SE445641B - Bensimidazolkarbamat och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

10 zo, 25 30 35 7909932-1 2 publikation, medan föreliggande föreningar är fullstän- digt effektiva (l00% reduktion av infektion) vid en dos av endast 5 mg/kg, dvs vid dosen 5 ppm.

Många bensimidazolkarbamat substituerade i ställning 5(6) har förts ut på marknaden, såsom t ex "Albendazol", framställda av Smith "Phenbendazol" framställt av Hoechst, “Oxibendazol“ och "Parbendazol", Kline Co, "Oxphendazol" framställd av Syntex, "Cambendazol" och “Thiabendazol" framställda av Merch och "Mebend- azol" framställd av Janssen.

Man har nu funnit nya bensimidazolkarbamat, vilka utgör föremålet för föreliggande uppfinning, vilka är substituerade i ställning 5(6) och har den allmänna formeln vari R = Cl-C4-alkyl, Rl och R2 (lika eller olika varandra) = H, halogen, metyl eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, R3 och R4 (lika eller olika varandra) = H, Cl, CH3, X = O, S, SO, S02.

Föreningarna med den allmänna formeln I har en hög anthelmintisk aktivitet och ett brett aktivitets- spektrum, i det att de är aktiva mot både gastro- intestinala och bronkopulmonära parasiter och mot hepatitparasiter hos husdjur och uppfödningsdjur.

Syntesen av föreningarna med den allmänna formeln I genomföres enligt enkla steg, vilket framgår av föl- 1, Rz, R3 tydelser som anges i formeln G), Z och Z' = Cl, Br, R5 = H, cH3co)= jande schema (vari R, R och R4 har samma be- .W ......_......-..»......__..-....._..-...~.,-. .__ ..._ _. 7909932-1 3 H1 Z Ra T4 I) c (A)+cH =c - c=cH (B) -__-+ / 2 2 H2 z' R1 Ta 4 ---+ \j>ï - cnz-c = c-cnaz (c') az z' R1 Rs H4 baser \ I I II) c' ----+ c=cH-c =_c-cfla-z (C) + Hz' H2/ 5 NH-R NH2 NO No III) c + 2 (D) .___9 fi:::f/ 2 (E) + Naz X- N34' X_Y R1 Rs ?4 I (X = 0. S) ( Y = \\c=cH-c = c-cflz-) Ra/ .

NH2 02 IV) C'*D '"““-å (EI) + Naz 1 R H3 H4 x-Y' \\ I (vf: c -cflz-c = c-cH2-) ' g/I R z' 10 l5 _20 30 35 7909932-1 4 V) E'_ baser E N _ reducerings- NH V1) 5 lÉÉÉL_____, 2 (F) X-Y S-CH I 3 vII) F+N=c-NH-cooR ---,>(I) [x=o, s_7 COOR _ ers r f VIII) I ¿x=s_7 .É-...LCLL (I) Chsg, 50 7 2- Första delen av reaktionsschemat för erhållande av föreningarna med formeln (I) (reaktion I), dvs reak- Rl /z tionen mellan en förening med formeln C . 2/ \ R Z' [vari Rl och R2 har de i den allmänna formeln (I) angivna betydelserna och Z och Z' (lika eller olika varandra) är Cl, Br] och en dien av typen R3 R4 CH2 = å -- é = CH2 som angetts i den allmänna formeln (I)], genomföres med- [vari R3 och R4 har samma betydelser elst radikalmellanprodukter i närvaro av lämpliga kata- lysatorer, såsom redox-överföringssystem, såsom t ex kopparsalter och ~aminer, såsom beskrivs av B.M.Asscher et al [J.Chem.Soc., p l887 (l963)1, eller i närvaro av ruteniumkomplex, såsom på senare tid beskrivits av H.Matsumoto et al [Chemistry Letters, p 115 (l978)] 10 20 25 30 35 7909932-1 5 för reaktionen mellan CCl4[(A), Rl=R2=Z=Z'=Cl] och CH3 ' 3 4 _ N isopren CH2=C - CH=CH2 [(B), R =CH3, R =H] 1 narvaro av diklor-tris~trifenyl-fosfin-rutenium (RuII [P(C6H5)3]3Cl2).

Det är viktigt att påpeka att reaktionen I, både när den genomföres i närvaro av redox-över- föringssystem och när den genomföres i närvaro av ruteniumkomplex, inte är lägesselektiv, varför när i föreningen B skiljer sig från R4 substituenten R3 även blandningar av lägesisomerer, förutom blandningar av cis-trans-isomerer beroende på närvaron av dubbel- bindningen, erhålles.

Vid utgångspunkt från CCl4 och isopren erhålles exempelvis blandningar av följande föreningar: CH I CCI3-CH2-C 1 [(C'), R CH3 I CCl3-CH2-CH=C - CH2Cl llw CH-CHZCI =R =Z=Z'=Cl; R3=CH3, R4=H OCh R3=H, R4 N =cH3].

I allmänhet är blandningen av lägesisomererna separerbar i de individuella ieomererna genom fraktionell destil- lation.

Föreningarna med formeln (C) eller (C') omsättes därefter med natriumsaltet av 2-nitro~4-hydroxi-anilin (natriumfenat) [(D), X=O, R5=H] eller av 2-nitro-4- ~merkapto-anilin (natriummerkaptat [(D), X=S, R5=H] enligt reaktionerna III och IV.

I vissa fall föredrages det att skydda aminogruppen i föreningarna (D) genom acetylering med utgångspunkt från de motsvarande N-acetyl~anilinerna [(D), R5=CH3CO].

Acetylgruppen kan därefter lätt avlägsnas genom hydrolys vid det lämpligare steget i processen.

På detta sätt erhålles nitro-anilin med formeln (E) eller (E'). Den senare undergår när den behandlas med baser en dehydrohalogenering i sin sidokedja i ställning 4 i förhållande till aminogruppen (X-Y'), varvid man åstadkommer nitro-anilinen betecknad med bokstaven (E) (reaktion V). 10 l5 20 25 30 35 7909932-1 6 Nitro-anilinen (E) reduceras därefter, t ex med natriumhydrosulfit (Na2S2O4), varvid erhålles fenylen- diamin (F) (reaktion VI).

Fenylendiaminen F omsättes därefter med l,34bis- -alkoxikarbonyl-S-metyl-isotiourea, varvid erhålles bensimidazol-karbamat med den allmänna formeln (I), i vilken X = O eller X = S (reaktion VII).

Genom att omsätta fenylendiaminen F med l,3-bis- -metoxikarbonyl-S-metyl-isotiourea erhålles föreningar med formeln I, i vilka R är metyl.

Genom att omsätta fenylendiamin F med l,3Ébis- -etoxikarbonyl-S-metyl-isotiourea eller l,3-bis-propoxi- karbonyl-S-metyl-isotiourea eller l,3-bis-butoxikarbonyl- -S-metyl-isotiourea,_erhålles på liknande sätt bens- imidazol-karbamat med formeln I, i vilka R är antingen etyl, propyl eller butyl.

Av bensimidazolkarbamaten med formeln (I), i vilken X = S, är det slutligen möjligt att genom oxidation med persyror erhålla föreningarna med formeln (I), i vilka X = SO eller S02 (reaktion VIII). _ Reaktion VIII genomföras lämpligen genom upplösning av bensimidazolkarbamatet med formeln I (i vilken X = S) i ett inert lösningsmedel (eller i en blandning av inerta lösningsmedel) och genom att vid en temperatur av från -30°C till rumstemperatur tillsätta en persyra, såsom perättiksyra,perbensoesyra eller triklorperbensoesyra.

När man önskar omvandla tiogruppen till dess motsvarande sulfinylgrupp används ekvimolära mängder av persyrorna.

När man önskar omvandla tiogruppen till dess motsvarande sulfonylgrupp eller omvandla sulfinylgruppen till dess motsvarande sulfonylgrupp används ett överskott av persyra.

Som exempel på föreningar med formeln R Z (A) kan följande nämnas: R Z' U1 lO 15 20 25 30 7909932-1 7 cHBr3, cHc13, cBr4, CC14, CH3-cc13, CH3-cnclz, cF3~cHßr2, CF3-cnclsr, CF3-cFBr2, CP3-CC13, CFZC1-cFc12, CF3-cBr3, crzsrz, CFZC1-cc13, cF.~cBr2-cF3, cH3~cc1ßr-CH3. 3 Som exempel på föreningar med formeln R3 R4 I I CH2=C-C=CH2 (B) kan följande nämnas: CH3 Cl çH3çH3 I I CH2=C~-CH=CH2, CH2=CH-CH=CH2, CH2=C-CH=CH2, CH2=C-C=CH2, Cl Cl CH2=C-~C=CH2.

Några av de föreningar som betecknats med bok- stäverna C och C' i schema l är kända föreningar, såsom den ovannämnda addukten mellan koltetraklorid och iso- pren eller l-brom~hexa~2,4-dien(sorbylbromid) med formeln CH3-CH=CH-CH=CH-CH2Br eller 5-klor-1,3-pentadien med formeln CH2=CH-CH=CH-CH2Cl som beskrivs i den ryska patentskriften nr 472 926 [Chemical Abstract §§, 78559 x (l975}].

Vid studiet av syntesen av bensimidazol-karbamat med den allmänna formeln (I) har man emellertid noterat att många av mellanprodukterna, betecknade med bok- stäverna C och C' i schema l, är föreningar som är tidigare okända, dvs föreningarna med de allmänna formlerna som ges nedan: H1' Ra T4 _ _ = - (II) h \\ Ä c cs z az z' H1' Rs T4 \\* I - c (111) 10 l5 20 25 30 35 7909932-1 8 vari Rl' = F, metyl substituerad med en eller flera halogen- atomer, R2' = halogen, metyl substituerad med en eller flera halogenatomer, Z och Z' (lika eller olika varandra) = Cl, Br, :<3 och 1:4 (lika eller olika varandra) = H, cH3.

Några av föreningarna med de allmänna formlerna II och III kan även framställas med andra metoder.

Till exempel kan föreningar i vilka R3 = H och R4 = CH3 framställas genom omsättning av de motsvarande förening- arna, i vilka Z = H, med N-haloimider (N-brom-succin- imid etc) i närvaro av radikalreaktionsbefrämjare.

Såsom redan nämnts ovan har föreningarna med den allmänna formeln (I) en hög anthelmintisk aktivitet och ett brett aktivitetsområde, vilka egenskaper medger framgångsrik kamp mot infektioner hos däggdjur och fåglar, t ex hos husdjur och uppfödningsdjur.

Föreningarna med formeln I är aktiva mot gastro- intestinala parasiter, såsom Ostertagia spp., Trichostron- gylus spp., Strongyloides spp., Trichuris spp., Oesopha- gostum spp., Chabertia spp., Nematodirus spp., Moniezia spp., Cooperia spp., Haemonchus spp,, mot bronko-pulmonära parasiter, såsom Dictyocaulmsspp. och mot hepatitpara- siter, såsom Fasciola spp.

Den senare egenskapen kan svårligen återfinnas i de kända anthelmintiska medlen. Det breda aktivitets- området för föreningarna med den allmänna formeln (I) utgör ett viktigt kännetecken, eftersom administrationen därav till infekterade djur förorsakar en samtidig be- frielse hos djuret från gastrointestinala, hepatitiska och bronko-pulmonära parasiter.

Vidare har föreningar med formeln I befunnits vara aktiva mot andra nematodparasiter av ordningen filarider, inklusive Brugia pahangi och Dirofilaria immitis.

Aktiviteten hos föreningarna enligt föreliggande uppfinning bestämdes vid försök genomförda på naturligt lO 15 20 25 30 35 7909932-'1 9 infekterade får eller i fallet med Fasciola på konst- gjort infekterade fâr.

Djuren uppdelades i två grupper, av vilka en behand- lades med en dos av produkten som skulle testas (oralt), medan den andra obehandlade gruppen användes som kontroll.

Under 48-72 h efter behandlingen med föreningen som skulle testas uppsamlades djurens exkrementer för att bestämma antalet parasiter eller ägg. Därefter av- livades djuren för att bestämma reduktionen av infek- tionen i jämförelse med kontrollen.

För veterinäranvändning kan administreringen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning till djur som skall behandlas åstadkommas i enlighet med vanliga veterinärmetoder för anthelmintisk behandling, näm- ligen oralt i form av boli, tabletter, suspensioner etc, genom injektioner i form av en injicerbar vätska eller genom absorption genom huden (avsatt fläck).

Det är viktigt att notera att de anthelmintiska föreningarna som är föremål för föreliggande uppfinning har, till skillnad från kända anthelmintika, god lös- lighet (ca 20 vikt%) i N-metyl-2-pyrrolidon, en inji- cerbar vätska, som används inom veterinärmedicinen.

Den mängd som skall ges beror på olika faktorer, bland vilka vikten av djuret som skall behandlas, infek- tionens natur och allvarlighet är viktiga. Lämpliga doser kan veterinären bedöma, men de kan ligga inom området 0,5-lOO mg av föreningen med formeln I per kg kroppsvikt hos djuret, företrädesvis 1-lO mg per kg.

Små djur behöver mängder av några få milligram anthelmintisk förening, medan stora djur, såsom kor, får etc, kan behöva mängder i storleksordningen gram per föremål.

I praktiken blandas den aktiva föreningen vanligen med ett vehikelmedel (bärare) för veterinäranvändning eller direkt i djurets föda. Den aktiva föreningen kan blandas eller dispergeras i en av födans komponenter eller användas i form av boli, tabletter som är lätt lO l5 20 25 30 35 79U9932-1 10 smältbara, eller kapslar, flytande medicin, suspensioner, pulver, pastor, saltslekar, blockslekar, granuler, pellets, foderförblandningar. Bäraren kan också vara ett farmaceutiskt spädmedel eller utdrygningsmedel av den typ som vanligen används för blandning av läke- medel. Lätt tillgängliga produkter är t ex följande: majsstärkelse, terra alba,laktos, sackaros, kalcium- fosfat, gelatin, stearinsyra, magnesiumstearat, dextrin, agar, pektin, vegetabiliska oljor, injicerbar flytande bärare, såsom propylenglykol, N-metyl-2-pyrrolidon osv.

Om så önskas kan andra aktiva beståndsdelar, såsom andra anthelmintika, födoämnen och mineraltillsatser inbegripas i blandningen.

Administrationssättet kan variera inom vida gränser och beror på de specifika krav som ställs.

Med avseende på den anthelmintiska aktiviteten är föredragna föreningar tioderivat (X=S) och sulfinylderivat (X=SO). Några av proven testade för anthelmintisk akti- vitet var blandningar av lägesisomerer (R3 skild från R4).

Den anthelmintiska aktiviteten för prov av olika sammansättning påverkas emellertid praktiskt taget inte av det relativa lägesisomerförhållandet (se exempel 21).

Följande exempel ges för att bättre illustrera uppfinningen.

EXEMPEL l Framställning av l,5,5-triklor-3-metylhex~2-en(A) och 1,5,5-triklor-2-metylhex-2-en (B) [Blandning nr 1] I en autoklav av "Pfaudler"-typ med en kapacitet av 2,5 liter infördes följande föreningar under vakuum: - l,l,l-trikloretan (CH3-CCl3) 1200 ml ÉHB - isopren (CH2=C-CH=CH2) 500 ml - rutenium-tris-trifenylfosfin-diklorid RuII [(c6H5)3P]3cl2 7,5 g. lO l5 20 25 .7909932-1 ll Autoklavens innehåll omrördes därefter och uppvärmdes till 90°C. Vid denna temperatur började en exoterm reaktion och temperaturen steg till l30°C. Reaktionen fortsattes i 2,5 h, varvid temperaturen hölls mellan l2O och l30oC, varefter autoklaven fick svalna vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen koncentrerades därefter genom indunstning vid reducerat tryck (20 mm Hg, 4o°c). Återstoden, ca 800 g, späddes med 1200 ml petroleum- eter. Ruteniumkomplexet utfälldes och utvanns kvanti- tativt genom filtrering. Filtratet koncentrerades åter- igen genom indunstning och återstoden destillerades under reducerat tryck. Den fraktion som kokade mellan 82 och 85°C vid 5 mm Hg uppsamlades (690 g).

Kärnmagnetisk resonansanalys (NMR) avslöjade att den uppsamlade fraktionen var en blandning av förening- arna (A) och (B) i ett förhållande av ca 85:15 ÉHB CH3 - CCl2 - CH2 - C = CH - CH2Cl (A) (cis-trans) CH3 I CH3 - CCl2 ~ CH2 - CH = C - CH2Cl (B) (cis-trans) EXEMPEL 2 Genom att operera på ett sätt analogt med det som beskrivits i exempel l framställdes föreningarna eller blandningarna av föreningar i tabellen l. 7909932-1 12 N N . _ Nuß m\om .H + NpmNmo .mv pm mu|^ muvuuæo|Nmo|pmNmo ^ w N ^mv NoN:o|^N:ovou:o|Nxo|NHou|HoN@o Hud »\mN|om .H + Nuuxfio nu N N N N N .<. Nu zulxunfi :uvu| mo| Huoffiu uu « fimv ;mNmu|^Nmuvuumu|N:o|@mwu|nmo H.H m\N@ .H + Nammonnmo ^ N Amv pmN:u|^Nmo,ufl:u|Nxu|Nnmu|mmu NNN N\N> .H + pmu|Nmu N N N N N ^ N N ñmv fiuN:u|^mmoVuu:o|N:o|NHoo|N:u mflumw m\mw|Næ .H+ Nov: mo ^<. HuN:u|mon^N:ovu|N:o|NNuu|N:u N ^uv w . . ^n\ mwcmffiwn xxox wcmc lunga wwflwv Auv lpowšuä Iøofiuxmuw u: wcwdwumm .. wwmdšwm f lowfimwmmfl Iam: :om N m N s N _.\N H qqmmæa N 301% I %I SOIU/ SHQEMOM .mumwE .Hdmflflfiwuflßfi Nm Nm Hm vøoeeàzf- 11 .WUHOM 13 n Amy gumman^nmuvoumu|~mo|~nmmo Num m\m«« .H + ammo ^ m.o\ov~ .m + npmzu Am. nm~:u|:unmu|~:u|~um:u od ~.~ m Amy Hum:u|^mmuvu«:u|~mu|mHu:o Awfi H + flumu N m N w ^ m Amy Ho~:o|^mmuvunmo«m:o|Hu:u|m@o Num H\wm .H + am~u:o| nu N m w m ^ Q n Amy Human-^~muuuu:u|N:u|-uu|n@o mun ~\ow .H + Hou- mo N m N N m ^ .m + Nnmmmu Awv §m~mo|zonmo|~:o|pmNmo w _ w , QQÉ ^ uwuxvvonmmmswmus H m E u o m Au: wuac Ixox. mama TS _. ñmv . fiuvwwdmfifimz down. nu Iucman umflfiwv lnmwuwë ... wwmwflëmm nu wnficuumm lomflmwwmq . .. LÉD :mn .N m ||||a||1| N N .fw H nqmmæa N mUIU H Un mU|U\. flamëuou flwE ummflfiawumm . . 4/ .muuow vx mm Am ?9Û9932-1 l4 NNmu|w n w|Nmu| Nm Nm .cflwänou wmë umwcficwnmm M N Amy ßmN:u|^Nmovo"mu»N:o1Npmu o«.o@ H\m«H|oNH .H + »mo N | N N N ^ . w Am. HuNmu|^Nmovu"mu|N:u|mHou Hua H\N@|H@ .HN+ duo N N N N ^ TS m\m> .m Npmo|Nmo Awv LmN:u|:uumo|Nmo|Nnmu|Nmo NN m\ß@ .m Nfiuoanzu ßwv HoN:u|mun:u|N:u|NHou|N:o NN Gm .

H\L H .m + Nano Awv »mN:u|mufl:o»N:o|Nnmu NN m.H\m@. .m + wfivu Awv HuNmo|:on:u|N:o|NHou NH ^n\ lxoxzwcwc Anv _ Å V lvømfln uuflflwv ^uvuvmm%%m% lcowuzmuw ua møfiumumm nomflmummq . mwmfiämm _ nam: mmm m A Aqmmáë .muuow 10 15 20 25 30 35 av9b99s2-1 15 ' Noter till tabell l (a) Blandning av cis- och transisomerer.

CH3 (b) I = isopren (CH2=è-CH=CH2), B = butadien (CH2=CH-Cfiaïäl (c) Approximativt förhållande bestämt genom NMR-spektro- skopi. _ (d) Framställning av blandning nr l beskrivs i exempel l. (e) Spektroskopidata för förening nr 6.

NHR (lösningsmedel CDCI3, inre standard TMS) ö, ppm: 3,1 (d.t., 2H, J = 5,66 Hz, = 12,8 Hz) 3,8-4 (m, 2H) 5,3-6,3 (m, 2H) (d.t. = dublett av triplett, m = multiplett, J = kopplingskonstant).

H,H JH,F (f) Blandning nr 9 isolerades som ren (GLC) som en åter- stod efter destillation av oreagerad CHCI3 och isopren ur reaktionsråprodukten. (g) NMR-spektroskopidata överensstämde med den angivna strukturen. (h) En analog framställning har beskrivits av J.Tanaka et al [Nippon Kagaku Zasshi 29, 803 (l969)] (100 % av isomer A).

EÄEMPEL 3 Framställning av 1,5,5,5-tetraklor-3-metyl-pent-2~en (A) och av l,5,5,5-tetraklor-2-metyl-pent-2-en (B) medelst redox-överföringskatalysator 2 g CuCl2.2H2O infördes i en emaljerad autoklav med en kapacitet av 2,5 liter. Luften eliminerades ur autoklaven och under vakuum infördes följande föreningar: - en lösning av 3,65 g n.butylamin (n.C4H9-NH2) i 300 ml acetonitril (CH3CN) - en blandning av 600 ml koltetraklorid (CCl4) och 300 ml isopren - 200 ml koltetraklorid. lO 15 20 25 30 35 ?9o9932-1 16 Autoklaven uppvärmdes till 90-l30°C i-3 h¿ varvid det inre trycket hölls vid 7-8 atm genom tillsats av små mängder isopren från en liten cylinder.

Därefter fick autoklaven svalna vid rumstemperatur och öppnades. Autoklavens innehåll destillerades vid reducerat tryck (ca 20 mm Hg) för att eliminera de flyktiga komponenterna ur reaktionsblandningen (isopren, CCl4 och CHBCN). Återstoden destillerades under högt vakuum, varvid allt destillerat material uppsamlades i en enda fraktion, vilken därefter återdestillerades, varvid den fraktion (570 g) som kokaae via e5°c och 1,3 mm Hg uppsamlaaes.

NHR-analys avslöjade att den uppsamlade fraktionen var en blandning av föreningarna A och B (97 % rena vid GLC) i ett förhållande av ca 70:30. En analog fram- ställning har beskrivits av P.Piccardi et al [Agric. and Food Chem. §§¿â, 1073 (l977)].

EXEMPEL 4 Framställning av l,l,5-triklor-3-metyl-penta-l,3-dien (A) och l,l,5-triklor-4-metyl-penta-l,3-dien (B) [Reaktion II] 200 g av blandningen av föreningar framställd såsom beskrivs i exempel 3 löstes i 240 ml bensen.

Lösningen sattes till en lösning av 162 g NaOH i 2lO g H20 i närvaro av 1,2 g tetrabutylammoniumjodid (n.C4H9)4N+J_. Reaktionsblandningen hölls under intensiv omröring vid 25-30°C i 5 h.

Det organiska skiktet separerades och vatten- skiktet extraherades efter neutralisation med klor- vätesyra med 2 x 100 ml dietyleter. De organiska faserna återförenades och torkades på vattenfri Na2S04. Lösningsmedlen indunstades under vakuum, återstoden destillerades och den fraktion som kokade vid 50-52°C (0,7 mm Hg) uppsamlades. NMR-analys av- slöjade att den uppsamlade fraktionen var en blandning av föreningarna A och B i ett förhållande av ca 60:40 (93 % rena vid GLC). lO 15 20 25 30 35 7909932-1 17 EXEMPEL S Framställning av l,l-diklor-4-metyl-5-brom-penta-l,3-dien CCl2=CH-CH=C-CH2Br (A) I CH3 Genom ett förfarande som är analogt med det som beskrivs i exempel l sattes 243 ml CCl4 till 66 g isopenten CH2=CH~CH(CH3)2 i närvaro av 1,8 g RuII[(c6H5)3P]3c12, varvid erhölls 45 g 1,1,1,3-tetra- klor-4-metyl-pentan CCl3~CH2-çH*çH~CH3 Cl CH3 Den så erhållna produkten dehydrohalogenerades genom behandling med 41,4 g (C2H5)3N i DMF vid återflödes- temperatur i 10 h. Reaktionsblandningen hälldes där- efter i lOO ml H20 och extraherades med etyleter.

Den organiska lösningen destillerades och den fraktion sem kokade vid 44°c (4 mm Hg) bestående av l,l-diklor-4-metyl-penta-l,3-dien uppsamlades (NMR över- ensstâmde med den angivna strukturen CCl2=CH-CH=ç-CH3).

CH 16,3 g av den sålunda erhållna produkten löstes i 3 50 ml CCl4 och försattes med 19,3 g N-bromsuccinimid i närvaro av lOO mg azobis-isobutyronitril. Reaktions- blandningen hölls under âterflöde i 8 h. Succinimiden filtrerades, lösningsmedlet eliminerades under vakuum och återstoden destillerades. Den fraktion som kokade vid 93-96°C/2 mm Hg (l4,6 g) uppsamlades. NMR-data överensstämde med den struktur som angivits för för- eningen A.

EXEMPEL 6 Genom att operera såsom beskrivs i exempel 5 och utgå från 2,5-dimetyl-hexa-2,4-dien erhölls föreningen l-brom~2,5-dimetyl-hexa-2,4-dien (NMR överensstämde med den angivna strukturen) 79ß99š2~1 18 CH2Br C=CH-CH=C \/ CH3 EXEMPEL 7 Genom att operera i analogi med vad som beskrivs i exempel 4 framställdes de föreningar (eller bland- ningar av föreningar) som anges i tabell 2.

TABELL 2 Föreningar med formeln; Rl\ R3 R4 I I /c=cH-c = cï-'cflzz RZ - Den upp- Läges- Före. (3) samlade ísomer- ning nr F 0 r m e 1 Utgångs- fraktionens|förhå1~ (Bland. produktfiaå kokpunkt ¿1ande ning nr) (se tab. l) (°C/mmflg) (A/B) (c) _1a cc1z-cn-crcng-cu-cnzc1 (A) Blfindníflg ° från l so-sz/ufi 60:40 cm æn-cu-cmn )-cn c1 (s) ekempe 3 2 s 2 19_ ccïca-csx-cu-cnzc). 12 65/15 20 cH3-<|:=cH-c(cæ¶3)-cH-cr12c1 (A) 1 42-4s/o,2 78:22 c: cH -c-æH-cuæmn )-cu cl (B) s a 2 1 21 cF -cncH-cmu hen-ca s: (A) 5 3 2 (d) s - æxss cs -cr-æcH-cH-cmn )-cH a» (a) 3 s 2 22 r; -c-cu-cmn hon-ca ar (A) 3 I 5 2 (e) sr 2 - 80:20 cF -æcfl-cnactcn l-cfl sf- (B) s | s 2 Br - (f) 23 cc12=cH-cH-=c(cH3)-cfl2er - ss-as/z (Q 24 (nu ) cwcH-cs-cmn )-ca e»- - 85-85/12 s 2 s 2 10 15 20 25 30 35 7909932-1 19 Noter till tabell 2 (a) Blandning av cis* och trans-isomerer. (b) Approximativt förhållande bestämt medelst NMR- -spektroskopi. (c) Framställningen beskrivs i exempel 4. _ (d) Föreningar i blandningen nr 20 sönderfaller när de destilleras, mass-spektroskopidata (M+/e): 248 (10%), 246 (10%), l67 (80%), 147 (56%), 127 (60%), 69 (30%), 53 (l00%). (e) Föreningar i blandningen nr 21 sönderfaller när de destilleras, mass-spektroskopidata (H+/e): 310 (8%), 308 (16%), 306 (8%), 229 (50%), 148 (45%), 147 (90%), 127 (l0O%). (f) Framställningen beskrivs i exempel 5. 227 (50%), (g) Framställningen beskrivs i exempel 6.

EXEMPEL 8 Framställning av 4-[(5,5-diklor~3-metyl-penta-2,4-dien~ -l-yl)-tio]-2~nitro-anilin (A) och 4-[(5,5~diklor-2- -metyl-penta-2,4-dien-l-yl)-tio]-2-nitro-anilin (B) [Reaktion III, x = s, R5 = H] En lösning av 10 g (5l,2 mmol) 2-nitro-4-tiocyano- anilin i 25 ml dimetylformamid sattes till en lösning av 2,26 g (51 mmol) natriumborhydrid i 25 ml dimetyl~ formamid. Reaktionsblandningen hölls under omröring vid rumstemperatur i l h, varpå 60 mmol av blandningen av de enligt exempel 3 beskrivna produkterna tillsattes.

Reaktionsblandningen uppvärmdes till lO0oC i l h, varefter den fick svalna och hälldes i 200 ml H20.

Den extraherades med 3 x 100 ml kloroform. De organiska extrakten återförenades, torkades med vattenfri Na2S04 och lösningsmedlet avlägsnades under vakuum. 11,9 g av en rå produkt erhölls, vilken bestod av föreningarna A och B i ett förhållande av ca 55:45 (NMR) och var tillräckligt rena för det efterföljande steget (exempel 9). lO l5 20 25 30 35 7909932~1 20 EXEMPEL 9 Framställning av 4-[(5,5-diklor-3-metyl-penta-2,4-dien- -l-yl)-tio]-l,2-fenylendiamin (A) och 4-[(5,5-diklor-2- -metyl~penta-2,4-dien-l-yl)-tio]-l,2-fenylendiamin (B) [Reaktion VI] _ 11,7 g av den enligt exempel 8 erhållna råa pro- dukten sattes till en blandning av 200 ml H20 och 200 ml CHZOH innehållande 45 g Na2S2O4.

Reaktionsblandningen uppvärmdes till 80°C i 15 min, varpå de oorganiska salterna filtrerades och en metanol- del avlägsnades under vakuum.

Efter extraktion med 3 x lO0 ml kloroform åter- förenades de organiska faserna, torkades med vattenfri Na2S04 och lösningsmedlet avlägsnades, varvid erhölls en brun viskös olja sammansatt av produkterna A och B i ett förhållande av ca 55:45 (NMR).

EXEMPEL lO Framställning av 5(6)-[(5,5~diklor-3-metyl~penta-2,4-disn- ~l~yl)-tio]-bensimidazol-2-metylkarbamat (A) och 5(6)-[(5,5-diklor-2-metyl-penta~2,4-dien-l-yl)-ti0]~ -bensimidazol-2-metylkarbamat (2) [Reaktion VII] 8,5 g (29,4 mmol) av den enligt exempel 9 erhållna råa oljan löstes i en blandning av 35 ml H20, 35 ml etanol, 2 ml ättiksyra och 6,05 g (29,4 mmol) l,3-bis- -metoxikarbonyl-S-metyl-isotiourea. Reaktionsblandningen uppvärmdes under återflöde i 2 h.

Ett fastämne bildades, vilket separerades genom filtrering och omkristalliserades med metanol och kloroform (lzl). 7 g av en blandning av föreningarna A och B i ett förhållande av ca 55:45 (NMR) (smp 169-l70°C med sönderfall) erhölls.

EXEMPEL ll Framställning av 5(6)-[(5,5-diklor-3-metyl-oenta-2,4- -dien-l~yl)-sulfinyl]-bensimidazol-2-metylkarbamat (A) och 5(6)~[(5,5-diklor~2-metyl-penta-2,4~dien-l-yl)- ~sulfinyl]-bensimidazol-2~metylkarbamat (B) [Reaktion vIII] lO 15 20 25 30 35 7909932-1 21 lO,1 mmol 3-klor-perbensoesyra tillsattes snabbt under intensiv omröring till en lösning av 4 g (lO,7 mmol) av blandningen av produkter, erhållen såsom beskrivs i exempel 10, i 400 ml kloroform, 200 ml etanol och l,5 ml ättíksyra.

Reaktionsblandningen lämnades vid rumstemperatur i l h, varefter den behandlades med en vattenlösning av NaHCO3 uppnåddes. Den organiska lösningen torkades med vatten- och därefter med vatten tills neutralt pH fri Na2SO¿ och lösningsmedlet indunstades under vakuum.

Den kvarvarande oljan tvättades med metanol och etyleter och det resulterande fastämnet omkristal- liserades med metanol, varvid erhölls 3,5 g av en blandning av produkterna A och B i ett förhållande av ca ss=45 (amp = 134-1ss°c med sönderfall).

EXEMPEL 12 Framställning av 4-[(5,6,6,6-tetraflucr-3-metyl-hexa- -2,4-dien-l-yl)-tio]-2-nitro-anilin (A) och 4-[(5,6,6,6-tetrafluor~2-metyl-hexa-2,4-dien-l-yl)- -tio]~2-nitro-anilin (B) [Reaktion IV och V] En lösning av 10,5 g NaBH4 i 15 ml dimetylformamid sattes vid rumstemperatur till en lösning av 5 g 2-nitro-4-tio-cyanoanilin (25,6 mmol) i 15 ml dimetyl- formamid. Reaktionsblandningen hölls under omröring vid rumstemperatur i l h, varpå 8,85 g (27 mmol) av bland- ning nr 2 (se tabell l) tillsattes.

Reaktionsblandningen uppvärmdes till l0O°C i l h.

Efter kylning tillsattes 4,9 ml (35 mmol) trietylamin, varefter den uppvärmdes till IOOOC i 2 h.

Blandningen kyldes och utspäddes därefter med 300 ml H20 och extraherades med 4 x lOO ml kloroform.

Den organiska fasen torkades med vattenfri Na2S04, koncentrerades under vakuum och kromatograferades på silikagel (etyleterzpetroleumeter l:l som elueringsmedel). 5,8 g (röd olja) av en blandning av föreningarna A och B i ett förhållande av ca l:l (NMR) erhölls. lO 15 20 25 30 35 fvaøeszz-1 22 EXEMPEL 13 Framställning av 4-I(5,6,6,6-tetrafluor-3-metyl-hexa- -2 , 4-dian-1-y1) -tioi-I, 2~fany1anaiamin (A) och 4-[(5,6,6,6-tetrafluor-2-metyl-hexa-2,4-dien-l-yl)- -tio]-l,2~fenyldiamin (B) [Raaktion VI] Med utgångspunkt från 5,7 g av blandningen av 2-nitroaniliner erhållen såsom beskrivs i exempel 12 och varvid man opererade såsom beskrivs i exempel 9 erhölls 4,6 g av en intensivt färgad olja, bestående av en blandning av föreningarna A och B i ett för- hållande av ca l:l (NMR).

EXEMPEL 14 Framställning av 5(6)-[(5,6,6,6-tetrafluor-3-metyl-hexa- -2,4-dien-l~yl)-tio]-bensimidazol-2-metylkarbamat (A) och 5(6)-[(5,6,6,6-tetrafluor-2-metyl-hexa-2,4-dien- -l-yl)-tio]-bensimidazol-2-metylkarbamat (B) [Raaktion VII] 4,6 g (1,5 mmol) av blandningen av föreningar erhållen såsom beskrivs i exempel 13 löstes i en bland- ning av 20 ml H20, 20 ml etanol och 0,5 ml ättiksyra innehållande 3,l g (1,5 mmol) l,3-bis-metoxikarbonyl- -S-metyl-isotiourea.Reaktionsblandningen uppvärmdes under återflöde i 2 h, varefter den fick svalna.

Ett fast ämne bildades, vilket separerades genom filt- rering och kristalliserades med metanol-kloroform (l:l), varigenom erhölls 3,7 g av en blandning av föreningarna A och B i att förhållande av ca 1:1 (amp: 167-17o°c) .

EXEMPEL 15 Framställning av 5(6)-[(5,6,6,6-tetrafluor-3-metyl-hexa- -2,4-dien-l-yl)-sulfinyl1-bensimidazol-2-metylkarbamat (A) och 5(6)-[(5,6,6,6-tetrafluor-3-metyl-hexa-2,4-dien- -l-yl)-sulfinyl]-bensimidazol-2-metylkarbamat (B) [Reaktion VIII] 10 15 20 25 30 35 ZP909932-1 23 Med utgångspunkt från 1,3 g (3,34 mmol) av bland- ningen av bensimidazolkarbamat, erhållen såsom beskrivs i exempel 14, och genom att operera såsom beskrivs i exempel ll var det möjligt att erhålla 0,95 g av en blandning av föreningarna A och B i ett förhållande av ca 1=1 (NMR) (smp= 147-149°c). gxnz/LPEL 16 Framställning av 4-[(5,5-diklor-3-metyl-penta-2,4-dien- -l~yl)-oxi]-2~nitro-anilin (A) och 4-[(5,5-diklor- -2~mety1-penta-2,4-dien-l-yl)-oxi]-2-nitro-anilin (B) [Reaktion III, x = o, RS = 011,00] En blandning av lO,2 g (š2 mmol) 3-nitro-4-acet- aminofenol, 20 g Na2CO3, 11,12 g (60 mmol) av blandningen nr 18 (se tabell 2) och 60 ml aceton uppvärmdes under återflöde i 48 h. Reaktionsblandningen fick därefter svalna, de oorganiska salterna filtrerades och en del av lösningsmedlet avlägsnades. Den resulterande råa produkten utsattes för kromatografi på silikagel (etyleterzpetroleumeter l:l som elueringsmedel). 7,8 g av ett brunt kristallint fast ämne bestående av en blandning av föreningarna A och B i ett förhållande av ca 3:2 (NHR) erhölls.

EXEMPEL 17 Framställning av 4-[(5,5-diklor-3~metyl~penta-2,4~dien- -l-yl)-oxi]~l,2-fenylendiamin (A) och 4~[(5,5-diklor- -2-metyl-penta~2,4-dien-l-yl)-oxi]-1,2-fenylendiamin (B) [Reaktion VI] Med utgångspunkt från 7,5 g av blandningen av de enligt exempel 16 erhållna föreningarna och genom att operera såsom visas i exempel 9 var det möjligt att erhålla 6,2 g av en tjock brun olja bestående av en blandning av föreningarna A och B i ett förhållande av ca 3:2. 10 15 20 79n99s2-1 24 EXEMPEL 18 Framställning av 5(6)-[(5,5-diklor-3-metvl~penta-2,4- -dien-l-yl)-oxi]-bensimidazol~2-metylkarbamat (A) och 5(6)~[(5,5-diklor-2-metyl-penta-2,4-dien-l-yl)-oxi]- ~bensimidazol-2-metylkarbamat (B) [Reaktion VI] 4,6 g l,3-bis-metoxikarbonyl-S-metyl-isotiourea sattes till en lösning av 6,2 g (22,7 mmol) av bland- ningen av produkter erhållen såsom beskrivs i exempel 17 i 30 ml H20, 30 ml etanol och 0,8 ml ättiksyra. Reak- tionsblandningen uppvärmdes under återflöde i 2 h, varpå den fick svalna. Ett fast ämne bildades, vilket filtrerades och kristalliserades med metanol-kloroform, varigenom erhölls 5,6 g av en blandning av föreningarna A och B i att förhållande av ca 3=2 (NI-fm) (amp 1s3-1s5°c).

EXEMPEL 19 I tabell 3 anges bensimidazol-karbamat med den allmänna formeln I, tillsammans med sina kännetecken och syntesförfaranden. 7909932-1 25 .WUHOM Huv o wz .

Aæv u N n N Huv o mz m<"mm mnH|«mH HH ww N N N ^ | N N | » »N Hav u Awv o _ N N f |N dm MEZ Oewlmmm ^wvHH ma U H.~@wNøv N N mzz omH HH mN u am .ms .mzz NNH1NNH oH|w NH u m.< mtflmfi HG iHmsuwm Aoov Hmmëmxm ^nv Åmv w>Hm:< Awv uwuuë uxcnm uw«Hdm mm umuxsuoum Amv Hwëuom Hc lowwwmmmq |uHmEw |dmnmuumm xwmfimmuø >oum m q N |\\\æ z// \\ m A xuoounmz u u .o | | |. n w /Z I//Z fi _ / .m .GHUEHOM ÜGE ...Hm fiwflwämä emma H m Hamnmß . ___-.- .__... ...í-»H-H-.H-n-w- H--HH- - «- - '7909932-1 26 u WUHOM Nmv o ^ Amv o ^ Åmv u m: .šz Rön mïaäfi 35 2 ä N m w _ ^ m n Amy u wz .mzz omflom oßflxßwfl ««|~H m N M n ^ . _ . . . nav u ms MH mzz o«.o@ p m HH Nm N ^ Amv u ms .mzz mqumm .@.@ «H|~H _ m ^ N m n 1 "N MH .mzz m«.mm .n.@ Anu o . flfi om N m m ^ "< m. -Hwmæ sov :aäxw ä 0 whHmø< Auv umuwë uxcnm uwwfløo av Hwuxsuoua m Hmšuom Hc A V xomwwmwmg uufimam lumumwuwm |mwamwu= Å V >o~m ^.muuowv m Hamnmfi 7909932-1 27 . wN-HOM ^.~ßwwøv N M Éz SN GV S å ufimïmow» muåuflmflïmonfloua mo 3 ^.unwwcv m m mz n«~|o«~ fifi «« u mzz ~w~|HwH ofinæ QH u ä. Jm .æå mäáâ 3 ä ufimèmïwšï^m=3u~m?=u«u@Amäv 3 ma .mzz mmwummw oH|w.@ QN o Åmv o mzz mfiumw qwfinwßfl HA mm Auv ^4v u Amv u mzz mfiumw ««~|æmfl HH mw N m m ^ w ñmv u mz mflumw mmfl|emA OHIQ om m m m ^ .!.. Amv u mzz o«"om mwflnmwfl mflxefi wfi N m N ^ n HG m. MÛMMWMW. å Hëæw ä mßfimu< Awv mmuwäm uxøsm uwwflfim vw Hmuznwoum Amv Hmëuom un »mv nomwwwwmm. =uflwEw ;mmumwnmm .wwmmwwn boum i ^.muuowv m Havana 79Û9932~1 28 .å .šz owTRH Såå 3 ääàkmoåmmäQëqïmunmfluu 3 _ :c u<äTflowlNmu| ^fim8unä1mufl~ Su Éz 022 OQNLWS S m 22 GV .A v A3 UfimkowkmulmuuQflufiïmoufoo 3 , m"%fimfiMm% Åuov Hmmfiwwu Aßv mhfimø< A3 wwuw »zman uwfiøw ou umuxnwona Éauom u: ^wv omflwwwm lu m w ^wv bon | . .n Hmew :Eüflaê fm EM. ä m h. wuucmv m Hamann.

Uï 10 15 20 25 30 35 79409932-1 29 Noter till tabell 3 (a) Blandning av cis- och transisomerer. (b) Produkterna l-l7 och 18-24 anges i tabell 1 resp tabell 2. (c) Smältpunkterna har inte korrigerats. nedbr. = nedbrytning, e.b. = ej bestämd. (d) Approximativt förhållande bestämt genom NMR-spektro- skopi. (e) Strukturer bekräftade med genomförda analyser NMR = Kärnmagnetisk resonansspektroskopi IR = Infrarödspektroskopi MS = Masspektroskopi EA = Elementaranalys (f) Framställd medelst ett förfarande analogt med det som beskrivs i exempel ll genom användning av två ekvivalenter 3-klor-perbensoesyra. (g) Blandning 28/3 beskrivs i exempel nr 21.

EXEMPEL 20 Föreningar med den allmänna formeln I testades med avseende på anthelmintisk aktivitet enligt det förfarande som beskrivs på sid ll. Proven nr 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 40, 44, 45 och 47 (se tabell 3) testade mot Gut-nematoder hos infekterade får, visade sig vara fullständigt effektiva (90-lOO % reduktion av infektionen) vid doser av 5 mg per kg kroppsvikt.

Prov nr 28, 29, (Fasciola) hos infekterade får visade sig vara full- ständigt effektiva (90-100 % reduktion av infektionen) 35 och 40 testade mot levermask vid dosen 5 mg per kg kroppsvikt. Prov nr 32 och 44 testade mot lungmask (Dictyocauluä hos infekterade får (90-100 % reduktion av infektionen) vid doser av 5 resp 2,5 mg visade sig vara fullständigt effektiva per kg kroppsvikt.

EXEMPEL 21 Anthelmintisk aktivitet för lägesisomerblandningar med olika isomersammansättning: 10 15 20 25 30 35 7909932-1 30 Prov nr 28 (se tabell 3) är en blandning av förening A och förening B i förhållandet A/B = 55:45 cc1 =cH-c(cH kan-CH -s- N 2 _ 3 23 ü é-NH-coocfls (A) N l H _ _ = _ _ N- cc12_cH ca (Xena) cflg S ï-NH-coocua (B) N.

Prov nr 48 (se tabell 3) är föreningen B (100 %).

En blandning bestående av föreningarna 3 och E i förhållandet a/E = 75:25 (NMR) CCl =CH-C(CH3)=CH-CH2Cl (Q) 2 CCl2=CH-CH=C(CH3)-CH2Cl (2) destillerades vid reducerat tryck.

Följande fraktioner uppsamlades: Fraktion Kokpunkt Sammansättning nr (oc/mmHg) a/b (NMR) 1 50-54/0,5 90:10 54-57/0,5 80:20 57/0,5 70:30 Av fraktionerna 1 och 3 oberoende av varandra och genom att operera såsom beskrivs i exempel 8-10 fram- ställdes motsvarande bensimidazol-karbamatderivat (prov 28/1 och 28/3).

Prov za/i A/B = 9o=1o (Nm) smp 1s3-1es°c Prov zs/s A/s = 70:30 (Nim) smp 16o-1s5°c Prov 28, 28/l, 28/3 och 48 testades separat med av- seende på anthelmintisk aktivitet gentemot Gut-nematoder hos infekterade fâr. De erhållna aktivitetsdata anges ll lO l5j 20 25 30 35 79Û9932-1 31 i tabell 4 och uttrycks enligt följande värdeskala: 0 O-l0 % reduktion av infektion l ll-25 % reduktion 2 26-60 % reduktion 3 61-90 % reduktion 4 91-100% reduktion TABELL 4 Prov Sammansättning Dos Aktivitet nr av prov % (mg/kg) 28 A=55, B=45 5 4 28/l A=90, B=lO 5 4 28/3 A=70, B=3O . 5 4 48 A=0, B=1OO 2,5 3 EXEMPEL 22 Aktivitet mot Brugia pahangi (Filarioidea) In vivo Brugia pahangi vuxen mask, transplantationstest.

Unga vuxna hamsterhanar ("jírds") infekterades med ett stort antal infekterade larver på intraperi- toneal väg. 60 dagar senare uttogs vuxna maskar, tvät- tades, könsbestämdes och räknades i grupper om 10 honor och 5 hanar. Dessa transplanterades in i peritoneala håligheter i normala hamstrar. Efter en återhämtnings- period administrerades föreningen som skulle testas vid 100 mg/kg under fem på varandra följande dagar genom subkutan injektion. Föreningen blandades in i 1% Tween 80.

Varje förening testades pà två djur. Om läkemedlet var inaktivt förväntades en maskàtervinning av 85-90%; detta betraktades såsom en “pseudo-kontroll". På detta sätt kan “kontroll-grupper" på 20 eller flera djur an- vändas, mot vilka aktiva föreningar jämfördes. Valet av pseudo-kontroller är sålunda subjektivt, men hypo- _ .__._.......___...---.--.-_.__..-_.....___ _ "79Û9932~1 10 15 20 25 32 tesen att en förening är inaktiv testades medelst "F-testet". Om varianserna i pseudo-kontrollerna var homogena testades de aktiva föreningarna mot denna grupp medelst "student t"-testet. _ Vid autopsi (32 dagar efter administration av slut- dosen av föreningen) undersöktes även peritonealvätskan med avseende på närvaron av mikrofilaria. När dessa saknades, var närvarande i endast ett litet antal, eller abnormala, undersöktes de vuxna maskarna för att be- stämma om föreningen hade åstadkommit embryogenes och/ eller spermetogenes.

Referens till "F"-testet och "student t"-testet kan återfinnas i Snedecor and Cochran, Statistical Methods, publicerad av Iowa State University Press, på sid 258-268.

Följande värden tilldelades alltefter den iakttagna procentuella maskreduktionen: % maskminskning yëšgg 0~l0% O ll-25% l 26-60% 2 6l=90% 3 91-100% 4 Proverna nr zs, 29, as, 44 och 45 (se tabeus) testade mot Brugia pahangi enligt den ovan rapporterade metoden visade sig vara fullständigt effektiva (91-100% reduktion av infektionen, värde 4). ,_ ____.-l_- . .____ »

Claims (31)

10 l5 20 25 30 7909932-1 33 PATENTKRAV l. Bensimidazolkarbamat substituerade i ställning 5(6) med den allmänna formeln 1 R Rs R4 \ I | x N c=cH-c = c-cflf ü >Nmcoon (I) 2/ N R I H vari R = c1-c4-alky1, Rl och R2 (lika eller olika varandra) = H, halogen, metyl eventuellt substituerad med en eller flera halogenatomer, R3 och R4 (lika eller olika varandra) = H, Cl, CH3, X = O, S, S0, S02.

2. Bensimidazolkarbamat enligt krav 1, k ä n n e- t e c k n a d e av att R1 är halogen, CH3, CF3, R2 är H, halogen, CH3, R3 och R4 = H, CH3, varvid åtminstone en är H samt R och X har de i krav l an- givna betydelserna.

3. Bensimidazolkarbamat enligt krav 2, k ä n n e- t e o k n a d e av att R = CH3 och Rl, R2, R3, R4 och X har de i krav 2 angivna betydelserna.

4. Bensimidazolkarbamat enligt krav 3, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl och R2 = halogen och X har de i krav l angivna betydelserna.

5. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä t e c k n a d e av att Rl = R2 = Cl, R3 = R4 = X = S. n n e- H och -w-V - ~ -. . ..-....-4v-_f--..-.....-.........Mqm-u-v-u.- 7969932-1 lO 15 20 25 30 35 34

6. Bensimidaàolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t a c k n a d a av att Rl=R2=c1, R3=R4=n och x=so.

7. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=Cl, R3=R4=H och X=SO2.

8. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=Cl, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = O.

9. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t a a k n a a e av att R1=R2=c1, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = S. 7

10. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=Cl, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = SQ.

ll. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- : a c k n a a e av att Rl=R2=c1, R3 och R4 (alika varandra) = H, CH3 och X = S02.

12. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=Br, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = S.

13. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=Br, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = SO.

l4. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=F, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = S.

15. Bensimidazolkarbamat enligt krav 4, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=F, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = SO.

16. Bensimidazolkarbamat enligt krav 3, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=CF3, R2 = H, halogen och X har de i krav l angivna betydelserna.

17. Bensimidazolkarbamat enligt krav 16, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=CF3, R2=H, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = S.

18. Bensimidazolkarbamat enligt krav 16, k ä n n e- t a c k n a d e av att Rl = CF3, R2 = H, R3 øch R4 '(olika varandra) = H, CH3 och X = SO. 10 15 20 25 30 7909932-1 35

19. Bensimidaaolkarbamat enligt krav 16, k ä n n e- t e c k n a d e av att R1=cF3, R2=F, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X = S.

20. Bensimidazolkarbamat enligt krav 16, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=CF3, R2=F, R3 och R4 l (olika varandra) = H, CH3 och X = SO.

21. Bensimidazolkarbamat enligt krav 3, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=CH3, R2=H, halogen och X har de i krav 1 angivna betydelserna.

22. Bensimidazolkarbamat enligt krav 21, k ä n n e- t e c k n a a e av att nl=cn3, R2=c1, R3=R4=H och x=s.

23. Bensimidazolkarbamat enligt krav 21, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=CH3, R2=Cl, R3=R4=H och X=SO.

24. Bensimidazolkarbamat-enligt krav 21, k ä n n e- t e c k n a d e av att R1=CH3, R2=ci, R3=R4=H och x=so2.

25. Bensimidazolkarbamat enligt krav 21, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=CH3, R2=Cl, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X=S.

26. Bensimidazolkarbamat enligt krav Zl, k ä n n e- t e c k n a d e av att R1=CH3, k2=Cl, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X=SO.

27. Bensimidazolkarbamat enligt krav 21, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=CH3, R2=Cl, R3 och R4 (olika varandra) = H, CH3 och X=SO2.

28. Bensimidazolkarbamat enligt krav 3, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=CH3 och X har de i krav 1 angivna betydelserna.

29. Bensimidazolkarbamat enligt krav 28, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl=R2=R4=CH3, R3=H och X=S.

30. Bensimidazolkarbamat enligt krav 28, k ä n n e- t e c k n a d e av att Rl= 2=R4=CH3, R3=H och X=SO.

31. Förfarande för framställning av föreningar enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att en 2-nitro-anilin med formeln lO l5 20 25 30 7969932-1» 36 mig * i "pa (E) 4 a RI R R / ßcfl -å = å-cmc ' 2 . \\ R3 (i vilken Rl, R2, R3 och R4 har de i krav l angivna betydelserna och X = 0, S) omsättes med reduktions~ medel för åstadkommande av den motsvarande l,2-fenylen- diaminen, vilken genom reaktion med l,3-bis-alkoxi- karbonyl-S-metyl-isotiourea ger föreningarna enligt krav 1, i vilka X = 0 eller X = S, och från dessa senare erhålles genom behandling med persyror förening- arna enligt krav l, i vilka X = SO, S02, enligt följande reaktionsschema: , NH reducerlngs- 2 medel E -=-=-----p H2 ?4 ïß z/IR1 X-cH-a-c _ c-cH=c (F) R2 S-CH3 i 1=+N=c -NH-cooa ---»I[x=o,s_7 COOR I fx= sj Jíe-íf-Viïï-p 1 [x=so, sozj,