 10 mg/kg 529 23,7 10 30 34 526 14,4 000 511 21,6 0 0 17 525 24,7 000 542 22,3 10 0 0
Keskiarvo 4 6 10 Vähenemä % 99,9 99,9 94,2
Saaduista matojen vähenemätuloksista ilmenee, että propyylioksi- 5 59247 yhdiste, annoksen ollessa 15 mg/kg, ei osoittanut mitään aktiivisuutta keuhkomatoa, Dictyocaulus, vastaan, osoittaen sen sijaan 98 % tehokkuutta matoa Haemonchus ja 80 % tehokkuutta matoa Nematodirus vastaan. Metyylitioyhdiste annoksen ollessa 5 mg/kg osoitti hyvin vähän aktiivisuutta maha-suoli-matoja vastaan eikä mitään aktiivisuutta keuhkomatoa vastaan. Tämän keksinnön mukai-mukaisesti valmistettu aktiivinen propyylitioyhdiste osoitti omaavansa erittäin suuren tehokkuuden Haemonchus- ja Nematodirus-matoja vastaan kaikilla esitetyillä annoksilla. Keuhkomatoa vastaan sen aktiivisuus oli 51*4 % annoksen ollessa 2,5 mg/kg, 83,2 % annoksen ollessa 5 mg/kg ja 94,2 % annoksen ollessa 10 mg/kg.
Aikaisemmissa tutkimuksissa karitsoissa, joille oli annettu annos 10 mg/kg, 5 %-n suspensio karboksimetyyliselluloosaliuoksessa aikaansai 100-prosenttisen Dictyocaulus-rihmamadon eliminoinnin; samanlainen annostus 5 mg/kg Nematodirus spathiger-matoa vastaan lampaissa tuotti 99*5~prosenttisen eliminoinnin, kun sen sijaan standardi tiabendatsoli (50 mg/kg) antoi 89-prosenttisen ja leva-misoli (7,5 mg/kg) 98-prosenttisen tuloksen; samanlainen annostus 5 mg/kg Haemonchus contortus-matoa vastaan lampaissa aikaansai 100-prosenttisen epg-arvon vähenemän ja 99,7-prosenttisen matojen eliminoinnin, kun taas tiabendatsoli (50 mg/kg) antoi vastaavasti arvot 65,8 % ja 84,2 % lisättynä määrässä 0,05 % hiirien ruokavalioon Ascaris suum-suolinkaisen vaeltavia kehitysvaiheita vastaan, keuhkovammojen luku väheni keskimäärin arvoon 1,5, tartutettujen ver-tauserien vastaavan arvon ollessa 2,7· Kuolemia ei esiintynyt propyylitio-yhdisteellä käsitellyissä eläimissä, kun sen sijaan tartutetuissa vertausryhmissä jäi eloon vain kolme kymmenestä eläimestä. Eräässä toisessa kokeessa neljä karitsaa, joita käsiteltiin aikaisemmin tunnetun propyylioksiyhdisteen 10-prosenttisella liuoksella määrässä 30 mg/kg, eivät osoittaneet yhdisteellä olevan mitään vaikutusta Dictyocaulus-matoa (keuhkomatoa) vastaan.
Tulokset osoittavat, että propyylitioyhdiste vaikuttaa sisälmys-matoihin kahdella eri alueella, nimittäin maha-suolikanavassa ja keuhkoissa.
Metyyli-5-propyylitio-2-bentsimidatsolikarbamaatti valmistetaan saattamalla karbometoksisyaaniamidi reagoimaan 4-propyylitio--o-fenyleenidiamiinin tai sen happoadditiosuolan 6 59247 kanssa, tavallisesti veteen sekoittuvassa liuottimessa, johon reagoivat aineet liukenevat, kuten vesipitoisessa asetonissa, vedessä, pyridiini/vesi-seoksessa, etanolissa tai erilaisten veteen sekoittuvien liuottimien seoksessa. Reaktio suoritetaan usein likimain huoneenlämpötilassa tai lämpötiloissa, jotka ulottuvat käytetyn liuotinseoksen kiehumapisteeseen saakka, ja tarvittaessa voidaan reaktioseokseen lisätä emästä.
Seuraavassa esitetään eräs esimerkki tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamisesta.
Esimerkki
Seosta, joka käsittää 6,65 g 3-kloori-6-nitroasetanilidia, 3,2 ml propyylimerkaptaania, 5,6 g 50-prosenttista natriumhydroksidiliuos-ta ja 100 ml vettä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen yön yli. Jäähdytetty seos suodatetaan, ja etanolista sekä heksaani/eetteri-seoksesta suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan haluttu 2-nitro-5~propyylitioaniliini, sulamispiste 69,5 - 71,5°C. Ydin-magneettinen resonanssianalyysi (CDCl^) antoi tuloksen 40 %.
Aniliini (2,5 g) hydrataan 1,9 ml :11a väkevää suolahappoa 100 ml: ssa etanolia käyttäen 5-prosenttista palladium/hiili-katalyyttiä, jolloin saadaan 4-propyylitio-o-fenyleenidiamiinihydrokloridia.
Seos, joka sisältää 2,5 ml 50-prosenttista natriumhydroksidiliuos-ta 5 ml:ssa vettä, lisätään 45 minuutin aikana alle 10°C olevassa lämpötilassa seokseen, joka käsittää 1,9 g syaaniamidia, 2,2 g metyyliklooriformiaattia, 3,5 ml vettä ja 3 ml asetonia, ja seoksen pH kohotetaan arvoon 6,5· Mooliekvivalenttinen määrä diamiinin liuosta 100 ml:ssa etanolia lisätään. Seosta kuumennetaan lämpötilaan n. 85°C, kunnes helposti haihtuvat liuottimet ovat poistuneet, jonka jälkeen seosta pidetään tässä lämpötilassa 1/2 tunnin ajan lisäten jonkin verran vettä. Tuote, metyyli-5_propyylitio-2-bentsimidatsolikarbamaatti, erotetaan ja pestään, jolloin saadaan väritön kiteinen kiinteä aine, sulamispiste 208-210°C. Ydinmag-neettinen resonanssianalyysi ja ohutkerroskromatografia antoivat yhdenmukaiset tulokset.
7 59247
Loistartunnan saaneiden tai tartuntavaaralle alttiina olevien eläimien käsittelyt käsittävät tehokkaasti vaikuttavan, mutta myrkyttömän metyyli-5-propyylitio-2-bentsimidatsolikarbamaatt.i-määrän antamisen suun kautta näille eläimille. Tavallisimmin käsiteltyjä eläimiä ovat siat, lampaat, naudat tai hevoset, mutta mihin tahansa tartunnan saaneeseen hyötykotieläimeen tai lemmikkieläimeen voidaan näitä uusia menetelmiä soveltaa. Lääkittävillä eläimillä voi olla maha-suolimatovaivoja, jotka ovat USA-patentissa n:o 3 574 845 selostettua tyyppiä, tai sopivimmin keuhkomatotauteja. Itse asiassa nämä uudet menetelmät aikaansaavat kaksoisvaikutuksen, nimittäin sekä mahasuoliloisia että keuhkoloisia vastaan samoja annosmääriä käyttäen.
Lääkkeenanto voi tapahtua millä tahansa tavanmukaisella suun kautta suoritettavalla eläinlääkintämenetelmällä, joita käytetään matojen-karkoituskäsittelyyn, kuten pillereinä, tabletteina, nestemäisinä valmisteina, sirotejauheina jne. Kevyille eläimille lääkeainetta annetaan annosyksikköinä, jotka sisältävät sitä enintään muutamia milligrammoja, kun taas suuren kehonpainon omaavat eläimet, kuten märehtijät, esim. lampaat tai naudat, tarvitsevat suhteellisesti suurempia, jopa useita grammoja sisältäviä annosyksiköitä. Annos-yksikkö annetaan sopivasti 1-5 kertaa, sopivimmin 1-2 kertaa eläimien vapauttamiseksi loisista, tahi joskus kerran päivässä kullekin eläinlajille.
Eläimille annettavan lääkeaineosan määrä tulee siis riippumaan eläimen painosta, ja se on tavallisesti välillä n. 1 mg - 100 mg, sopivimmin välillä n. 5-15 mg kehonpainon kilogrammaa ja annosta kohti.
Suun kautta tapahtuva antaminen on tarkoituksenmukaisinta sellaisten eläinten, sopivimmin lampaitten, nautojen ja hevosten parantavassa tai ehkäisevässä käsittelyssä, jotka ovat saaneet keuhko-matotartunnan, erikoisesti Dictyocaulidae-matojen aiheuttaman, tai ovat alttiina tartuntavaaralle.
Paitsi keuhkomatotartuntaa vastustavia ominaisuuksia on keksinnön mukaisesti valmistetulla 5-propyylitiobentsimidatsolikarbamaatilla erittäin edullisia yleisiä matojenkarkotusominaisuuksia, ts. se omaa laajan vaikutusspektrin lämminveristen eläinten mahasuoli- 8 59247 kanavassa esiintyviä loisia vastaan, käsittäen sekä täysin kehittyneet että kehittymättömät loismuodot. Erikoisesti on tällä yhdisteellä suuri aktiivisuus taloudellisesti tärkeitten eläimien suolikanavassa esiintyviä sisälmysmatotartuntoja vastaan, mihin liittyy alhainen myrkyllisyys isäntäeläimen koko elimistön suhteen.
Esitetyt yhdisteet ovat yleensä tehokkaita hiirien vapauttamiseksi madoista laboratoriotarkoituksia varten, mm. madoista: Syphacia obvelata ja Aspicularis tetraptera (hiiren kihomato), Nematospiroides dubius(hiiren koukkumato) ja Ascaris suum-madon vaeltavat vaiheet.
Muut yhdisteiden vaikutukselle alttiit sisälmysmadot käsittävät mm. madon Toxocara canis, jota tavataan luonnostaan sairastuneissa koirissa. Tämän isäntäeläimen loisia ovat myös Ancylostoma canium, Trichuris vulpis (piiskamato) ja Physalaptera spp.
Nämä yhdisteet ovat tehokkaita sikojen loisia, kuten Ascaris suum-madon vaellusvaiheita vastaan, estäen siten loisten aiheuttaman keuhkotulehduksen.
Sellaisia lampaitten ja nautojen maha-suoliloisia, joihin yhdisteet vaikuttavat, ovat Haemonchus contortus, Ostertagia spp., Trichostrongylus spp., Nematodirus spp., Trichuris ovis, Cooperia spp. ja Strongyloides papillosus. Bunostomum spp., Chapertia spp. ja Oesophagostomum spp. ovat muita huomattavia lampaitten loisia.
0
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US480646A US3915986A (en) | 1974-06-19 | 1974-06-19 | Methyl 5-propylthio-2-benzimidazolecarbamate |
| US48064674 | 1974-06-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751804A7 FI751804A7 (fi) | 1975-12-20 |
| FI59247B true FI59247B (fi) | 1981-03-31 |
| FI59247C FI59247C (fi) | 1981-07-10 |
Family
ID=23908789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751804A FI59247C (fi) | 1974-06-19 | 1975-06-17 | Analogifoerfarande foer framstaellning av en mot parasitsjukdomar hos djur verkande metyl-5-propyltio-2-bensimidazolkarbamat |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3915986A (fi) |
| JP (2) | JPS609488B2 (fi) |
| AR (1) | AR207248A1 (fi) |
| BE (1) | BE830203A (fi) |
| CA (1) | CA1052798A (fi) |
| CH (1) | CH616157A5 (fi) |
| CY (1) | CY1039A (fi) |
| DD (1) | DD118089A5 (fi) |
| DE (1) | DE2527065C3 (fi) |
| DK (1) | DK135716B (fi) |
| ES (1) | ES438452A1 (fi) |
| FI (1) | FI59247C (fi) |
| FR (1) | FR2275203A1 (fi) |
| GB (1) | GB1464326A (fi) |
| GT (1) | GT198062984A (fi) |
| HK (1) | HK6880A (fi) |
| HU (1) | HU172538B (fi) |
| IE (1) | IE41379B1 (fi) |
| IL (1) | IL47465A (fi) |
| IT (1) | IT1038925B (fi) |
| KE (1) | KE3014A (fi) |
| LU (1) | LU72740A1 (fi) |
| MX (1) | MX3978E (fi) |
| MY (1) | MY8000260A (fi) |
| NL (1) | NL170144C (fi) |
| NO (1) | NO142813C (fi) |
| OA (1) | OA05107A (fi) |
| PH (1) | PH14561A (fi) |
| PL (1) | PL99359B1 (fi) |
| SE (1) | SE420313B (fi) |
| SU (1) | SU572201A3 (fi) |
| YU (1) | YU39322B (fi) |
| ZA (1) | ZA753236B (fi) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1076022B (it) * | 1977-04-20 | 1985-04-22 | Montedison Spa | Benzimidazolcarbammati antielmintici |
| YU40704B (en) * | 1977-05-10 | 1986-04-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for obtaininga 5(6)-thiobenzamidazole derivatives |
| IT1107749B (it) * | 1977-10-06 | 1985-11-25 | Montedison Spa | Benzimidazolcarbammato particolarmente attivo contro i parassiti gastroenterici e polmonari |
| US4152522A (en) * | 1978-01-03 | 1979-05-01 | Ethyl Corporation | Process for the preparation of 2-benzimidazole carbamates |
| US4156006A (en) * | 1978-01-09 | 1979-05-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Vinyl sulfide derivatives of benzimidazoles |
| US4136174A (en) * | 1978-01-18 | 1979-01-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzimidazolecarbamates and method |
| DE2840927A1 (de) * | 1978-09-20 | 1980-04-10 | Bayer Ag | 3,4-dihydroisochinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE445641B (sv) * | 1978-12-06 | 1986-07-07 | Montedison Spa | Bensimidazolkarbamat och forfarande for framstellning derav |
| JPS5836122B2 (ja) * | 1979-11-19 | 1983-08-06 | 名古屋高速道路公社 | 回転支保工による橋脚の張出し梁施工法 |
| US4299837A (en) * | 1979-12-05 | 1981-11-10 | Montedison S.P.A. | Anthelmintic benzimidazole-carbamates |
| EP0167491A3 (de) * | 1984-07-06 | 1986-12-30 | Ciba-Geigy Ag | Thiobarbitursäurederivate |
| EP0430885A3 (en) * | 1989-12-01 | 1991-11-06 | Ciba-Geigy Ag | Anthelmintical compounds |
| GB9106278D0 (en) * | 1991-03-25 | 1991-05-08 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
| GB9115272D0 (en) * | 1991-07-15 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Benzimidazole anthelmintics |
| GB9124002D0 (en) * | 1991-11-12 | 1992-01-02 | Pfizer Ltd | Benzimidazole anthelmintic agents |
| GB9205368D0 (en) * | 1992-03-12 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Benzimidozole anthelmintic agents |
| US5645819A (en) * | 1995-03-13 | 1997-07-08 | Klapow; Lawrence A. | Methods of diagnosing and treating an intestinal and lung roundworm infection |
| US5861142A (en) * | 1996-03-25 | 1999-01-19 | Schick; Mary Pichler | Method for promoting hair, nail, and skin keratinization |
| AU2962397A (en) * | 1996-06-07 | 1998-01-07 | Novartis Ag | Benzazole derivatives |
| CA2616512A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Intervet International B.V. | Novel benzimidazole (thio) carbamates with antiparasitic activity and the synthesis thereof |
| WO2008091358A1 (en) * | 2006-06-12 | 2008-07-31 | Smith And Nephew Inc | Systems, methods and devices for tibial resection |
| PL2037914T3 (pl) | 2006-06-14 | 2014-04-30 | Intervet Int Bv | Zawiesina zawierająca karbaminian benzoimidazolu i polisorbat |
| WO2016157064A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Deva Holding Anonim Sirketi | Stable ricobendazole formulations |
| MA41623A (fr) | 2015-11-26 | 2018-01-09 | Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret A S | Composition lyophilisée de composé de benzimidazole |
| EP3178479A1 (en) | 2015-12-08 | 2017-06-14 | Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | An injectable composition of ricobendazole |
| CN107935939A (zh) * | 2017-11-09 | 2018-04-20 | 华中药业股份有限公司 | 一种阿苯达唑的精制方法 |
| BR102020021181A2 (pt) | 2020-10-16 | 2022-04-26 | Ipanema Industria De Produtos Veterinarios Ltda | Microssuspensão contra parasitas e método para sua obtenção |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE666795A (fi) * | 1964-08-04 | 1966-01-13 | ||
| US3847932A (en) * | 1967-10-26 | 1974-11-12 | Ciba Geigy Ag | Benzimidazole compounds and pesticidal preparations containing them |
| US3840550A (en) * | 1971-05-24 | 1974-10-08 | Ciba Geigy Corp | Certain 6-isothiocyanobenzothiazoles |
-
1974
- 1974-06-19 US US480646A patent/US3915986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259133A patent/AR207248A1/es active
- 1975-05-20 ZA ZA00753236A patent/ZA753236B/xx unknown
- 1975-06-11 IE IE1317/75A patent/IE41379B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-11 CY CY1039A patent/CY1039A/xx unknown
- 1975-06-11 CA CA229,042A patent/CA1052798A/en not_active Expired
- 1975-06-11 GB GB2495575A patent/GB1464326A/en not_active Expired
- 1975-06-11 ES ES438452A patent/ES438452A1/es not_active Expired
- 1975-06-11 IL IL47465A patent/IL47465A/xx unknown
- 1975-06-12 DK DK266175AA patent/DK135716B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-13 IT IT24364/75A patent/IT1038925B/it active
- 1975-06-13 BE BE157297A patent/BE830203A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-14 JP JP50072616A patent/JPS609488B2/ja not_active Expired
- 1975-06-16 LU LU72740A patent/LU72740A1/xx unknown
- 1975-06-17 NL NLAANVRAGE7507190,A patent/NL170144C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-17 YU YU1559/75A patent/YU39322B/xx unknown
- 1975-06-17 NO NO752152A patent/NO142813C/no unknown
- 1975-06-17 FI FI751804A patent/FI59247C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-17 DD DD186697A patent/DD118089A5/xx unknown
- 1975-06-18 FR FR7519035A patent/FR2275203A1/fr active Granted
- 1975-06-18 CH CH794275A patent/CH616157A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-06-18 DE DE2527065A patent/DE2527065C3/de not_active Expired
- 1975-06-18 SE SE7506996A patent/SE420313B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-18 HU HU75SI00001473A patent/HU172538B/hu unknown
- 1975-06-18 SU SU7502145903A patent/SU572201A3/ru active
- 1975-06-18 PL PL1975181318A patent/PL99359B1/pl unknown
- 1975-06-19 MX MX755193U patent/MX3978E/es unknown
- 1975-08-07 US US05/602,704 patent/US3956499A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-09 OA OA55607A patent/OA05107A/xx unknown
-
1976
- 1976-10-08 PH PH18989A patent/PH14561A/en unknown
-
1980
- 1980-01-23 KE KE3014A patent/KE3014A/xx unknown
- 1980-02-28 HK HK68/80A patent/HK6880A/xx unknown
- 1980-04-18 GT GT198062984A patent/GT198062984A/es unknown
- 1980-12-30 MY MY260/80A patent/MY8000260A/xx unknown
-
1984
- 1984-10-03 JP JP59209002A patent/JPS60120871A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59247B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en mot parasitsjukdomar hos djur verkande metyl-5-propyltio-2-bensimidazolkarbamat | |
| PL85278B1 (fi) | ||
| EP0015124B1 (en) | Parasiticidal heterocyclic ether derivatives, processes for the manufacture thereof and compositions thereof | |
| Sashidhara et al. | Synthesis and antifilarial activity of chalcone–thiazole derivatives against a human lymphatic filarial parasite, Brugia malayi | |
| US3879532A (en) | Control by isoxazoles of endoparasitic nematodes | |
| US3336191A (en) | Anthelmintic 2-amidobenzimidazoles | |
| US3401171A (en) | 2-amidobenzimidazoles | |
| KR101926281B1 (ko) | 신규 술포닐아미노벤즈아미드 화합물 | |
| KR102341812B1 (ko) | 구충제로서의 신규 술포닐아미노벤즈아미드 화합물 | |
| Sheehan et al. | Discovery and chemistry of pyrantel, morantel and oxantel | |
| CA1250576A (en) | Quinazolin-4-one-3-acetonyl hydrazone and their use against coccidiosis | |
| FI60203C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom maskmedel anvaendbara 2-karbalkoxiamino-5(6)-fenylsulfonyloxibensimidazoler | |
| Conder et al. | Utility of a Haemonchus contortus/jird (Meriones unguiculatus) model for studying resistance to levamisole | |
| EP2503882A1 (en) | Amidoacetonitrile compounds having pesticical activity | |
| US3879533A (en) | Endoparasitic nematode control by isoxazoles | |
| US3934017A (en) | Anthelmintic composition and method utilizing isothiocyanobenzazoles active ingredients | |
| US4163801A (en) | Treatment of animals with 2,6-bis(2-hydroxybenzyl)phenols to eradicate trematodes | |
| US3469009A (en) | Benzothiazolium complexes for control of parasitic organisms in animals | |
| US4251546A (en) | Process for killing internal helminths using certain 1,1-bis-(2-substituted-3-nitrophenyl)alkane or alkylene derivatives | |
| US3535321A (en) | 2-carbalkoxyaminodihydroquinazolines | |
| US4093731A (en) | Methyl-6-n-propoxybenzothiazole-2-carbamate and anthelmintic pharmaceutical compositions thereof | |
| WO1993024446A1 (en) | Anthelmintic and/or nematocidal compounds | |
| RU2856091C1 (ru) | Антипаразитарная фармацевтическая композиция для жвачных животных и птиц, обладающая противоэймериозной и антинематодозной активностью, и способ ее получения | |
| US4438135A (en) | 1-(3,4-Bis-(3-(lower alkoxycarbonyl)-2-thioureido)-phenyl-1-phenylthylenes | |
| US3840538A (en) | 1-(4',6'-dichloro-s-triazin-2-ylcarbamoyl)-2-methoxycarbonylamino-benzimidazole |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired | ||
| MA | Patent expired |
Owner name: SMITHKLINE BECKMAN CORPORATION |